Rapid Response to Editor of BMJ Evidence Based Medicine
Re: Popp M, Kranke P, Meybohm P, et al. COVID-19に対するイベルメクチンの有効性に関するエビデンス：リンゴとオレンジの別の話。
BMJ Evidence-Based Medicine Published Online First: 20 August 2021. doi: 10.1136/bmjebm-2021-111791
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COVID-191の予防と治療のためのイベルメクチンに関する臨床試験データのメタアナリシスの完全性について、最近のコクラン・レビュー3の著者から疑問視されている2。我々は、COVID-19の治療に関する誤解を招くような情報が、ソーシャルメディアや主流メディア3やジャーナルの意見記事4,5に溢れていることに同意する。しかし、Bryantら1は、PRISMA6システマティックレビューガイドラインに厳密に従った、委託されていない研究論文である。
(Popp er al)。3自体、いくつかの誤解を招くような項目を含んでいる。著者らは、イベルメクチンがSARS-CoV-2の繁殖7を遅らせる一方で、「そのような効果を得るには、ヒトでは大量投与（例えば8）が必要である」という時代遅れの反論を繰り返している。この推測は、抗寄生虫薬の1～3倍の投与量で行われた世界中の正式な試験や臨床経験の結果によって、長い間否定されてきたものである9。Chris Whitty教授（CMO England）は、次のように述べている。「この薬（イベルメクチン）は安全であることが証明されている。承認された上限の10倍10の用量（200mcg/kg）まで、健康なボランティアが十分に耐えられる。副作用はほとんどなく、通常は軽度である」11。
Poppら2は「エビデンスの確実性を慎重に評価している」と述べており、Bryantら1がそうしていないことを示唆している。Bryantら1のレビューチームには、3人の経験豊富なシステマティックレビュー担当者がおり、そのうち2人はガイドライン作成者である。GRADE基準12の適用に加えて、WHOのガイダンス13を用いてエビデンスの確実性を評価し、一連の感度分析を行って所見の頑健性を検証した。
死亡は完全に客観的な結果であるため、盲検化などのバイアスリスク（RoB）の領域は、死亡率にとってはるかに重要ではない。Poppら3はこの点を認識しておらず、その包括的なアプローチはエビデンスの確実性を不適切に損なっている。さらに、彼らはプレプリントで報告された試験を除外し、残った試験を人工的なサブグループに分割することで、各「分析」において試験数と参加者数を最小限に抑えている。実際のメタアナリシスは少なく、彼らの「システマティックレビュー」は、結果の概要を記した（不完全な）参考文献にすぎない。
その結果、著者はより広範なエビデンスを扱うことができなかった。プレプリントは、健康上の緊急事態の際など、結果のタイムリーな普及を促進する。2015年にWHOは、「今後の健康上の緊急事態においては、プレプリントによる情報共有を標準とすべきである」と述べている14が、Poppら3はそれを除外することを選択した。入院患者と外来患者のデータを別々の比較対象として分析したことで、データの断片化が進んだ。このため、プールできるデータはほとんどなかった。
さらにPoppら3は、予防の結果に「感染」ではなく「死亡」という不適切な表現を用いたことで、「十分な証拠がない」という誤った結論を導き出した。さらに、彼らは、COVID-19感染症を定義するために、「14日目のPCR+」という、あらかじめ設計されたアウトカム指標を適用した。この時点を特定することで、彼らは「データが見つからない」とした。予防試験では、14日目のCOVID-19検査を報告していない。しかし、COVID-19感染の他の指標（PCR+または任意の時点での症候性Covid）は報告されていたが、無視されていた。
Poppら2は、我々のレビューを「カラフルなフルーツサラダのボウル」2と表現しているが、これは「イベルメクチン」と「イベルメクチンなし」の比較を事前に規定したためである。我々は、（潜在的に）有効な比較対象を持つ試験を含めた。少し考えれば、どんなバイアスでも保守的にイベルメクチンに対してあることがわかるはずである。それはポジティブな知見を弱めるのではなく、強めるものである。有用な対照介入は、プラセボのみの比較対象と比較して、イベルメクチンの明らかな有益性を薄めてしまう。壊血病の治癒を目的とした場合、オレンジと皮をむいたジャガイモの食事を比較すると、他の柑橘類を多く含むフルーツサラダを比較対象とした場合よりも、より強い結果が期待できる。すべての比較対象が同じように有効であった場合にのみ、メタアナリシスは壊血病に対するオレンジの価値を証明できない。そして、その偏りはオレンジの価値を過大評価するのではなく、過小評価することになる。
Poppら3は、（潜在的に）活性のある比較対象に関して、自ら矛盾している。彼らは、ヒドロキシクロロキンはCOVID-19に「効かない」と述べているが、イベルメクチンと彼らが不活性とする薬剤を比較した試験は除外している。反対に、レムデシビルは、いくつかの管轄区域では有効な標準治療とされているが、許容できる比較対象であった。
このように、Poppら3のアプローチは、迅速な意思決定を必要とする健康上の緊急事態における重要な研究課題に対する洞察を提供していない。我々は、Bryantら1の実用的なアプローチを支持し、比較対照薬の有効性に関する先入観に基づいて試験を選ぶのではなく、可能性のあるすべてのイベルメクチン試験を含めることにする。（Bryant er al)。1のプールされた試験は、一般的な基準に従って、我々のメタアナリシスに含めるのに十分な同質性があると評価された15。
（Bryant er al)。 1で発見された効果は、試験全体の点推定値がほぼ共通して同じ方向を向いており、一貫してイベルメクチンに有利な結果となった1。我々の感度分析1では、一部の主張に反して、ヘッドライン死亡率の優位性は個々の試験を除外しても頑健であることを示している。特に、別の場所で明確に示したように、最近論争になった試験16を削除しても、その優位性は失われない17。さらに、最近のベイズ解析18, 19では、論争のあった2つの試験を除外しても、治療効果の仮説が維持されることが体系的に示されている。
Poppらは、エビデンスの合成に豊富な経験を持つ研究者の研究に触れながら、我々が「確立されたエビデンス評価ツールを、エビデンス合成の質を装うために誤用している」2と主張しているが、不適切である。さらに彼らは、Bryantら1が「疑似的な信頼性を作り出そうとした」と主張し、我々が公衆衛生上の問題を解決するのではなく、意図的に作り出そうとしているとほのめかしている。開かれた科学的な議論は不可欠であるが、重要な事実と論理的な推論に焦点を当てるべきである。Poppらの批判2の根拠は不明である。
Poppらの論文3は、入手可能なすべての証拠を使用し、適切な注意点を示すのではなく、ソースを選択的に無視し、大雑把な分析を行っている。
パンデミックの状況下では、イベルメクチンの優れた安全性プロファイル、無視できる基本コスト、そしてイベルメクチンが様々な重要な臨床結果において有益であることを示す既存の多くの証拠20, 1, 21を考慮すると、イベルメクチンの利点は、ほぼ確実にあらゆるリスクを上回る。