Purpose in life is a robust protective factor of reported cognitive decline among late middle-aged adults: The Emory Healthy Aging Study

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31969260/

要約

背景

認知能力は高齢になると低下する傾向がある。高齢期の認知機能低下の新規保護因子として、人生の意味や目的を導き出す形質的傾向である人生の目的（PiL）（Purpose-in-life）がある。しかし、人生の目的（PiL）が中年後期の認知機能低下を予防するかどうかは不明である。そこで我々は、認知機能障害の発症前に最も早く発見される認知症状の一つである認知機能低下と人生の目的（PiL）との関連を検討した。さらに、機械学習アプローチを用いて、既知の認知の保護因子や危険因子を考慮した場合に、人生の目的（PiL）が認知機能低下の頑健な予測因子であるかどうかを調査した。

方法

平均年齢63歳、51%が雇用されているエモリー健康老化研究参加者5,441人を対象に、人生の目的（PiL）を10項目の質問紙で評価し、認知機能検査（Cognitive Function Instrument）で認知機能低下を評価した。人生の目的（PiL）と認知機能低下との関連を、関連する交絡因子を調整した線形回帰で検討した。認知機能低下の最も頑健な予測因子を同定するためにElastic Netを実施した。

結果

人生の目的（PiL）が高いほど、関連因子を調整した後の認知機能低下の軽減と関連していた。さらに、Elastic Netのモデル化により、人生の目的（PiL）は既知の保護因子（教育、運動、充実した活動）および認知の危険因子（うつ病、不安、診断された医学的、精神的健康問題、喫煙、アルコール使用、認知症の家族歴など）と同時に考慮した場合、認知機能低下のロバストな予測因子であることが示唆された。
限界がある。本研究は横断的研究である。

結論

人生の目的（PiL）は、中年になっても早くから観察される認知機能低下の頑健な保護因子である。したがって、人生の目的（PiL）を高めるための介入は、さらなる調査の価値がある。

序論

認知能力は高齢になると低下する傾向があり、認知機能の低下は高齢者にとって大きな懸念事項である(Deary et al 2009; Wilson et al 2002; Zaninotto et al 2018)。認知機能の低下は、あからさまな認知機能の低下につながり、その結果、軽度認知障害（MCI）または最終的には認知症と診断される可能性がある（Rajan et al 2015; Scheltens et al 2016）。縦断的な研究では、MCIまたは認知症の発症に最大20年先行して、認知機能の微妙な低下に続いてゆっくりとした、しかしより進行性の低下が起こることが示されており、これは前駆期と呼ばれる期間である(Bilgel et al 2018; Boyle et al 2017; Li et al 2017; Rajan et al 2015)。認知機能の低下を早期に発見することは、認知機能の低下を特定するために不可欠である

MCIや認知症のリスクがある人の認知機能を診断し、正常な認知機能からMCIや認知症への進行を食い止めるための予防的治療を行うことができるようにする(Sheltens et al 2016)。興味深いことに、増加している文献によると、前駆期に最も早く検出される認知症状は、以前のパフォーマンスレベルと比較して認知能力が低下していることに対する本人の認識であり、知覚認知低下としても知られている(Rabin et al 2017; Scheef et al 2012; Scheltens et al 2016)。知覚的認知機能低下は、認知能力の縦断的な変化を捉え、縦断的研究において客観的に測定された認知機能低下を予測することができる（Dufouil et al 2005;Koppara et al 2015;Rabin et al 2017）。さらに、神経心理学的検査で認知障害を検出する能力は、障害のレベルが高いときに最も優れているが、通常の能力範囲に近づくにつれて低下するのに対し、知覚認知低下はより感度が高い可能性が高い(Rabin et al 2017)。臨床的に認知的に正常と定義されている人の知覚認知機能の低下は、アルツハイマー病のバイオマーカーと関連し、その後の数年間で正常な認知機能からMCIまたは認知症への転化率が高いことがわかっている(Jessen et al 2010; Kaup et al 2015; Rabin et al 2017)。

