アミノ酸慢性疾患

タンパク質-アミノ酸代謝の乱れ 慢性的な加齢関連疾患の隠れた敵

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Protein-Amino Acid Metabolism Disarrangements: The Hidden Enemy of Chronic Age-Related Conditions

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5946176/

要旨

タンパク質は、アミノ酸(AA)で構成された細胞の生命に欠かせないマクロな分子である。健康な人では、タンパク質の合成と分解はバランスよく行われている。しかし、高異化刺激(すなわち、炎症)の存在下では、結果として生じるアミノ酸が代謝を提案するために消費されるように、タンパク質の分解が増加する。

実際、アミノ酸は、脱アミノ化されたときに、エネルギー、脂質、炭水化物、および/またはクレブスのサイクルなどの基本的なサイクルの生化学的中間体に変換することができる生化学的な分化能分子である。超異化作用の生化学的帰結は、蛋白質の不整列であり、サルコペニア、高アルブミン血症、貧血、感染症、および体液コンパートメントの変化などの徴候を伴って臨床的に明らかである。

高異化症性蛋白変性(HPD)は、死亡率の増加、入院、および罹患率の増加と相関しているにもかかわらず、しばしば臨床家によって過小評価されている。単純で安価で再現性のある測定は、HPDを同定するために使用することができる。

したがって、タンパク質の代謝障害の同定および適切な測定および治療は、急性/慢性高異化性炎症性疾患患者の予後を改善しうる臨床戦略である。

ここでは、高異化症症候群におけるタンパク質とアミノ酸の代謝について説明し、タンパク質の乱れの臨床的影響を説明する。また、これらの状態を特定するための簡単で安価で再現性のある、世界的に利用可能な測定法についても説明する。最後に、HPD栄養療法の科学的根拠を示す。

キーワード:タンパク質代謝、サルコペニア、筋肉の消耗、アミノ酸、異化、炎症

1. タンパク質とアミノ酸の代謝:必須細胞ブロック

タンパク質は、体の代謝だけでなく、様々な細胞活動に欠かせない多量栄養素である。タンパク質の合成は、主に合成に必要なタンパク質の数と合成プロセスを維持するために必要なエネルギー必要量に比例した化学量論的な量のアミノ酸(アミノ酸)の利用可能性によって制御されている。

アミノ酸は体内で多くの機能を果たしている。哺乳類のための窒素の唯一の源であること、アミノ酸由来の窒素は、主要なエネルギー分子(すなわち、ATP、ADP、IMP)および/または核酸(すなわち、DNA/RNA)の前駆体(プリンおよび/またはピリミジン)を合成するために極めて重要であり、および/または一酸化窒素(NO)などの主要な生化学的なシグナル伝達経路を調節することができる化合物を生成するために。さらに、骨格筋および/または循環する内臓タンパク質から放出されたアミノ酸の脱アミノ化は、その後の生化学的変換に適した酸素および水素を豊富に含む炭素骨格を生成する。この炭素骨格は、肝臓によって、グルコース生成を介してグルコースを生成し、脂質などの他の高分子を生成するために使用することができる。アミノ酸由来の炭素骨格は、その後エネルギーおよび/または他の代謝中間体に変換されるクレブのサイクルを燃料とする中間体の生成にも関連している(図1)。したがって、アミノ酸は、身体の代謝要求に応じて、エネルギー、炭水化物、脂質、および生化学的中間体に変換することができる「生化学的多能性分子」と考えることができる[1,2](図2)。

図1 トリカルボン酸サイクル(TCA)(クレブのサイクル)を燃料とするアミノ酸由来の中間体

 

FFA=遊離脂肪酸。Ala=アラニン、Arg=アルギニン、As=アスパラギン酸、Asn=アスパラギン、Cys=システイン、Gln=グルタミン、Glu=グルタミン酸、Gly=グリシン、His=ヒスチジン、Ile=イソロイシン。Leu=ロイシン、Lys=リジン、Met=メチオニン、Phe=フェニルアラニン、Pro=プロリン、Ser=セリン、Thr=スレオニン、Trp=トリプトファン、Tyr=チロシン、Val=バリン。


