Real-World Evidence — What Is It and What Can It Tell Us?
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27959688/
医学界の新世紀ジャーナル
レイチェル・E・シャーマン（M.D.、M.P.H.)スティーブン・A・アンダーソン（Ph.D.、M.P.P,
Gerald J. Dal Pan, M.D., M.H.S., Gerry W. Gray, Ph.D., Thomas Gross, M.D., M.P.H., Nina L. Hunter, Ph.D., Lisa LaVange, Ph.D., Danica Marinac Dabic, M.D., Ph.D. 。Peter W. Marks, M.D., Ph.D., Melissa A. Robb, B.S.N., M.S., Jeffrey Shuren, M.D., J.D., Robert Temple, M.D., Janet Woodcock, M.D., Lilly Q. Yue, Ph.D., Robert M. Califf, M.D.
www.pmlive.com/pharma_news/real-world_evidence_1184308
「リアルワールド・エビデンス」という言葉は、医療製品を開発する人や、医療を研究・提供・支払する人たちの間で広く使われているが、その具体的な意味はよくわからない。リアルワールド・エビデンスの有用性を理解するためには、従来の臨床試験から得られる知識を補完する可能性があることを理解することが鍵となる。
リアルワールド・エビデンスは、治療法の開発、アウトカム研究、患者ケア、医療システムの研究、質の向上、安全性モニタリング、および十分に管理された有効性研究に役立つ。また、リアルワールド・エビデンスは、臨床環境、医療提供者や医療システムの特性などの要因が、治療効果や転帰にどのように影響するかについての情報を提供することができる。重要なことは、このようなエビデンスを使用することで、研究者がこれらの疑問に効率的に答え、時間と費用を節約しながら、専門的な研究環境では不可能な、より多くの患者集団に関連する答えを得ることができる可能性があるということだ4,5。
以上のように、リアルワールド・エビデンスとは、多様な種類のエビデンスを医療に関する情報に組み込むための手段と捉えることができる。しかし、質や出所が不確かな大規模なデータセット、専門家でなくても利用できる簡便な分析ツール、そして十分な方法論の知識を持つ研究者の不足が重なると、誤った結論や信頼性の低い結論を生み出すような、考えの浅い研究デザインや分析デザインになってしまう可能性がある。したがって、このようなエビデンスを最大限に活用するためには、エビデンスとは何か、どのように利用するのが最も効果的かを明確にし、エビデンスが教えてくれることについて適切な期待を持たなければならない。リアルワールド・エビデンスには、2つの重要な側面がある。1つ目は、エビデンスが作成された環境であり、データソースで定義された母集団と、その母集団に関するデータを収集し、管理するために使用された特定の方法が含まれる。2つ目は、調査や研究の実施に用いられる方法論的アプローチである。
研究設定 – 従来の試験と現実世界との比較
「従来の臨床試験」は、特定の集団を対象に、現実の臨床現場や家庭とは異なる特殊な環境で行われることが多い。このような臨床試験では、ばらつきを抑え、生成されるデータの質を確保するために、長い適格基準リストの作成、通常の医療記録とは別に存在する詳細な症例報告書の使用、試験手順を定義し、データ収集の正確性を確保する特徴的なプロトコルの遵守を確認するための集中的なモニタリングと専門の研究員の使用などの対策がとられることがある。
臨床試験は、医薬品の安全性と有効性に関する科学的根拠を得ると同時に、その治療作用に関わる生物学的メカニズムを理解するための強力なツールであることは間違いない。このような臨床試験は、医薬品の市販前評価に不可欠な要素、すなわち治療法が「効く」という確かな証拠を提供するために設計されているため、しばしば必要とされる。しかし、これらの試験で得られる内的妥当性は、一般化可能性の不確実性を犠牲にして達成されることが多い。特に、このような試験に登録された集団は、実際に見られる集団とは大きく異なる場合があるからである。さらに、併発している病気や治療との相互作用に関するデータが少なく、また、治療法へのアドヒアランスは、実際には不可能な集中的な努力によって支えられているかもしれない。さらに、従来の大規模な臨床試験を実施するための費用は、何年にもわたって着実に増加しており6,最近の推計では、医療に関する意思決定をサポートするために生み出されるエビデンスの量がそれに見合って増加していないにもかかわらず、費用の軌道が急上昇している可能性が示唆されている7。
