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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9319502/
オンライン公開 2022年7月21日
概要
ビタミンD欠乏症は世界的な公衆衛生問題であり、高齢者や肥満、糖尿病、高血圧、呼吸器疾患、再発性感染症、免疫不全、悪性腫瘍などの併存疾患を持つ人、温帯地域に住む少数民族によく見られるパンデミックである。COVID-19では、同じグループが最も悪い影響を受けた。
ビタミンDが不足すると免疫力が低下するため、敗血症やCOVID-19などの感染症、合併症、死亡のリスクが高くなる。ビタミンDの欠乏は、対象食品の強化、サプリメントの摂取、毎日の安全な日光浴によって、費用対効果よく改善することができる。
内分泌機能は、ミネラル代謝、筋骨格系、特定の細胞膜相互作用、および副甲状腺機能に限定される。ビタミンDの生物学的および生理学的活性は、迅速な、内分泌的、および細胞膜に基づく非ゲノム機能を除いて、ゲノムを介して末梢の標的細胞で1,25(OH)2D（カルシトリオール）が十分に細胞内合成されるかどうかに依存している。
カルシトリオールは、免疫細胞のオートクライン（イントラクライン）およびパラクラインシグナルを仲介し、感染症に打ち勝つために重要な、より広い保護的免疫機能を提供する。末梢性標的細胞における1,25(OH)2D（カルシトリオール）の合成は、循環血中のD3と25(OH)Dの細胞内への拡散とエンドサイトーシスに依存しており、血清25(OH)D濃度を50 ng/mL以上に維持する必要がある。
したがって、敗血症やCOVID-19のような呼吸器感染症などの急性感染症では、十分な細胞内カルシトリオールを生成するために、その前駆体であるD3と25(OH)Dを循環系から速やかに供給することが必要である。免疫防御はビタミンDの重要な非ホルモン性機能の1つである。
50,000IUのビタミンD3を用いて、10万から50万IUの間で単回経口投与または分割先行投与を行うと、血清25(OH）D濃度が治療レベルの50ng/ml以上まで上昇し、2〜3ヵ月間持続する。これは、血清25(OH)Dを上昇させるのに3〜5日かかる。
一方、カルシフェジオール（0.014mg/kg体重）の単回経口投与は、4時間以内に必要な25(OH)D濃度を発生させることができる。D3と25(OH)Dの両方が免疫細胞に入りカルシトリオールを生成することを考えると、D3（中期）とカルシフェジオール（即時）の組み合わせは費用対効果が高く、最高の臨床結果につながる。
感染症に対する防御力を最大限に高め、特にCOVID-19に関連する合併症や死亡を減らすために、医療従事者は患者に安全な日光浴、十分なビタミンDの補給、免疫システムをサポートする亜鉛、マグネシウム、その他の微量栄養素を含むバランスのとれた食事について助言する必要がある。
一方、世界保健機関(WHO）、疾病管理センター、政府は、医師や一般市民に対する同様の勧告を検討し、国民に向けられた時代遅れのビタミンDやその他の微量栄養素の勧告を変更し、脆弱なグループに対してターゲットを絞った食品強化プログラムを組織すべきである。
この論文では、感染症に打ち勝つための強固な免疫システムを獲得するために必要な、血清25(OH)D濃度を50ng/mL以上に持続させる合理的な方法について論じている。これにより、人々の健康を向上させ、医療費を削減するという費用対効果の高い効果が期待できる。
また、国民の健康を維持し、欠勤を減らし、生産性を向上させ、医療費を削減するために、血清25(OH)D濃度を50 ng/mL（>125 nmol/L）以上にし、それを維持するための費用効果の高い、3つの簡単なプロトコルが紹介されている。
1.はじめに
ビタミンDの内分泌機能は、筋骨格系、膜-ビタミンD-相互作用メディエーション作用、ビタミンDイオン化カルシウム依存性副甲状腺機能、骨格のミネラル化、胃腸および腎尿細管カルシウム吸収を含むカルシウムおよびリン酸代謝を包含している。一方、末梢性標的細胞のシグナル伝達と機能は、十分な量のカルシトリオール-ビタミンD3および25(OH）Dの前駆体が循環系から免疫細胞へ拡散することに依存している。ビタミンD依存性の末梢性標的細胞機能のほとんどは、細胞内/オートクラインおよびパラクラインシグナルを含め、25(OH)Dから1α-水酸化を介してカルシトリオールが細胞内で十分に生成されることにより決定される。
循環血中のD3および25(OH)D濃度が低いと、免疫細胞への侵入が妨げられ、その結果、カルシトリオールが生成される。したがって、ビタミンD欠乏症（すなわち、循環中のビタミンDおよび25(OH)Dが低い）は、末梢の標的細胞からのビタミンDの有益な効果、例えば免疫細胞の機能を損ねることになる。その結果、低ビタミンDは、感染症に対する脆弱性を高め、慢性疾患や病気の重症化を悪化させ、合併症や早期の死亡をより多く引き起こする。ビタミンDサプリメントは広く入手可能で経済的に使用でき、世界中で太陽光を浴びることができるにもかかわらず、ビタミンD不足は非常に多く見られる。慢性的なビタミンDの欠乏は、体調不良を著しく増加させ、生産性を低下させ、医療費をエスカレートさせる[1,2]。
一年のうちいつかは、世界人口の半数以上がビタミンD欠乏症に陥り、その結果、感染症に対する脆弱性が増し、慢性疾患を悪化させる[2]。低ビタミン血症は、複数のシステムに影響を及ぼすビタミンDの副作用であるため、医療費全体の4分の1を占めると推定される。一方、集団のビタミンD充足は、個人と集団の全体的な健康を向上させ、医療費を著しく低下させる。少数民族や脆弱な集団では、主食にコレカルシフェロール(D3)（およびその他の微量栄養素）を目標に十分強化することで、ビタミンDの状態を改善することができる。
しかし、政府やその関連団体、医学会が国民や食品の栄養強化のために推奨する典型的な用量は、十分な人口補充を確保するには少なすぎる[1,3]。70kgの成人が5000IU/日（0.125mg/日）のビタミンD3を摂取すると、50ng/mLを超える血清25(OH）Dのプラトーを達成できるが、数ヶ月かかるだろう[4,5]。したがって、緊急時には効果がない。しかし、この遅れは、以下に述べるように、より大きな先行ローディング用量または1mgの部分活性化ビタミンD、カルシフェジオール[25(OH）D]を投与することによって、数日に短縮することができる[6]。
世界中のほとんどの人が一年中ビタミンD不足であり、ビタミンD不足の人は、感染症、緊急事態、慢性疾患の急性増悪のリスクが高いため、ビタミンDの先行投与は、効果的かつ迅速に血清25(OH）D濃度を上昇させることができる。片頭痛や群発性頭痛、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、結合組織障害などの自己免疫疾患などの症状に対して、専門家の指導のもと、非常に高用量のビタミンDがうまく使用されてきた。[4,6].これらについては、4.2節で後述する。
1.1.カルシトリオール-ビタミンD代謝のホルモン作用
カルシトリオールのホルモン型は、近位尿細管細胞において腎臓の1α-水酸化酵素(CYP27B1)により生成され、25(OH)Dを水酸化して最も生物活性の高い1,25(OH)2D（カルシトリオール）となり、ビタミンD結合蛋白(VDBP）に結合して循環輸送されている。この変換は、3つのホルモン-1α,25(OH)2D、FGF23、副甲状腺ホルモン(PTH）、イオン化カルシウムによって厳密に制御されている。腎臓の CYP27B1 mRNA の発現は PTH によってアップレギュレートされ、アデニルシクラーゼ系を介して活性化される。
直接的（ゲノム）および間接的（非ゲノム）な作用（詳細は1.3節参照）により、循環カルシトリオールは副甲状腺の主細胞における副甲状腺ホルモン(PTH）合成を阻害する。カルシトリオールを介した腸管カルシウムの吸収促進およびその結果としての循環イオン化カルシウムの上昇は、間接的にPTH分泌を減少させる。カルシトリオールはPTHの負の調節因子であるが、PTH遺伝子の転写（数時間かかる）およびその結果生じるPTHは、腎細胞のカルシトリオール合成を刺激する。この循環型ホルモンであるカルシトリオールは、カルシウムおよびリン酸の恒常性の維持、筋骨格系の生理的機能、副甲状腺細胞の機能、および非ゲノム的細胞膜相互作用に必須である[7]。
ビタミンDの代謝は、PTHと線維芽細胞増殖因子-23(FGF-23)によって制御されており、カルシウムとリン酸のホメオスタシスを厳密に制御している。副甲状腺は、カルシウム感知受容体を介してイオン化カルシウム濃度に応答してPTHを分泌する（カルシウムのホメオスタシス）。低カルシトリオールはCYP27B1の発現を刺激し、腎細胞の細胞内カルシトリオールを増加させる。一方、高濃度の循環カルシトリオールは負のフィードバック制御を引き起こす[8]。腎臓のCYP27B1の発現は、PTHとFGF23によって制御されている[1]。このように、このシステムは複雑に関連している。
1.2.生物学的な違い。血中のホルモン形態と標的組織のカルシトリオール濃度と遺伝子制御の違い
ビタミンD/カルシトリオール受容体(CTR、VDRとも呼ばれる）および酵素CYP27B1は、免疫および血管細胞を含む末梢標的組織細胞に豊富に存在し、25(OH)Dを1,25(OH)2Dに水酸化する[9,10]。しかし、標的組織細胞で十分な細胞内カルシトリオールを生成するには、血清25(OH)D濃度を50ng/mL以上に維持することが必要である。それ以下では、免疫系の機能は最適でない。フィードバック制御システムにおいて、ビタミンDの活性代謝物はシトクロム酵素、24,25-水酸化酵素(CYP24A1)およびCYP3A4によって不活性化される。
これらの細胞で十分なカルシトリオールが生成されると、CTRと相互作用し、複合体を核に移行させる。核内では、1,25(OH)2D-CTR複合体はレチノイド-X受容体(RXR）とヘテロ二量体を形成する。これらの複合体は、標的遺伝子上のビタミンD応答要素(VDRE）に結合し、転写因子、コアプレッサー、コアクチベーターをリクルートし、DNAの転写を調節している。受容体複合体とDNA結合ドメインとの相互作用により、遺伝子の転写が開始され、1000を超える遺伝子の制御が行われる[11]。しかしながら、様々な組織が適切に機能するための血清25(OH)Dの閾値は異なっている[12]。例えば、血清25(OH)D濃度が20ng/mLであれば、腎尿細管細胞が筋骨格系機能に必要なホルモンのカルシトリオールに変換するのに十分である[10,12,13,14]。