生活目的（人生の目的（PiL））は、認知機能低下に対する保護因子として最近認識されている（Boyle et al 2010a, 2012; Kim et al 2019）。ここでいう人生の目的（PiL）とは、人生の経験から意味を導き出し、人生の方向性と目的意識を持つという形質的傾向を指す。人生の目的と意味は非常に関連性の高いものとして概念化されてきた。例えば、RekerとWongは、人生の意味を「秩序、一貫性、自分の存在の目的、価値のある目標の追求と達成、および充実感の付随する感覚の認識」として定義した(ZikaとChamberlain、1992年)。同様に、より最近の心理学的な文献では、人生の意味を定義する際の最大のコンセンサスは、コヒーレンス（人生の理解と意味）と目的（人生の中心的な目的と願望）という2つの次元に集中している(Martela and Steger, 2016)。人生の目的（PiL）は潜在的に修飾可能であり、治療の対象となる可能性がある（Breitbart et al 2012;Kissane et al 2019;Park et al 2019）。高い人生の目的（PiL）は、2つの縦断的コホート、Rush Memory and Aging Project（MAP）およびHealth and Retirement Study（Boyle et al 2012;Kim et al 2019）において、高年齢における認知パフォーマンスの経時的な低下の遅さと関連している。さらに、ベースライン人生の目的（PiL）の高値は、Rush MAPコホートではMCIおよびアルツハイマー型認知症の発症率の低下と関連していた（Boyle et al 2010b）。これらの所見は、人生の目的（PiL）の上昇と高齢期の認知安定性との間に興味深い関連性があることを示唆している。先行研究の参加者は、高齢者（70代半ば）とリタイアしている傾向があった（Boyle et al 2010a 2012;Kim et al 2019）。したがって、雇用されている50代の若年成人の間では、人生の目的（PiL）と認知機能の低下との関係は不明である。

本研究では、主に中年期の成人において、MCIや認知症になる前の認知症状の最も早い段階で認知機能が低下している可能性があると考えられる認知機能低下を機械学習的に予測するアプローチを用いて検討した。さらに、我々は機械学習アプローチを用いて、認知に関する既知の保護因子（すなわち、教育、運動、豊かな活動）およびリスク因子（抑うつ、不安、喫煙、アルコール使用、診断された医学的および精神的健康問題、認知症の家族歴）と同時に考慮した場合に、人生の目的（PiL）が知覚された認知機能低下のロバストな予測因子であるかどうかを調査した（Becker er al 2018; Bellou et al 2016; Bhattarai et al 2019; Milgram et al 2006; Scheltens et al 2016）。) 我々は、より大きな人生の目的（PiL）が、後期中年層の認知的認知機能低下の少ないロバストな予測因子であるという仮説を立てた。

方法

2.1. エモリーヘルシーエイジング研究（EHAS）

この研究の参加者は 2014年11月に開始されたEHASの縦断的オンライン研究からのもので、健康的な老化に寄与する因子をよりよく理解し、アルツハイマー病、自動車血管疾患、糖尿病などの一般的な加齢関連疾患を予測できるマーカーを特定することを目的としている。この研究では、現在までに、アトランタの大規模地域から 20,523人の同意を得た地域ベースの登録者が登録されており、これらの登録者を経時的に追跡調査している。EHASの参加者は、以下に説明するように、家族の病歴、年齢、性別、人種、教育、雇用形態、配偶者の有無、収入、およびその他多くの要因を含む、調査および健康歴に関する質問票に記入する。すべての研究手順は、エモリー機関審査委員会によって承認された。

2.2. 心理的要因

人生の目的（PiL）（Purpose-in-life）とは、意味を導き出すための形質的な傾向のことである。達成感を得るためには、人生経験の中での方向性と目的意識を持つことが重要である。これは、心理測定的に評価されているRyff and Keyesの心理的幸福度尺度（Ryff and Keyes, 1995）を修正した10項目の尺度で評価した（アミロイドβbott et al 2010,2006; Ryff and Keyes, 1995）。この10項目の人生の目的（PiL）スケールでは、クロンバッハ係数αは0.73で、中程度の内部整合性を示している(Barnes et al 2007)。これらの項目のいくつかは、

i)過去にやったことや将来やりたいことを考えると気分がいい、

ii)一日一日を大切に生きていて、将来のことはあまり考えない、

iii)人生の方向性や目的意識を持っている、

というものである。参加者は、これらの項目について、1=強く反対、2=反対、3=中立、4=賛成、5=賛成の5段階の尺度で同意度を評価した。否定的な言葉が使われている項目の評価は、すべての個々の項目のスコアが高いほど人生の目的（PiL）が高いことを示すように、逆にコード化されている。これら10項目の評価の平均値を各参加者の人生の目的（PiL）を表し、スコアが高いほど、人生における意味、目的、方向性のレベルが高いことを示した。

