Recent Trends in the Management of Alzheimer’s Disease: Current Therapeutic Options and Drug Repurposing Approaches
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7569317/
概要
アルツハイマー型認知症は、最も進行性の高い認知症の一つであり、最終的には高齢者が死に至る病気である。アルツハイマー病の特徴は、脳の神経細胞に細胞外のアミロイド斑と細胞内の神経原線維変化が沈着することである。アルツハイマー型認知症の治療には古典的な治療法があるが、それらは症状の緩和にとどまり、疾患の分子的な病態生理を変えるものではない。最近のアルツハイマー病の研究では、抗アミロイド薬、抗タウリン薬、抗炎症薬などの治療法が注目されている。しかし、これらの治療法はまだ前臨床/臨床開発の異なる段階にある。さらに、薬剤の再配置／再利用は、アルツハイマー病治療のための合理的な選択肢を探る上で、もう一つの興味深く有望なアプローチである。
この総説では、アルツハイマー病の進行に関わる病態生理学的メカニズムの様々な側面と、現在の治療法の限界について述べている。また，アルツハイマー病の治療において，新たに登場してきた治験薬や，最近の薬剤再利用のアプローチについても紹介する。
キーワード
アルツハイマー病、薬物再利用、炎症性サイトカイン、慢性神経炎症、薬物再利用
1. はじめに
アルツハイマー病は、加齢に伴い発症する、重篤で不可逆的な神経変性疾患の一つであり、死に至ることもある。アルツハイマー病は、高齢者の顕著な記憶障害と認知機能の低下を特徴とする疾患である。アルツハイマー病の病理学的特徴は、神経外実質におけるアミロイドβ（アミロイドβ）プラークの沈着と脳組織における神経原線維変化（NFT）である[1-4]。さらに、タウ陽性の神経細胞の糸、ジストロフィーを起こした神経突起、炎症を起こすミクログリア細胞や反応性アストロサイトなども存在する。これらの構造的および炎症的な病変により、脳の脆弱な領域の神経細胞が失われ、アルツハイマー病を発症する。アルツハイマー病のアミロイド沈着やタウ病変は、海馬の体積減少やグルコース代謝の低下など、脳の構造的変化に先行して起こることが示唆されている。その結果、記憶喪失、社会的依存、運動異常などの臨床症状が現れてく。
多くの文献によると、脳内の慢性的な神経炎症プロセスがアルツハイマー病の病態生理の発展に寄与し、記憶障害、認知障害、認知症に直接関連しているとされている。このことは、炎症性プロテアーゼ、サイトカイン、ケモカインのレベルが上昇していることや、老人性アミロイドβ斑の周囲にミクログリア細胞が集積して酸化ストレスが増大していることからも明らかである[5-7]。このような報告は，トランスジェニック動物のデータとともに，試験管内試験および生体内試験の研究によっても確認されている[4, 8-10]。
2. アルツハイマー病の現在の治療法
アルツハイマー病の患者数は全世界で約4,000万人と予想されており、毎年770万人の新規患者が継続的に発生している[11-13]。アルツハイマー病は、世界の主要な死因のトップ10のうち6位にランクされている。このような憂慮すべき状況にもかかわらず、アルツハイマー病の治療に利用できる承認済みの治療法は限られている（表11）。現在、アルツハイマー病の治療に使用されているのはAChEI（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）であり、これは、人間の脳の認知機能にアセチルコリン（ACh）が重要な役割を果たしていることを考慮した古典的なコリン作動性仮説に基づいている（表11）。この仮説では、アセチルコリンの合成に重要な酵素であるコリンアセチルトランスフェラーゼ（ChAT）とピルビン酸デヒドロゲナーゼ（PDH）複合体の活性が低下している。さらに、アミロイドβの沈着により脳内のムスカリンM1受容体サブタイプやニコチン受容体の機能が低下することで、アルツハイマー病ではコリン神経伝達が障害される[6, 7, 14, 15]。したがって，AChEIは，アセチルコリンの分解を阻害することでアルツハイマー病の病態を治療するための論理的なアプローチを提示する。研究者たちは、中枢のM1ムスカリン受容体またはニコチン受容体を選択的に活性化することによってコリン作動性伝達を刺激する、安全で効果的な薬剤の発見に依然として焦点を当てている。しかし、選択的なM1アゴニストはまだ発見されていない。これは主に、これまでに設計された化合物にM1サブタイプの選択性がないことと、重篤な副作用が発生することによるものである。
表1 アルツハイマー病に対する承認済みの治療薬
| 薬名 | 現段階 | ADにおける作用機序 | 参照。 |
|---|---|---|---|
| タクリン | 市販 | 非競合的および非選択的可逆的阻害剤AChE | [ 2、4 ] |
| ドネペジル | 市販 | AChEの高度に選択的な可逆的非競合的阻害剤 | [ 2、4 ] |
| リバスチグミン | 市販 | AChEおよびBuChEの疑似選択的不可逆的阻害剤 | [ 2、4 ] |
| ガランタミン | 市販 | 選択的で競争力のある可逆的なAChE阻害剤 | [ 2、4 ] |
| フペルジンA | 中国で承認 | 強力な抗酸化作用と抗炎症作用を備えたAChEに対する独特の親和性 | [ 2、4、6 ] |
| メマンチン | 市販 | 非競合的NMDA受容体拮抗薬 | [ 2、4、6、15 ] |
現在、アルツハイマー病治療薬として承認されているのは、AChEI（表11）例：リバスチグミン、ガランタミン、ドネペジル）とN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗薬（メマンチン）である。このように、AChEIはアルツハイマー病の治療薬として最初に承認された薬剤でした[4, 10, 14]。タクリンは、アルツハイマー病治療のために承認された最初のAChEI薬の1つであったが、現在では廃止されている。タクリンは、AChEに対する非競合的かつ非選択的な可逆的阻害剤であり、有効性には用量依存性があり、半減期が短く、副作用や肝毒性の発現率が高いという特徴がある。一方、ドネペジルは1996年に承認された薬剤で、AChEを高選択的かつ可逆的に阻害し、重篤な副作用はない。リバスチグミンは、AChEとブチルコリンエステラーゼ（BuChE）の両方を阻害する疑似選択性の不可逆的な阻害剤で、認知機能の改善と神経保護作用が認められている。ガランタミンは、Amaryllidaceaeの様々な種から得られる第3級アルカロイドで 2001年にアルツハイマー病治療薬として承認された。AChEの選択的、競合的、可逆的な阻害剤で、ニコチン受容体の調節作用を持ち、肝毒性は低い。Huperzine Aも東洋医学で広く使われている薬剤で，強い抗酸化作用と抗炎症作用に加えて，AChEに対して独特の親和性を示する[16]。しかし、中国の国家食品薬品監督管理局では、アルツハイマー病治療薬として承認されていない。メマンチンは、非競合的なNMDA受容体拮抗薬で、軽度から重度のアルツハイマー病の治療に承認されている。メマンチンは、軽度から重度のアルツハイマー病治療薬として承認されている非競合のNMDA受容体拮抗薬であり、グルタミン酸系の過剰な神経伝達によって引き起こされる興奮毒性や神経変性を抑制する。また、タウの過リン酸化を抑制し、アミロイドβによる神経細胞の毒性を防ぐ効果も期待されている。
