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by Laurie Fickman ,ヒューストン大学
ヒューストン大学健康・ヒューマンパフォーマンス学部のマーク・ハミルトン教授は、体重の1%しかないふくらはぎの筋肉を、正しく活性化すれば、体の他の部分の代謝を健全化できる「ヒラメ筋プッシュアップ」を開拓している。出典：ヒューストン大学
座りすぎと運動不足は別物である」という概念を打ち立てた研究者が、座りっぱなしのライフスタイルを覆すブレイクスルー発見をした。ふくらはぎのヒラメ筋は、体重の1%しかない筋肉であるが、正しく動かすことで、体の他の部分の代謝を向上させる大きな働きをする。
ヒューストン大学のマーク・ハミルトン教授（ヘルス＆ヒューマンパフォーマンス）は、最適な活性化の方法を発見し、座っていても何時間も効果的に筋肉の代謝を上げる「ヒラメ筋プッシュアップ」 (SPU）を開発した。ヒラメ筋は、人体にある600の筋肉のひとつで、膝下からかかとにかけての下腿後面の筋肉である。
iScience誌に掲載されたハミルトン氏の研究によると、ヒラメ筋腕立て伏せが酸化代謝の上昇を持続させて血糖値の調節を改善する能力は、運動、減量、断食など現在解決策としてもてはやされているどの方法よりも有効であることが示唆された。酸化的代謝とは、血糖や脂肪などの代謝物を燃焼させるために酸素が使われるプロセスであるが、筋肉が働いているときにすぐに必要なエネルギーに依存している部分がある。
「この筋肉がこのような能力を持っているとは夢にも思わなかった。ずっと私たちの体の中にあるものであるが、今まで誰も、健康を最適化するためにそれをどう使うかについて調べていなかった」とハミルトン氏は述べた。「正しく活性化された時、ヒラメ筋は、数分間だけでなく、何時間も局所酸化代謝を高レベルに上げることができ、異なる燃料混合物を使うことによってそれを実現する」
筋生検の結果、ヒラメ筋の燃料となるグリコーゲンの寄与はごくわずかであることがわかった。ヒラメ筋はグリコーゲンを分解する代わりに、血中グルコースや脂肪など他の種類の燃料を使用することができる。通常、グリコーゲンは筋肉運動の燃料となる主な炭水化物の一種である。
「ヒラメ筋は、グリコーゲンへの依存度が通常より低いため、この種の筋活動で疲労することなく何時間も楽に活動できる。グリコーゲンの枯渇による筋持久力には明確な限界があるからだ」と彼は付け加えた。「私たちが知る限り、これは、人間の代謝プロセスの最適化を中心とした、特殊なタイプの収縮活動を開発するための最初の協調的な取り組みである」。
SPUをテストしたところ、血糖値（糖分）のエクスカーションが52%改善され、ブドウ糖飲料を摂取してから3時間後のインスリン必要量が60%減少するなど、血液化学に対する全身的な効果が確認された。
ヒラメ筋の代謝をハミングし続けるという新しいアプローチは、食事と食事の間の空腹時の脂肪代謝率を通常の2倍に高め、血液中の脂肪レベル (VLDLトリグリセリド）を下げる効果もある。
ヒラメ筋腕立て伏せ
ハミルトンらは、長年の研究をもとに、立位や歩行時とは異なる方法でヒラメ筋を活性化させるヒラメ筋プッシュアップを開発した。SPUは、ヒラメ筋をターゲットとしているため、他のヒラメ筋の活動よりも酸素消費量が多く、しかも疲労しにくい。
では、ヒラメ筋腕立て伏せはどのように行うのだろうか。
簡単に説明すると、床に足をつけて座り、筋肉をリラックスさせた状態で、かかとを上げ、足の前部はそのままの状態を保つ。踵が可動域の一番上まで上がったら、受動的に足を放して下降させる。ヒラメ筋の運動神経を自然に活性化させながら、同時にふくらはぎの筋肉を短縮させることが目的である。
SPUの動作は、一見するとウォーキングのように見えますが（座って行うのですが）、研究者によると正反対なのだそうだ。歩くとき、ヒラメ筋の動きによって、身体はエネルギーの使用量を最小限に抑えるように設計されている。ハミルトンの方法は、それを逆手に取って、ヒラメ筋にできるだけ多くのエネルギーを使わせ、長時間歩かせるというものだ。
「ヒラメ筋の腕立て伏せは、外から見るとシンプルに見えるが、肉眼で見えるものが全てではないことがある。非常に特殊な動きなので、健康効果を最適化するためには、今はウェアラブル技術と経験が必要なのである」とハミルトン氏は言う。
