アルツハイマー病標的/APP γセクレターゼ・γ切断の過剰を改善する7つの方法

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ガンマセクレターゼ阻害剤

概要

アミロイドβ40およびアミロイドβ42は、細胞外においてまず最初にβセクレターゼによって切り出され、後に細胞内でγセクレターゼによって切り出されることで産生される。

Gamma secretase - Wikipedia

そのためγセクレターゼ阻害剤は、当初は期待の高いアミロイドβ阻害剤として開発されてきた。

γセクレターゼ阻害剤の問題点

・γセクレターゼの基質は90種類以上存在する。

・臨床試験において脊髄液中のアミロイドβレベルの低下は示されなかった。

・アミロイドβレベルが低下するまで投与量を増やすと容認できない副作用が認められた。

・第三相では有意に認知機能の悪化を示した。

・Notchシグナル伝達経路の阻害と関連する副作用(皮膚がん、消化器系副作用)

・アミロイドβ40、42は継続的に産生されるため、抑制するためにはγセクレターゼを継続的に投与しなければならない。

 

現在、γセクレターゼ阻害剤は、少なくとも持続的投与が可能なアルツハイマー病治療標的候補となる可能性は低いとみなされている。(現在、Notchを阻害しない、または最小限に抑えるγセクレターゼモジュレーターの開発が試みられている)

Alzheimer's failure raises questions about disease-modifying strategies
Do the lack of efficacy and the increase in the risk of skin cancer seen in Phase III trials of Eli Lilly's γ-secretase inhibitor undermine the potential of tar
What Can Be Inferred from the Interruption of the Semagacestat Trial for Treatment of Alzheimer's Disease?

γセクレターゼ阻害剤(セマガセスタット)フェーズ2臨床試験

脳脊髄液のアミロイドβレベルに有意な減少は見られず、認知的、機能的スケールにおいて対照群との差は認められなかった。

脳内のアミロイドβ産生を効果的に低下させる用量では、Notchシグナル伝達経路の阻害により全身毒性を引き起こす懸念が生じた。

フェーズ3で、皮膚がん、消化器副作用、認知機能悪化増加により中止された。

Phase 2 Safety Trial Targeting Amyloid Beta Production With a Gamma-Secretase Inhibitor in Alzheimer Disease - PubMed
LY450139 was generally well tolerated at doses of up to 140 mg/d for 14 weeks, with several findings indicating the need for close clinical monitoring in future
γセクレターゼ切断モデル

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γ-Secretase Inhibitors and Modulators
γ-Secretase is a fascinating, multi-subunit, intramembrane-cleaving protease that is now being considered as a therapeutic target for a number of diseases. Pote

Notchシグナル伝達経路

https://ja.wikipedia.org/wiki/Notchシグナリング

Notch - 脳科学辞典

Notchの役割

Notch経路は神経、造血、血管、体節などの様々な分化過程に関係する遺伝子調節(シグナル伝達)経路。

Notchシグナル伝達には細胞間の物理的な接触を必要とする。細胞同士の相互作用により特定の細胞の形の境界を確立する重要な役割ももつ。

Notchは、胚だけでなく、免疫細胞、腸内の胚細胞の形成および発達に関与している。

Notch/gamma-secretase Inhibition Turns Proliferative Cells in Intestinal Crypts and Adenomas Into Goblet Cells - PubMed
The self-renewing epithelium of the small intestine is ordered into stem/progenitor crypt compartments and differentiated villus compartments. Recent evidence i
神経幹細胞と神経前駆細胞のバランス調整

ニューロンの分化にも関与しており、神経発達において特に重要である。

Notchシグナル伝達経路は、神経幹細胞と神経前駆細胞のバランスを維持する。

Notch and EGFR Pathway Interaction Regulates Neural Stem Cell Number and Self-Renewal - PubMed
Specialized cellular microenvironments, or 'niches', modulate stem cell properties, including cell number, self-renewal and fate decisions. In the adult brain,