それにもかかわらず、利用可能な治療法は、アルツハイマー病の病態生理学的側面の管理において非常に限られた効果しかない。アルツハイマー病の病因はまだ完全には解明されていないため、治療戦略は、この疾患の正確な原因を見つけることよりも、その危険因子と予防に焦点を当てている。そのため、アルツハイマー病の分子病態や慢性的な神経炎症を制御するための新規治療ターゲットを合理的に探索することが急務となっている。
3. アルツハイマー病の病態生理に関わる分子経路
アルツハイマー病の病態生理は多面的で複雑であり、様々な分子経路の関与によって説明されている。アルツハイマー病の分子経路としては、アミロイドβやNFTの蓄積による神経細胞の損傷、コリン作動性障害、神経炎症、酸化ストレスなどが考えられている（図11）。
図1 アルツハイマー病における多面的な病理学的特徴
アルツハイマー病の主要な特徴は、NFTと呼ばれるアミロイドβとリン酸化タウタンパク質の過多である。しかし、アルツハイマー病の病態生理は、コリン作動性神経細胞の損傷、コリン作動性機能障害、神経細胞の炎症、酸化ストレスの負荷など、複雑かつ多次元的である。この図の高解像度／カラー版は、論文の電子版に掲載されている）。
3.1. アミロイドβ仮説 アミロイドβの生成とクリアランス、アミロイドβの単量体とオリゴマーの役割
様々な経路の中で，複数の研究グループによって説明されている最もポピュラーで一貫性のある経路がアミロイドβ仮説である[17, 18]。アルツハイマー病患者の脳内では、アミロイド斑やNFTの濃度が徐々に増加していることが一貫して報告されている。アミロイド斑は，アミロイドβ42の断片が脳実質や脳血管に細胞外に沈着したものである[19-21]。これらの断片は、脳の神経細胞内でAPP（アミロイド前駆体タンパク質）が異なるセクレターゼ酵素（α、β、γ-アイソフォーム）によって切断されることで形成される（図22）。APP(APP695)は、中枢神経系のミクログリア、アストロサイト、脳神経細胞など数種類の細胞に発現する膜貫通型の糖タンパク質である。また、APP（APP751およびAPP770）は、副腎、腎臓、心臓、肝臓、脾臓、膵臓、筋肉、血小板、白血球、内皮細胞など、末梢の細胞や組織にも発現している。αセクレターゼは、主に中枢神経系外の末梢細胞や組織でAPPを切断する[7, 22, 23]。βおよびɣセクレターゼは，特に中枢神経系の細胞内でAPPを切断し，アミロイドβフラグメントと呼ばれる不溶性の短いペプチド断片（～39-43アミノ酸）を生成する[24]。特に、アミロイドβ42フラグメントは、中枢神経系において、神経変性、炎症、アミロイド血管症、ミトコンドリア機能障害などを引き起こす明確な神経毒性を有している（図22）。これらの断片は、脳の神経細胞の周りに独特の不溶性構造を形成し、老人斑と呼ばれるアルツハイマー病病態生理の病理学的特徴を構成する[17, 24, 25]。
図2 アルツハイマー病の分子的な病因
脳に主に発現しているAPP695は、アミロイド経路でβおよびγセクレターゼを介して切断され、不溶性のアミロイドβ42ペプチド断片を形成する。これらの断片は、脳のコリン作動性神経細胞の周囲に蓄積し、老人斑を形成する。このような不溶性のプラークが中枢神経系ニューロンの周囲に沈着すると、タウタンパク質の過剰なリン酸化が起こり、NFTが形成される。通常、これらの病的な特徴は、正常な状態であればミクログリアやアストロサイトによって脳から除去される。しかし、これらの病的特徴の蓄積と除去のバランスが崩れると、ミクログリアやアストロサイトが過剰に活性化され、炎症や酸化ストレスを引き起こす。これにより、アミロイドβの蓄積、活性化したミクログリア、ミクログリアの炎症性メディエーターの間で炎症の悪循環が形成され、アミロイドβの蓄積と神経炎症がさらに促進される。このような脳内の構造的・生化学的変化は、神経の興奮毒性と神経変性を引き起こす。このような脳の構造的・生化学的変化は、神経細胞の興奮毒性や神経変性を引き起こし、最終的にはアルツハイマー病の認知症や認知機能障害を引き起こす。薬剤は、その作用機序に基づいて、このシグナル伝達の各ポイントに青色で示されている。この図の高解像度/カラーバージョンは、論文の電子コピーに掲載されている）。
一般に、これらの断片は、ネプリライシン、インスリン分解酵素、中枢神経系のマトリックスメタロプロテアーゼなどの特定の酵素によってタンパク質分解される。また、これらの断片は、様々なプロセスによって中枢神経系から取り出されることもある。ミクログリア，血管周囲のマクロファージ，アストロサイト，オリゴデンドログリアなどの様々な細胞によるファゴサイトーシス，エンドサイトーシス，マクロピノサイトーシスなどである[17, 24]．さらに，これらのアミロイドβ断片は，中枢神経系から末梢循環系に直接流出することによっても除去される（図33）。末梢系では、いくつかの細胞や組織がアミロイドβの分解に関与し、アミロイドβのクリアランス経路となりうる。単球、マクロファージ、好中球、リンパ球、赤血球などの末梢細胞は、アミロイドβフラグメントの取り込み、貪食、エンドサイトーシスを行う。また、アミロイドβフラグメントは、アミロイドβ分解酵素によるタンパク質分解を受けた後、アミロイドβ結合タンパク質（アルブミン、アンチトロンビンIII、アポリポタンパク質（ApoE、ApoJ））によって血液中に排出されることもある。アルツハイマー病の進行過程では、脳や末梢臓器・組織におけるアミロイド斑の生成とクリアランスの間に顕著な不均衡が見られる[19, 25, 26]。このアミロイドβフラグメントの産生とクリアランスの不均衡は，アルツハイマー病におけるアミロイド仮説の特徴を示す重要な病態生理学的マーカーとなっている[18]。
図3 脳とその周辺の異なる臓器・組織におけるアミロイドβの産生、分解、クリアランス
APP695は特に中枢神経系で発現しており、βおよびγセクレターゼによって切断され、不溶性のアミロイドβ42フラグメントを形成する。通常、これらのアミロイドβ42断片は、脳内に存在する免疫細胞によって脳外に排出され、末梢に向かう。しかし、アルツハイマー病では、アミロイドβ42が過剰に産生されるため、産生とクリアランスのバランスが崩れてしまう。その結果、脳の免疫細胞が活性化し、炎症や酸化ストレスが著しく増大する。APPのもう一つのアイソフォームであるAPP751と770は、末梢組織の血小板、皮膚、骨細胞に発現している。末梢組織のアミロイドは、マクロファージから肝臓や腎臓を経由して、様々な酵素の働きで体外に排出される。この図の高解像度／カラー版は、論文の電子版に掲載されている）。
