Respiratory training as strategy to prevent cognitive decline in aging: a randomized controlled trial

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4374650/

要旨

背景

酸素不足は加齢に伴う病変や脳の萎縮を引き起こす可能性がある。肺機能と中年以降の認知能力との間には正の関係があることが報告されている。

目的

有酸素運動と呼吸訓練が高齢者の血中酸素濃度、肺機能、認知に及ぼす影響を調査する。

研究計画

本試験は、3つの並行群からなる無作為化対照試験である。合計195人の地域居住高齢者が参加資格を評価されたが、n=102人のみが参加し、3つの群に割り付けられたが、6ヵ月後の最終サンプルではn=68人が解析された。参加者は、社会的交流群（対照群)有酸素運動群（歩行群)呼吸訓練群（呼吸群）に無作為に割り付けられた。主なアウトカム測定は、Wechsler Adult Intelligence Scale、Wechsler Memory Scale、Wisconsin Card Sorting Test、呼吸筋力、胸腹部周長、動脈血中酸素飽和度（SpO2)血行動態であった。

結果

いずれの血液パラメータにも差は認められなかった。有酸素運動と呼吸訓練は肺パラメータの改善に効果的であった。呼吸群では、抽象度と精神的柔軟性に関して認知能力が向上していた。歩行群では注意力を除くほとんどのテストで認知能力は安定していた。対照群では、情報操作、抽象化、精神的柔軟性、注意力の各項目で最悪の成績を示した。

結論

その結果、歩行群、呼吸群ともに肺機能の改善が認められた。しかし、認知機能（抽象度、精神的柔軟性）の改善は呼吸群のみであった。認知機能の改善は、SpO2,赤血球、ヘモグロビン、ヘマトクリットなどの血液パラメータでは説明できない。

キーワード：呼吸法、認知、運動

序論

近年発表された研究では、中年以降の個人の肺機能と認知機能との間に正の相関があることが示されている1,2 。この相関は、高齢になるにつれてさらに強くなるようである3 。

6 これまでの研究では、高齢者は運動を体系的に行うと認知機能が向上することが示されている7,8。9,10 しかし、認知機能の改善が心血管系の改善によるものかどうかはまだ不明である11,12 Etnier et al11 は、他の生理学的変数が認知機能と運動の関係を媒介している可能性を示唆している。この関係は、呼吸器系の効率性によって説明できる可能性がある。呼吸器系を改善することで、身体運動はより良い血液酸素化と脳機能を促進する可能性がある。認知パフォーマンスがより正確になることは、肺機能検査の結果がより良いことと関連している13。

酸素供給と認知機能との関係については、より詳細な特徴付けが必要である。酸素供給と認知機能の関係については、より詳細な解析が必要であるが、運動と認知機能の関係を説明する生理学的変数が明らかではなかったため、本研究では、運動が酸素輸送の血液パラメータを変化させ、認知機能の改善を促進するのではないかという仮説を立てた。さらに、特定の呼吸筋を鍛えるための他の手法を用いても、運動と同様の結果が得られるのではないかという仮説を立てた14,15。

一方、これらの呼吸運動法と酸素の生理的指標や健康な高齢者の認知機能への影響を関連づけた研究は文献にはない。これらの呼吸法のリハビリテーションは、身体運動そのものに加えて、認知機能にもプラスの効果をもたらす可能性があり、奨励されるべきである。具体的には、本研究では、呼吸器系への介入が以下のような仮説を検証した。本研究では、(1)肺機能の改善、(2)動脈血中酸素飽和度（SpO2）の改善、(3)認知機能の改善という仮説を検証した。

その結果、本研究の目的は、有酸素運動と呼吸訓練が高齢者の血中酸素濃度、肺機能、認知機能に及ぼす影響を評価することであった。

研究内容

研究方法

本研究は、バランスのとれた無作為化、対照、並行群デザインを採用した研究である（図1）。研究計画書は研究倫理委員会（UNIFESP-HSP 0129/09）の承認を得ました。参加者は、メディアの広告を通じて地域社会で募集され、参加の同意書に署名した。参加者の選択に人種や性別の偏りはなかった。各参加者はベースラインおよび6ヵ月後に評価された。神経心理学的評価は、参加者の実験群割り付けを盲目的にした研究者によって行われた。