図2 生化学的に重要な分子としてのアミノ酸(アミノ酸)

 

栄養学的な観点から、アミノ酸は “非必須”(非必須アミノ酸s)または “必須”(必須アミノ酸s)のいずれかに分類される。非必須アミノ酸sは、他のアミノ酸から窒素を派生させる炭水化物や脂質から体内で合成されている。しかし、必須アミノ酸sは合成することができず、食事と一緒に十分に導入する必要があり、また、タンパク質合成のための最も関連性の高い栄養投入物でもある[3]。例えば、ロイシンは、ラパマイシン(mTOR)経路の哺乳類標的をトリガし、プロテアソームシステムを阻害する能力に起因する筋肉タンパク質同化[4]の主要な栄養調節因子と考えられている[4]。

興味深いことに、傷害、手術、または慢性疾患などの条件の下では、より高い安静時エネルギー支出の結果として、アミノ酸の需要が増加している[5]。必須アミノ酸sのクレブサイクルへの消費と、β酸化を介したグルコースや脂肪酸の酸化との競合は、病的状況下で効率的なエネルギー生産を維持するための戦略として示唆されている。これは、脂肪の酸化が解糖よりもエネルギー効率が低いことと、アミノ酸由来のピルビン酸がミトコンドリアのクレブ周期に入るためである[6]。

実際、β酸化はほとんどが細胞質であり、ATPと利用可能なO2の比率を低下させ、大量の必須アミノ酸をクレブサイクルの中間体として使用することを余儀なくされる。興味深いことに、必須アミノ酸は、β酸化によりミトコンドリアから大量のNADHが産生されて短縮されたピルビン酸由来のオキサロアセテートの代用品として使用されている[7]。

このような代謝シフトは、慢性的に変化した代謝状態の患者で観察され、窒素バランスとして測定される窒素要求と窒素摂取の間の不均衡につながる主な変化の一つである。これは最終的に、いくつかの筋肉消耗状態(例えば、サルコペニアおよび悪液質)および/または貧血の有無にかかわらず低アルブミン血症で臨床的に明らかになる筋肉および循環タンパク質の不均衡を誘発する[8]。

2. 蛋白質の乱れの病態について。ハイパーメタボリックシンドローム

タンパク質の不整列によって特徴づけられる症候群の病態生理は、多因子的で不均一である。実際、高齢者および慢性疾患(感染症および敗血症など)の患者の両方とも、タンパク質分解を誘導する異化分子(例えば、TNF-α、コルチゾール、カテコールアミン、グルカゴン、サイトカイン)と、タンパク質合成を刺激する同化因子(例えば、インスリン、インスリン様成長因子、および成長ホルモン)との間の比率が変化した循環メディエーターのパターンを示す。異化刺激の増加およびその結果としての同化/異化刺激の障害は、「高異化症候群」(HS)と呼ばれることができる状態である。これは全身の代謝に深刻な影響を与え、栄養入力と合成/エネルギー必要量の間の不均衡を引き起こす [9,10]。

筋収縮タンパク質および循環内臓タンパク質は、体内のアミノ酸の主要な貯蔵源である。実際、これらのタンパク質は異化刺激および/または物理的な運動によって分解され[11]、他のアミノ酸はde novoタンパク質合成のために細胞によって再利用されることができる。しかし、大量のアミノ酸は、クレブのサイクルを介してエネルギーおよび他の代謝中間体を生産するために脱アミノ化され、および/またはアミノ酸のすぐに使用できるプールを維持するために血流に放出される[10](図3)。この文脈では、骨格筋と循環する内臓タンパク質の役割は、姿勢維持と運動を確保し、分子や原子を輸送することをはるかに超えている。

図3 筋細胞におけるアミノ酸(アミノ酸)の運命:生理的(上)と高異化症候群(高異化症候群)および/またはインスリン抵抗性(IS)(下)