現在の抑うつ症状は、8項目からなるPatient Health Questionnaire depression scale (PHQ-8) (Kroenke et al 2009)を用いて評価した。PHQ-8は、一般集団における現在のうつ病の有効な尺度である(Kroenke et al 2009)。各項目への反応は0～3の範囲であり、スコアが高いほど重症度が高いことを示し、PHQ-8の合計スコアは0～24の範囲である。PHQ-8のスコアが10以上であれば、臨床的に有意な現在のうつ病を示す(Kroenke et al 2009)。PHQ-8で2つ以上の質問に回答しなかった参加者は除外した。さらに、PHQ-8の1つの質問で回答が不足している可能性を考慮して、これら8項目の回答の平均値を、各参加者の急な抑うつ症状を表すために用いた。したがって、参加者のPHQ-8のスコアは0～3の範囲であり、1.25のスコアは臨床的に有意な現在の抑うつ症状を表している。

現在の不安症状はGAD-7スケール（Spitzer er al)。 GAD-7は一般集団（Lowe er al 2008）とプライマリーケアの設定（Spitzer er al 2006）の両方で検証されており、優れた内部一貫性（Cronbach・0.92）と非常に良好なテスト-テスト信頼性（クラス内相関=0.83）を示した。GAD-7のスコアは0～21の範囲であり、スコアが高いほど不安症状が高いことを反映している。GAD-7の2つ以上の項目に再回答しなかった参加者は分析から除外した。GAD-7の1つの項目に対する無回答の可能性を考慮するために、7つの項目の回答の平均を各参加者の現在の不安スコアとした;したがって、参加者のGAD-7スコアは0～3の範囲であり、スコアのカットオフ値は0.7,1.4,2.1で、軽度、中等度、重度の不安を表す(Spitzer et al 2006)。

2.3. 行動医療

以下の自己申告行動医療変数を使用した：タバコを吸ったことがある、現在のアルコール使用、現在の激しい運動、現在の非激しい運動、現在のウォーキング、および充実した活動。喫煙は、我々の分析ではイエスかノーかの二項対立変数として扱われた。過去12ヵ月間のアルコール使用は、頻度と量に関して評価した。中等度から強度のある運動の頻度（ここでは運動頻度と呼ぶ)スローダンス、ボーリング、ゴルフなどの趣味による運動の頻度（ここでは趣味による運動と呼ぶ)歩行の頻度を評価した。また、新聞、雑誌、本、手紙やメール、ボードゲームなどの充実活動を評価し、半定量変数として扱い、値が高いほど充実活動を行っていることを示している。

2.4. 健康状態

以下の自己申告による健康状態を収集し、分析に使用した。高血圧、脳卒中または一過性虚血発作、心臓発作、冠動脈性心疾患、心不全、心房細動、高コレステロール、肺塞栓症、深部静脈血栓症、血栓、その他の循環器系または血管系の問題、片頭痛、軽度認知障害または記憶喪失、アルツハイマー病、その他の認知症。脳震盪、外傷性脳損傷、脊髄損傷、発作、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、その他の神経系の問題、結核、BまたはC型肝炎、HIVまたはAIDS、腎臓病、慢性肺疾患、睡眠時無呼吸、甲状腺の問題、糖尿病、臓器移植、肺線維症、およびその他の疾患。我々の分析では、すべての陽性回答の合計を、各参加者の医療問題の負担を示すために使用した。

2.5. メンタルヘルス

参加者は、医師から以下のいずれかの状態と診断されたことがあるかどうかを尋ねられた。心的外傷後ストレス障害、双極性障害、うつ病、統合失調症、その他のメンタルヘルス障害。分析のために、すべての肯定的な回答の合計を、各参加者のメンタルヘルス問題の負担を示すために使用した。