また、この研究で使用された高度な実験装置を使わずに、この特異な動作を適切に習得するための指導方法について、さらなる出版が予定されている。
研究者は、これは新しいフィットネスの秘訣でも、今月のダイエット法でもないと、すぐに指摘する。ヒラメ筋のユニークな特徴を生かした強力な生理的運動なのである。
医療のブレークスルーへの第一歩となる可能性
ハミルトン氏は、この研究をUHのメタボリック・イノベーション研究室で完成した「最も重要な研究」と呼び、この発見が、運動不足によって筋肉の代謝が低すぎる状態で毎日何時間も過ごすことによって起こるさまざまな健康問題の解決策になるかもしれないと述べている。平均的なアメリカ人は、1日に約10時間座っている。
運動量に関係なく、座りすぎは心臓病、糖尿病、認知症などのリスクを高めることが分かっている。アメリカの成人の半数以上、65歳以上の80%が、糖尿病や糖尿病予備軍による代謝の問題を抱えながら生活している。
特に、メタボリックシンドロームや2型糖尿病など、加齢に伴う代謝性疾患のリスクが高い人にとっては、座ったままの低代謝は困りものである。
ハミルトン氏は、不活発な筋肉は多くの人が理解しているよりも少ないエネルギーしか必要としないと述べ、加齢に伴う慢性疾患の予防に役立つ代謝的解決法の発見につながる「最も基本的であるが見過ごされている問題の一つ」であると語った。
「600の筋肉をすべて合わせても、通常、糖質摂取後3時間における全身の酸化代謝の約15%しか寄与していない。ヒラメ筋は体重の1%しかないにもかかわらず、SPU収縮時に代謝率を上げ、全身の糖質酸化の2倍、時には3倍にもすることができる。
「この規模で全身の酸化代謝を上げ、維持することに迫る既存・有望な医薬品を私たちは知らない」
ヒラメ筋の酸化代謝を拡大・維持する強力な生理学的手法により、グルコースと脂質の調節を改善する
www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(22)01141-5
考察
これらの結果は、ヒトのヒラメ筋が、局所的な酸化的代謝速度を高いレベルに引き上げ、それを数時間持続させることができることを示している。生理学的な観点から、この種の収縮活動は、調査した最も低いSPU強度 (SPU1;表2,3、4および図3)でさえ、全身代謝調整を迅速に、生化学的に意味のある量だけ改善し、グルコース調整を改善するのに有効であった（図3)。さらに、SPU収縮中のヒラメ筋の高い持久力は、長時間の不活性状態における筋代謝の遅い速度を逆転させるためのツールを提供する(デラら、2019年; ケリーら、1994年; ロルフとブラウン, 1997).私たちは、BATを活性化する薬剤を含め、今回の研究（表1および表2)の規模で全身の酸化的代謝を高め、維持するのに近い既存または有望な医薬品を知らない（ ; ; ）。Lohら、 2019).β3アゴニストを食品医薬品局 (FDA）承認の2倍の量で投与すると、3時間後のエネルギー消費量は増加するが、平均約8.5 kcal/hしか増加しない(Lohら、2019).それに比べ、SPUの収縮は、研究対象となった非体力者において、疲労の進行やその他の生理学的な限界を示すことなく、エネルギー需要を10倍（私たちの最初の実験では270分の活動でコントロールより91kcal/h)増加させることができた (表1 )。
酸化的代謝を維持することに特化したこの収縮活動の方法によって、小さな筋肉量による局所的な炭水化物の酸化（表2)が、大きなブドウ糖負荷（表3)を摂取した後のグルコース調節を大きく改善するのに十分に有効であることが分かった。後述するように、炭水化物酸化は比較的重い全身運動の急性数分間に深く増加する。しかし、ヒトでも動物モデルでも、急性運動終了後の数時間、糖質酸化がわずかでも上昇したままであると信じるに足る証拠はない (Horton et al., 1998; Wassermanら、1991).運動後過剰酸素消費量(EPOC)が顕著な人のサブグループ内では、大きな筋肉量の運動後に糖質酸化が増加することはなかった(Horton et al., 1998（ホートンら、1998).この運動後の炭水化物酸化が座位でのコントロールレベルを上回らないという知見は、実験的にインスリン濃度を広い範囲で変化させた場合にも実証された(Wassermanら、1991).