一方、がん細胞増殖の制御、自己免疫、オートクライン・イントラクライン・パラクラインシグナル伝達の促進、強固な免疫反応には、循環血中25(OH)D濃度を50ng/mL以上に長期に維持することが必要である[8,15,16]。さらに、このような血清25(OH)D濃度は、感染症を克服し、いくつかの慢性疾患を制御するために必要である[12]。次のセクションで述べるように、25(OH)Dと1,25(OH)2Dは、前駆体のエンドサイトーシス細胞侵入、上皮・内皮細胞のタイトジャンクションの完全性、免疫反応などいくつかの生理作用に欠かせない迅速な非ゲノム作用も媒介する[9]。膜受容体を介して働くビタミンD（カルシフェジオールおよびカルシトリオール）の迅速な非伝達的機能に関わるメカニズムについて述べている。
1.3.ビタミンDの非遺伝子作用
カルシトリオールを含むステロイドホルモンの迅速な作用は、膜結合型CTRおよびタンパク質ジスルフィドイソメラーゼ、メンバー3(Pdia3)受容体ファミリーを介して起こる[8]。このシステムは、ビタミンD内分泌システムの一部と考えるべきである。このような機構は、他のステロイドホルモンにも存在する[1]。カルシトリオールを含むステロイドホルモンの従来の（正規の）ゲノム作用による生物学的作用は数時間から数日かかるが、カルシトリオールとカルシフェジオールの膜に基づく非ゲノム作用の発現はわずか数分である。
さらに、非転写作用は、転写やタンパク質合成の阻害剤に影響されない[2]。これらは、脂溶性ステロイドホルモンの迅速な作用にゲノム機構が関与していないことを説明するものである[3]。ビタミンDのキュビリンを介したエンドサイトーシスは、ビタミンDの膜受容体に関連した迅速作用の別の例である。Donateらによる論文 2022は、ビタミンDのいくつかの非ゲノム迅速作用について述べている[17,18,19]。
内皮の不安定性と血管の漏出は、感染症を含む特定の疾患と関連しているが、D3補充またはその活性代謝物によって防止される。データは、D3の非ゲノム作用が、共通の正規のビタミンD関連転写経路とは無関係に、上皮および内皮細胞の安定性を媒介するための重要な要素であることを示唆した[9]。ビタミンDとその2つの共通代謝物である25(OH)Dと1,25(OH)2Dは、これらの迅速な作用に対して同様の効力を持っている。その結果、D3の欠乏はこの保護的な上皮バリアを弱め、血管機能障害、体液漏出、感染症の播種を引き起こし[9]、敗血症につながる[10]。このように、D3を介した非ゲノム、非転写機構は、感染症や炎症を抑制し、内皮細胞や上皮細胞の不安定化を防ぐことを容易にする。活性代謝物であるカルシフェジオンやカルシトリオールの供給は、克服するには不十分である。
ビタミンDの非ゲノム的効果は、腎不全患者から得られた腎臓組織で報告されている。標準的なカルシトリオール補充療法に加えて、ビタミンD3（コレカルシフェロール）および／またはカルシフェジオールを摂取することにより、あらゆる原因による慢性腎臓病患者のQOLおよび生存率が改善される[4]。ビタミンDの非遺伝子学的作用のもう一つの例。
ビタミンD欠乏症（すなわち、循環中のビタミンDおよび25(OH)Dが低いこと）は、循環中のカルシトリオール濃度が正常であるにもかかわらず、ビタミンDの有益な臨床効果を損ねる。D3や25(OH)Dとは異なり、循環中のカルシトリオールは、免疫細胞や代謝に関与する細胞などの末梢の標的細胞にエンドサイトーシスや内在化されることがない。したがって、血中カルシトリオールのホルモン形態は、免疫細胞においてゲノムを介した結果を開始する可能性は全くない。その結果、上記のように低ビタミンDは、慢性疾患および感染症の脆弱性および重症度を高め、合併症の高い発生率および早死にをもたらす[5]。
1.4.腎不全患者におけるビタミンD3投与の重要性
ビタミンDは、体内システム、特に免疫系、心血管系、神経系、腎臓系に多面的な影響を及ぼす。慢性腎臓病(CKD）患者は、ビタミンD、25(OH)Dおよび1,25(OH)2Dが不十分である。これは、消化管の吸収不良、異化作用の増大、腎臓の1α-水酸化作用の低下などの問題によるものである。後者は、高リン酸血症と線維芽細胞増殖因子-23(FGF-23)レベルの上昇により、腎尿細管細胞におけるカルシトリオール産生を負に制御していることが一因である[6]。
ビタミンD代謝異常は、二次性副甲状腺機能亢進症を引き起こし、カルシトリオール投与に反応する骨量減少をもたらす[4]。しかし、カルシトリオールと併用して親型ビタミンD3を投与すると、これらの患者さんのQOLと生存率が有意に上昇した。上述のように、CYP24A1の発現が増加すると、ビタミンDとその活性代謝物のクリアランスが増加する。これにより、血清中の「24,25-ジヒドロキシビタミンDとカルシフェジオール+カルシトリオール」の比率（ビタミンD異化率として知られている）が上昇する。この比率が高いほど、全死亡率が高くなる[7]。
1.5.血清25(OH)D濃度の普遍的な最小値の必要性の根拠
多くの基礎および臨床研究論文に基づき、ヒトの免疫系機能の約 75% は、健康で生理的な血清 25(OH)D 濃度の維持に依存していると推定される。過去10年間の累積データから、免疫系機能に必要な血清25(OH)D濃度の最小値は50ng/mLであることが確認されている[20,21,22,23]。複数のデータセットが、人間の全般的な健康と幸福を支える、そのような普遍的な最低25(OH)D濃度の必要性を検証している。著者は、多くの有効な科学的データに基づいて、50ng/mLを、ヒトに影響を及ぼす医学的障害の約98%をカバーする「ビタミンD充足」の新しい世界標準の下限値とすることを提唱している。
公表されている複数の臓器または疾患別の血清25(OH)D推奨最小濃度は混乱を招いている[3,12,14]。したがって、ビタミンD欠乏症に関連する疾患を克服できる普遍的な最小血清25(OH)D濃度を持つことが有用である。普遍的に必要な血清25(OH)D濃度の最小値は50ng/mLで、治療範囲は50～80ng/mLで安全かつ効果的である。この濃度を維持するためには、血清25(OH)D濃度を定期的にモニターする必要がなく、また副作用もない[24]。病気、特に感染症を予防し、自己免疫疾患や癌などの免疫機能障害を最小限に抑え、合併症を減らすための最良の防御策となるのである。
2.感染症克服に必要なビタミンD-血清25(OH)D濃度について
定期的な日光浴は、循環器系のビタミンD3および25(OH)D濃度を30ng/mL以上に上昇させることができる。しかし、現代のライフスタイル、衣服、日当たりの良い気候条件から離れた場所への人口の移動、主に屋内でのライフスタイル、日光を避ける行動の増加などが、その達成を妨げている。自然界で捕獲された特定の脂肪分の多い魚、日光にさらされたキノコ類、栄養強化食品を除けば、食事から摂取できるビタミンDはごくわずかである。食事やマルチビタミン剤に含まれるビタミンDも、毎日の十分な日光浴の不足を補うことはできない[25]。したがって、適切な量のビタミンDが含まれるまで、マルチビタミン錠剤による十分なビタミンDの補給を当てにしてはならない。気軽に日光浴をし、マルチビタミンのサプリメントを摂取していても、サプリメントがなければ血清25(OH)D濃度を50ng/mL以上に達成し維持することは困難である。
2.1.ビタミンDの欠乏は感染症に対する免疫防御を弱める
紫外線(UVB）への不十分な曝露は、ハイポビタミノーシスDの世界的な大流行の主な理由である[1]。日光浴を避けたり、日焼け止めを使いすぎたりすることが問題に拍車をかけている[2,8,25,26]。上記の理由から、定期的な日光浴だけでは、強固な免疫反応に必要な循環血中D3および25(OH)D濃度を十分に生成することは困難であると考えられている。その結果、多くの人が健康を維持するためにビタミンDのサプリメントを必要としている。低ビタミンD症の有病率は、冬季に最も高くなる。さらに、最近のCOVIDパンデミック時の2年間の断続的な不当な隔離は、貧困とそれに伴う栄養失調を著しく増加させ、世界的なビタミンD不足を悪化させ、疾病率と死亡率を増加させた。
ロックダウンに関連する運動不足、アルコール依存症、肥満は、ビタミンD欠乏症の有病率の上昇に寄与した。ロックダウンと外出禁止令は、平均血清25(OH)D濃度を低下させ、したがって、SARS-CoV-2ウイルス、その合併症、および死亡に対する無防備さを著しく増加させた[26,27]。栄養状態は、免疫系の適切な機能の維持を含む、全体的な健康と幸福を担う重要な側面の一つである[17,28]。ビタミンDに加えて、亜鉛、マグネシウム、オメガ3脂肪酸、ケルセチンなど、他の必須微量栄養素も内分泌系の機能を最適化するために必要だ。亜鉛とマグネシウムは、カルシトリオール、その受容体、および免疫系の適切な生物学的活性にも必要である[27,29,30,31]。これらの摂取不足は、低ビタミンD症の臨床的転帰を悪化させる。
2.2.ビタミンDの反復・反復高用量投与への障壁
利点にもかかわらず、いくつかの研究では、ビタミンDの大幅な反復ボーラス投与は、くる病の予防などの目標を達成することができず[10] ;転倒を増加させることさえある、と報告している。最適でない臨床結果は、血清25(OH)D濃度のピーク（すなわち、著しい変動）により二次的に発生する可能性がある。そのメカニズムには、腎カルシトリオール生成のダウンレギュレーションと24-水酸化酵素(CYP24A1)のアップレギュレーションが含まれる[32,33]。
血清25(OH)Dが上昇しないのは、胃腸の吸収不良や肝水酸化が最適でないために起こる可能性もある。しかしながら、500,000 IUまでのビタミンD3の単回投与、CYP27B1のダウンレギュレーション、25(OH)Dからカルシトリオールへの変換の阻害、免疫細胞におけるCYP24A1の発現の増強[34,35]、その他の望ましくない既知の効果については証拠がない[22,36,37]。