2.6. 家族歴

認知症の母方および父方の認知症歴を収集し、分析に用いた。各親の認知症の家族歴を系統的に評価した。参加者には、実父がMCIやアルツハイマー病、記憶喪失、錯乱、その他の認知症と診断されたことがあるかどうかを尋ねた。参加者がこれらの質問に「はい」と答えた場合、父方の認知症歴は「はい」とコード化され、そうでない場合は「いいえ」とコード化された。同様に、参加者は、生物学的な母親がMCIやアルツハイマー病、記憶喪失、錯乱、その他の認知症と診断されたことがあるかどうかを尋ねられた。参加者がこれらの質問に「はい」と答えた場合、母親の認知症歴は「はい」とコード化され、そうでない場合は「いいえ」とコード化された。

2.7. 知覚的認知機能の低下

我々はCognitive Function Instrument（CFI）を用いて、知覚された記憶力の低下と日常生活の動作に支障をきたす認知機能の低下を評価した。CFIは、縦断的研究において、ベースラインで認知機能障害を持たない高齢者の認知機能の早期低下を追跡する上で、感度が高く信頼性の高い指標であることが示されている（Amariglio et al 2015;Li et al 2017）。具体的には、知覚記憶の低下をCFIの6つの質問を用いて評価した。これらの項目の一部を紹介する。1年前と比較して、現在の経験について考えてみてほしい。

(1) 記憶力が大幅に低下していると感じるか？

(2) 他の人から、あなたは何度も質問を繰り返す傾向があると言われるか？

(3) 物を置き忘れることが多くなった？

各質問への回答は,0=いいえ、1=そうかもしれない、2=はいの3点満点で行われた。各参加者について、これら6つの質問の平均点が、参加者の知覚された記憶力の低下を表すために使用され、高得点の場合は、より多くの知覚された記憶力の低下を反映している。

日常生活に支障をきたす認知機能の低下は、CFIの8つの質問で評価された。その一部を紹介する。1年前と比較して、現在の体験を考えてみてほしい。(1) 運転に支障をきたすことが多くなったか。(2)お金の管理が難しくなった？(3) 社会活動にあまり参加していないか？各質問への回答は,0=いいえ、1=そうかもしれない、2=はいの3点満点で行われた。これら8つの質問の平均点は、各参加者の認知機能の低下を表すために使用され、高得点の場合は認知機能の低下が悪化して日常生活に支障をきたすことを反映している。

2.8. 統計解析

人生の目的（PiL）と知覚された記憶力の低下との関連を評価するために線形回帰が使用され、年齢、性別、教育、雇用状況、現在の抑うつ症状、現在の不安症状、診断された医学的問題の数、および診断されたメンタルヘルスの問題の数を調整した。第2の線形回帰モデルを用いて、上記と同じ共変量を調整して、人生の目的（PiL）と日常生活機能に支障をきたす認知機能低下との関連性を評価した。