アミロイドβ42は、生理的な濃度では主に単量体であり、健常者の脳や脳脊髄液にも存在する[22, 27, 28]。アミロイドβ42の単量体は，1型インスリン様成長因子受容体を活性化し，グルコース輸送体Glut3の細胞質から細胞膜への移動を促進することで，神経細胞におけるグルコースの取り込みを促進することが報告されている。神経細胞では、内因性のアミロイドβ42単量体の産生を阻害すると活動依存的な糖取り込みが阻害され、外因性のアミロイドβ42単量体を投与すると再び回復した。さらに、APP-nullの神経細胞では、外因性の単量体アミロイドβ42を添加しないと、脱分極刺激によるグルコース取り込みが促進されなかった。これらのデータは、アミロイドβ42単量体が神経細胞のグルコースホメオスタシスの維持に重要であり[29, 30]、正常な脳機能において保護的な役割を担っていることを示唆している。
生理的条件下では，インスリンが細胞表面のインスリン受容体に結合すると，インスリンの自己リン酸化とそれに続くインスリン受容体基質1のチロシンリン酸化が引き起こされる。アミロイドβ42単量体の神経保護作用は、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ経路の活性化と、その下流の細胞反応によって媒介され、シナプスの可塑性と記憶を促進する。アルツハイマー病では、アミロイドβ42単量体が自己凝集してオリゴマーとなり、シナプスの機能障害や神経細胞の損失を引き起こす。アミロイドβ42オリゴマーの蓄積は、TNF-αレベルの上昇や様々なストレスキナーゼの活性化を引き起こし、インスリン受容体基質1の阻害を引き起こす。また、アミロイドβ42オリゴマーは、インスリン受容体を細胞表面から除去し、細胞体に再分布させることを促す。これらの複合的な事象により、正常な神経細胞のインスリンシグナルが阻害される。このようなインスリンシグナルの異常は、APPのアミロイド化を促進することにより、脳内でのアミロイドβ42の産生と凝集をさらに加速させる。このように、アミロイドβ42オリゴマーによるインスリン抵抗性は、脳内のインスリンの生理的作用を阻害することで、自らの産生と凝集をアップレギュレートする悪循環を生み出す可能性がある[29-31]。このようなメカニズムは、アルツハイマー病の進行に伴う脳内でのアミロイドβ42オリゴマーの蓄積とその損傷作用の一端を説明することができる。
3.2. タウの過リン酸化と神経原線維変化の形成
正常な状態では、タウタンパク質はチューブリンタンパク質の集合体の強度を高め、微小管の安定性をもたらしている。アルツハイマー病では、脳内のアミロイドβ42断片の濃度が著しく高いため、微小管に結合したタウタンパク質が過リン酸化される。このタウタンパク質が過リン酸化されると、チューブリンと安定した構造を形成することができず、NFTとして不溶性のミスフォールド凝集体を形成してしまう。タウの異常な過リン酸化と凝集は、神経原線維変性症に重要な役割を果たしている[32-34]。NFTは、正常なタウの機能を低下させ、正常な細胞の生理機能を低下させ、タウが介在する微小管ダイナミクスの制御を阻害し、神経変性を引き起こす可能性がある。これらのNFTタンパク質の脳組織への沈着は、神経細胞やシナプスの損傷につながる[35, 36]。アミロイドβの蓄積とNFTの形成の間には、アルツハイマー病における神経炎症と神経変性の開始および進行において、強い相互依存関係が存在することが文献から明らかになっている[32]。
3.3. コリン作動性およびグルタミン作動性神経系の役割
アルツハイマー病のコリン作動性仮説は、細胞および分子の病態生理を説明するための最も広範な研究アプローチである。海馬、前頭皮質、扁桃体、基底核、内側中隔などに存在するコリン作動性ニューロンは、意識、注意、学習、記憶などの認知過程において重要な機能を果たしている。アルツハイマー病の発症時には、これらの前脳基底部のコリン作動性ニューロンが一次変性プロセスによって主に損傷を受ける。このようなコリン作動性ニューロンの損失は、進行性アルツハイマー病の上級ステージでは90%まで見られた[5, 37, 38]。このため、中枢神経系におけるコリン作動性神経伝達が著しく低下し、認知機能障害が発症する。非選択的なムスカリン拮抗薬であるスコポラミンによる認知機能障害は，中枢神経系におけるアミロイドβペプチドの産生を促進し，αセクレターゼの活性を低下させることが報告されている[4, 5, 38]。学習・記憶におけるコリン作動性薬物の効果の正確な分子メカニズムとその臨床的な関連性は，アルツハイマー病の病態生理の改善のためにいまだに研究されている。最近の研究では，アミロイドβが脳内のコリン受容体と相互作用し，その機能に影響を与えることが報告されている。一般に、中枢神経系の神経伝達が変化する際には、コリン作動性システムとグルタミン作動性システムが大きく相互作用する。アルツハイマー病のコリン作動性障害の際には、グルタミン作動性シグナルの調整が行われることが指摘されている[37, 38]。海馬における生理的なグルタミン神経伝達は、細胞質のカルシウムシグナルを生成し、これが長期増強（LTP）などのシナプス可塑性現象を媒介して、学習と記憶の定着を促す。しかし、NMDA受容体が過剰に活性化された結果、カルシウム、ナトリウム、塩化物イオンが持続的に増加すると、シナプス後膜が過度に脱分極し、神経変性プロセスが始まり、細胞死に至ることが知られている。このようなグルタミン酸神経伝達の障害による神経内カルシウムの増加は、小脳に長期的な抑圧をもたらす可能性がある。これは最終的に、ミトコンドリアにおけるカルシウムの過負荷の増大、一酸化窒素合成の活性化、フリーラジカルの生成、酸化ストレス、および神経細胞死につながる可能性がある[37-39]。コリン作動性仮説は、最近のアルツハイマー病の大部分の治療戦略と多様な薬剤開発アプローチ（アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、コリン作動性前駆体、コリン作動性受容体アゴニスト、NMDA受容体遮断剤）の基礎となっている。しかし、この仮説は、アルツハイマー病の多面的な病態生理の決定的な原因因子を確立する説明にはなっていない。
3.4. 炎症性メディエーターの役割
アミロイドβの産生と排泄のバランスが崩れると、アミロイドβは細胞外に蓄積される。細胞外に蓄積されたアミロイドβは，脳内の免疫細胞であるミクログリアや，周辺の実質細胞であるアストロサイトの活性化を引き起こす[40, 41]。また，神経細胞体内のリン酸化されたタウタンパク質の凝集体（NFT）や神経炎によっても活性化される[22, 28]。これらの病理学的特徴は、最終的に、ミクログリアとアストロサイトの活性化を通じて、進行性の炎症と酸化ストレスを引き起こす。ミクログリアとアストロサイトは、細胞表面のパターン認識受容体（PRR）を介して、病原体や危険に関連する分子パターン（PAMPsまたはDAMPs）を検出する。グリア細胞は、炎症誘発性および抗炎症性のサイトカイン、ケモカイン、成長因子を放出することにより、食細胞メカニズムによって神経免疫応答を誘導する[42]。正常な状態では、時間差でグリアのホメオスタシスを維持するための解決シグナルが存在する。しかし、アルツハイマー病ではアミロイドβやNFTが長期にわたって沈着するため、自然免疫系の慢性的な活性化が脳内に残り、解決段階が存在しない。このようなグリア細胞の表現型の持続的な変化が、アルツハイマー病の重症度と進行に寄与していると考えられている[43]。このような炎症性の変化は、アルツハイマー病の初期段階では青斑核などの皮質下の核に現れ、最終的には病気の進行に伴って海馬や皮質のコリン作動性ニューロンに影響を及ぼすようになる[7, 34, 41]。