しかし、半減期が短いため、高用量のビタミンDを3週間以上の間隔（17日以上）でボーラス投与すると、血中および標的組織細胞中の25(OH)Dおよび1,25(OH)2Dの濃度に大きな変動が起こる。このように血中濃度や標的組織（前立腺など）濃度が安定・持続せず、24-水酸化酵素の過剰発現により血清25(OH)Dやカルシトリオール濃度が低下し、その生物機能が低下する。したがって、ビタミンDの不定期投与は17日以内：実用上は2週間を超えない範囲とすべきである。
上記のものは、カルシトリオールの異化を増加させ、腎尿細管細胞における内分泌産生を減少させる[38]。しかし、末梢の標的組織細胞におけるカルシトリオールの合成を必ずしも損なわない。それでも、ビタミンDの投与間隔が2週間を超えたり、不十分な量のビタミンDを投与したりすると、免疫細胞のような末梢の標的組織・細胞における25(OH)Dの1,25(OH)2Dへの水酸化は減少する。経験則では、投与間隔が長いほど有益な生物学的活性は低下する。このような循環血中25(OH)Dおよび1,25(OH)2D濃度の変動は、ビタミンD代謝の異化経路を活性化させる可能性がある。その結果、重度のビタミンD欠乏症では、筋骨格系の機能障害に始まり、他の組織にも及んで、臨床的転帰を損なう可能性がある。
血清25(OH)D濃度が高いこと自体ではなく、血流中および組織中のビタミンD代謝物の著しい変動が、ビタミンDのボーラス投与を繰り返した後の有害な臨床結果を引き起こす。多くのデータセットで、血清25(OH)D濃度を40ng mL以上に維持すると合併症を有意に減少することが確認されている[38]。しかし、感染症を克服し、合併症を予防し、がんを予防し、全死亡を減らすには、循環血中25(OH)D濃度を50ng/mL以上に維持する必要がある。
2.3.カルシトリオールまたはその類縁体はビタミンDサプリメントとして使用すべきではない
カルシフェジオールの循環半減期は2～3週間であるが[39] 、カルシトリオールは数時間しかもたない[40]。血中カルシトリオールの過剰またはピークは、PTHの発現および分泌を停止させ、カルシフェジオールおよびカルシトリオールを不活性な24水酸化代謝産物に分解する24水酸化酵素(CYP24A1)酵素のフィードバック発現を増大させる[41,42]。同様に、このフィードバック機構は、ビタミンDの反復高用量（ボーラス）投与により活性化される;したがって、避けるべきである。
ビタミンD3および25(OH)Dと異なり、カルシトリオールの治療域（すなわち、ED50)は狭小である。集団の50%が所望の反応の50%を得るために必要なカルシトリオールの用量（すなわち、50%有効）は、その毒性量に近い。その結果、カルシトリオール投与は、高カルシウム血症および高カルシウム尿症、FGF23産生の増加によるCYP2R1のダウンレギュレーション、組織ビタミンD-24-水酸化酵素異化酵素のアップレギュレーションなどの有害作用のかなりの危険性を有している。
外因性カルシトリオールは免疫細胞に入らないため[43] 、免疫力を高めるため、または感染症の補助療法として、カルシトリオールをどのような用量でも投与する根拠はない[10]。カルシトリオールの投与は、感染症の制御に有益ではなく、重大な有害作用のリスクを増大させる。例外は、副甲状腺機能低下症および進行した腎不全の患者である。したがって、最近発表された敗血症およびCOVID-19を対象としたいくつかの無作為化比較臨床試験(RCT）において、カルシトリオールを用いた臨床転帰の失敗を見ることは当然である。結果の失敗は、間違った薬物（プラセボより良くない）の使用と誤った研究デザインによるものと予測された[41,42]。
法外なコスト、免疫細胞の取り込み不足、負のフィードバックによるダウンレギュレーション機構から、カルシトリオールとその1α-類似体はビタミンDサプリメントとして、あるいはCOVID-19を含む感染症の治療薬として使用すべきではない。図1は一般に使用されているビタミンD類似体の構造-機能：循環レベル、解離定数、循環半減期を示したものである。
図は、最もよく知られた臨床的に重要な3つのビタミンD類似体の構造、その主な生成部位、それぞれの水酸化酵素、および血流中の報告濃度を示している。ヒトでは、D3と25(OH)D3の血中濃度はナノモル領域であるが、1,25(OH)2Dはピコモル領域で、約1000倍低い濃度である（数値データはHollisらによる、最後の2行に追加した[9]）。
カルシトリオールは、一般的な3種類のビタミンD代謝物の中で、循環中の遊離(VDBPと結合していない、あるいは緩く結合している）成分の割合が最も高い。しかし、カルシトリオールの濃度はD3や25(OH)Dの約1000分の1であるため、その絶対的な遊離量は非常に少なく、免疫細胞に入るには十分ではない。25(OH)Dは循環血中に同程度の濃度で存在するものの、ビタミンD3よりもVDBPと強固に結合している。したがって、毎日摂取した場合、VDBPへの親和性が比較的低いため、25(OH)DよりもD3の方が定量的かつ割合的に、標的細胞への拡散・エンドサイトーシスに利用可能である[9]。このことは、末梢の標的細胞でカルシトリオールを生成するための前駆体としてD3が利用可能であることの重要性を強調するものである。しかしながら、不適切に25(OH)Dまたは1,25(OH)2Dに依存し、親D3の摂取を無視するとこの利点が失われる。その結果、短期的な利点にもかかわらず、カルシフェジオールはビタミンDサプリメントとして日常的に使用されるべきではない。
これら3つの化合物の拡散係数（エンドサイトーシスを含む）は、標的細胞に移行し、循環濃度、半減期、VDBPへの親和性と相関する。これらに基づけば、D3と25(OH)Dはほぼ同量が末梢の標的細胞に入り込むと想像される。しかし、この2つの成分は互いに補い合うことができる。
さらに、上述のように、腎尿細管、筋骨格系、および脂肪細胞には、メガリン・キュビリンエンドサイトーシス受容体システムという、D3および25(OH）Dを細胞内に取り込むための活性輸送メカニズムが組み込まれている[11]。このエンドサイトーシスシステムは、ビタミンDと25(OH)Dをその中心的な標的である腎臓の近位尿細管細胞のみならず、1α-水酸化によって内分泌機能を持つ副甲状腺の主任細胞へも送り込むために不可欠だ[11]。これらの分子は、筋肉や脂肪細胞にも同様のメカニズムで入り込む[12]。
2.4.パンデミック時に人口のビタミンD充足率を上げることの利点
50州にまたがる190,000人の成人アメリカ人において、流行前の血清25(OH)D濃度とCOVID-19のリスクの50%減少との間に逆相関があることが報告された[44]。この成人グループにおいて、感染症や合併症のリスクは、流行前のビタミンDの状態に有意かつ逆相関している[15,45]。その他にも、血清25(OH)D濃度と感染症リスク低減の関係を報告している。
サプリメントによる長期的なビタミンDの補給は、集団の免疫力を強固に維持し、疾病負担と医療費を削減するための最も費用対効果の高い実用的なアプローチである[20,46]。血清25(OH)D濃度を高く維持することによって達成される集団免疫力が高ければ高いほど、ワクチン接種がない場合でも、COVID-19のような流行病やパンデミックによる症候性感染症や合併症のリスクが低くなる。これは、コビッドワクチン接種国が少ないほど、合併症、入院、死亡率が低いことの説明の一つである。
血清25(OH)D濃度と感染症との強い関連性の一例を図2に示す。この前向き臨床研究では、血清25(OH)D濃度と院内感染率のリスクとの関係が評価された。この臨床研究はまた、感染症をバックグラウンド率まで減少させるためには、血清25(OH)D濃度を50ng/mL以上に維持することが重要であることを強調した[15,20]。
ビタミン D の状態と院内感染リスクとの間に逆相関があることを明らかにした。血清25(OH)D濃度が50ng/mL（すなわちバックグラウンド率）を超えたとき、感染率の最大減少が達成されることが示された。このことは、50ng/mLが感染症を克服するために必要な最低レベルであることを裏付けている。データは多変量ロジスティック回帰分析で、局所的な重み付けをした散布図として表示される。入院リスクの違いを示すために、血清25(OH)D濃度が10,30,50ng/mLにおける感染症のリスクの割合を図にした。青い矢印は、バックグラウンドリスクが約2.5%であることを示している(Quraishi, S.A, et al., 2014)[15]を参考に改変した。
3.ビタミンDと免疫機能
入院時の血清25(OH)D濃度が低いと、COVID-19の重症度や死亡が予測される[44,45,47,48,49,50]。パンデミック前の低ビタミンD状態は、COVID-19に感染するリスクおよびその重症度の高さと用量依存的かつ逆相関的である[44,45]。適応免疫におけるビタミンDの適切さの重要性は、COVID免疫後の血清25(OH)D依存性の抗体形成の増加によって説明される[47,48]。
3.1.感染症に対する免疫防御におけるビタミンDの役割
SARS-CoV-2による感染拡大、合併症、死亡を抑制し、ウイルスを根絶するために、感染後の広範で長持ちする自然免疫から得られる免疫防御とワクチン接種後に得られる狭くて短持ちする免疫との組み合わせを戦略的に利用する機会があったのである。しかし、世界当局はそのような現実的なアプローチを無視した。それどころか、世界的な政治的動向から、WHOとCDCは自然免疫の価値を無視して、コビッドワクチンを推奨し、それに全面的に依存することを選択したのである。そのため、集団免疫とSARS-CoV-2の根絶を達成することができなかった。
新しい世界的なデータは、COVID-19ワクチンのブースター投与回数が増加しているにもかかわらず、継続的に効果が失われていることを実証している。コビッドワクチンの有効性の喪失は、免疫寛容の発達と変異の増加、特にSARS-CoV-2ウイルスのスパイクタンパク質領域における免疫回避に一因がある[51,52]。これは、ワクチン接種者の抗原増強反応による合併症率の増加とも関連している[53]（https://openvaers.com/covid-data（2022年5月4日アクセス））。mRNAベースのコビッドワクチンは、重症度と合併症を軽減するが、中和抗体の特異性は狭く、スパイクタンパク質の一部に対してのみ向けられ、粘膜免疫を作らない。そのため、このようなワクチンでは、SARS-CoV-2の感染拡大や再感染を防ぐことはできない。