次に、Elastic Netを用いて、独立した予測因子を選択し、知覚された認知機能低下に対するその効果を推定した。Elastic Netは、RidgeとLassoを組み合わせた回帰モデルの正規化のための機械学習アルゴリズムであり、モデル選択が複雑になりすぎないように（つまりオーバーフィットしないように)あるいは単純になりすぎないように（つまりアンダーフィットしないように）バランスをとる（Friedman et al 2010）。言い換えれば、Elastic Netは、提供されたすべての変数（特徴量と呼ばれることもある）でモデルを適合させるが、非情報的なものをゼロに縮小することで係数を制約する。EHASからのデータを、2:1の比率でランダムサンプリングを用いて、学習データセットとテストデータセットに分割した。そして、訓練データセットのクロスバリデーションを行い、係数α値が0から1(間隔=0.1)までの異なるモデルを得た。各α値について、結果を事前に予測するために、対応するモデルをテストデータセットに適用した。そして、各モデルの平均二乗誤差（MSE）または誤分類率を計算した。その結果、MSEが最も低いモデルを最良モデルとした。最良モデルでは、特定の変数の係数推定値は、これらの変数が結果のロバストな予測因子であることを示する。係数推定値のない変数は、結果のロバスト予測因子とは考えられない。我々の主要な分析は、i)知覚された記憶力の低下、およびii)日常活動に支障をきたす認知力の低下をそれぞれ最もよく予測する変数を決定することであった。弾性ネットモデルに組み込んだ予測因子は、人生の目的（PiL）、年齢、性別、教育、雇用状況、婚姻状況、収入、現在の抑うつ症状、現在の不安症状、歩行頻度、運動頻度、趣味での運動頻度、充実活動、喫煙状況、一晩の平均睡眠時間、アルコール使用頻度、典型的なアルコール使用量、医学的問題と診断された数、精神衛生上の問題と診断された数、現在服用している薬の数、母方の認知症歴、父方の認知症歴であった。見逃し率が異なるため、モデルに異なる変数を含めるとサンプルサイズにばらつきが生じた。弾性ネット・モデルから標準化された係数を提供するために、すべての予測因子の尺度を標準化した。注目すべきは、Elastic Netモデルからのロバスト予測変数のすべての標準化された係数は、正則化の性質のために上方に偏っているかもしれないということである(Friedman et al 2010)。すべてのElastic Net分析は、R ‘glmnet’ パッケージ バージョン3.5.1で実行された (Friedman et al 2010)。

3. 結果

3.1. エモリー健康老化研究（EHAS）参加者の特徴

合計5441人のEHAS参加者が、人生の目的（PiL）、知覚記憶力の低下、日常生活の動作を妨げる認知機能の低下に関するデータを持っていて、分析に利用できた。彼らの平均年齢は63歳、71%が男性、84%が白人、70%が既婚者、平均学歴は17年、51%が雇用されており、年収は4万ドル以下から15万ドル以上の範囲でした (表1および補足表1)。年齢層については、40歳未満が4%、40歳以上65歳未満が46%、65歳以上が49%であった。

これらの参加者のうち、25%が週に1～2回、27%が週に3～4日、11%が週に5日以上の運動をしていると回答した。参加者は、週に平均3回の充実した活動に参加していると報告している。タバコとアルコールの使用に関しては、参加者の33%が過去にタバコを吸ったことがあると回答し、37%が週に3回以上アルコールを飲んでいると回答した（表1)補足表1）。参加者は、平均2.4の二重診断された医療問題、平均0.4の診断された精神衛生上の問題、およびこれらの問題のために平均1.4の薬を服用していることを報告した（表1）。ほとんどの参加者は、これらの尺度のスコア範囲に基づいて、臨床的に有意な現在の抑うつ症状や不安症状を持っていなかった (表1)。

EHAS参加者の人生の目的（PiL）は1.2～5の範囲で、Rush Memory and Agingコホートの平均値(平均人生の目的（PiL）は3.7,登録時の平均年齢は80歳)であり(Boyle et al 2010a, 2012)、年齢が上がると人生の目的（PiL）がわずかに低下することを示す先行研究と一致している。

これらの参加者のうち52%が、10年前に比べて記憶力が悪くなったと報告した（表1）。しかし、知覚記憶力の低下のスコア中央値は0.3であり、知覚記憶力の低下が最小限であることを反映していた（表1）。同様に、機能に支障をきたす認知機能低下のスコア中央値は0であり、少なくとも50%の参加者には日常機能に影響を及ぼす認知機能低下はなかったことを示している（表1）。実際、62%の参加者は、日常生活の機能に影響を及ぼす認知機能の低下がないと報告しており（すなわち、スコアが0であった)これらの参加者の年齢層が若く、現役であることと一致していた。

人生の目的（PiL）が中年初期の段階で認知された認知的思考力低下のロバストな予測因子であるかどうかを調べるために、補足表2に特性をあらかじめ記載した40～65歳の参加者のサブセットでElastic Netを実行した。この中年被験者の平均年齢は57歳、中央値は58歳、年齢は40歳から65歳の範囲であった。