図1　介入の効果を評価するためのフロー図。

サンプル

最終的なサンプルは男女合わせて68人の高齢者であった。除外基準は、年齢が60～79歳、呼吸器系に関連する臨床疾患がないこと、たばこ、向精神薬、または認知能力に影響を及ぼす可能性のある薬物の使用者ではないこと、就学年数が8年以上であること、軽度の認知障害や認知症の診断を受けていないこと、提案された介入プログラムへの参加を制限するような症状がないことであった。参加者は、3つの介入群のそれぞれに同数（研究者によって抽選された）で無作為に配分された。

測定方法

評価は、認知検査と質問票、身体検査と検査室調査から構成されている。認知検査と質問票には以下のものが含まれていた。(1)Mini-Mental State Examination、(2)Wechsler Adult Intelligence Scale、下位尺度Digit Span、Vocabulary、Information、およびSymbol Search、(3)Wechsler Memory Scale、下位尺度Logic Memory IおよびII、およびCorsi block-tapping test。(4) ウィスコンシン・カード・ソーティング・テスト、(5) 状態特徴不安インベントリ（STAI)状態不安サブスケール、(6) 老年期うつ病尺度（GDS)および(7) 高齢者のための修正ベッケ質問票（身体活動のレベル）。 16

身体的評価は主に呼吸器の評価を行った。呼吸筋力はマノバキュメーターを用いて測定した（最大吸気圧と最大呼気圧）。シルトメトリー（胸部および腹部の測定）は、3つの解剖学的基準点で測定テープを使用して実施した：腋窩折り、舟状突起、臍の傷跡。立位でボランティアと、我々は、各ポイントの2つの測定値は、最大のインスピレーション（総肺容量）と最大の呼気（残量）の間に他の間に1つを取った。これらの測定値を使用して、式に従って、各領域の振幅指数（AI）を計算した。

AI（cm）=最大インスピレーション-最大呼気（1
また、安静時のSpO2と心拍数をパルスオキシメーターで評価した（10分間の着座後）。

検査室での評価も行われた。自動化（サイトケミカル／アイソボリューメトリック）によるヘモグラムは、顕微鏡スライドの読み取りで確認した。サンプルの採取は、夜間に10時間の断食を行った後、朝（午前8時から10時）に行った。

介入

有酸素運動グループ（「歩く」グループ
ボランティアは6ヶ月間、週に3回、各セッションの持続時間は40-50分で、モニタリング下歩行のプログラムに従った。強度は心臓モニターによって制御され、心拍数予備力の60%～80%の範囲に制限された（中等度の強度）。

呼吸訓練群「呼吸」群

第2の実験群では、特に呼吸器系に焦点を当てた運動プログラムに従った。期間と週1回の頻度はウォーキング群と同じであった。この介入の各セッションは3つの部分に分けられた。(1)体幹、頸部、上肢の筋肉のストレッチ運動、(2)7回の呼吸運動、(3)RESPIRON®（NCS Ltda, Barueri, SP, Brazil）を用いた吸気筋トレーニングである。この装置は、エクササイズとインセンティブスピロメトリーである（図S1）。

社会的相互作用群（対照群）

このグループは社会的交流を伴う活動に参加し、介入群と同じ頻度で会合を行った。いずれの活動も、身体運動や呼吸器系に対する特定の治療を伴わなかった。

介入の詳細については、「補足資料」を参照のこと。

データ分析

本研究は、2つの独立変数、すなわち、グループとモーメント（「前」と「後」）で構成されている。したがって、反復測定を用いた多変量分散分析（MANOVA）を用いた。従属変数はzスコアで標準化した。MANOVAの実行には、一般線形モデル（反復測定）を用いた。主効果と交互作用については、信頼区間の調整はボンフェローニで行った。ANOVAからのグループ×モーメントの交互作用は、「結果」の項で示した。すべての統計的手続きについて、有意水準P≦0.05を採用した。

結果

いずれの群も女性が多く、年齢、学歴、認知プロフィールの平均値は同程度であった（表1）。安静時の心拍数は、呼吸群ではわずかに増加したが、歩行群では減少した。呼吸筋の強度については、呼吸群と歩行群で最大呼気圧の改善がみられた。サートメトリーでは、呼吸群と歩行群で腋窩と臍痕の2つの解剖学的基準点で振幅指数の改善が認められた（表2）。