ビタミンDの充足は、免疫機能を向上させる[54]。それは、ウイルス及び細菌性呼吸器感染症[55，56，57]のリスクを著しく低下させ、SARS-CoV-2[55]による死亡率及び予防接種後の合併症を含むCOVID-19による有害事象のリスクを低下させる。図3に示すように、血清25(OH)D濃度が50ng/mL以上であれば、COVID-19による死亡率は4倍低くなる[55]。上述のビタミンDまたはカルシフェジオールの単回ボーラス投与、あるいは後述のビタミンDの先行ローディング投与は、上述の治療用血清25(OH)D濃度に速やかに到達し、その結果、臨床転帰を改善することが可能である。後述の第5章で述べる、より高い血清25(OH)D濃度を迅速に達成する方法は、重度のビタミンD不足を是正し、免疫力を高める上で実用的かつ有効な方法である。COVID-19のように、緊急時に25(OH)D濃度を速やかに上昇させるために有用である[15,20,58,59,60]。
25(OH)D濃度のカットオフ値として15ng/mLと50ng/mLを用いた推定後のシミュレーションでは、COVID-19による死亡率が4倍以上高くなることが予測される。年齢、性別、BMI、CRP、Dダイマー、酸素飽和度、2型糖尿病や慢性腎臓病などの慢性疾患を調整したデータ(Vanegas-Cedillo, P. et al., 2022)[55]をもとに修正した。
3.2.標的細胞におけるカルシトリオールの細胞内合成のための生物学的利用可能なD3と25(OH)D
50ng/mLを超える持続的な血清25(OH)D濃度[20] は、免疫調節障害や炎症反応を防ぎ、自然および適応反応を強固に維持するために極めて重要である。このことの臨床的検証の一部を図2および図3に示す[20,61,62,63]。細胞内ビタミンD代謝物(例えば免疫細胞内）を生理的条件下で測定することは技術的、実際的に困難であるため、生物学的感度やカットオフレベルは不明である。
VDBPと他の結合タンパク質は肝臓で合成され、グルココルチコイド、エストロゲン、炎症性サイトカインによって調節される。循環血中の25(OH)Dのうち、生物学的に利用可能な25(OH)D（遊離とVDBPに結合したもの）は全体の約15%である。この部分は、濃度勾配とエンドサイトーシスを介して末梢の標的細胞に入ることができる[41,64]。生物学的に利用可能なビタミンD3の成分は、25(OH)DよりVDBPへの親和性が低い。したがって、D3と25(OH)Dの循環濃度が同程度の場合、より多くのD3が免疫細胞に入ることができる。前述のように、腎臓、筋肉、脂肪組織では、VDBPと結合したビタミンDと25(OH)Dがエンドサイトーシスによるメガリン／キュビリン輸送複合体という活性プロセスを経て進入する[65]。これもまたビタミンD膜受容体機構の一例である。この活発なエンドサイトーシスの過程は、カルシトリオールのホルモン型である1,25(OH)2Dの合成に不可欠な前提条件である[64]。
ビタミンD代謝物の細胞内濃度を直接測定することは、信頼性も実行可能性もない。循環血中のホルモン型カルシトリオールの濃度は約0.045ng/mLである。しかし、免疫細胞におけるイントラクリン/オートクリンおよびパラクリンシグナル伝達に必要なカルシトリオールの濃度は約1.0 ng/mLと推定される。これは、循環系カルシトリオール濃度より2桁以上高い。したがって、循環カルシトリオールはこのような高い勾配に逆らって免疫細胞に入ることはないだろう。
3.3.免疫細胞におけるオートクラインとパラクラインシグナル
カルシトリオールの腎尿細管細胞への侵入とは異なり、免疫細胞などの末梢性標的細胞へのビタミンDおよび25(OH)Dのオートクライン/イントラクライン機能のための侵入は、これらの化合物のより高い循環濃度を必要とする。したがって、末梢性標的細胞が免疫細胞に入るためには、腎尿細管細胞よりも高いD3および血清25(OH)D濃度（すなわち、50ng/mL以上）の勾配が必要である。ビタミンDボーラス投与が2週間間隔を超えて断続的に繰り返されることによる二次的なD3および25(OH)D濃度（すなわちトラフ部分）の周期的な不十分さのために循環ビタミンD濃度を維持できないこと（あるいは循環レベルの変動に関する他の理由）は、最近のいくつかの臨床試験で示されているように、ビタミンDから意図された有益な効果には効果がないことがわかっている[13].
表1および表2に記載したプロトコルは、血清レベルおよび免疫系を高めるための1回限りのボーラス投与またはローディング投与であり、これらは繰り返し投与することを意図していない[15]。したがって、循環レベルの谷の影響を受けず、したがって、上記の副作用を回避することができる。ビタミンDの循環半減期が短いことを考慮すると、毎日または週1回の投与が望ましい。とはいえ、週1回療法のアドヒアランス（服薬遵守）は、他の服用頻度の低い薬物治療と同様に、骨粗鬆症に対する週1回のビスフォスフォネート療法のように、毎日の摂取と比較して覚えやすいため、毎日または2週間に1回の摂取よりも著しく優れている。しかし、レジメンを開始する際には、より良い治療継続のために、患者さんの好みや旅行パターンを考慮する必要がある。RCT のプロトコルを作成する際には、有益な臨床結果をもたらすと期待されるコンプライアンスを考慮する必要がある。
表1
血清ビタミンD濃度がわかる場合は、この表にある投与量を、血清25(OH)D濃度を50ng/mL（125nmol/L）以上に長期的に維持するために使用することができる。この表は、肥満でない体重70kgの成人における、緊急時以外の経口ビタミンDの初回ボーラス投与量、1週間投与量、頻度、投与期間を示したものである。*(Wimalawansa,S.J.,2012)[132,133]を改変したもの）。
| 血清ビタミンD(ng/mL) | ビタミンD投与：50,000IUカプセルを使用。初回と毎週の投与量 | 期間（週数 週数） |
総量 ビタミンDの不足を補うために必要な量 (IU、単位：百万)#. |
|
|---|---|---|---|---|
| 初回ボーラス投与量(IU) | フォローアップ50,000 IU Caps/weekの数を$$。 | |||
| <10 | 300,000 | ×3 | 8〜10 | 1.5〜1.8 |
| 11-15 | 200,000 | ×2 | 8〜10 | 1.0〜1.2 |
| 16-20 | 200,000 | ×2 | 6〜8 | 0.8～1.0 |
| 21-30 | 100,000 | × 2 | 4〜6 | 0.5〜0.7 |
| 31-40 | 100,000 | ×2 | 2～4 | 0.3〜0.5 |
| 41-50 | 100,000 | ×1 | 2～4 | 0.2〜0.3 |
* ローディングドーズスケジュールを完了した後に開始する適切な1日又は1週間の維持量。体重が多い人（高用量）、少ない人（低用量）には、投与量を調整する必要がある。** ng/mL を nmol/L に変換する場合は、ng 単位の量に 2.5 を乗じる。$補給量は、1回の累積量として、週に2～3回、数週間にわけて摂取することができる。2週目の1日目から。# 体内貯蔵量を補充するために必要なビタミンDの推定総量（すなわち不足分）は、最後の欄に記載されている。
表2
血清25(OH)D濃度が不明な場合に50ng/mL（125nmol/L）以上を維持するために体重に応じたビタミンDの長期的な経口投与スケジュールを設定。
| 体重別部門 | 投与量 kg/日 (IU) |
投与量 (IU) (日または週) *. | ||
|---|---|---|---|---|
| (年齢）またはBMIを使用する（18歳以上の場合 18歳以上）（kg/Ht.M2) |
平均体重 体重(kg) |
1日の投与量(IU) | 週1回 (IU) | |
| (1歳～5歳) | 5-13 | 70 | 350-900 | 3000-5000 |
| (対象年齢6歳～12歳) | 14-40 | 70 | 1000-2800 | 7000-28,000 |
| (13歳～18歳) | 40-50 | 70 | 2800-3500 | 20,000-25,000 |
| BMI ≦ 19 | 50-60 (低体重の成人) |
60〜80 | 3500-5000 | 25,000-35,000 |
| BMI＜29 | 70-90 (正常：非肥満) |
70〜90 | 5000-8000 | 35,000-50,000 |
| BMI 30-39 | 90-120 (肥満の人)# |
90～130 | 8000-15,000 | 50,000-100,000 |
| BMI ≥ 40ドル | 130-170 (病的肥満)$ |
140〜180 | 18,000-30,000 | 125,000-200,000 |
* 特定の体型の成人に対する1日または週1回の投与量の範囲の例（白人コーカソイドのBMIおよび他の民族の体重に基づく）。子供には適切な減量が必要である。# 高血圧、糖尿病、喘息、COPD、CKD、うつ病、骨粗鬆症などの慢性疾患を併発し、全死亡率を下げるためには、より高用量のビタミンDが必要である。そのためには、肥満の人(BMI, 30-39：3段目）に推奨されている量を用いればよいのである。多発性硬化症、癌、片頭痛、乾癬の患者や、抗てんかん薬や抗レトロウイルス薬などビタミンDの異化を著しく促進する薬を日常的に服用している人は、病的肥満の人(BMI≥40：4行目の1日量の上限）に推奨されている年齢相応の量の摂取を検討すべきである。
さらに、世界中のほとんどの人の血清25(OH)D濃度は15〜30ng/mL（すなわち、ビタミンD欠乏症の状態）であり、十分なD3および25(OH)Dが免疫細胞に入ることを妨げている[66,67]。したがって、彼らが免疫系が弱いのは当然である。したがって、敗血症やCOVID-19のような急性期には、血清ビタミンD3と25(OH)Dの両方を速やかに十分な濃度に上げ、これらの分子が免疫細胞や他の標的細胞に入り、細胞内カルシトリオールを生成できるようにする必要がある[62,63,68]（図4）。