このような傾向を受けて、多くの臨床試験担当者、臨床研究者、医療製品開発者は、EHR、クレームデータベース、電子機器やソフトウェアアプリケーション（またはアプリ)臨床現場に組み込まれたレジストリ、ソーシャルメディアなどから得られるデータへのアクセスが飛躍的に増加していることを利用して、臨床研究をより多様なリアルワールド・環境に拡大し、統合することに関心を高めている。これらの情報源は、健康や病気の状態に関する新たな洞察をもたらす。例えば、EHR、登録、および請求データベースには、実際の医療現場ですでに収集されている豊富なデータが含まれており、個人用機器やアプリは、継続的なモニタリングとデータ収集を可能にし8,共有意思決定を促進し9,ソーシャルメディアからのデータは、疫学的な目的に使用することができる10。EHRデータや保険請求データは、研究を支援する目的で収集・整理されたものではなく、通常、そのような目的のために最適化されたものではない。また、多くの個人用機器や健康関連アプリで収集されたデータの精度や信頼性は不明である11,12。さらに、ソーシャルメディアを含むこれらのデータ源を使用することは、提供されるデータの質やプライバシーに関して重要な問題を提起する。
これらの新しいデータソースがもたらす技術的および方法論的な課題は、研究者による活発な取り組みの焦点となっている。例えば、米国食品医薬品局（FDA）をはじめとする複数の関係者が、医療機器の安全性と有効性をモニタリングするための統一的なシステムを構築するために、EHR、クレームデータ、レジストリから収集したデータを調和させる方法を検討している13,14。また、米国国立衛生研究所（NIH）のCollaboratory（NIH Common Fund initiativeで、医療システムの観点から実用的な研究のためのインフラ、運用知識、能力を構築することを目的としている）15のように、EHRやその他のソースからのデータを研究に組み込むための方法を開発・実施しているところもある。このような取り組みには、大規模な分散型研究ネットワークの開発16や、研究者が複数のデータソースから関心のあるコホートを特定できる「計算可能な表現型」（外部からのレビューや解釈を必要とせずにEHRや請求データから導き出すことができる状態や患者の特徴17）などがある18。
研究方法、治療配分、および実世界のエビデンスの定義
我々は、リアルワールドのエビデンスは、観察研究から、ケアの時点での無作為化の有無にかかわらず、計画的な介入を組み込んだ研究まで、幅広い研究に使用できると考えている。しかし同時に、「リアルワールド・エビデンス」という言葉と無作為化の使用を対比して、両者が異なる、あるいは相容れない概念であるかのように示唆することは正しくない。
リアルワールド・エビデンスは複数の研究シナリオで使用することができるが、適切な分析手法の選択は、前向きに計画された介入や無作為化の使用など、研究デザインの重要な側面によって決定される20。また、これらの介入は、それほど労力を必要としない臨床研究サポートや、おそらく臨床研究にあまり精通していない「リアルワールド」の環境でも使用することができる。このため、リアルワールド・エビデンスを議論する際には、使用する方法を明確に理解し、開発・検証された最良の方法を最も適切な研究環境と組み合わせる必要がある。
従来の臨床試験では、無作為化は、治療群間の基礎的なリスクのバランスをとることでバイアスを最小化するために不可欠なツールであったが、リアルワールド・研究においても同様に有用で重要なものとなる。実際、リアルワールドで行われた最初の大規模な無作為化比較試験（RCT）の一つは、ポリオワクチンのソーク野外試験である。この試験では、ワクチンまたはプラセボ（対照群）に無作為に割り付けられた75万人の子どもからなる大規模な部分と、さらに大規模で無作為化されていない100万人の子どもからなる「観察された対照群」が組み合わされ、すべての子どもがワクチンを受けた21。ADAPTABLE（A Patientcentric Trial Assessing Benefits and Long-Term Effectiveness）と呼ばれる「アスピリン試験」が、National PatientCentered Clinical Research Networkによって実施されている。この試験では、2万人の被験者が、一般的に使用されている2種類のアスピリン投与量のいずれかに無作為に割り当てられ、心血管疾患の二次予防においてどちらの投与量のレジメンが優れているかを確認している。22 個人や集団レベルでの意思決定に役立つようにデザインされたプラグマティックなRCTについては、幅広い文献がある。NIH Collaboratoryの実証プロジェクトの多くは、医療システムの中で実用的な研究を行うための革新的な試験的アプローチであった24。医療システム、診療所、病院のレベルで介入を評価するのに特に有効なクラスター無作為化は、これらのプロジェクトのほとんどで使用された25。
