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Real-world evidence for improved outcomes with histamine antagonists and aspirin in 22,560 COVID-19 patients
www.nature.com/articles/s41392-021-00689-y
公開日：2021年7月14日
Cameron Mura、Saskia Preissner、Susanne Nahles、Max Heiland、Philip E. Bourne & Robert Preissner
Signal Transduction and Targeted Therapy volume 6, Article number: 267 (2021) Cite this article
編集者の皆さんへ
COVID-19のパンデミックにより、効果と安全性プロファイル（毒性、バイオアベイラビリティなど）が確立されている再利用医薬品の治療可能性に大きな関心が寄せられており、その多くはシグナル伝達経路を介して作用する。このような薬剤の一つのカテゴリーとして、消化器系における酸生成を抑制する薬剤がある。酸分泌抑制剤は、その作用機序に基づいて2つの主要なクラスに属する。(i）プロトンポンプ阻害薬（PPI）は、H+/K+-ATPaseポンプを立体的に阻害し、胃粘膜での酸分泌の最終段階を阻害する。(ii) ヒスタミンH2受容体拮抗薬(H2RA)は、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)の一種であるH2R1と競合的に結合し、ヒスタミンによるその下流のシグナル伝達カスケードの自然な刺激を遮断するもので、H2RAの例としては、ファモチジン(Pepcid®)やラニチジン(Zantac®)が挙げられる。
ヒスタミンとH2RAの間には、一方では機能的なつながりがあり、他方では異なる生理学的経路が存在している。COVID-19におけるファモチジンの役割については、H2RAとしての役割と、例えば、分子ドッキングの研究から当初疑われていたウイルスプロテアーゼ3CLproとの直接結合（およびその結果としての阻害）との間に、力学的な根拠が存在すると考えられる1。
COVID-19の治療において、ファモチジンのシグナル伝達経路への多くの可能性を考慮すると、ファモチジンは、(i)感染性、(ii)重症度指標（例：人工呼吸に至るケースの可能性、WHO重症度指標)(iii)死亡率のいずれかの結果から見て、有益なのだろうか？COVID-19でファモチジンを使用して良好な臨床結果が得られたという先駆的な報告2以来、10件以上の研究でファモチジンの潜在的な治療効果が検討されている。我々が最近レビューしたように3,これらの報告の多くは、ファモチジンの使用を支持する結論を出しているが、他の報告では、ファモチジン（またはPPI）と30日死亡率との間にほとんど、あるいは全く関連性がないとしており、最近の研究では、PPIとファモチジンの両方に負の関連性があるとしている。これらの独立した研究は、レトロスペクティブで観察的なものであり、ほとんどがコホートベースで、一部はケースシリーズ（例：症状の追跡を縦断的に行う）であり、ほとんどが入院患者を対象としており、ほとんどが交絡因子やその他のバイアスを考慮しようとしていた（例：傾向スコアマッチングを行う）。これまでの報告では相反する結果が得られており、特に、ファモチジンが死亡率や疾患の進行（例：人工呼吸）に有益な影響を与えることを示唆するエビデンスがあることから、今回、新たな解析を行った。
なお、ファモチジンの有効性と無効性、および関連性がないという中立性の3つの結果は、今回の研究で得られたデータよりもはるかに少ないデータセットで得られたものである。ファモチジンの有益な効果は、集団全体、国際的な規模で検出できるのか？ファモチジンと汎用の抗炎症剤であるアスピリンとの併用は相乗効果があるか？また、ファモチジンの使用は、バイオマーカーとなるような測定可能なパラメータと相関があるのか（例えば、炎症やサイトカインストームの代理となる血清CRPレベル）。本研究では，これらの疑問に答えることを目的としている。
まず、TriNetX社が提供しているCOVID-19研究ネットワークからデータを感染した。このネットワークは、30カ国、約4億人の患者から構成されている。この健康研究ネットワークは、電子医療記録（診断、処置、投薬など）を非識別情報として集計して提供している。我々は、H1/H2受容体拮抗薬を服用しているCOVID-19患者22,560人のコホートを分析し、特に呼吸器サポートを必要とする重症例1,379人に焦点を当てた（CONSORTフロー図、補足図1参照）。死亡」を主要評価項目とし、傾向スコアマッチングにより交絡因子の偏りを緩和し、年齢と性別で層別化されたバランスのとれたサブコホートを実現することを目指した（補足方法参照）。COVID-19の総症例数は257,864例で、そのうち、(i)7,479例が死亡、(ii)18,624例がファモチジンを使用、(iii)8,335例がセチリジンを使用、(iv)3,928例がロラタジンを使用、(v)23,148例がアスピリンを使用、(vi)5,955例がアスピリンとファモチジンを使用していた。関連性の指標として、リスク比（RR）とオッズ比（OR)およびそれぞれの95%信頼区間（CI）を算出し、Kaplan-Meier生存曲線を作成した。