Notch1ノックアウトマウスは、前駆細胞プールの枯渇を引き起こすことから、Notchが神経幹細胞の維持に必要であることが示されている。

Neurogenic Subventricular Zone stem/progenitor Cells Are Notch1-dependent in Their Active but Not Quiescent State - PubMed
The adult mammalian forebrain contains neural stem/progenitor cells (NSCs) that generate neurons throughout life. As in other somatic stem cell systems, NSCs ar

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Physiological and pathological roles of the γ-secretase complex
Gamma-secretase (GS) is an enzyme complex that cleaves numerous substrates, and it is best known for cleaving amyloid precursor protein (APP) to form amyloid-be

γセクレターゼ阻害剤によるNotchシグナル伝達経路への干渉

Notchはγ-セクレターゼの基質でもあり、Notch阻害剤はAPP切断だけでなくNotch切断もブロックする。

そのためγセクレターゼ阻害剤に使用が、Notchの生理学的役割を妨害することから患者に大きく副作用を引き起こす可能性があることが示唆されている。

A presenilin-1-dependent Gamma-Secretase-Like Protease Mediates Release of Notch Intracellular Domain - PubMed
Signalling through the receptor protein Notch, which is involved in crucial cell-fate decisions during development, requires ligand-induced cleavage of Notch. T

Notchシグナル伝達が阻害されると、EphB2受容体発現が低下することによってシナプスが損傷する。

An Amyloid-Notch Hypothesis for Alzheimer's Disease - PubMed
For more than 20 years, the amyloid hypothesis has provided an important framework for Alzheimer's disease (AD) research, yet after 50,000 papers, the nonpathol

アルツハイマー病患者のNotch

アルツハイマー病患者では海馬ニューロンで発現しているNotch1の活性および発現は有意に減少する。

Alzheimer's & Dementia
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Notchシグナル伝達経路の制御は神経幹細胞の維持により、認知機能を改善する可能性がある。

Notchシグナル経路の活性

バイカリンによってNotchシグナル経路が活性化される。

The Autonomous Notch Signal Pathway Is Activated by Baicalin and Baicalein but Is Suppressed by Niclosamide in K562 Cells - PubMed
The Notch signaling pathway plays important roles in a variety of cellular processes. Aberrant transduction of Notch signaling contributes to many diseases and

Notchシグナリングのがん細胞への影響

Notchシグナル伝達経路は、しばしば前駆細胞を未分化の状態に維持するため、この経路の過剰活性は癌を引き起こす可能性がある。

Notch Signaling, Gamma-Secretase Inhibitors, and Cancer Therapy - PubMed
The Notch signaling pathway represents a critical component in the molecular circuits that control cell fate during development. Aberrant activation of this pat

Notchは皮膚においては腫瘍抑制因子として作用し、γセクレターゼ阻害はNotchシグナル伝達経路を妨害することによって皮膚癌を引き起こしえる。

Epidermal Notch1 Loss Promotes Skin Tumorigenesis by Impacting the Stromal Microenvironment - PubMed
Notch1 is a proto-oncogene in several organs. In the skin, however, Notch1 deletion leads to tumor formation, suggesting that Notch1 is a "tumor suppressor" wit

「notch signal pathway gamma amyloid」の画像検索結果

Complex Regulation of gamma-Secretase: from Obligatory to Modulatory Subunits
γ-Secretase is a four subunit, 19-pass transmembrane enzyme that cleaves amyloid precursor protein (APP), catalyzing the formation of amyloid beta (Aβ) peptides

 

γセクレターゼ阻害剤

プラズマローゲン

プラズマローゲンは、直接的にγセクレターゼ活性に影響を与え、APPプロセシングを阻害する。

Plasmalogens Inhibit APP Processing by Directly Affecting γ-secretase Activity in Alzheimer's Disease - PubMed
Lipids play an important role as risk or protective factors in Alzheimer's disease (AD). Previously it has been shown that plasmalogens, the major brain phospho