 

異化刺激の増加は、タンパク質の分解と血流中のアミノ酸の放出を促進する。これらのアミノ酸は、エネルギー産生および糖新生にはほぼ独占的に使用されるが、de novoタンパク質合成には使用されない。このことが、筋肉の消耗の発症と悪化を助長している。


骨格筋と循環系のタンパク質は連続的にターンオーバーしている。いくつかの研究によると、健康な人では1日あたり約250~350gのタンパク質が代謝されているとされている。しかし、この量は代謝需要が高い条件下では劇的に増加する。

例えば、高齢の筋肉では、低用量(例えば、10g未満)の必須アミノ酸s [12]に対して同化反応が低下しているが、高用量(例えば、10-15g、少なくとも3gのロイシンを含む)であれば、若年成人で観察されたものと同等のタンパク質同化反応を誘導するのに十分である[12]。

したがって、高齢者は、赤身の肉や他のロイシンを多く含む食品(例えば、大豆、ピーナッツ、ひよこ豆、レンズ豆など)など、必須アミノ酸の割合が高い高品質のタンパク質を豊富に含む食品を消費することが推奨されている[13]。

 

最近では、現在の推奨食事摂取量(RDA;0.8g/kg/日)を超えるタンパク質摂取は、晩年の筋肉の健康を維持するために提案されている[14,15,16,17]。

したがって、1.0~1.2g/kg/日のタンパク質摂取を促進することが適切と思われるが、急性または慢性疾患を有する高齢者では1.2~1.5g/kg/日のタンパク質が必要とされる場合がある [16,17,18]。

最後に、重篤な疾患または明らかな栄養不良を有する高齢者では、2.0g/kg/日のタンパク質が必要となる場合がある [17]。

 

また、高異化症候群が「インスリン抵抗性」(IR)すなわち細胞質およびミトコンドリア細胞のタンパク質合成を低下させ、細胞の代謝を損なう状態を誘発することを考慮することも重要である。これは、蛋白質-アミノ酸の不整列を強化する[10,19]。

3. 蛋白質変性の臨床的影響

タンパク質バランスの変化は、さまざまな慢性疾患のために入院している65歳以上の患者の筋肉の消耗と関連している[20]。さらに、慢性心不全患者の約30%が血清アルブミンの低下(3.5g/dL未満)を示している[21]。注目すべきことに、これらの状態は、原疾患とは無関係に、罹患率、入院、および死亡率の増加に関連しており、したがって、健康関連のコストを増加させ、予後を悪化させる[11,22]。

全身の代謝の維持、特にストレス(例えば、慢性疾患状態に続く高異化症候群)への応答における筋タンパク質の中心的な役割は、最近支持を得ている[23]。実際、筋量とタンパク質代謝の維持は、その臨床的な関連性から、将来の研究に含めるべき関連パラメータであることが示唆されている[23]。

したがって、食事性タンパク質摂取量を総カロリーの固定的かつ限定的な比率(20%未満)として計算するという概念も疑問視されている。2つの主要なポイントを考慮する必要がある。

(1)窒素の必要量は、カロリー需要とは無関係に著しく増加する可能性がある。これは、大規模集団(すなわち、慢性疾患を有するか否かにかかわらず高齢者)では見落とされることが多い;そして

(2)窒素は、総タンパク質窒素含有量を用いて計算するのではなく、個々のアミノ酸を考慮して計算すべきである。これは、食事性タンパク質には、全世界の代謝を支える基礎的なものではないが尿素合成を増加させる非必須アミノ酸と、タンパク質の補給と全世界の代謝に不可欠な必須アミノ酸が豊富に含まれているからである。

したがって、必要性が高まっているにもかかわらず必須アミノ酸sの摂取が不十分であることは、慢性疾患(すなわち心不全)を有する肥満患者において、タンパク質代謝をさらに悪化させるメカニズムである可能性がある[24]。

 