H1RAのloratadine（Claritin®など）およびcetirizine（Zyrtec®など)H2RAのfamotidine、Aspirin、およびfamotidineとAspirinの併用療法の成績を統計的に解析した結果を表1に示す。呼吸器サポートに至った症例では、ファモチジン投与により致死リスクが有意に低下することがわかった（OR 0.73,CI 0.57-0.94,表1,Supplementary Files 1-4）。H1受容体とH2受容体を同時に標的とする二重ヒスタミン受容体遮断は、COVID-19の臨床転帰を改善すると考えられている4が、我々のコホートでは、ファモチジン単独と比較して有意な改善は見られなかった（OR 0.75,CI 0.39-1.46,補足ファイル5-8）。注目すべきは、おそらく予想外だったかもしれないが、ファモチジンとアスピリンの併用（マッチング前の重症例344例）では、有意な相乗効果による生存率の向上が見られた（OR 0.55,CI 0.39-0.78,図1,補足ファイル9-12）。死亡のRRは32.5%減少し、これまでにCOVID-19に関連して380万人以上が死亡していることを考えると、非常に大きな利益となる。なお、データの入手可能性と、さらに層別化すると統計的検出力が低下するという方法論上の理由から、我々は症例を重症度に基づいてサブコホートに分類しなかった。
表1 呼吸補助を必要とする患者の統計的転帰
(i)H1-受容体拮抗薬、H2-受容体拮抗薬、アスピリン、および(ii)ファモチジンとアスピリンの併用療法の使用／不使用を考慮したものである。
| 薬物化合物[H 1又はH 2アンタゴニスト] | コホートの患者数（マッチング後） | 結果：死 | オッズ比（OR） | 信頼区間（CI 95％） | ハザード比（HR） |
|---|---|---|---|---|---|
| ロラタジン[H 1 ] | 88 | 29 | 1.00 | 0.55〜1.87 | 0.84 |
| セチリジン[H 1 ] | 95 | 25 | 0.85 | 0.45〜1.61 | 0.80 |
| ファモチジン[H 2 ] | 563 | 161 | 0.73 | 0.57〜0.94 | 0.75 |
| アスピリン（Asp） | 527 | 165 | 0.79 | 0.61〜1.02 | 0.71 |
| ファモチジン+ Asp | 305 | 83 | 0.55 | 0.39〜0.78 | 0.53 |
COVID-19におけるファモチジンの最近の研究と我々の発見は整合性がとれるか？10名の非入院患者を対象としたケースシリーズでは、長期的なデータに基づく定量的な症状の追跡により、ファモチジンの自己投与が疾患の経過に一様に有益な影響を与えることがわかった3。また、レトロスペクティブな単施設研究でも、COVID-19の入院患者83名および84名において、ファモチジンの使用により臨床的悪化（挿管および死亡）のリスクが減少するなど、有望な結果が得られた。注目すべきは、これらの過去の研究3では、ファモチジン投与群で重症度を示す血清マーカー（フェリチン、CRP[参考表1]、プロカルシトニンなど）のレベルが低かったことで、我々の知見と一致しており、このH2RAがサイトカインの放出を抑制する役割を果たしている可能性がある。最後に、新しいシステマティックレビューと分析（公表されている報告）では、ファモチジンが有益である可能性が示唆されているが、他の2つの最近のメタアナリシスでは、中立または（統計的に）結論が出ていない3。
もし、COVID-19症例のかなりの割合でファモチジンが実際に有効であるとすれば、それは、H2RAが感染時に制御不能となる炎症性経路を抑制する能力を持っているからではないかと考えている（サイトカインストームが線維化促進経路を活性化し、最終的に肺障害が生じる）。したがって、COVID-19におけるファモチジンの役割は、消化器系におけるファモチジンの古典的な治療的役割とは全く関係のない細胞メカニズムやシグナル伝達経路に由来する可能性があり、システム薬理学的観点からの薬剤再利用、標的治療薬、そしてCOVID-19の「疾患マップ」の一般的な考え方についての重要な教訓となる5。
SARS-CoV-2の感染率が世界中で急増し続ける中、我々は潜在的な治療法に関するより多くのデータを切実に必要としている。今回報告された大規模な国際多施設共同レトロスペクティブ研究では、25万人以上のCOVID-19症例が対象となっており、ファモチジンなどの臨床的に承認されているヒスタミン拮抗薬の潜在的な有用性が明らかになることを期待している。また、現在進行中の少なくとも3つの前向き無作為化対照臨床試験（NCT04504240,NCT04370262,NCT04545008）により、ファモチジンの潜在的な治療プロファイルが明らかになると期待している。今回報告された知見に加え、ファモチジンやアスピリンのようなOTC医薬品の費用対効果や軽度の副作用を考慮すると、さらに前向きな臨床試験、おそらく今回報告されたアスピリンの組み合わせ（図1）を利用した臨床試験を行うことが望ましいと考えられる。
図1COVID-19患者に対して、ファモチジンとアスピリンの2剤併用療法を行った場合（青）と行わなかった場合（赤）のKaplan-Meier生存曲線
生存確率の時間変化は、指標となるイベント（COVID-19の陽性診断）からの日数で示されている。
データの入手方法
本研究で使用した生データは、30カ国に分布する約4億人の患者からなるTriNetX COVID-19 Research Network（https://trinetx.com）から入手したものである。このプラットフォームでは、電子カルテ（診断、処置、投薬など）を非識別情報の集計として提供している（補足方法参照）。さらに、TriNetXプラットフォームでの解析の中間段階のデータとして、各種関連性の測定値（ファモチジンと換気のリスク、リスク差、RRやORなど)コホート統計、Kaplan-Meier生存曲線の生データなど、12のSupplementary Data Filesを掲載している。