オートクラインおよびパラクラインシグナル伝達機構を活性化する免疫細胞におけるカルシトリオールの細胞内生成について図解している。ビタミンDと25(OH)Dは、受動拡散および/または能動エンドサイトーシスにより末梢の標的細胞(例えば、免疫細胞）に入ると、CYP2R1およびCYP27B1により水酸化され1,25(OH)2D（カルシトリオール）を形成する。免疫細胞には、CYP2R1、CYP27B1、カルシトリオール受容体(CTR）が多く存在する。カルシトリオール-CTR複合体は核内に入り、ゲノムと相互作用し、1.2節で述べたように遺伝子の発現をアップまたはダウン制御する。その結果、抗菌ペプチドや抗体などの発現が増加し、炎症性サイトカインや酸化性サイトカインの発現が減少する。
3.4.ビタミンDの状態を改善し、COVID-19合併症のリスクを低減させる
ビタミンDが不足すると、自然免疫系と適応免疫系の両方の活性が高まる[56,57]。いくつかの臨床研究で、急性呼吸器感染症におけるビタミンD補給の有意な効果が報告されている[24,69,70,71]。複数のRCTでは、ビタミンDの補給が季節／冬に関連する呼吸器系ウイルス感染症に対する免疫反応を強化し、発生率と重症度を50%減少させることが報告されている[57,72,73]。
多くの研究で、血清 25(OH)D 濃度と COVID-19 の重症度および死亡率との間に強い逆相関があることが報告されている[74,75,76,77]。部分活性化ビタミンDである25(OH)D（カルシフェジオール）の経口投与は、投与後4時間以内に作用し、使用に便利である。0.5～1.0mgの用量では、通常の親型ビタミンD3のように数日かかるのではなく、4時間以内に血清25(OH)Dを治療濃度（50ng/mL以上）まで上昇させることができる[78,79]。しかしながら、このような量のカルシフェジオールは、自己調節機構によるカルシトリオール産生のダウンレギュレーションを引き起こさない[10]。図5は、中等度のCOVID-19の患者に0.523mgのカルシフジオールを使用したRCTのデータの優れた効果（すなわち、より良い臨床結果-死亡数の減少）を示している。この研究では、カルシフェジオンが対照群に比べ死亡率を75%低下させたことが示された[79,80]。
(A).血清25(OH)D濃度とCOVID-19の重症度および死亡率との間に有意な逆相関がある(Tuncayら 2021年の後）[80]。(B).カルシフェジオンで治療した者と対照群との累積院内死亡率。死亡率は治療群5%に対しプラセボ群20%：カルシフェジオール治療群では死亡率が75%減少した(After Alcala-Diaz, et al, 2021)[81].
他の研究では、より良い健康のために必要な血清25(OH)D濃度の最小値は30ng/mLではなく、40ng/mLであると報告されている[71,82,83]。しかし、最適な免疫反応、がん予防、および全死因死亡率の低減のためには、必要な最小の血清25(OH)D濃度は50ng/mLである[84]（図2および図3）。図6は、COVID-19関連疾患の重症度と感染前の血清25(OH)D濃度との間の逆相関を示している[45]。
箱ひげ図[症例の50%の血清25(OH）D濃度の四分位範囲]により、COVID-19の重症度と感染前の血清25(OH）D濃度（n=253)の間に有意な関連があることが示された。WHOの重症度定義(WHO/2019-nCoV/clinical/2020.5)を用いて、平均ビタミン25(OH）D濃度とCOVID-19-軽度～重症の4つの重症度分類との間で比較を行った。ノンパラメトリックなクラスカル・ワリス検定による複数カテゴリー比較の後、p値を提示した。マン・ホイットニーU検定で25(OH)D濃度を隣接する順次カテゴリの平均順位と比較し、個々の異常値は開丸で示した(Drorlら 2022年以降）[45]。
4.クリニカル・トレイルによるエビデンスのまとめ
多くの観察研究および一部のRCTにより、血清25(OH)D濃度とCOVID-19リスク[44,45,84]：発生率、重症度、ICU入院率、死亡率の間に強い逆相関があることが実証されている[45,47,56,57,84,85,86]。ビタミンDの単独補充およびカルシフェジオールとの併用は、合併症[35,45,47,87]、入院、および死亡率を有意に減少させた[85,86]。ビタミンD3と異なり、カルシフェジオールは処方が必要であり、医師はその利点や使用方法についてまだよく分かっていないことが注目される。
post-COVID症候群を発症した人の多くは、SARS-CoV-2に感染した時、あるいは入院した時に低ビタミン血症であった。図7は、自然免疫系と適応免疫系の調節におけるビタミンDの複雑な相互作用を示したものである。ビタミンDはまた、神経保護作用があり、post-COVID症候群などの長期的な合併症の発生と重症度を最小化する[19,88]。カルシフェジオールを対照群と比較した多くのRCTは、COVID-19合併症、入院および死亡率の有意な減少を示した[45,81,86,87]：Alcala DiaxらによるRCTは、週1回のカルシフェジオールを使用した[81](図5).これらの肯定的な臨床研究にもかかわらず、当然のことながら、デザインの不十分なRCTは転帰の失敗を報告している[89,90]。
カルシトリオールによる免疫細胞の自然免疫機能および適応免疫機能のアップレギュレーション。例えば、抗炎症および抗酸化の効果、ウイルス複製のダウンレギュレーション、サイトカインストーム、微小血管血栓症、急性呼吸窮迫症候群(ARDS）のリスク低減などが挙げられる。
図7は、免疫細胞が適切に機能し、重要なオートクラインおよびパラクライン機能を媒介するためには、血清25(OH)D濃度を50 ng/mL以上に維持することが重要であることも示している。自然免疫反応と適応免疫反応が最適に機能すれば、サイトカインストームや感染症による合併症を防ぎ、病気からの迅速な回復につながる。次の項では、ビタミンDの過剰摂取による稀な合併症の可能性について述べる。
4.1.高カルシウム血症によるビタミンDの潜在的な副作用
地域社会では、高カルシウム血症は（ほとんどが）診断されていない副甲状腺機能亢進症に起因することが最も多い。しかし、病院環境では、副甲状腺ホルモン関連ペプチド(PTHrP）の不適切な分泌や転移性骨疾患によるがんに関連することが一般的である[91,92]。CYP24A1の遺伝子変異など、その他の高カルシウム血症の原因は極めて稀である[93,94]。
高カルシウム血症が検出された場合は、カルシウムとビタミンDの投与を中止し、その根本原因を調査すべきである。以下の表1と表2のビタミンD推奨量は、初期（ベースライン）の血清25(OH)D濃度が60ng/mLを超える（これは一般の人々には非常に少ない）、現在50,000IUなどの高用量を2週間に1度より頻繁に摂取している、または散発性の遺伝病がある場合を除いて安全である[45,86,95,96,97,98]。これらのカテゴリの人々は、血清25(OH)D濃度が高い可能性が高く、または感受性が高いかもしれない;したがって、ビタミンDまたはカルシウムの補給は必要ない。
しかしながら、血清25(OH)D値が150ng/mLを超える場合には、注意が必要である[99]。血清1,25(OH)2D濃度が高いことに関連して、血清25(OH)Dが極めて高い（すなわち、200ng/mLを超える）場合に消化管および腎の吸収促進による循環電離カルシウムの増加による有害作用を報告した研究がいくつかある。これは、Coimbra Protocol[37]に記載されているように、カルシウム補助食品を中止し、食事性カルシウム摂取量を大幅に減少させることにより回避することができる。
4.2.治療介入-高用量ビタミンDの推奨
高用量のビタミンD3カプセル（一般に50,000IU、インドでは60,000IUカプセル）は、ほとんどの国で安価に入手可能である。20,000 IU[100,101] から 50,000 IU[98] のビタミンD3を毎日摂取しても、子供でも高カルシウム血症や高カルシウム尿症などの副作用がないことを報告した研究はほとんどない[36]。しかし、乾癬や片頭痛のような特定の理由で専門医が処方しない限り、一般人には勧められない。このように毎日大量に摂取する人は、経験豊富な医師の直接指導のもと、定期的に血液検査を受けなければならない。
それにもかかわらず、より高用量の経口ビタミンDは、圧倒的な効果をもたらすCOVID-19[86]（セクション5参照）を含む感染症などの特定の臨床状態に適応されている[45,86,95,96,97,98]。その他、高用量のビタミンDを処方する適応症は、関連する専門家が管理する特定の医学的問題に関連するものである。例えば、ビタミンD耐性疾患(例：ビタミンD耐性くる病;CYP酵素の遺伝子異常）、副甲状腺機能低下症、遺伝性および後天性低リン血性骨軟化症、腎性骨異栄養症、片頭痛、乾癬、吸収不良、肥満、肝障害に続発する骨軟化症などである。
4.3.ビタミンDによる免疫系維持のための費用対効果に優れた戦略
ウイルス性呼吸器感染症の予防に不可欠な公衆衛生対策は、N95またはKN95タイプのフェイスマスクの着用、閉鎖された屋内空間や人ごみの回避、人と人との安全な距離の確保である。目標は、大量のウイルスがヒトの細胞内に侵入して複製されるのを防ぎ、ウイルス血症を最小限に抑えることである。症候性疾患の発生を阻止するためのステップは、細胞膜に結合したACE-2受容体（主に気道から侵入）によるウイルス侵入の予防または回避、細胞内のウイルス複製の抑制、生体内でのウイルスの中和と破壊、強固な免疫システムによるウイルスの体外排除の増強である。
(A)個人および集団の血清25(OH)Dを高めて免疫機能障害を防ぎ、感染症を克服することによって免疫システムを自然に高める、(B)日光浴とビタミンDの充足によって集団の免疫システムを強固に維持する、(C) 高齢者と合併症を持つ弱者を守る、(D) COVID-19から回復した人々の自然免疫を大切にし利用する、(E) 何億もの人々がワクチンで免疫されるという組み合わせによって上記のことが実現可能だった。保健当局は、これらを総合して、SARS-CoV-2ウイルスを根絶するための群衆免疫を獲得する現実的な道筋をつけることができたはずである。しかし、彼らはそのようなアプローチを拒否したため、実現することができなかった。