適切なタンパク質量と、その結果、臓器の需要に合わせてアミノ酸を提供する食事摂取は、末梢筋のホメオスタシスと、最終的には患者の生存率によって目撃されているように、生命に不可欠な臓器の完全性を維持する。逆に、不十分な必須アミノ酸摂取は、筋肉および循環内臓タンパク質分解を誘導し、この不足に対処するためにアミノ酸を放出する。このため、サルコペニア/筋消耗および低アルブミン血症が臨床的に明らかになる。

高異化症候群はまた、栄養不足に陥り、結果としてアミノ酸を含む栄養素の利用可能性が低下する慢性疾患を持つ患者において、食欲を減退させ、吐き気や消化器障害も引き起こす [25]。アナムネシスは、摂食関連の障害が慢性患者に見られることを示唆しており、特定の治療戦略を実施することができる。重度の慢性疾患患者の50%までがタンパク質代謝の変化を示しており、これは細胞の生命に影響を与え、関連する臨床的な意味合いを持っているにもかかわらず、しばしば臨床家によって過小評価されている[25]。

様々な体の器官および/またはシステムにおけるタンパク質代謝異常の結果を図4に示す。慢性疾患患者、特に高齢の患者におけるタンパク質代謝の変化は、生命を脅かす合併症(例えば、T細胞の減少または循環T細胞とタンパク質Igの分泌、またはNa+/K+比の不均衡による感染症)を発症するリスクを増加させ、その結果、保水、呼吸不全、および肺水腫を伴う可能性がある。さらに、心機能障害、心室性不整脈、および腎不全も起こりうる [25]。

図4 タンパク質の乱れが様々なシステムや電解質バランスに及ぼす影響について

4. 蛋白質のディスアレンジメントを評価するための臨床ステップ

我々は最近、蛋白質乱れの臨床評価のための実用的で安価なツールのパネルを提案した[26]。体組成(体組成パラメータ)内臓タンパク質組成(血清アルブミン、プレアルブミン、トランスフェリン、レチノール結合タンパク質、窒素バランス)筋タンパク質分解(3-メチルヒスチジンの血清または尿中排泄)および免疫能力(総リンパ球数)を評価する間接測定のセットが提案されている。しかし、ベッドサイドでの迅速かつ安価で簡便な蛋白分解の評価はまだ不足している。そのため、体組成パラメータの評価が検討されるべきである[26]。

体組成を評価する簡単な方法は、他で述べられているように、上腕三頭筋皮膚倍厚(TST、脂肪量の指標)および腕筋面積(AMA、除脂肪量の指標)を測定することである [27,28]。

特筆すべきことに、TSTおよびAMAは細胞外液によって変化しないので、体液貯留のある患者においても有用なツールである。興味深いことに、肝臓および/または腎機能不全がなくても、年齢および性別によるAMAの低下が5%未満で、低アルブミン血症とともに存在することは、筋サルコペニアおよびタンパク質代謝の変化の存在を確認する。[29]

筋消耗や低アルブミン血症に伴う蛋白質の乱れが疑われる場合は常に、以下の追加評価を考慮することができる。

www5f.biglobe.ne.jp/~rokky/siki/sansyutu-data.htm

4.1. 循環内臓蛋白質

アルブミン、プレアルブミン、トランスフェリン、レチノール結合タンパク質などの血清タンパク質の濃度は、細胞外液組成に影響される。

アルブミン濃度は、測定が容易で、非侵襲的で、再現性のあるマーカーであるため、ルーチンの臨床血液測定に含めることができる。アルブミン濃度は、疾患指標とは無関係に、罹患率および死亡率の悪化と相関している [30]。

循環中のアルブミンの半減期は約20日であり、分画置換率は1日あたり10%である。慢性的なストレスがない場合、血清アルブミン濃度の上昇は14日以内に現れ、血清濃度が3.5g/dL未満の場合は、筋肉の消耗に伴うタンパク質代謝の障害を示す [30]。