ミクログリア細胞の活性化は，アミロイドβのクリアランスにつながり，アルツハイマー病の動物モデルに良い影響を及ぼすことが実証されている[42, 44, 45]。しかし，ミクログリアの活性化が長引くと，アルツハイマー病の病態が悪化する可能性がある[45-47]。ミクログリアの活性化が長引くと，アミロイドβを貪食する能力が低下し，同時に免疫学的な活性化も進行する。その結果、炎症性サイトカインのシグナルが持続し、周囲の環境にアミロイドβが蓄積していく。ミクログリアからのサイトカインや関連する神経毒の持続的な放出は、神経炎症や神経変性を悪化させる[40, 41, 44, 47]。これにより、活性化した免疫細胞の動員、炎症性シグナルの活性化、酸化ストレスの増大、神経細胞の損傷という悪循環が生じる。このように、ミクログリア細胞は、アルツハイマー病における神経炎症と神経変性を指揮する主な原因であると考えられている。最近の報告では、ミクログリアがアミロイドβを除去する能力が低下すると、アミロイドβを除去するために末梢のマクロファージがアミロイドβプラークの沈着に向けてリクルートされる可能性が指摘されている。このような末梢マクロファージの動員と活性化は、脳内のサイトカイン環境の悪化に寄与する[9, 43, 48, 49]。
また、アミロイドβの凝集体は、損傷関連分子パターン（DAMPs）を模倣し、ミクログリアのToll様受容体（TLR2およびTLR4）を刺激することで、NLRP3（NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3）インフラマソーム複合体による炎症反応を引き起こす[50, 51]。その結果，カスパーゼ-1がインフラマソームにリクルートされ，TNF-αやIL1βなどの多くの炎症性メディエーターがミクログリアから放出される[14, 28, 43, 52]。野生型マウスにリポ多糖を繰り返し末梢投与すると、アミロイドβレベルが上昇し、ミクログリアが活性化され、認知障害が誘発されることが示されている[53]。PS1/APPのTLR4ノックアウトマウスを用いた研究では、プラークの病理が増加し、その結果、グリアの活性化が減少し、認知機能が改善することが確認されている[54]。シアノバクテリア製品の脳室内注射によるTLR4シグナルの治療的遮断は、アミロイドβオリゴマーの脳室内投与によって誘発される記憶障害とグリア細胞の活性化を減少させることができた[27, 53, 54]。TLR4経路は，TNF-α，IL1β，IL-6などの炎症性サイトカインの放出を主に制御するp38MAPK経路の活性化と関連している。このように、p38MAPK（mitogen-activtaed protein kinase）とMK2（mitogen-activtaed protein kinase-activated protein kinase-2）がアルツハイマー病の神経炎症に果たす役割を確認することは非常に興味深いことである。
また、ATP依存性イオンチャネルP2X7はミクログリアに多く発現しており、ストレスや組織損傷時に細胞外のATPに反応する。これにより、NLRP3インフラマソーム複合体が活性化され、炎症性サイトカインであるIL1βやIL18が産生される。このように、P2X7-NLRP3軸は、アルツハイマー病の神経炎症や神経変性に関与する可能性があることが近年明らかになっている[51, 55, 56]。この概念に基づいて、脳に侵入するP2X7アンタゴニストは、神経炎症および神経変性疾患を対象とした第1相臨床試験（表22）に進んでいる[57-59]。死後のアルツハイマー病脳や、タウオパシーやアミロイド沈着の動物モデルでは、P2X7のアップレギュレーションが報告されている[55]。また、ADモデルのJ20マウス（アルツハイマー病に関連する変異を持つヒトAPP遺伝子を過剰発現させたもの）では、P2X7の活性化により、αセクレターゼによるAPPのプロセッシングが阻害され、P2X7を介したグリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK-3）の活性化により、毒性のあるアミロイドβの形成が促進されることが報告されている。同じモデルマウスでBrilliant Blue Gを用いてP2X7を阻害すると、αセクレターゼ活性が上昇し、アミロイドβプラークの形成が抑制されたことから、P2X7拮抗作用がアルツハイマー病に有益な役割を果たすことが示唆された。また最近では、P2X7を欠損させたマウスでは、ADモデルにおけるアミロイドβ負荷や認知機能障害が軽減されることが報告されている。さらに、MCC950（NLRP3阻害剤）も、APP/PS1発現マウスモデルの認知機能低下を防ぐことが報告されている[42, 50, 56]。
表2 アルツハイマー病を対象に開発中のリポジショニングされた薬剤の候補リスト
| 薬名 | 現段階 | ADにおける作用機序 | 参照。 |
|---|---|---|---|
| ロイシンメチルチオニニウム | フェーズIII | タウの過剰リン酸化の阻害 | [ 16、64、86、87 ] |
| ピオグリタゾン | フェーズIII | β-セクレターゼ酵素、BACE-1モジュレーターの調節 | 16、64、86、87] |
| サリドマイド | フェーズIII | β-セクレターゼ酵素、BACE-1モジュレーターの調節 | [ 16、103 ] |
| エタゾレート | フェーズIII | αセクレターゼの刺激、GABA A受容体モジュレーター | [ 10、16、103 ] |
| モンテルカスト | フェーズII | 脳内のCysLT1受容体とGPR17受容体の二重拮抗薬 | [ 89、90、94 ] |
| リラプラディブ | フェーズII | CPLA 2阻害剤、阻害LOXおよびCOX経路 | [ 13、67 ] |
| ABT-126 | フェーズII | 認知症の改善のためのα7-ニコチン性受容体アゴニスト | [ 13、67 ] |
| タルダラフィル | フェーズII | cGMPの増加とAβ沈着の阻害につながるPDE-5阻害 | [ 16、102 ] |
| アセトリチン | フェーズII | レチノイド受容体（RXRおよびRAR）に作用します | [ 16 ] |
| ベキサロテン | フェーズII | RXR受容体を活性化する | [ 16 ] |
| リルゾール | フェーズII | グルタメート放出の阻害電位依存性 ナトリウムチャネルの不活性化 |
[ 16 ] |
| ニバジピン | フェーズII | Aβのオリゴマー化と沈着の減少、神経毒性 | [ 88、105 ] |