3.2. 人生の目的と他の社会統計学的特徴との対相関

ペアワイズ相関から、人生の目的（PiL）が高いほど、年齢が若いこと、教育年数が長いこと、結婚していること、雇用されていること、高収入であること、充実した活動をしていること、散歩の頻度が高いこと、運動の頻度が高いこと、一晩の睡眠時間が長いこと、抑うつ症状が少ないこと、不安症状が少ないこと、喫煙したことがないこと、アルコールを週に3～4回飲むことと関連していることがわかった（表2および補足表1）。同様に、人生の目的（PiL）が高ければ、10年前と比較して、医学的なプロブレムの診断が少なく、精神衛生上の問題の診断が少なく、知覚記憶力の低下が少なく、日常生活機能に支障をきたす認知機能の低下が少なく、記憶力の低下が少ないことと関連していた（表2および補足表1）。注目すべきことに、人生の目的（PiL）は性や人種とは関連していなかった（表2,補足表1）。

40歳から65歳の参加者では、人生の目的（PiL）と教育、配偶者の有無、雇用、収入、充実した活動、運動、現在の抑うつ・不安症状、診断された医学的・精神的健康問題の数、現在服用している薬の数、知覚された記憶力の低下、日常機能を阻害する知覚された認知力の低下との関連は、すべての参加者で見られたものと同様であった(補足表3)。

3.3. 生活の目的と認知機能の低下との関連性

年齢、性別、教育、現在の非抑圧的症状、現在の不安症状、診断された医療問題の数、診断されたメンタルヘルス問題の数、および雇用状況を調整した後、人生の目的（PiL）が高いほど知覚された記憶力の低下が少ないことがわかった（β=-0.03;p=0.018,N=4536）。同様に、高い人生の目的（PiL）は、同じ上述の共変量で調整した後、日常生活機能に支障をきたす認知機能の低下が少ないことと関連していた（β=-0.05;p=8.2E-14,N=4534）。雇用状況は知覚された記憶の低下を予測しなかったが（β=-0.02;p=0.15)日常機能を妨げる認知機能の低下を予測した（β=-0.03;p=2.3E-06）。これらの知見は、雇用形態にかかわらず、人生の目的（PiL）が高いほど知覚記憶力の低下が少ないことと関連していることを示唆している。しかし、機能に支障をきたす認知機能低下のような、より重度の認知機能低下については、雇用されていることが認知機能低下を軽減することと関連していた。

3.4. 弾性ネットを用いた認知認知低下のロバストな予測因子の特定

人生の目的（PiL）は、教育、運動、充実した活動などの認知の既知の保護因子と関連しており、現在の抑圧的・不安症状、診断された医学的・精神的健康問題、アルコールや喫煙習慣などの認知の既知の危険因子とは逆に関連していたので、人生の目的（PiL）がこれらの保護因子の代理であるのか、あるいは認知の安定性のための独立したロバストな保護因子であるのかを検討した。そこで、機械学習的アプローチであるElastic Netを用いて、(i)知覚記憶の低下と(ii) 機能に支障をきたす認知機能の低下。潜在的な予測因子として以下の変数を検定した。人生の目的（PiL）、年齢、性別、教育、就業状況、配偶者の有無、収入、現在の抑うつ症状、現在の不安症状、歩行頻度、運動頻度、趣味やエンリッチメント活動による運動頻度、喫煙状況、一晩の平均睡眠時間、アルコール使用頻度、典型的なアルコール使用量、診断された医療問題の数、診断されたメンタルヘルス問題の数、現在服用している薬の数、母方の認知症歴、父方の認知症歴である。

弾性ネットモデルは、人生の目的（PiL）が知覚記憶力の低下と日常生活機能に支障をきたす認知機能の低下のロバストな予測因子であることを示唆している（表3,4）。特に、現在の抑うつ症状、現在の不安症状、充実した活動の回数、人生の目的（PiL）、診断された医療問題の数、現在服用している薬の数、診断された精神衛生上の問題の数、運動頻度、雇用状況などが、知覚された記憶力の低下の重要な予測因子であることがわかった（表3）。日常生活機能に支障をきたす認知機能低下については、現在の抑うつ症状、人生の目的（PiL）、診断された医療問題の数、雇用状況、充実活動の数、現在の不安症状、診断されたメンタルヘルス問題の数、歩行頻度、運動頻度の順に、以下のロバストな予測因子を発見した（表4）。