第二の水酸化物を持つカルシフェジオールは、D3よりも水溶性が高い。したがって、脂質ベースの腸管吸収機構がなくても、より迅速に吸収される[102]。その結果、消化管吸収不良の問題(例えば、肥満手術後）[103] 、肝機能異常、および進行中の重篤な疾患がある場合でも、カルシフェジオールの経口投与により血清25(OH）D濃度が急速に上昇し、標的細胞への取り込みが可能になる。
したがって、高濃度のCTRおよびCYP2R1を発現する免疫細胞および血管細胞を含むすべての末梢標的細胞は、25(OH)Dをカルシトリオールに変換することが可能である。免疫細胞では、この細胞内で生成されたカルシトリオール（循環中のホルモン型ではない）は、その細胞質CTR受容体と結合してカルシトリオール-CTR複合体を形成し、核内に移動して上記のようにDNAと相互作用する。これは図4に表されるように、免疫細胞においてオートクラインおよびパラクラインシグナルを開始する。
4.4.ビタミンDが炎症を制御するメカニズム
ビタミンDの欠乏は、Th1およびTh17細胞の炎症性環境を促進する[16]。対照的に、十分な細胞内カルシトリオールは、炎症性Th1およびTh17細胞を抗炎症性Th2およびTreg応答細胞へ切り替える。その結果、炎症性サイトカインの放出が減少し、抗炎症性サイトカインの発現が増加することにより、サイトカインストームとARDSを予防することができる[104,105]。感染時にTh1およびTh17リンパ球が炎症性のままである主な理由は、循環中のD3および25(OH）Dが不十分であることである。
カルシトリオール駆動のシャットダウン・プログラムは、Th1細胞をTh2に、Th17をTreg細胞に転換させる。これは、炎症性環境から抗炎症性環境へと方向転換させる[16,106]。これは、免疫細胞が意図するオートクラインおよびパラクラインシグナル伝達機構を許容し、炎症を抑え、抗炎症サイトカイン、IFN-＿1、IL-10などの発現を増強させるものである。[23,107].図8は、自然免疫系および適応免疫系の調節を含む、様々な身体システムに対するビタミンDの全体的な効果を示す模式図である。
カルシトリオール[1,25(OH)2D]の生体系における重要な機能、特に免疫系に焦点をあてた研究。細胞内で生成されたカルシトリオールは、自然免疫系と適応免疫系の両方を刺激する。ビタミンDは、抗炎症作用、抗菌作用、抗酸化作用など、免疫系に不可欠な機能を持ち、細菌やウイルスなどの侵入を防いでいる（紫の楕円で描かれている部分）。ビタミンDが不足すると、免疫細胞（赤い楕円で示した部分）の増殖が抑えられ、SARS-CoV-2などの病原体の破壊が進み、ギャップジャンクションが強化されて体液の浸潤が抑えられ、微生物の拡散が防がれる。また、ACE-2の発現が増加し、アンジオテンシンII濃度が低下することで、サイトカインストーム、急性呼吸窮迫症候群(ARDS）、および死亡のリスクが減少する(Wimalawansa, S.J., 2020,[16] を改変したものである）。
その非ゲノム的な抗ウイルス効果に加えて[108] 、カルシトリオールは、カテリシジンおよびディフェンシンなどのいくつかの抗微生物ペプチドの転写を増強する。また、免疫細胞の走化性を刺激し[109]、COVID-19の重症度を低下させる[110]。しかし、反応の個人差はエピジェネティックな変動によって起こると予想される[106,111]。ビタミンDはまた、Thαβ CD4+Tリンパ球の機能を改善し、T17ヘルパーリンパ球を抑制し、T細胞依存性Bリンパ球を活性化することにより、IL-10及びウイルス特異的IgG1抗体の発現を増加させる[112]。
4.5.肥満が低ビタミン血症を引き起こし、ビタミンDの高用量摂取を必要とするのはなぜか？
肥満、糖尿病、メタボリックシンドロームの三重苦は、慢性的で低悪性度の炎症状態である[113,114,115]。これらの状態は、過剰な腹腔内炎症性脂肪低ビタミンD、および心筋梗塞と脳卒中による合併症と早死を増加させる慢性炎症と関連している。標的免疫細胞に入る生物学的利用可能な基質[循環型D3および25(OH)D]の量が不十分だと、細胞内カルシトリオールが生成されないことになる。それは、低ビタミン血症に関連した全身的な過剰炎症と酸化およびサイトカインストームを引き起こす[116]。逆に、ビタミンDサプリメントは慢性炎症を抑え、血糖をコントロールし、これらの疾患による合併症や死亡を減少させる[117,118]。
肥満では、腹腔内脂肪細胞は炎症状態にある。彼らは、肝臓のCYP2RIを抑制する「毒性」サイトカインを産生する[119]。これは部分的にペルオキシソーム増殖剤活性化受容体コアクチベーター1-a(PGC-1a)/エストロゲン関連受容体およびグルココルチコイド受容体を介して作用する[114]。さらに、脂肪細胞による隔離、CYP24A1によるD3およびカルシフェジオールの不活性化、肝臓（およびおそらく末梢組織）におけるCYP2RIのダウンレギュレーションにより、循環25(OH)D濃度はさらに低下する[114,120]-[114,120]。以上のことから、肥満の人が常に低い血清25(OH)D濃度であることが説明できる。彼らは、血清25(OH)D濃度を維持するために、体重ベースで2〜4倍の量のビタミンDを必要とする[9]（以下のセクション5で述べる）。
5.血清25(OH)Dを増加させるのに必要なビタミンDの量
免疫系を強固に維持し、感染症、重篤な合併症、死亡、全死亡のリスクを低減するためには、一般に推奨される量よりも高いビタミンDが必要である[121]。体重70kgの健康な成人では、血清25(OH)Dを50ng/mL以上に維持するための推奨ビタミンD補給量は、約5000IU/日（4000〜7000IU/日）、または毎週50000IU：低体重者（低体脂肪/BMI）には、2週間に1回、50000IU[4,12,122] とされている。
しかし、高齢者や体重過多または肥満の人は、以下に述べるように、上記の目標循環濃度を達成し維持するために、2倍から4倍の量のビタミンDを必要とする[5]。肥満者、高齢者、免疫不全者、合併症のある者など、感染症発症のリスクが高く、低ビタミノーシスDの有病率が高い人々は、平均体重の成人や若年者よりもはるかに高用量のビタミンDを必要とする[5，12，122，125，126]（説明は上記セクション4.5を参照）。
世界中の検査室で日常的に測定され、認められている総 25(OH)Dよりも、遊離型 25(OH)Dをより良い臨床ツールとして使用することを広める傾向 がある。しかしながら、他の研究報告では、そうすることの利点は示されていない[127,128]。その上、VDBP濃度や上記の3つのビタミンDリガンドに対するDBPの親和性には、意味のある遺伝的または人種的な違いはない。
その結果、遊離型25(OH)Dの計算値または測定値は、総25(OH)Dと同様によく相関する[129]。また、遊離型25(OH)Dとカルシトリオール濃度は肝硬変などの様々な疾患によって上昇するため、遊離型濃度を意味のある方法で解釈することは不可能である[130]。最も重要なことは、遊離型及びVDBP結合型のD3及び25(OH)Dは共に免疫細胞のような標的細胞に入るので、生物学的に意味があることである。したがって、循環中の遊離型25(OH)D成分の測定値に依存することは、臨床の場では付加価値がなく、誤解を招くので、避けなければならない。
5.1.血清25(OH)D濃度を50ng/mL以上に維持するために必要なビタミンD摂取量
25(OH)Dの循環半減期は20日未満である（年齢やビタミンDの状態によって12日から24日と異なる）。したがって、治療上望ましい安定した血清25(OH)D濃度を維持するためには、ビタミンDの補給は、2週間以内の間隔で行うべきである[118]。肝の25-水酸化反応(CYP2R1)が律速段階であるため、30万IUボーラス投与を超える先行負荷投与でも、血清25(OH)D濃度の上昇に3～4日かかる。
しかし、単回投与では、用量依存的に高い血清25(OH)D濃度を最大3ヶ月間維持することができる[2,66,123,124]。より長期の維持には、毎日または毎週の維持投与が必要である。単回ボーラス投与または高負荷投与は安全であるが、高用量の投与を繰り返すとCYP24A1がアップレギュレートされる。したがって、D3,25(OH)D、および 1,25(OH)2Dの不活性化（異化）を促進すると考えられる。その結果、ビタミンDの特定の生理的機能、主にビタミンDのホルモン機能を損なう（1.1項参照）：後者の副作用は3ヶ月間続く可能性がある[66]。
したがって、血清25(OH)Dを上昇させるために用いるビタミンD3の負荷量にかかわらず、ICUにいる重症患者のように、血清25(OH)D濃度を上げるには1週間もかかることがある。したがって、医師は、重症患者の免疫系を速やかに高めるために、親からのビタミンD補給に頼るべきではない[89,131]。それは何の利益ももたらさないが、重大な副作用を引き起こす可能性がある。このような状況では、0.5～1.0mg（0.014mg/kg体重）の経口カルシフェジオン[25(OH)D]投与が、血清25(OH)D濃度を迅速に上げ、免疫力を高める最も有効かつ安全な方法となる。血清25(OH)D濃度がわかる場合、必要量を計算する簡単な方法を表1に示した。
5.2.より高用量のビタミンD3補給の実用的な使用方法
50,000 IU D3カプセルは、広く入手可能で実用的であり、価格も手ごろで、消化管吸収もよいため、より大量のビタミンDが必要な場合には、補充量として使用することが推奨され、これが最も費用対効果の高い方法である。血清25(OH)D濃度を高め、維持するために、緊急でない場合、外来患者や地域社会で実際に使用する方法を表1に示した。表1に示すように、必要な数のカプセルを10万〜40万IUのボーラス投与（単回先行投与）または1日1回に分けて食事とともに摂取することができる。