収縮に必要なエネルギーを供給するために、細胞レベルでは様々な基質の間で競争が行われている。運動中、筋グリコーゲンは一般的に収縮の燃料となる主要な炭水化物であり、通常濃度で利用できる場合は炭水化物酸化の約72%～95%を占めることが多い(Bergmanら、 1999; ヘルゲら 2007; ホロウィッツら、 1999); これはVO2maxの20%〜30%のサイクルエルゴメトリのような低強度の運動でも観察される(Gollnickら、 1974a, Gollnick et al., 1974b)や局所VO2ピークの25%で行う大腿四頭筋伸展のような低強度の運動でも観察される(Helge et al., 2007).局所VO2が190mL/min/kg筋の孤立性膝伸展（図2CのSPU収縮とほぼ同等の場合）において、VL筋は35分間に270mL/minのヒラメ筋の2倍のグリコーゲンを枯渇させた（図2CのSPU収縮とほぼ同等の場合）。Helge et al.このことは、SPU収縮において、ヒラメ筋は、条件によっては、膝伸展時の大腿のVL筋よりも10-15倍遅い速度でグリコーゲンを消耗する可能性があること(Helge et al.)やサイクリング(Bergman et al.; Gollnick et al., 1974a, Gollnickら、 1974b).SylowとRichterによる徹底的なレビューでは、典型的な運動セッションの時間枠の中で、血糖はエネルギーの約10%から18%しか占めていないと結論づけている(サイロウら、 2017).それに比べ、このような大きな筋肉量の運動(バーグマンら、1999)は、SPU収縮よりも総炭水化物酸化量を10倍以上増加させる可能性がある(表2)。サイクルエルゴメトリーを約5METsで1時間行った場合、総炭水化物酸化速度は約1600mg/分(バーグマンら、1999)であり、これはSPU収縮の何倍も大きい。これは、ブドウ糖摂取を伴う60分間の中強度サイクリングにおける別の研究での炭水化物酸化量とも一致する(ホロウィッツら、 1999).しかし、グリコーゲンを考慮すると、サイクリング中の両脚全体による血糖による残りの糖質酸化は約180mg/分であった(バーグマンら、1999)であり、これはSPU収縮時のヒラメ筋の推定糖質酸化速度に比較的近いものであった(表2)。先行研究では、より大きな筋肉ではなく、より小さな筋肉を使う場合、グリコーゲンから、より多くの脂質(ヘルゲら 2007)および/または血中グルコース(リヒターら、 1988)を利用するようになるかもしれない。もっともらしい仮説は、ヒラメ筋に内在する代謝の表現型(ベイとハミルトン, 2003; ゴルニックら、 1974a, Gollnick et al., 1974b; Halseth et al.; ホジソンら、 2005; ジェームズら、 1985; Jensen et al.; マッキーら、 1980; マクドナーら、 2005; モンスターら、 1978) は、特にエピネフリン刺激がない場合、収縮の燃料としてより少ないグリコーゲンを必要とする(リヒターら、 1982).以下に述べるように、局所的な筋グリコーゲンの使用に加えて、大きな筋肉量の運動中および運動後の食後高血糖を抑制する収縮の能力を相殺する傾向のある全身的なプロセスも存在する(デブリンら、1989; ハミルトンら、1996; クヌードセンら、2014; Maehlumら、1978年; Steenbergら、2020).