同様に、40歳から65歳の参加者のサブセットでは、人生の目的（PiL）は知覚記憶力の低下（補足表4）と日常活動に支障をきたす知覚認知力の低下（補足表5）のロバストな予測因子である。興味深いことに、中年期の知覚記憶低下については、Elastic Netに基づいて提供したすべての予測因子が重要度が低いと考えられ、人生の目的（PiL）は22の予測因子の中で効果の大きさが4番目にランク付けされていた（補足表4）。人生の目的（PiL）の知覚記憶低下に対する効果の大きさは、Elastic Netの標準化係数を用いた場合、現在の抑うつ症状、配偶者の有無、現在の不安症状よりも小さかった（補足表4）。中年期の日常生活機能に支障をきたす知覚認知機能低下については、12のロバストな予測因子の中で人生の目的（PiL）は3位であった（補足表5）。機能を阻害する知覚認知機能低下の顕著な予測因子は、影響度の高い順から低い順に、

1. 現在の抑うつ症状
2. 就労状況
3. 人生の目的（PiL）
4. 現在の不安症状
5. 充実活動回数
6. メンタルヘルス問題と診断された回数
7. 医療問題と診断された回数
8. 運動頻度
9. 収入
10. 歩行頻度
11. 1日あたりの典型的な飲酒回数
12. 学歴

であった（補足表5）

4. 考察の内容

人生の目的（PiL）は、高齢者（ベースライン平均年齢79歳および73歳）のリタイアした個人の2つの縦断的なコミュニティベースのコホートにおいて、高齢者の認知機能低下に対する新規の保護因子であることが示唆されている（Boyle et al 2012;Kim et al 2019）。ここでは、年齢層が若い地域密着型の参加者においても、人生の目的（PiL）が認知機能低下の緩和因子であるかどうかを調査した（平均年齢63)50.5%が雇用されていた。50歳代から60歳代は、MCIや脱認知症の発症前の前駆期と一致する傾向があり、この時期に微妙な認知機能の変化が現れる可能性がある。この時期には、軽度の認知障害は、テストの感度や標準データの妥当性の問題から、神経心理学的検査を用いて正常な能力と区別することが困難な場合がある（Rabin er al)。 そこで、我々は知覚認知機能の低下を評価した。その結果、人生の目的（PiL）が高いほど、潜在的な交絡因子を調整した後、知覚された記憶力の低下が少なく、日常機能に支障をきたす認知機能低下の報告が少ないことが明らかになった。

次に、機械学習的アプローチであるElastic Netを用いて、人生の目的（PiL）が認知の既知の保護因子（教育、運動、充実した活動など）の単なる代理であるか、それとも認知低下の非依存的な保護因子であるかを検討した。我々は、既知の認知保護因子（教育、運動、充実した活動）と既知の認知危険因子（うつ病、不安、診断された医学的問題、精神衛生上の問題、喫煙、アルコール使用、認知症の家族歴）と一緒に検討した場合、人生の目的（PiL）が高いほど、認知された記憶力の低下が少なくなり、日常生活に支障をきたす認知力の低下の報告が少なくなる独立した頑健な予測因子であることを発見した。これらの知見は、40歳から65歳までの中高年の参加者でも当てはまる。以上のことから、人生の目的（PiL）は中年期の早期に退職した人だけでなく、雇用されている人においても認知機能低下の重要な予防因子であることが示唆された。

老化の影響に対する認知的回復力の頑健な保護因子であることを超えて、人生の目的（PiL）は、心理的回復力と心理的幸福のための重要なビルディングブロックとして概念化されている（Chen et al 2019; Rutten et al 2013; Ryff and Keyes、1995）。人生の目的（PiL）は単にうつ病がないことを意味するのではなく、うつ病のリスクを減少させることが示されている（Wood and Joseph, 2010）,Journal of Affective Disorders 263 (2020) 310-317