表 1は、血清 25(OH)D 濃度が既知である場合の安全かつ実用的なスケジュールを示している[132,133]。肝臓の25-水酸化酵素CYP酵素が律速因子であるため（ただし、免疫細胞のような末梢の標的細胞では必ずしもそうではない）。したがって、緊急でない状況では、D3 50,000 IU カプセルを数日に分けて摂取する方が、全量をボーラス投与するよりも吸収とバイオアベイラビリティが良好である。表1に示すように、組織の欠損は50,000IUカプセルで簡便に補充でき、体は3〜5日以内に安定した血清25(OH)D濃度を構築し、それを長く維持することができるようになる。
いくつかのRCTでは、ビタミンDは2週間ごとに投与され、臨床的に成功した結果も出ている[28,134,135,136,137,138,139]。しかし、感染症やその他の疾患を効率的にコントロールするためには、上記のように、ビタミンDを毎日または週に1回投与することが推奨されるが、10日以上投与頻度を増やさないようにすること。
5.3.血清25(OH)D濃度を治療域に維持するための推奨投与量
末梢の標的細胞を適切に機能させ、感染症を克服するためには、循環血中の25(OH)D濃度を50ng/mL以上に維持することが必要であることを示唆する証拠がある。これは、5000IU（125μg/日）または50,000IU（1.25mg)などのビタミンDを1回または2週間に1回投与することによって達成される。
これは、現在、ほとんどの政府、米国医学研究所(IoM）[現米国医学アカデミー]、欧州食品安全機関(EFSA）、英国栄養科学諮問委員会(SACN、英国）、National Institute of Health & Care Excellence(NICE、英国）および特定の欧州諸国が推奨する400～1000IU（10～25μg相当）の1日投与量と対照的である[20,140]。Care Excellence(NICE、英国）、および特定の欧州諸国、およびそれらの勧告では、最低循環25(OH）D濃度を20 ng/mL（50 nmol/L）以上に維持することが推奨されている[20,140]。
血清25(OH)D濃度を測定する実験施設は、ほとんどの先進国で利用可能であるが、高価である。他のほとんどの国では、25(OH)Dを測定することができないため、サンプルを海外に発送することになり、コストがかかる。しかし、表2に示すように、必要な補充量を安全に評価するためには、血清25(OH)D濃度の結果は不可欠なものではない。高用量のビタミンDサプリメントを摂取したことがない人であれば、副作用なく補充療法を行うことができる。重度の症候性ビタミンD欠乏症（すなわち、近位、骨盤帯ミオパチーを呈する）では、表1または表2で述べたように、より高用量のD3補充を用いると、患者は通常2〜3週間以内に歩行や身の回りのことなど通常の日常生活動作を取り戻する。
必要なビタミンD投与量を体重に基づいて計算できるプロトコルはあるが[5] 、血清25(OH)D濃度を治療レベルの50ng/mL以上に到達または維持するように設計されているものはない。血清25(OH)D濃度が不明な場合、医療従事者は表2に示した実用的なガイダンスを便利に利用できる。これは、ビタミンDの臨床効果を得るために、組織貯蔵量を補充して血清25(OH)D濃度を最低治療濃度以上に維持する確実な方法である。
平均的な非肥満の健康な人の場合、体重に基づく用量は70〜90IU/mL/kg/日として計算される。肥満の人には、90〜130IU/kg/日、病的肥満には、140〜180IU/kg/日。極端な肥満の場合は200IU/kg/日まで増やすことができる。表1（血清25(OH)D濃度が既知の場合）または表2（25(OH)Dが不明の場合、体重比を使用）の情報は、血清25(OH)D濃度の開始と長期維持に利用できる[4,45,141]。
表1および表2に示したビタミンD3の先行投与を行えば、標準的な1日または1週間の投与で数ヶ月待つよりも、数日以内に有益な臨床効果を得ることができる。1日の推奨量を2倍にし(例えば、10,000 IUに）、数ヶ月間投与した後、標準量に減らすと、循環血液中の治療目標値を達成するまでの時間が数週間に短縮される。
2018-ESPENガイドラインの勧告＃37では、500,000 UIのビタミンD3は、副作用なく単回投与で安全に投与できると述べている[142]。100,000～400,000IUの、より大きなボーラスまたはローディング用量のビタミンDが推奨されており、3～5日以内に意図した効果を加速させる[142]。多くの中期RCTでは、ビタミンD3 50,000 IUカプセルを（臨床的必要性に基づいて）週に1回または複数回、あるいは2週間に1回投与することにより、症候性SARS-CoV-2の予防を含む有意に良好な臨床結果が確認されている[28,134,135,136,137,138,139]。
5.4.標的細胞でカルシトリオールを生成するための親型ビタミンDと25(OH)Dの重要性
上記の文章では、健康と疾病の治療法としてカルシフジオールとカルシトリオールに焦点を当てたが、ヒトの生物学においてビタミンDの親型が重要であるという証拠がある[11]。しかし、日常的な臨床活動やRCTにおいて、投与頻度が少なく(例えば、2週間に1回以上の間隔）、間欠的な高用量投与やボーラス投与を繰り返すことは避けるべきで、有益ではない[58]。
ほとんどのステロイドホルモンは、腎臓と副甲状腺では上記のメガリン・キュビリン系を介して、筋肉と脂肪細胞では拡散とエンドサイトーシスを介して細胞に入る[11,143]。進化的には、D3および25(OH)Dのためのこの活発な細胞侵入メカニズムは、血清濃度が低い場合(例えば20ng/mL）でも、ビタミンDの内分泌機能のために腎尿細管および副甲状腺への供給を優先するよう設定されている。したがって、カルシウム代謝と筋骨格系に必要なカルシトリオールのホルモン型を生成することができる[12,144]。
他の多くの末梢性標的細胞はメガリン・キュビリン系を持っていない。したがって、それらはビタミンDと25(OH)D（遊離およびVDBPとアルブミンに緩く結合した両方）の拡散と、場合によってはエンドサイトーシス(VDBPに結合した循環D3と25(OH)D）により末梢標的細胞への濃度依存勾配に依存している[9]。図1に示されるように、拡散定数から、25(OH)DはビタミンDよりもVDBPに強く結合している[59]。さらに、これらの分子のVDBPへの親和性は、これらの化合物が循環している期間（すなわち、循環半減期）を決定している。これらの証拠から、通常の環境下では、ビタミンDは25(OH)Dよりも免疫細胞、乳房、ケラチノサイト、脳、消化管上皮などの標的組織への侵入能力が高いことが示唆される。循環濃度は比較的同程度であるが、ビタミンDはVDBPとの結合が弱いため、25(OH)Dよりも自由に循環から末梢の標的細胞へ拡散する。
したがって、25(OH)Dよりも多くのビタミンDが標的細胞に入り、25-水酸化され、さらに1α-水酸化されてカルシトリオールとなることが期待される。もしそうであれば、現在のゴールドスタンダードである血清25(OH)D濃度の測定値だけでは、ビタミンDの状態について適切な情報あるいは正確な画像を提供できない可能性がある。その結果、血清25(OH)D濃度だけでは、ビタミンDの適正と骨格外標的細胞機能への必要条件について完全な情報を提供することはできないと思われる（図1）。このことは、ビタミンDの投与（安定したレベルを維持し、効果を持続させるための適切な量と頻度）の重要性を浮き彫りにしている。緊急時のカルシフェジオール（即効性）の使用については、次のセクションで説明する。
5.5.血清25(OH)D濃度とCOVID-19に対する免疫力を高めるための推奨カルシフェジオール投与量
強固な自然免疫および適応免疫機能のために、免疫細胞は細胞内に生成されたカルシトリオールによって刺激される必要がある。これは、炎症性サイトカインおよび過剰な組織酸化過程の抑制に重要なオートクライン/イントラクラインおよびパラクラインシグナル伝達過程を開始する[145,146,147,148](図5)。カルシフェジオールを高用量のビタミンDとともに単回投与するか、または単独で週1回投与すると、COVID-19および他の感染症の患者における急性呼吸窮迫症候群(ARDS）の重症度が著しく低下する[78,79]。
最近のいくつかの系統的レビューでは、親のビタミンDと同様に、カルシフェジオールの早期投与により、COVID-19による合併症、集中治療室入院および死亡の有意な減少が報告されたと結論付けられている[149,150]。カルシフェジオールの単回投与は、悪影響を及ぼすことなく4時間以内に25(OH)D濃度を治療域に上昇させることができる[151][33]。したがって、COVID-19感染症にみられるような緊急時には、理想的なアプローチである。推奨される体重ベースの単回経口カルシフェジオール投与量、0.014mg/kg（表3）は、1日以内に免疫系を高めることができる。より高用量のビタミンDが入手できない場合は、同じ用量のカルシフェジオールを毎週繰り返し投与することが可能である。
表3
緊急時に血清25(OH)D濃度を50ng/mL（125nmol/L）以上に急速に上昇させる（すなわち、4時間以内に血清レベルを上げる）ためにカルシフェジ オール＊のレジメンを使用すること。** 1 回の体重ベース、経口投与量を計算する。0.014 mg/kg 体重。
| 重量（ポンド） | 重量(kg) | カルシフェジオール～(mg)#. | カルシフェジオンが入手できない場合。ボラス/ローディングドーズ ビタミンD3## |
|---|---|---|---|
| 8-14 | 4-6 | 0.05 | 20,000 |
| 15-21 | 7-10 | 0.1 | 40,000 |
| 22-30 | 10-14 | 0.15 | 60,000 |
| 31-40 | 15-18 | 0.2 | 80,000 |
| 41-50 | 19-23 | 0.3 | 100,000 |
| 51-60 | 24-27 | 0.4 | 150,000 |
| 61-70 | 28-32 | 0.5 | 200,000 |
| 71-85 | 33-39 | 0.6 | 240,000 |
| 86-100 | 40-45 | 0.7 | 280,000 |
| 101-150 | 46-68 | 0.8 | 320,000 |