| ミノサイクリン | フェーズII | β-セクレターゼの調節 | [ 16、88、105 ] |
| サラカティニブ | フェーズI | Src / AblファミリーのキナーゼおよびFynキナーゼの阻害、 Aβ形成の阻害。 |
[ 16、86 – 88、105 ] |
| JNJ-55308942 JNJ-54175446 |
フェーズI | ブロックされたex-vivoヒトIL-1β、脳浸透剤 | [ 16、86 – 88、105 ] |
| ジロートン | 前臨床 | 5-LOX阻害剤 | [ 16、88、105 ] |
| アジスロマイシン、エリスロマイシン | 前臨床 | APPの阻害と脳のAβ沈着の減少 | [ 16、88、105 ] |
| カルムスチン | 前臨床 | Aβ沈着の減少とタウ病理の抑制 | [ 16、88、105 ] |
| ダプソン | 前臨床 | 認知機能と認知症の改善 | [ 16、88、105 ] |
3.5. 酸化ストレスメディエーターの役割
脳神経細胞は、特に活性酸素種(ROS)の過剰な発生と酸化的損傷のリスクが高いと言われている。これは、脳機能がエネルギー生産に高酸素（20%）と高グルコース（25%）を利用するためである。酸化的損傷は確かにアルツハイマー病の病理に重要な役割を果たしていることがわかっているが、これがアルツハイマー病の発病過程の原因なのか結果なのかは依然として不明である[38, 60]。酸化的損傷が疾患の初期の事象であることを示唆する仮説の一つは、ApoE4遺伝子型の減少とより高い酸化的傷害との関連性によって裏付けられている。ApoE4キャリアーではApoEタンパク質の発現が低下し、ApoEタンパク質量の減少と脂質に対する高い酸化的ストレスとの間に関連性があることが示されている。脂質過酸化のマーカーであるチオバルビツール酸反応性物質(TBARS)やイソプロスタンの濃度は、ApoE4陽性の健常者やアルツハイマー病患者の脳脊髄液中で上昇することが報告されている[28, 60, 61]。
ある種の金属は、脳内の多くの生理的プロセスに不可欠であり、そのホメオスタシスは、さまざまな金属インポーター、エクスポーター、および金属封鎖タンパク質によって制御されている。しかし、アルツハイマー病の病態においては、脳内の金属イオンの不均衡とその神経毒性が文献に記録されている。金属イオンの不均衡は、一般的に、脳内の酵素活性の低下、タンパク質凝集の増加、酸化ストレスと関連し、細胞死や神経変性を引き起こす。鉄，銅，亜鉛などの金属イオンは，試験管内試験ではアミロイドβ40およびアミロイドβ42の凝集を増加させ，生体内試験ではフリーラジカルの生成を増加させるため，神経細胞の毒性の原因となる[62, 63]。特に、還元型の金属（鉄(II)や銅(II)）と過酸化水素のフェントン反応は、ヒドロキシルラジカルを生成するため、有害である。RNAに結合した鉄は、アルツハイマー病の脆弱な神経細胞において、正常なタンパク質合成を大きく低下させるため、神経細胞の生存率を大きく脅かす。銅は、酸化還元活性のある鉄(II)を反応性の低い鉄(III)に変換する調節タンパク質であるセルロプラスミンと相互作用するため、神経組織で同様の酸化的障害を引き起こす。銅はまた、電子伝達反応においてAPPと相互作用し、銅(II)を銅(I)に還元し、ヒドロキシルラジカルの中間体の生成を促進する[64]。APPは、そのmRNAの5′非翻訳領域に、鉄を貯蔵するフェリチンタンパク質の鉄応答性要素と配列相同性のある鉄応答性要素を含んでいることがわかっている。初代神経細胞を用いた研究では、APPのフェロキシダーゼ活性が示唆されており、活性酸素の発生を最小限に抑えるために細胞からの鉄の排出を促進する。また、APPは、ヘムからの鉄(II)の放出を防ぎ、酸化還元活性を持つ鉄の毒性蓄積をさらに減少させることも報告されている。亜鉛(II)は、同時にAPPのフェロキシダーゼ活性を阻害し、鉄の異常な蓄積と活性酸素の生成にさらに貢献しているようである[65, 66]。このような脳内の金属代謝異常による破壊的な影響は、アルツハイマー病の酸化的損傷に重要な役割を果たしていることを示唆している。これらの概念に基づき、デフェロキサミン（FDA承認の鉄過剰症治療薬）は、脳からの鉄（III）のキレートおよびクリアランスに関与していることから、アルツハイマー病の臨床試験が行われている。しかし、その脳内バイオアベイラビリティは、親水性と高分子量のために非常に低いものであった[66]。
いくつかの研究により、2型糖尿病とアルツハイマー病に関与する病態生理学的メカニズムが重複していることが示されている。2型糖尿病における高インスリン血症は，インスリン分解酵素(IDE)を介した細胞外アミロイドβの分解を阻害する可能性がある[4, 15, 28]。さらに，高血糖状態では，グルコースの代謝が促進され，ミトコンドリアでATPを生成するために使用されるNADHやFアルツハイマー病H2が増加する可能性がある。NADHが過剰に生成されると、プロトン勾配が大きくなり、その結果、活性酸素が過剰に生成される。さらに、細胞内のグルコース量が増加すると、細胞内のタンパク質、リポタンパク質、核酸が非酵素的にグリコシル化される。その結果として生じる生成物は、進行性糖化最終生成物（AGE）として知られている[43, 44, 61]。AGEの受容体（RAGE）は、パターン認識受容体であり、アミロイドβだけでなく、損傷した細胞環境に由来する複数のリガンドと結合する。RAGEとそのリガンドが相互作用すると、NADPHオキシダーゼ（NOX）が活性化され、活性酸素の発生が促進される。ADモデルマウスの脳内では、RAGEの発現が増加していることが確認されている。高AGE食を投与すると、マウスの海馬において、空間記憶障害、血管系の酸化的損傷、不溶性アミロイドβの増加などが起こることがわかっている[4, 28, 40, 61]。
神経細胞がオリゴマー型アミロイドβに曝されると，活性酸素の産生が促進されるが，そのメカニズムにはNMDA受容体の刺激とそれに伴うNOXの活性化が関与していると考えられる。NOXに由来する活性酸素は，ERK1/2を含むキナーゼの活性化，カルシウム依存性ホスホリパーゼA2 (cPLA2)の下流での活性化，アラキドン酸の放出，および膜リン脂質の摂動を引き起こす可能性がある[67, 68]。
3.6. 血液脳関門の構造的・機能的完全性の役割