表1　各グループのベースラインの人口統計学的および臨床的特徴

注：値は平均値（標準偏差）で表した。

略語。ANOVA、分散分析;MMSE、Mini-Mental State Examination。

表2　安静時の心拍数、肺のパラメーター、血液分析の結果

a有意差。値は平均値（95%CI）で表す。
略語。AI、振幅指数;ANOVA、分散分析;CI、信頼区間;ES、効果量;HRrest、安静時心拍数;MEP、最大呼気圧;MIP、最大吸気圧;SpO2,動脈血中酸素飽和度。

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肺パラメータに加えて、いくつかの血液パラメータを分析した（表2）。いずれの血液パラメータについても差は認められなかった。血液パラメータの変化は認められなかったが，認知テストの成績は有意に変化した。

また、意味記憶、実行機能（情報操作、抽象化、柔軟性)注意力についても統計的相互作用が認められた（表3）。意味記憶に関しては、対照群では意外にも成績の向上が見られた。一方、情報操作については、対照群ではパフォーマンスが低下していた。抽象化に関しては、呼吸群では改善が見られたが、対照群では改善が見られなかった。また、精神的柔軟性に関しては、呼吸群はテストでの忍耐力のエラー数が有意に減少していた。最後に、注意力については、対照群と歩行群でわずかにパフォーマンスが低下したが、対照群の方がパフォーマンスの低下が大きかった。

表3 認知検査の結果と潜在的な交絡因子

留意事項

a有意差。値は平均値（95%CI）で表される。
略語。BAECKE、Modified Baecke Questionnaire、高齢者用;CI、信頼区間;CORSI_F、Corsiのブロック、前方順;CORSI_B、Corsiのブロック、後方順;DIGITS_B、後方桁スパン;DIGITS_F、前方桁スパン;ES、効果量。GDS, Geriatric Depression Scale; LOGIC_I, Logic Memory I; LOGIC_II, Logic Memory II; STAI, State-Trait Anxiety Inventory; SYMBOLS, シンボル検索; W_Cat, Wisconsin Card Sorting Testによるカテゴリ数; W_PE, Wisconsin Card Sorting Testの永続的誤差。

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抑うつ症状、状態不安と形質不安はコントロールされており、変化は認められなかった。Baecke Questionnaireの結果、対照群と呼吸法群では身体活動レベルの改善は認められなかった（表3）。

考察

肺機能の改善は、酸素輸送のための血液パラメータ（赤血球、ヘモグロビン、SpO2）を変化させなかった。これらのパラメータが肺機能と認知機能との関連を媒介しているという仮説は支持されなかった。

酸素輸送の血液パラメータについては、ベースライン時および6ヵ月後に貧血（ヘモグロビンが女性で12.0pg未満、男性で13.0pg未満）を呈した高齢者はいなかった。Shahら17は、ヘモグロビン値と高齢者の認知機能との間に関係があることを明らかにした。彼らは、貧血と多血症が認知機能、特に意味記憶と知覚速度のパフォーマンスの低下と関連していることを観察した。ヘモグロビン濃度の変化を伴うこれら2つの状態は、より急速な認知機能の低下とアルツハイマー病のリスクの高さにも関連している。血液中の酸素濃度は、ヘモグロビンの量と赤血球中の飽和度に直接関係している。介入のいずれも、安静時にこれらのパラメータの増加を生成しなかった。

Britto et al 19は、高齢者は若年者に比べてSpO2のレベルが低いことを報告している。本研究では、すべての群で94%を超えるSpO2を示したが、これは高齢者にとっては正常と考えられているレベルである20 。これらの値は、認知能力に影響を与えるには十分ではないかもしれない。認知機能障害は、SpO2値が81%の無呼吸の成人や、SpO2値が90%未満の呼吸障害のある患者で観察されている21,22。したがって、60歳以上の高齢者は低酸素血症の結果として、より顕著な認知障害を示すことが予想される。この原則は、SpO2を適切なレベルに維持する活動の重要性を強調している。

これまでの研究では、呼吸訓練の実践と高齢者の認知能力とを関連づけたものはなかった。呼吸訓練は、提案された一連の運動を実行するための指示への注意と精神的な計画を必要とする活動からなる。このような側面が認知機能の改善に大きな効果を発揮する根本的な理由であると考えられる。呼吸法は睡眠促進のための非薬理学的手法と考えられている23 。この関係については、今後の研究でさらに検討する必要がある。