リアルワールド・エビデンスは、介入研究への応用に加えて、観察研究においても価値がある。観察研究では、前向き試験のための仮説の立案26,介入試験（RCTを含む）で得られた知見の一般化可能性の評価27,医薬品の安全性モニタリング28,治療法の使用パターンの変化の検討、医療提供の質の測定と実施などに用いられる1。しかし、現在、リアルワールド・エビデンスが注目されているのは、十分な質のデータを入手できるようになり、さらに強固な手法が開発されれば、医療製品の治療効果に関する因果関係を推論する際に、観察的治療比較をより多く利用できるようになるという期待からである。
観察研究は、臨床疫学調査、品質向上、安全性モニタリングに不可欠なツールであるが、その結果を治療効果の評価に使用する場合には、慎重な評価が必要である29。このような場合、効果が交絡因子に大きくまたは完全に起因していないことを確信することは困難である。この問題は、観察研究が、プロスペクティブに収集されたデータではなく、既存のデータ（例えば、品質基準が確立されている疾患や製品の登録の一部として）を利用することが多いという事実によって、知見の不確実性を高め、そのようなデータの有用性を制限することになる。
ソースデータや分析手法の限界を認識することで1,このような文脈で「リアルワールド・エビデンス」という言葉が使われる場合、既存のデータを分析することの魅力によって、誤った結論が導き出されるのではないかという懸念が生じている。この懸念は、精密分子医療や希少疾患の治療法が普及しつつあり、その多くが承認促進プログラムでの審査を受けることが予想されることから、特に顕著になっている。このような状況では、臨床上の有用性や価値を確認するために必要なデータを迅速に入手するためには、リアルワールド・証拠がますます重要な要素となる。現実のデータへのアクセスが治療薬の評価に重要な役割を果たし、方法論の分野でも重要な進歩が見られるが30,これらの要素は、交絡、データの質、バイアスの基本的な問題を完全に克服するにはまだ十分ではない31。
例えば、医療機器の評価においては、計画された外部対照と質の高いデータ収集を伴う前向き登録または単一グループ試験が規制目的で受け入れられている（例えば、機械的補助循環支援のためのInteragency Registryからプロペンシットスコアをマッチさせた対照を使用した心室補助システム32など）。しかし，医療機器は通常，初期の設計を基に，製品のライフサイクルを通じて改良を加えながら反復的に開発されるため，交絡因子の影響に関するかなりの知識が事前に得られることが多い．このような知識があることで、観察された治療効果の評価が容易になる。その例として、Transcatheter Valve Therapy Registryのデータが、ラベルの改訂など市販後の規制目的に使用されている33。
このように、現在行われている集中的な取り組みにより、治療法の開発や評価にリアルワールド・エビデンスを取り入れるための成熟した強固な方法論が進化するという長期的な見通しについては楽観的であるが、注意が必要であり、このようなエビデンスを使用することで「すぐに成功する」という期待は、それに応じて緩和されるべきである。具体的には、ヒストリカルコントロールや、すべての患者に治験薬を投与するオープンラベルの試験デザインなど、様々なレベルのエビデンスを必要とする他の分析手法は、潜在的に有用なアプローチの範囲内にあるが、潜在的または希少なアウトカムや希少疾患の治療に関する問題を含め、現実の環境における医薬品の治療効果についての重要な疑問に答えるために適切に適用するには、慎重な検討が必要である。
この目的のために、FDAは、医薬品と生物学的製剤のための処方薬ユーザーフィー法VI（ユーザーフィープログラム）の再承認案の下で、しっかりとした政策を策定することを約束している34。この約束には、規制上の意思決定におけるリアルワールド・エビデンスの使用に関する意見を収集するために、患者、プロバイダー、スポンサーなど、研究スペクトルのすべての帯域の参加者が参加する公開ワークショップを開催することが含まれる。これらの情報をもとに、主要な懸念事項に対処するための活動を開始し、市販前および市販後の規制要件における安全性と有効性の評価に、このようなエビデンスをどのように使用できるかについてのガイダンス案を発表する予定である。補完的な取り組みは、機器の医療機器ユーザーフィー修正案IVに含まれている35。
結論
我々は、「リアルワールド・エビデンス」という言葉が使われる場合、他の種類のエビデンスと区別する主な属性は、エビデンスが収集された状況に関連するものであると考えている。最も重要なことは、計画された介入の有無や無作為化の使用に基づいて区別してはならないということである。現実の研究と計画的介入や無作為化の概念は完全に両立するものである。実際、臨床試験の方法論における最も重要な進歩の一つは、学術研究センターのような典型的な臨床試験の場以外でも無作為化の適用を広げることかもしれない。しかし、異なる環境でこの一連の方法を適切に使用することに自信を持つためには、まず用語とその適用について明確にする必要がある。