BBBの病的な損傷は、アルツハイマー病研究において比較的新しいフロンティア領域である。正常なBBBは、脳内の血管を覆う内皮細胞の高度に専門化された単層である。この単層の内皮細胞は、循環血液と脳実質を分離する。アミロイドβは、脳の毛細血管の内皮細胞上にある低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質-1（LPR1）に結合し、血液中に放出される。BBB内皮層の機能低下は，脳実質からのアミロイドβクリアランスの低下につながると考えられている[14, 43, 69, 70]。BBBの完全性は，関連するアストロサイトやミクログリアの機能状態に決定的に依存しており，神経炎症時にはその機能が低下する。さらに、アストロサイトと内皮細胞の間の相互作用は、脳損傷後の末梢免疫細胞の流入を制限するために重要である。アストロサイトは、炎症刺激に反応して、アストロサイトNF-κB、TNF-α、IL-6,IL1βなどの炎症性メディエーターを放出する。これらの炎症性サイトカインは、最初は免疫細胞をリクルートするために、血液脳関門（BBB）の伝染性を増加させる原因となっている可能性がある[47, 58]。TNF-αは，アクチンリモデリングを介して内皮単層培養の伝染性を高めることが試験管内試験で示されている。さらに、IL1βをマウスにトランスジェニックで過剰発現させると、BBBの伝染性が高まることがわかった[35, 41, 59]。このような炎症性の変化は、ケモカインやケモカイン受容体（CXCL2,CXCR2,CCL2,CXCR4）の発現を増加させ、好中球をさらにリクルートする。こうして、末梢の免疫細胞が脳内に大量に流入し、アルツハイマー病の浮腫や神経細胞の損傷につながるのである[28, 60, 61]。このように，BBBの構造的・機能的完全性の変化は，脳内のアミロイドβ沈着の増加につながると考えられる[19, 69, 71]。
4. アルツハイマー病を制御するための最近のアプローチ
4.1. アミロイドβを標的とした薬剤 セクレターゼ阻害剤
現在、アルツハイマー病の発症メカニズムとしては、細胞外のアミロイドβプラークが蓄積・凝集するという特徴から、アミロイド仮説が最も検討されている。APP695がβ-セクレターゼとγ-セクレターゼによって切断されると、主に2種類の有害なアミロイドβ断片が生成される：(i)アミロイドβ1-40 (ii)アミロイドβ1-42。これらの断片は、細胞外の老人斑を形成する傾向が強く、さらに神経細胞の毒性と死を引き起こす[18, 58, 72]。さらに、これらの毒性ペプチド断片の生成とクリアランスの間には不均衡があることも明らかになっている[17, 25, 40, 73]。アミロイド経路の分子プロセスを解読するためにいくつかの広範な努力がなされているにもかかわらず、それは明確には理解されていない。絶え間ない努力にもかかわらず，この経路を標的とした薬剤は一つも承認されていない．
APPタンパク質のアミロイド処理を制御するために最も広く検討されているアプローチの1つは、β-セクレターゼ（BACE-1）およびγ-セクレターゼ酵素の活性を調節することである[25]。これらのセクレターゼ阻害剤は、APPを切断して毒性のある形のアミロイドβペプチドを形成し、老人斑を形成する酵素を阻害することができる[45, 74, 75]。典型的な阻害剤は、これらのプロテアーゼの触媒ドメインに結合し、そのタンパク質分解活性を阻害する[25, 76, 77]。しかし、BACE-1とγ-セクレターゼは、脳や中枢神経系において多くの基質を制御する多目的プロテアーゼである。したがって、これらのプロテアーゼの活性を調節することは、異なる重要なシグナル伝達プロセスに干渉する危険性がある。Ghoshらは、イソフタルアミドのいくつかのバイオイソスターが、無細胞および細胞ベースで良好なBACE-1阻害活性を有することを発見した。これらの化合物(GRL-7234およびGRL-8234)は、有害なアミロイドβペプチドの産生を大幅に減少させることを示した[78]。現在、LY2811376,LY2886721,E2609などの低分子BACE阻害剤は、さまざまな段階で臨床試験が行われている[25, 77, 78]。LY2811376は、臨床試験中の最初の経口非ペプチドBACE-1阻害剤の1つであると報告された。しかし、LY2811376は動物の網膜上皮細胞に対して重大な毒性を示したため、この種の薬剤の安全性評価の必要性が示唆された。最近、APPのγサイト切断を特異的に標的とし、アミロイドβ42レベルを低下させるγセクレターゼモジュレーターであるセマガセスタットが試験され、第III相臨床試験まで到達した。しかし、プラセボ群と比較して、アルツハイマー病の進行を抑制する十分な効果は認められなかった。さらに，その投与は，治療を受けた集団において皮膚がんのリスクを増加させた[76]。
もう1つの酵素であるαセクレターゼは、APPのいわゆる非アミロイド型の分解に関与し、その結果、神経保護作用や記憶力向上作用を持つ、いわゆる可溶性型のAPPが生成される。エタゾレート（当初は選択的GABAA受容体モジュレーターとして開発された）によるこの酵素の活性化は、現在、第3相臨床試験で評価されている[10]。
BACE-1の阻害に用いられる天然化合物の中には，2,2′,4′-トリヒドロキシカルコン（TDC）やジンセノサイドRg1のような伝統的な漢方薬に用いられる化合物や，OM99-2，ヒドロキシエチルアミンイソステア（HEA），イソフタルアミド，デス（ジメチルアミノ）化合物のような合成化合物がある[79]。天然薬物の1つであるRg1ジンセノサイド（Panax notoinsengから得られる）は、記憶機能を改善するために、長年にわたって伝統医学で広く使われてきた。Rg1ジンセノサイドは、BACE-1に対して約80%の阻害活性を示しており、アミロイドβの変性作用に対する保護作用の可能性を示している。TDCは、Glycyrrhiza glabraから抽出されたフラボノイドカルコンの一種であり、伝統的に胃腸障害や呼吸器系疾患のエモリエント剤として使用されていた。最近では、アルツハイマー病のBACE-1阻害剤の候補として評価されている。
これらの報告は、アミロイド経路（BACE-1またはγ-セクレターゼ）の阻害、または、非アミロイド経路（α-セクレターゼ）の刺激により、APPの処理を特異的に調節する有望な代替治療戦略を示唆している。
4.2. タウタンパク質の過リン酸化の抑制
タウタンパク質の治療を目的とした介入の可能性は、このリン酸化されたタンパク質のフィラメントのリン酸化亢進または脱離を阻害するという形である[32]。臨床的には，リチウム（炭酸塩の形で）とバルプロ酸が，タウの過リン酸化の程度を抑制するために試験されたが，いずれもグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β（GSK-3β）の酵素を阻害することによって作用する。リチウムは第2相臨床試験で矛盾した結果が得られたため、開発を中止した。バルプロ酸は第3相臨床試験に至ったが、対照薬と比較して認知機能のパラメーターの改善は見られなかったという。さらに、メチレンブルーも試験され、in-vitroで高リン酸化されたタウタンパク質のフィラメントを溶解することが示された。この薬剤は、その臨床的妥当性から第2相試験に至ったが、認知機能の改善という望ましい基準を示すには至っていない。メチレンブルーの別の誘導体であるロイシンメチルチオニニウムは、現在アルツハイマー病で第3相臨床試験が行われている[5, 10, 12]。
4.3. アルツハイマー病の神経炎症および神経毒性を標的とする薬剤