| 151-200 | 69-90 | 1.0 | 400,000 |
| 201-300 | 91-136 | 1.5 | 600,000 |
| >300 | >137 | 2.0 | 800,000 |
* カルシフェジオール[部分活性化ビタミンD3,25(OH)D]。**COVID-19、敗血症、川崎病、多系統炎症症候群、急性呼吸窮迫症候群、火傷、妊娠初期のビタミンD欠乏症、その他の臨床緊急事態の人にできるだけ早く使用すること。# 血清25(OH)Dの測定（または濃度）は不要である。## カルシフェジオールが入手できない場合は、表2に示すように、相当量のビタミンDを、好ましくは3〜5日間かけて分割投与する。どのような投与方法をとるにせよ、本文中にあるように、毎日あるいは毎週、ビタミンDの維持量を投与することが必要である。
カルシフェジオールが入手できない場合は、表3の最後の欄に示すように、ビタミンD3の累積投与で代用することが可能である。表1および表2に示したように、カルシフェジオールと高用量のビタミンDを併用することにより、血清25(OH)D濃度を治療レベルに維持するだけでなく、急性疾患およびその回復期には数週間カバーすることが可能である。この方法は、血清25(OH)D濃度を測定することなく、急速に50ng/mL以上に引き上げることができるため、経済的である。経験のある医師と一緒に行うことをお勧めする。
6.緊急時にビタミンD3とカルシフェジオールのボーラス投与を行う根拠について
経口カルシフェジオールは上部消化管で容易に吸収され、親D3よりも3分の1よく吸収される[64,102]。二重水酸化により、カルシフェジオールはビタミンDよりも優れた溶解度および吸収プロファイルを有する。また、肝臓のCYP2R1を介した重要な律速段階である25-水酸化[144] を回避することが可能である。したがって、患者が数日間待たなければならない経口D3とは対照的に、カルシフェジオールは数時間以内に血清25(OH)D濃度を増加させる[62,63,151]。
カルシフェジオールの効力は、血清25(OH)D濃度上昇（すなわち、バイオアベイラビリティ）に対する重量ベースで計算すると、D3よりも3.2倍から4倍有効である[151]。計算を簡単にするために、カルシフェジオールをD3の4倍の効力があると見なすのは妥当である。例えば、25μg/日投与した場合、1μg相当のD3は血清25(OH)Dを1.5 ± 0.9 nmol/L増加させるが、1μgのカルシフェジオールは25(OH)Dを 4.8 ± 1.2 nmol/L増加させた[151]。
カルシフェジオール類縁体を使用する合理的な理由はない
カルシフェジオンとその徐放性類似体との間には、意味のある生理学的または薬理学的な相違はない。例えば、通常のカルシフェジオールは4時間で血清25(OH)D濃度を上昇させるが、徐放性製剤は3時間で同じことを行う[151,152]。類似体/製剤のコストが著しく高いため（カルシトリオールの1α-類似体と並行）、カルシフェジオールの代わりにこれらを使用する利点はない。これらの合成類似体を導入する根拠は、単に販売目的の保護特許を得るために、元の分子であるカルシフェジオンと区別することであった。
薬力学的研究により、カルシフェジオールの循環半減期は12～21日であると報告されている[151]。したがって、カルシフェジオールの中長期投与が適応となる肝不全、Roux-en-Y胃バイパス手術後[103]、病的肥満[119]などの少数の特定の適応症では、週1回の投与が可能である[151]。上記の状況がない場合、血清25(OH)Dを維持するためにビタミンDサプリメントとして（慢性腎不全の場合を含む）カルシフェジオンまたはその類似体を反復投与することは、不当であり費用対効果も低い。
合成ビタミンD類似物質の多くは、本来のビタミンD化合物のような典型的な生理学的フィードバック制御を受けていない。その結果、それらは有害作用のリスクが著しく高い[144]。生理学、副作用およびコストに基づくと、ルーチンのビタミンD補給として、または低ビタミノーシスDのための腎不全においてカルシフェジオンまたはその高価な類似体を用いる根拠はない。高度腎不全患者（肝機能正常）にはカルシフェジオンまたはその類似体ではなく、親D3およびカルシトリオール（またはその類縁体）が必要であった。
敗血症[10] やCOVID-19[21,22,23,60] （すなわち、緊急事態）で、診療所や入院先で出会った多くのビタミンD欠乏症患者にとって、彼らの血清25(OH) D濃度に関する情報を入手できることはまずないだろう。このような患者には、体重に応じた適正量のビタミンD（表1)または0.014mg/kg体重のカルシフェジオン（表3）を単回投与することが救命につながる可能性がある。これは、肥満でない70kgの成人では約1.0mg、青年では約0.5mgである。この投与量は、血清25(OH)Dを必要な治療濃度まで速やかに上昇させるのに十分である（表3)。肥満の人は、より高用量（2倍）が必要である。
7.結論
感染症を合併症なく克服するためには、強固な免疫系が不可欠だ。これは、カルシトリオールを生成するために、ビタミンD3と25(OH)Dが免疫細胞に十分に入り込むかどうかにかかっている。後者は、血清25(OH)D濃度を50ng/mL以上に維持する必要がある。したがって、感染症の流行やパンデミックをうまく管理し克服するためには、国民の血清25(OH)D濃度を前述の治療レベル以上に維持することが重要である。
急性疾患患者、特に感染症でビタミンD欠乏症の患者では、血清D3および25(OH)D濃度を迅速に上げることが最も重要であり、救命である。このような緊急事態には、0.5～1.0mgのカルシフェジオールが4時間で血清25(OH)D濃度を治療レベルの最低値50ng/mL以上に引き上げ、1日で免疫系を高めて感染症を克服しやすくすることが可能だ。
カルシフェジオールが数時間で血清25(OH)Dを上昇させるのに対し、高用量のビタミンDを経口投与しても血清25(OH)D濃度を上昇させるには3〜5日かかる。この遅れは、カルシフェジオールに比べて吸収効率が悪いことと、ビタミンDが肝臓で25-水酸化を受ける必要があり、これが律速段階となるためである。ICUにいるような急性疾患患者では、高用量の経口D3を投与しても、血清25(OH)D濃度を上昇させるのに1週間かかることがある。したがって、SARS-CoV-2感染症のような緊急事態には役立たない。
表3に記載されているように、体重に応じたカルシフェジオールの単回投与では、循環血中25(OH)D濃度は約8日から14日間維持される。一方、親用高用量ビタミンD3をローディングまたはボーラス投与した場合、血清25(OH)D濃度は2〜3ヶ月間維持される。D3の循環半減期は短いが、初期投与量が多いため、脂肪や筋肉組織での貯蔵から放出されることもあり、D3および25(OH)Dともに数週間は高い循環濃度を維持する。
したがって、カルシフェジオンでは、ビタミンD3の適切な高用量を投与する必要がある。これは、表3に示すように、外来や緊急時に50,000IUのビタミンDカプセルを使用することで可能である。しかしながら、ビタミンD3の非遺伝子学的な有益作用と、上記の生理学的作用の持続時間の長さを考慮すると、D3とカルシフェジオールの併用はどちらか一方のみよりも優れた臨床的結果をもたらすと考えられる。したがって、感染症患者に対しては、外来または入院の初診時に、補助療法としてD3とカルシフィジオールの適切な用量を投与することが推奨される。
複数の観察研究及びRCTにより、血清25(OH)D濃度（感染前又は入院時）が、COVID-19の発生率、重症度及び死亡率と逆相関することが示されている[45,55,56,153]。一方、ビタミンDの補充は合併症および死亡を有意に減少させる[33,44,45,150,154]。レジメンにかかわらず、ビタミンDおよび/またはカルシフェジオールの最初のボーラス投与またはローディング投与は、毎日または毎週、より長期の維持レジメンに続くべきである[11,118,155]。
3つの表に記載されたスケジュールは、血清25(OH)D濃度を上げ、それを維持して免疫系を高警戒状態に保つための費用対効果の高い方法である。その結果、COVID-19やその他の感染症や合併症を予防および／または軽減する。肥満でない70kgの成人では、推奨される長期的なビタミンD3維持量は、5000IU/(0.125μg) 日または50,000IU (1.25mg)/ 週（または10日おき）である。しかし、この方法では、望ましい血清25(OH)D濃度が50ng/mL以上になるまでに数ヶ月を要する。ビタミンDを10,000IU/日（250μg/日）、8〜10週間摂取した後、1日量5000IUに戻すことで早めることができる。
ビタミンD欠乏の是正にかかる費用は、ビタミンD欠乏に伴う併存疾患や合併症の評価・治療に関連する費用の0.1%未満である[156]。例えば、欧米諸国では、血清25(OH)Dを維持するためのビタミンD補給は、1人あたり約8ドル/年かかるのに対し、ビタミンD欠乏に関連する疾患や関連合併症を管理するには1人あたり平均5000ドルから15000ドル/年の費用がかかる[156]。好ましい費用便益比、非処方の市販栄養素としての入手可能性、および模範的な安全性プロファイルにもかかわらず、何百万人もの人々がビタミンD欠乏症のために病気になり、医師の治療を必要とし、医療費を著しく増加させている。ビタミンDの欠乏は、医療費、欠勤率、機会費用を増加させ、生産性を低下させる。
病気の予防、病気の重症度の軽減、欠勤の減少、合併症や死亡の減少、幸福度の向上、生産性の向上などに関連する重要な利益が記述されていることを考慮すると、ビタミンD3サプリメントを投与した場合の総合費用対効果の計算結果は2万分の1を超えることになる。これらのデータにもかかわらず、疾病予防のためにビタミンDを推奨する国（あるいは適切な投与量のガイドラインを発表している国）はまだなく、感染症や他の疾病による合併症や死亡を防ぐための補助療法として推奨している。このレポートでは、SARS-CoV-2を含む感染症に打ち勝つのに役立つ強固な免疫システムを確保するために必要な血清25(OH)D濃度を達成し維持するための臨床現場で使用できるレジメンを、根拠、正当性、わかりやすい指針、実用表として示している。