多くの研究からの結果は、食後耐糖能の改善はしばしば困難であるという概念を支持している。研究では、一般的に経口耐糖能が改善されない理由について、特定のメカニズム的な説明を同定している(デブリンら、1989; ハミルトンら、1996; クヌードセンら、2014; Maehlumら、1978年; ローズら 2001)、あるいは悪化させることさえある(フロックハートら、 2021; Knudsenら、 2014; Rose et al.)、あるいは悪化させる( ;ー;)糖質源として主に筋グリコーゲンに依存する従来のタイプの運動後の数時間に見られる。これらの観察には、耐糖能が正常な人 (フロックハートら、2021年; Knudsen et al.; Rose et al.)から糖尿病患者(クヌッセンら、2014).現在までのところ、そのメカニズムには、運動セッション後に未採用筋繊維内でインスリン抵抗性が増加するという説得力のある証拠が含まれている(デブリンら、1989; スティーンバーグら、2020)、血流中へのグルコース出現率の上昇 (Hamiltonら、 1996; Knudsenら、 2014; Maehlumら、1978年)、そして激しい運動トレーニングによる内在性ミトコンドリア機能の障害の可能性(フロックハートら、 2021).運動トレーニングの慢性的な効果に関する研究では、あるブレイクスルー研究が、AUC全体の有意な改善なしに、2時間グルコースに13mg/dLの控えめな減少が見られたと報告している。これは、推奨される1週間の運動トレーニング量を2倍にし、激しい強度（7メッツ）と栄養条件を組み合わせて、ウエスト周囲径を4.6cm減少させた場合にのみ起こった(ロスら、2015).他の慎重にコントロールされた研究では、5%、11%、あるいは16%の体重減少が進行しても、2時間グルコース（またはAUC）の減少がないことが明確に示された(マグコスら、2016);このことは、15%の体重減少を誘発した後の別の大規模な実験的減量研究でも確認された(ヤンセンら、2022).しかしながら、急性運動終了後に糖質酸化が上昇しないことを考えると、運動後の筋肉によるグルコース利用は明らかに非酸化的経路に限定されることがわかる。したがって、次に述べるように、収縮活動の即時的かつ直接的な効果をよりよく理解する必要性が生じてきた。
本研究では、食後3時間の全期間を通して、2つのエネルギー需要レベルで、継続的な収縮活動を維持することの効果を検証した。収縮は、グルコースがまだ上昇していた最初の30分以内に、すでにグルコース濃度を急速に減衰させていた（表3)。その後、グルコースの改善は進み、食後3時間の時間経過全体を通して、座ったままの対照レベルより有意に低い状態を維持した。先行研究では、食後45分以降に完了する大きな筋肉量を伴う活動（59%-67%HRmaxでのサイクルエルゴメトリ）が、収縮中の血糖値とインスリンの上昇を一時的に鈍らせることも発見された(Aadland and Hostmark, 2008).しかし、この効果は食後30分から45分の間だけで、短時間であり、その後、運動停止後は不活発な座位試験よりも有意に大きな高血糖が認められた。同様に、Kanaleyのグループ(ホルムストラップら、 2014)は、耐糖能の低い被験者が60分間の運動(60%-65% VO2max)中に高血糖を減少させることができることを見出した。運動停止後、血糖値は運動をしなかったときよりも上昇したため、食後の総iAUCは改善されなかった(ホルムストラップら、 2014).間欠的な運動パターンは60分のボーラス運動に比べてわずかにグルコースiAUCを改善したが、今回の参加者のように耐糖能が低いボランティアでは、短い休憩で収縮活動を広げても、座っていない場合に比べてグルコースiAUCは減少しなかった(ホルムストラップら、2014).つまり、以前から強調されているように、特定の運動不足/活動性アプローチによって代謝調節に影響を与える分子的・生理的プロセスが明確に存在することを理解することが重要である(ベイとハミルトン, 2003; ハミルトンら、 1998, ハミルトンら、 2004, ハミルトンら、 2007, ハミルトンら、2014; ズデリックとハミルトン、2012).ここでは、既存のアプローチを補完（代替ではない）するために、緩やかな酸化的筋代謝を上げる方法に着目した。