PLA2阻害剤は、アルツハイマー病のような炎症性神経変性疾患の治療のための新たな治療標的の1つである。PLA2は、正常な状態では、リン脂質の回転、神経伝達物質の放出、長期増強、記憶プロセス、膜の修復、イオンチャネル機能、遺伝子転写プロセスなどに密接に関連する脂質メディエーターの生成に関与している。しかし、PLA2の活性化により、リン脂質の分解が亢進している。これにより、膜の伝染性が変化し、脂肪分解に関与する酵素が刺激され、ある種の病的な状態では膜構造が破壊されることになる[67, 68]。この影響は、炎症性サイトカイン（TNF-α、IL1β、IL-6）を放出するミクログリアやアストロサイトの活性化と密接に関連している。これらの炎症性メディエーターは、いくつかのメカニズムによって神経炎症を伝播し、激化させる[80-83]。これらのメカニズムには、PLA2のさらなる上昇調節、炎症性メディエーターの活性化、酸化ストレスの増大などが含まれ、その結果、脳内でさまざまな病理学的変化が生じる[41, 47, 84]。PLA2の阻害はまた、ラットの脳におけるタウタンパク質のリン酸化およびアミロイドβ沈着のレベルを低下させることが示されている[67, 68]。アミロイドβとタウの両方に影響を及ぼす重要なメカニズムとして、p25/Cdk5経路が挙げられる。p25/Cdk5経路では，リン酸化されたタウや神経原線維のもつれが生じ，またAPPの処理にも異常が生じるが，最近では，cPLA2の増加がp25を介した炎症や神経変性のプロセスの引き金になることが示されている[40, 59, 68, 85]。このようなメカニズムのデータに基づいて、リラプラディブは、現在、アルツハイマー病の第2相臨床試験でテストされている強力なPLA2阻害剤の1つである[13, 67]。
4.4. アルツハイマー病における薬剤再利用のアプローチ
Drug RepurposingまたはDrug Repositioningは、既存の承認された医薬品を新しい適応症に再利用することを前提とした革新的な医薬品開発アプローチである。従来の創薬・開発プロセスでは高い失敗率とコストがかかるため，多くの製薬会社が主に再利用・再配置戦略に注目している[16, 86, 87]。最近の研究では、アルツハイマー病の治療のために薬剤を再利用することが検討されている。このような取り組みの主な目的は、異なる分子マーカーに影響を与え、アルツハイマー病の病理学的疾患メカニズムを制御できる新しい治療法を見つけることである。薬剤再利用のアプローチは、従来の創薬プロセスと比較して、より早く、より低コストで新薬を開発するために特に役立つ[11, 88]。このような再利用アプローチを用いて，いくつかの薬剤が前臨床および臨床開発中である（表22に記載）。
システイニルロイコトリエン(CysLTs)は、アルツハイマー病の主要な炎症性脂質メディエーターであることが文献で報告されている。中枢神経系は、特に神経細胞やグリア細胞でのトランスセルラー生合成によってCysLTsを産生することができる。このようなCysLTの超細胞生合成は、対応するCysLT受容体を介して中枢神経系神経細胞の機能に影響を与える。ヒトの脳では、CysLT1受容体はCysLT2受容体よりも発現量が少ない。CysLT1とCysLT2の両受容体の発現は、アルツハイマー病の慢性的な脳の炎症や加齢に伴い、アストロサイト、ミクログリア細胞、神経細胞やグリア細胞に見える細胞で増加することが分かっている。喘息用に市販されているCysLT1受容体拮抗薬の1つであるモンテルカストは、現在、アルツハイマー病に対して第2相臨床試験が行われている[89, 90]。前臨床試験において、モンテルカストは、脳の老化と軽度認知障害のモデルにおいて、海馬の神経新生の上昇、神経炎症の軽減、学習と記憶の改善を示した[91-93]。しかし、この薬剤には、バイオアベイラビリティーが低いという制限がある。そこで、モンテルカストのバイオアベイラビリティを向上させるための経口フィルム製剤を用いて、モンテルカストの薬理作用を評価する第I相臨床試験（ClinicalTrials.gov: NCT03402503）が実施された。健常者での安全性と忍容性が確認され、初回通過効果が軽減され、脳脊髄液中でのバイオアベイラビリティが既存の製剤と比較して52%高いことが判明した[89, 90, 94]。CysLT1受容体拮抗薬であるモンテルカストのこのような製剤は、アルツハイマー病治療のための新しい有効な再利用薬となるかもしれない。さらに、最近の研究では、ジロートン（Zileuton）（喘息に使用される5-LOX阻害剤）のアルツハイマー病に対する有益な効果が示唆されている[33, 95]。アルツハイマー病患者の脳では、5-LOXの発現が増加していることが報告されており、この仮説は、5-LOXをアルツハイマー病の有望なターゲットにしている。5-LOX経路は、CysLTの産生とCysLT受容体の活性化に主要な役割を果たし、アミロイド経路の活性化につながる[77, 96-101]。ジロートンを用いた前臨床試験では、マウスモデルの脳組織におけるアミロイド沈着の抑制が明確に示されている[33]。
ジロートンやCysLT1受容体拮抗薬を含むCysLT経路に影響を与える薬剤の再利用とは別に、他のいくつかの重要なクラスの薬剤も現在アルツハイマー病治療のために検討されている。環状グアノシン一リン酸（cGMP）の調節におけるホスホジエステラーゼ-5（PDE-5）酵素の役割も研究されており、アルツハイマー病との関連も指摘されている。cGMPの増加は、脳内の細胞内プロテインキナーゼを活性化し、いくつかのタンパク質をリン酸化して、神経可塑性、タウの過リン酸化、アミロイドβの蓄積などに悪影響を及ぼす。近年、シルデナフィルとタダラフィル（PDE-5阻害剤、勃起不全治療薬）が、アルツハイマー病の前臨床および臨床モデルで研究されている。シルデナフィルは、高齢のマウスモデルにおいて、神経炎症とアミロイドβの蓄積を抑制することが示された[102]。タダラフィルは、シルデナフィルよりも優れた効果を示し、神経保護や記憶力の向上を明確に示した。これは、タダラフィルが血液脳関門への浸透性が高いため、PDE-5酵素をより効果的に阻害できるためである[16, 102]。
最近では、抗がん剤のアルツハイマー病治療への再利用も興味深いものがある。これは、がんとアルツハイマー病の両方が、ミトコンドリア機能不全、酸化ストレスの増加、ミスフォールドタンパク質の発生、細胞代謝の低下など、共通のシグナル伝達経路を持っているという事実に基づいている。興味深いことに、化学療法を受けた高齢のがん患者では、対照群と比較して、アルツハイマー病発症のリスクが低いことが観察されている [16, 103, 104]。イマチニブ （慢性白血病で承認されたチロシンキナーゼ 阻害剤） は、 アミロイドβの沈着を抑えることで神経保護作用 を示すことから、 アルツハイマー病治療への有用性が示唆されている。しかし、イマチニブは血液脳関門を効果的に通過せず、また、P糖蛋白質によって容易に排出される。タウタンパク質の過リン酸化は、微小管と結合する能力を低下させ、最終的にNFTの形成につながる。パクリタキセル（卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌の治療薬として承認されている）は、このような過リン酸化を抑制することが示されており、前臨床モデルにおいて脳のタウオパチーの軽減に有効であることが示されている。サリドマイドは、第3相臨床試験が行われている別の抗がん剤で、アルツハイマー病の病態における可能性が確立されており、BACE-1の調節、内皮細胞の増殖抑制、血管新生、血液脳関門の破壊などが実証されている。また、TNF-αを阻害することで海馬の神経細胞の損失を減少させることも示されている。さらに，カルムスチン（脳腫瘍のアルキル化剤として使用されている小型で親油性の非イオン化ニトロソウレア分子）は，前臨床モデルにおいて，非毒性の用量でアミロイドβ産生の強い減少とタウ病態の改善を示した[16, 103, 104]。