3.2 g/dL未満の濃度は、より顕著なタンパク質代謝の乱れを示唆している。特筆すべきは、重度のネフローゼ、タンパク質欠損性腸症、または重度の肝機能不全は血清アルブミン濃度を低下させることである。したがって、アルブミンを蛋白質状態の指標として使用する場合は、これらの状態を除外すべきである。

プレアルブミンは、短期(24~36時間)のエネルギー制限および再給餌に迅速に反応する。1週間にわたるプレアルブミンレベルの反復測定は、タンパク質の枯渇および再補充の両方の有用な尺度となりうる。これは特に治療をモニターするのに有用である[30]。

トランスフェリンは死亡率と相関し、鉄代謝にも影響される。トランスフェリンは約8日の半減期を有しており、したがって、特定の介入の効果をモニターするために使用できる。

レチノール結合タンパク質は12時間のターンオーバーを有しており、その結果、迅速なタンパク質代謝修飾の指標となる。

4.2. 窒素バランス

窒素バランス(NB)は、内因性タンパク質の合成(同化)と分解(異化)の動的プロセスの間接的な測定値である。NBは次のように表される。この式には、窒素摂取量/供給量(g/日)(NI)と尿中窒素排泄量(NV)(g/日)+非尿中窒素排泄量の20%NVが含まれている。2グラムは、糞や汗で失われる窒素に対応している。

NBは、そのバランスが±1 g/日に等しい場合、平衡状態にある。NB > 1 g/日は、タンパク質合成が優勢であることを示す。NB < 1 g/日は、タンパク質合成の代わりに一般的な代謝目的に使用されるアミノ酸でタンパク質分解が進行中であることを示唆している。

したがって、NB < 1 g/日は、タンパク質の乱れの指標となる[8,26]。注目すべきことに、NBは尿素排泄に依存しており、尿素排泄に回される非必須アミノ酸の1日の量に影響される。信頼できる情報を得るためには、このパラメータを頻繁にモニターする必要がある。

4.3. 3-メチルリスチジン

ヒスチジンのメチル化は、収縮性アクチンおよびミオシンに由来するタンパク質分解のマーカーである。筋原線維性タンパク質の分画異化率を推定する簡単かつ迅速な方法は、尿中の3-メチルヒスチジン:クレアチニン排泄物の評価である。3-MeHの存在は、即時の期間-時間にわたるタンパク質分解の存在を示している[8,31,32]。

4.4. 血中リンパ球数

循環細胞を介した免疫能力の低下は、サルコペニアと代謝異常を伴う進行性心不全患者に存在する。実際、リンパ球数は、細胞増殖、タンパク質合成、およびエネルギー利用可能性の間接的な指標と考えられ、タンパク質および全体的な代謝障害を確認するために使用することができる[33]。

5. 考えられる治療的介入

タンパク質の摂取量とアミノ酸の利用可能性は、生体内のタンパク質合成を維持するための鍵となる。健康な個体は、膵臓酵素によるタンパク質消化後に食事からアミノ酸を吸収する。しかし、膵臓は消化酵素を産生するために大量のアミノ酸とエネルギーを使用する[10]。膵臓および腸間膜循環の効率は、高異化症候群および/または保水性を伴う慢性疾患では、進行的に低下する可能性がある[34]。さらに、慢性疾患患者では、腸内細菌叢の変化と、栄養素の消化吸収の変化を含む腸管機能の障害が報告されている[34]。これらの条件は、アミノ酸の消化吸収障害につながり、その結果、高異化症候群患者のタンパク質合成とエネルギー需要を維持するのに不十分なアミノ酸血漿レベルの低下につながる可能性がある [10]。対照的に、栄養補助食品から得られる個々のアミノ酸は、吸収後すぐに利用可能であり、血流中を通過して細胞に送達される [35]。