心的外傷後ストレス障害（Shrira et al 2015)自殺念慮（Harlow et al 1986;Kachadourian et al 2019)アルコールおよび薬物使用（Martin et al 2011;Roos et al 2015)ならびに脳卒中（Kim et al 2013b;Yu et al 2015）および心血管疾患（Boehm et al 2016;Kim et al 2013a）のリスク。人生の目的（PiL）は、遺伝的因子および環境因子の両方に影響を受ける多次元的な構成要素である（Keyes et al 2010）。さらに、人生の目的（PiL）は潜在的に修飾可能であり、治療の標的となり得る（Breitbart et al 2012;Kissane et al 2019;Park et al 2019）。例えば、成人がん患者における意味/目的に対する心理社会的介入の効果を評価したランダム化比較試験のメタアナリシスでは、小～中程度の効果規模で意味/目的の有意な改善が認められた（Park et al 2019）。我々の研究は、認知機能の低下を予防する手段として、人生における目的や意味を導き出す傾向を高めることの潜在的な有益性を強調している。

また、知覚記憶の低下と日常生活機能に支障をきたす認知機能の低下の他の重要な予測因子についても明らかにした。知覚的記憶力の低下については、効果の大きい順に、現在の抑うつ症状、現在の不安症状、充実した活動の回数、人生の目的（PiL）、医療問題と診断された回数、現在服用している薬の数、メンタルヘルス問題と診断された回数、運動の頻度、雇用状況などが重要な予測因子となっている。日常生活に支障をきたす認知機能低下の予測因子としては、効果の大きい順に、現在の抑うつ症状、人生の目的（PiL）、診断された疾患数、就労状況、充実活動数、現在の不安症状、診断されたメンタルヘルス問題数、歩行頻度、運動頻度などが優勢であったが、効果の小さい順に、現在の抑うつ症状、人生の目的（PiL）、診断された疾患数、充実活動数、現在の不安症状、診断されたメンタルヘルス問題数、歩行頻度、運動頻度が優勢であった。

我々の知見は、Midlife in the US研究で募集された3489人の中年成人（平均年齢56歳）を対象とした横断的研究において、高い人生の目的（PiL）がエピソード記憶、実行機能、および全体的認知のパフォーマンス向上と関連しているという観察と一致している（Lewis er al)。 Midlife in the US研究では、高い人生の目的（PiL）と中年期の客観的にテストされた認知能力の向上との間に関連性があることが示されているが、私たちの研究結果は、高い人生の目的（PiL）が中年期の早い段階で認知された記憶力の低下を抑制する重要な予測因子であることを示唆している。これらの研究結果を総合すると、人生の目的（PiL）は中年後期の早い段階でも認知の強力な保護因子である可能性が示唆された。

我々の知見を解釈する際には、本研究の限界を考慮に入れる必要がある。第一に、知覚された記憶力の低下は、認知テストではなく、自己認識に基づいていた。そのため、知覚記憶力や認知力の低下は、現在の抑うつ症状や不安症状などの気分状態に影響される可能性がある。この懸念は、我々の回帰モデルとElastic Netモデルにおいて、現在の抑うつ症状や不安症状をアド・ジャスティメントすることで緩和されている。第二に、これは横断的な研究であるため、高い人生の目的（PiL）と知覚記憶力の低下との間の因果関係を確立することはできない。認知の低下が人生の目的意識を低下させる可能性がある。第三に、参加者の大半が女性、白人、高学歴であったことから、本研究の属人化可能性は限られているかもしれない。

本研究にはいくつかの特筆すべき強みがある。例えば、我々の知る限りでは、MCIや認知症の発症前の前駆期段階で最も早く脱抑制可能な認知症状の一つである認知機能低下と人生の目的（PiL）との関係を検討した最初の研究である。さらに、機械学習を活用して、知覚認知機能低下のロバストな予測因子を同定した。さらに、40歳から65歳までの参加者のうち73%が雇用されている人を対象に解析を行ったところ、中年期の認知機能低下に対する人生の目的（PiL）の重要な影響についての洞察を得ることができた。

結論として、本研究で得られた知見は、既存の文献と合わせて、雇用状況にかかわらず、中高年の認知機能低下に対する重要な新規の保護因子であることを示唆している。今後の研究では、この保護効果の基礎となるメカニズムを明らかにする必要がある。