現在、アルツハイマー病で研究されている他の重要なクラスの薬剤は、ペルオキシソーム増殖活性化受容体γ（PPARγ）アゴニスト（ピオグリタゾン)ジヒドロピリジン系カルシウムチャネルブロッカー（ニバジピン)アンギオテンシンII受容体ブロッカー（バルサルタン）である。前者2つのクラスの薬剤は、現在、アルツハイマー病の臨床試験が行われているが、後者は前臨床試験中である[70, 88, 105]。現在、アルツハイマー病の進行性の記憶喪失や認知症には、炎症プロセスが重要な役割を果たしていることが明確になっている。PPARγ受容体のアゴニストは，アルツハイマー病の脳内でアミロイドβ誘導ミクログリア細胞の炎症反応を抑制できることが研究で示されている[9, 40, 48, 49, 83]。このようなメカニズムに基づいて、ピオグリタゾンは糖尿病患者において良好な臨床効果と安全性プロファイルを示しており、アルツハイマー病の進行を抑制する可能性も大きい。ジヒドロピリジン系のカルシウム拮抗薬であるニルバジピンは、試験管内試験において、アミロイドβの産生、オリゴマー化、蓄積を抑制することが示されている。また、細胞の生存率を向上させ、神経毒性を低下させる。この薬剤は、血液脳関門への浸透性が高く、血管拡張作用により脳血流を増加させることができる。この薬剤は現在、アルツハイマー病を対象とした第2相臨床試験が行われている。アルツハイマー病では、慢性的な有害環境ストレス時に脳内アンジオテンシンII濃度が上昇し、AT1およびAT2受容体サブタイプにさらに作用することが示唆されている。このような脳内アンジオテンシンII濃度の上昇は、アミロイド形成や記憶障害と関連しているとされる。バルサルタンは、アミロイド沈着を抑制し、記憶や認知機能を改善することが示されている。また、バルサルタンは、試験管内試験および生体内試験において、アセチルコリン放出の活性化に加え、炎症、血管収縮、ミトコンドリア機能障害を有意に抑制することが示されている。しかし，アルツハイマー病における臨床的可能性を確立するには，さらなる広範な研究が必要である[11, 15, 88]。
抗菌薬もまた，前臨床および臨床研究において，アルツハイマー病の治療に用いられる可能性のある薬剤群の1つとして，最近検討されている。アジスロマイシンやエリスロマイシンなどのマクロライド系抗菌薬は，前臨床モデルにおいてAPPを阻害し，脳内のアミロイドβレベルを低下させることが示されている。また、ドキシサイクリンは、アミロイドβの沈着を抑制するとともに、形成されたフィブリルの分解を促進する可能性を示している。また、ドキシサイクリンとリファンピシンの併用は、アミロイドβの産生を抑え、クリアランスを増加させるため、アミロイドβの減少に有効であると考えられている。ダプソン（レクチゾール）はハンセン病の治療に用いられる抗生物質である。1990年代に、ダプソンを投与したハンセン病患者で認知症の発症率が低下したことで注目された薬剤である。現在、ダプソンはADモデルでの前臨床評価が行われており、アミロイドβ沈着に対する効果が期待されている。このようなアルツハイマー病における抗菌剤による保護は、ハンセン病患者と結核患者を対象とした臨床研究から得られたデータにより、さらに確認されている[86, 87]。
さらに、いくつかの潜在的な銅および鉄キレート剤は、その作用機序、前臨床および臨床効果について十分な証拠があれば、神経変性疾患の治療に再利用できる可能性がある[64]。これらの文献から、薬物の再利用／再配置は、承認された治療法に加えて、アルツハイマー病治療薬を開発するための興味深い戦略であることが明らかになっている。さらに、すでに確立されている安全性と忍容性のプロファイルにより、臨床試験に必要なサンプル数が少なくて済み、再利用された薬剤の臨床開発にかかる全体的なコストと時間を削減できるという魅力的な選択肢でもあるようである。
結論と今後の展望
アルツハイマー病の分子病態生理は非常に複雑で多面的である。現在使用されている治療法は、症状を緩和し、病気の進行を遅らせるだけで、病気のメカニズムを変えることはできない。そのため、世界中の研究者が、アルツハイマー病の新たなメカニズムに基づく治療法の開発を継続的に模索している。Cummingsらによる最近の興味深い研究では、アルツハイマー病の治療薬開発のさまざまな段階で、合計132の薬剤（低分子および生物学的療法を含む）が試験されていることが報告されている[107]。これらの分子の多くは、重要かつ共通の作用機序の1つとしてアミロイドを標的としている。しかし、それらの多くは、まだ前臨床段階にあるか、あるいは、承認された治療法と比較して、わずかな臨床効果しか得られていないのが現状である。抗アルツハイマー病薬を開発するためのもう一つの厳密かつ継続的なアプローチは、APPのプロセッシングに関与する酵素を阻害すること（γセクレターゼまたはBACE-1の調節)またはタウの過リン酸化を阻害することである。残念ながら、これらの分子のほとんどは、重篤な副作用のために臨床試験に失敗している。さらに、アルツハイマー病の中等度から進行期までの多様な疾患群の治療にも大きな問題がある。利用可能な治療法の中には、中等度から進行した段階では、症状を緩和することさえできないものもある。また、これらの人々に有効な治療法がないことは、研究者にとって創薬・開発の重要な機会を意味する。実際、中等度から進行期の疾患に対するより効果的な治療法の開発が急務となっている。また、アルツハイマー病治療薬の開発においては、合理的で効率的な臨床バイオマーカーを特定し、検証し、エンドポイントとして取り入れることが重要である。このような特定のバイオマーカーは、臨床エンドポイントを設定するために疾患の重症度を測定するための基礎となり、臨床試験の結果を予測するのに役立つ。
一方で、アルツハイマー病の分子病態生理を改善するために、薬剤の再利用や再配置のアプローチが継続的に行われている。製薬会社は、高い退職率と資金不足を主な理由として、新薬の発見・開発プログラムから薬剤再利用アプローチに焦点を移している。このアプローチは、現在の技術と計算機によるスクリーニング方法の進歩により、従来の創薬プロセスと比較してはるかに簡単で迅速である。このような薬剤再利用の概念は、アルツハイマー病の分子特性を制御することに大きな期待を寄せている。
アルツハイマー病の治療のための新しいターゲットの定義、新しい薬剤の開発、革新的な臨床試験デザインの導入、臨床試験への幅広い集団の参加、新しい治療法の影響を知ることができる新しいバイオマーカーの開発など、常に進歩している。このような戦略は、アルツハイマー病治療のための効果的な医薬品開発パイプラインを促進するのに役立つはずである。