長時間の座位は生涯にわたって偏在するようになった (Craftら、2012年; ヒーリーら、2015; マシューズら、 2018; ヴァン・デル・ベルグら、 2016)、定期的に運動している人では有意に減少していない(クラフトら、2012).しかし、約45分の活動を多くの短い休憩時間として行うか、1日1回のボーラスとして行うかにかかわらず、数学的には起きている1日のうち約5%しか筋肉労働のエネルギー需要を増加させないということを忘れてはいけない。したがって、現在推奨されている活動アプローチは、骨格筋の筋代謝が低い時間が多い場合には、直接的な解決策とはならない。多くの研究が、例えば、30分ごとに2～5分の活動休憩、または1時間ごとに1回6分の活動休憩など、座って活動しない「短い休憩」に焦点を当てている(ヘンソンら、2020; ラーセンら、2015; Lohら、2020; ソルセンら、2019).見落とされているのは、短い休憩は定義上、短時間の収縮活動であり、したがって酸化的代謝の恩恵を受ける可能性があるのは短時間だけであるということである。ある系統的レビューでは、座っている時間を立ったり短い歩行休憩に置き換える生活習慣への介入により、座っている時間が平均で30.4分/日しか減少しなかったと報告されている(ピーチーら、2020).とはいえ、有望な初期の研究では、毎時2マイル(約3METs)で歩くという短い休憩を3回とることで、1,2、3時間後の血糖値をそれぞれ約5,15,6mg/dL減らし、平均インスリン濃度(AUCに基づく）を約12%減少させることが報告されている(Larsenら、2015).最近の徹底的な研究では、腹部肥満の男性において、不活発な座位を中断するための歩行休憩の3パターンのいずれにおいても、血糖値やインスリンに違いは見られなかった(ソルセンら、2019). ヘンソンら、2020は、4つの大規模な食後ラボ研究を組み合わせたときの結果を要約し、食後期のグルコースとインスリンは、立っていても座っていても減少しなかったと結論づけた。また、短い歩行休憩は一般的に10mg/dL未満のグルコースを減少させるため、生理学的に小さい、またはいくつかの大きなカテゴリーの人々では有意ではない (例えば、男性では統計的に影響なし）(ヘンソンら、2020).これに関連する生理学的研究では、筋グルコースの取り込みは、ある種の収縮活動の開始時に比較的遅い時間経過をとるようであることがわかった(バーグマンら、1999; ホロウィッツら、 1999; モスバーグら、1993).サイクリング中のヒト下肢筋の時間経過を調べたところ、5分または15分の連続収縮の後、脚のグルコース取り込みは増加せず、30分後まで有意な反応は見られなかった(Bergman et al., 1999).これらを総合すると、長時間の収縮活動を理解し、生化学的な利益を得るための方法を開発する必要性には、生化学的な根拠があるといえる。
文献には、「できるだけ多くの骨格筋を働かせる」ためのプログラム設計や、「十分な筋肉量」の必要性についての文言が当然のように並んでいる(アイビーら、1999; ラフーリン，2016).ここで紹介する知見は、従来の運動プログラムが持つ独自の効果を妨げるものでは決してない。骨格筋は何百とあり、多くの微小血管や代謝の運動トレーニング適応は、採用された筋肉に限定される(ラフーリン, 2016).したがって、グルコースマネジメントやその他の心代謝系アウトカムに関するパラダイムが、収縮活動の質よりも、動員される筋肉の量や短い運動時間 (例えば、150分/週）でも総代謝量を高いレベルまで上げることに焦点を当てたのは理解できることである。