スルホンアミド

Begacestat (GSI-953): A Novel, Selective Thiophene Sulfonamide Inhibitor of Amyloid Precursor Protein Gamma-Secretase for the Treatment of Alzheimer's Disease - PubMed
The presenilin containing gamma-secretase complex is responsible for the regulated intramembraneous proteolysis of the amyloid precursor protein (APP), the Notc
Discovery and Evaluation of BMS-708163, a Potent, Selective and Orally Bioavailable γ-Secretase Inhibitor - PubMed
During the course of our research efforts to develop a potent and selective γ-secretase inhibitor for the treatment of Alzheimer's disease, we investigated a se

 

Gamma-secretase Inhibitor Activity of a Pterocarpus Erinaceus Extract - PubMed
P. erinaceus extract appears as a new potent γ-secretase inhibitor selective towards APP processing.

アメリカンローズウッド(Pterocarpus erinaceus)

天然抽出物Pterocarpus erinaceusが、γセクレターゼ活性阻害を示したが、γセクレターゼNotch細胞内ドメイン放出を阻害しなかった。

Gamma-secretase Inhibitor Activity of a Pterocarpus Erinaceus Extract - PubMed
P. erinaceus extract appears as a new potent γ-secretase inhibitor selective towards APP processing.

γセクレターゼ・モジュレーター/GSM

NSAID

イブプロフェン、インドメタシンなどの非ステロイド性抗炎症薬はγ-セクレターゼ活性を直接調節することによりアミロイドβ42産生を減少させる。

Evidence That Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs Decrease Amyloid Beta 42 Production by Direct Modulation of Gamma-Secretase Activity - PubMed
Chronic use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is associated with a lower risk of developing Alzheimer's disease. Recent evidence indicates that s

NSAIDであるスリンダク、フルルビプロフェンがアミロイドβ40および42の分泌を減少させる。

Modulation of Beta-Amyloid Metabolism by Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs in Neuronal Cell Cultures - PubMed
Alzheimer disease (AD) is characterized by cerebral deposits of beta-amyloid (Abeta) peptides, which are surrounded by neuroinflammatory cells. Epidemiological

NSAIDは、シクロオキシゲナーゼ活性とは独立してアミロイドβ42の形成を選択的に低下させる。

A Subset of NSAIDs Lower Amyloidogenic Abeta42 Independently of Cyclooxygenase Activity - PubMed
Epidemiological studies have documented a reduced prevalence of Alzheimer's disease among users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). It has been pr
Diverse Compounds Mimic Alzheimer Disease-Causing Mutations by Augmenting Abeta42 Production - PubMed
Increased Abeta42 production has been linked to the development of Alzheimer disease. We now identify a number of compounds that raise Abeta42. Among the more p

トリテルペノイド含有ハーブ・食品

https://ja.wikipedia.org/wiki/トリテルペノイドサポニン

Optimization of a Natural Product-Based Class of γ-secretase Modulators - PubMed
A series of triterpene-based γ-secretase modulators is optimized. An acetate present at the C24 position of the natural product was replaced with either carbama
Efficacy of SPI-1865, a Novel Gamma-Secretase Modulator, in Multiple Rodent Models - PubMed
Taken together, these data indicate that SPI-1865 is orally bioavailable, brain penetrant, and effective at lowering Aβ42 in a dose responsive manner. With this

アシュワガンダ、ブラミ、桔梗、朝鮮人参、ゴツコラ、肝臓、マンゴー、オリーブ、玉ねぎ、ローズマリー、タイム、ナツメ、フェヌグリーク、オレアノール酸

 

ブラックコホシュ

Natural Product and Natural Product-Derived Gamma Secretase Modulators from Actaea Racemosa Extracts
Alzheimer’s disease is characterized by pathogenic oligomerization, aggregation, and deposition of amyloid beta peptide (Aβ), resulting in severe neuronal toxic

γセクレターゼの活性

フェノフィブラート、セレコキシブ、天然物であるイソプレノイドは、γセクレターゼの調節を介してアミロイドβ42の産生を増加させる。

Diverse compounds mimic Alzheimer disease–causing mutations by augmenting Aβ42 production
Increased Aβ42 production has been linked to the development of Alzheimer disease. We now identify a number of compounds that raise Aβ42. Among the more potent
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