精神的刺激や社会的相互作用も、加齢に伴う認知機能の維持に重要な変数である。このため、対照群は社会的相互作用を伴う活動に参加した。Vanceら24は、認知機能を高める主な要因の一つとして、集団活動によって生じる「社会的刺激の仮説」を提唱している。それにもかかわらず、本研究の社会的相互作用グループでは、認知機能と注意力の低下が見られ、意味記憶のみの改善が見られた。この結果は、対照群の活動のマルチモーダルな側面が説明できるかもしれない。一方で、特定のトレーニングは、刺激を受けなかった執行機能の側面においても、実質的な一般的効果と良好な伝達効果をもたらする。

26 有酸素運動を行ったグループの認知結果は、体系化された身体運動を実践した後の認知パフォーマンスの向上を検出した文献で報告されている他の研究と矛盾している7,8,13 。一方で、有酸素運動のトレーニング要素が認知機能の改善に必要かどうかを疑問視している以前の体系的レビューを確認している12 。前頭前野は加齢の影響を受けやすくなっているようであるため、身体運動は他の認知パラメータよりも実行機能に大きな効果があることがわかっている6,27。我々の結果は、運動プログラム後に認知機能が低下していない被験者では、大多数の研究で効果が認められなかったというシステマティックレビューの結果を裏付けるものである28。

6,12 Özkayaら29は、今回の研究で使用した有酸素運動（ウォーキング）を用いて、対照群と比較して認知機能にわずかな変化が見られただけであった。さらに、これらの研究者は、筋力トレーニングの方が歩行よりも認知機能に有意な効果があることを観察している。van Uffelenら28によると、運動プログラム、サンプルの特徴、アウトカム指標に大きなばらつきがあるため、研究間の比較が難しくなっている。

一般的に、有酸素運動と呼吸訓練は高齢者の認知機能のパラメータを維持または改善するのに役立った。認知機能の低下を示す高齢者は、安定した良性の経過をたどることもあるが、場合によっては認知症の初期症状を示すこともある31 。

認知機能に影響を与える因子もコントロールしたところ、干渉は認められなかった。どの群もベースライン時に抑うつ症状（GDS＞10点）または高レベルの不安（STAI＞50）を呈していなかった。一般的に、身体運動と呼吸運動の主な利点の1つは、不安や抑うつなどの認知パフォーマンスを調節する因子に対する運動の効果である15,24。

最後に、使用された介入は高齢者の肺機能および認知機能にポジティブな結果をもたらした。今後の研究では、それぞれの活動中および活動後の酸素濃度を調査する可能性がある。さらに、本研究で使用した介入の効果は、より特定のサンプル、例えば低酸素血症や貧血の高齢者では異なるかもしれない。また、有酸素運動と呼吸訓練を組み合わせて実施した場合にも、異なる結果が観察されるかもしれない。

強みと限界

本研究の長所と短所は注目に値する。肯定的な面では、本研究は介入がモニタリング・監督された縦断無作為化試験であった。本研究で提案された介入は、簡単で、手頃な価格で、低コストであるため、公衆衛生部門が提供することができる。予防行動を刺激することは、保健専門家の重要な役割でなければならない。本研究は、呼吸圧と胸腹部周長を測定したという点で独創的である。また、呼吸訓練が認知能力に及ぼす影響を評価した。一方で、この研究にはいくつかの限界がある。安静時の血中酸素濃度の測定は、高齢者に対する介入の潜在的な利益を表していない可能性がある。これらの介入は、活動のパフォーマンス中により大きなSpO2を提供した可能性があり、この利益は活動の終了後に一定時間延長された可能性がある。SpO2の他の測定は、一日を通して行われたかもしれない。運動の利点は、最大心拍数の強度ベースの予測によって制限され、実験室試験で直接測定されなかった可能性がある。最大心拍数を予測するための公式は、テストで測定された最大心拍数と良好な相関性を持っているが、直接決定することはさらに効果的である。最後に、すべてのグループに脱落者がおり、最終的なサンプル数はそれほど多くなかった。より大きなサンプルサイズを使用すると、他の変数（例えば、年齢とエピソード記憶）で有意な差が得られる可能性がある。それにもかかわらず、将来の大規模研究でも、今回の結果を確認できるかもしれない。

結論

有酸素運動と呼吸訓練は、ボランティアの肺機能を改善した。SpO2には変化は認められなかった。呼吸訓練は、実行機能や注意力などの特定の認知パラメータを改善した。社会的相互作用のみを伴う活動（対照群）では、意味記憶のみが改善された。