糖尿病予防プログラム(DPP)やその他の勧告では、健康増進のための代謝効果には3METを超えるエネルギー消費が必要であることを暗示しているか、明確に述べている(Knowlerら、 2002).今回の発見は、1.3または1.7メッツ付近のすべての収縮運動が3メッツ以上の運動という目標への「足がかり」になるという考え方と明らかに矛盾している(ダンスタンら、2021).これらのことは、運動生理学の重要な公理である「特異性の原則」(ハミルトンら 2007, ハミルトンら、2014).この原則は、運動する筋肉の表現型と代謝率上昇の持続時間によって、身体活動の効果を調節する生化学的プロセスが決定されることを意味する。
最近では、従来の運動方法に加えて、座る量を減らすこと、そして/または、動く量を増やすことを提案する国家ガイドラインがある(Dunstanら、2021).残念ながら、このアドバイスは、最も意味のある健康増進のために、どのように座位時間を十分に減らすかについて、まだ具体的な説明が欠けている。齧歯類の運動不足生理学的研究で観察された骨格筋のTG摂取量の急速かつ大幅な減少(ベイとハミルトン, 2003; ハミルトンら、 2007)は、疫学者や臨床試験の専門家によって、座りっぱなしに関連する疾患の観察的関連性を理解するための生物学的妥当性を提供するために、大いに引用されてきた。見落とされているのは、運動不足がなぜ不健康なのかについて生物学的な根拠を示すために引用された同じ出版物が、潜在的な解決策についても言及していることだ。これらの研究は主に、長時間の収縮活動に依存している（ネズミの）ヒラメ筋の大きな局所分子および生化学反応に基づいている（;）。BeyおよびHamilton, 2003; Beyら 2003).今回の発見は、ヒトのヒラメ筋が全身的な代謝調節に貢献する可能性があることを示す証拠となる。
最後に、これらの結果から提起された最も興味深い仮説は、ヒトのヒラメ筋は体重の約1%しかないものの、十分な代謝率を印象的な期間維持し、グルコースと脂質の代謝を改善することができるということであることが証明されるかもしれない。他の研究者は、遅赤色の酸化繊維タイプと慢性疾患状態との間に有意に有益な相関関係があることを実証している(Gasterら、 2001; Hickeyら、1995).分子生物学的手法を応用して、遅発性酸化筋線維の量を増やすことで骨格筋の質を治療的に高めることに関心が持たれている(Ganら、2013).この結果は、寿命の長い成人（22～82歳）、幅広いBMI範囲と習慣的な身体活動レベルを持つ成人から得られたものであることに注目することが重要である（表4)。この結果は、これらの一般人のヒラメ筋が、すでに生理的にこれらの反応を起こす能力があったことを明らかにしている。思えば、1870-1880年代のRanvierによる研究では、家畜であるウサギやネコのような定住性の高い動物から得た筋でも、ヒラメ筋は曲線状の毛細血管を持つ赤い筋で、比較的ゆっくり収縮し疲労しにくいことが驚くほどよく説明されていた(ランヴィエ、1873, Ranvier, 1880（ランビエ、1880年).SPU法は、特に、筋肉の代謝の上昇を何時間も（数分ではなく）持続させるというプラスの効果を狙ったものであるが、座っている間の全身のエネルギー消費量は非常に微妙に増加する（図S1)。このように、もともと収縮活動の延長に適した筋肉による低労力法は、人によっては長時間の持久力トレーニングによる深刻な心への悪影響や、過剰な運動強度のトレーニング後のミトコンドリア機能障害を回避できる可能性がある(Eijsvogelsら、 2016; フロックハートら、2021).しかし、そのような可能性を完全に理解するためには、他にも多くの疑問が残る。筋代謝の上昇を長時間続けることは非現実的な期待であるというのも、理解できる見解の一つである。もう一つの観点は、生化学的に意味のある量の筋代謝を上昇させることで、明確な健康効果を得ることができる機会であるということである。