必須アミノ酸は、若年者および高齢者の両方においてタンパク質合成を刺激する[36]。しかし、最近、化学量論的比率で個々の必須アミノ酸のブレンドを含む特定の食事が、タンパク質合成、ミトコンドリアの生合成、および細胞の生命にとって重要な他の重要な代謝経路などの様々な代謝ニーズにアミノ酸を提供するために重要であることが示されている[6,37,38]。実際、特定の必須アミノ酸混合物は、AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)とmTORを活性化することにより、エネルギー生産/使用、タンパク質合成、細胞増殖、ミトコンドリア生合成、および抗アポトーシスプロセスを制御することにより、筋細胞のタンパク質合成を制御する[39]。

臨床および実験データは、伝統的に投与される代謝エネルギー供給を確保する特定の個々の必須アミノ酸混合物を含む経口サプリメントが、腎機能に影響を及ぼすことなく、タンパク質の乱れおよび細胞エネルギー障害を打ち消すことを示唆している[40,41,42,43]。このことの臨床的帰結は、食事によって提供される窒素およびカロリーの割合を、代謝ニーズに応じて別々に計算する必要があることである。さらに、必須アミノ酸の提供量は、タンパク質および体の代謝を維持するための必須アミノ酸の内在的な能力の関数として提供されるべきである。さらに、個々のアミノ酸は急速に吸収されないように提供されるべきであり、その結果、血液中の生存率が増加する[44]。

これらの観察を合わせると、これまでの研究で、慢性疾患患者におけるタンパク質およびエネルギー代謝に対する単純な総タンパク質食の補充の効果が示されなかった理由が説明できる[45]。このような知見は、高齢者には筋タンパク質合成を刺激するために必須アミノ酸の増加が必要であることを示唆している。また、蛋白質アミノ酸組成(蛋白質の質)を評価するという概念も紹介されている[46]。加齢に伴う栄養問題を回避/軽減するための栄養アドバイスを提供する「アメリカ人の食事摂取ガイドライン(DG of A)」の修正は、以下のように提案されている。

(1) タンパク質(およびより重要な特定のアミノ酸)は成人/高齢者の食事の一部とすべきである;

(2) 成人/高齢者のタンパク質(およびより重要な特定のアミノ酸)の必要量は、総エネルギー摂取量に占める割合ではなく、体重および/または臨床状態に比例すべきである;

(3) ほとんどの成人/高齢者は、1日の推奨最低摂取量を超えるタンパク質の摂取から恩恵を受ける。実際、健康な筋肉と骨を維持するためには、少なくとも30gの高品質のタンパク質(さらに重要なのは特定の必須アミノ酸)を1回以上の食事で摂取する必要がある。

異なる必須アミノ酸sブレンドの食事投与の効果は、近年積極的に研究されている[42,43,44]。慢性疾患状態におけるタンパク質とアミノ酸代謝によって誘発される分子経路に関する既存の知見は、特に高齢者における代謝障害を対比させる治療戦略の開発を可能にする可能性がある。

6. 結論

慢性疾患、特に老年期の管理には、蛋白質の乱れの評価がより大きな注意を払う必要がある(Box 1参照)。TST、AMA、アルブミン血症などの体組成計や血液パラメータは、ベッドサイドで日常的に入手でき、安価である。さらなる研究により、これらの病態の原因を明らかにし、特定の治療介入の結果をモニターすることが可能である。

ボックス1

本文からのメインメッセージ

  • タンパク質は、アミノ酸(AA)からなる生物の構成要素である。
  • アミノ酸sは、細胞の活動に欠かせない強力な生化学的分子である。
  • 病的状態は、タンパク質/アミノ酸の需要を増加させる。
  • 炎症および異化ホルモンの増加に起因する高異化症候群は、体の代謝に重大な変化を引き起こし、栄養入力と合成/エネルギー必要量の間の不均衡につながる。
  • 循環(すなわち、アルブミン)および筋肉タンパク質の両方は、体内のアミノ酸S(特に、必須アミノ酸S)の貯蔵庫である。
  • 患者(特に慢性疾患および/または高齢者)におけるタンパク質代謝の変化は、生命を脅かす合併症(例えば、感染症、心臓および/または腎機能障害)を発症するリスクを増加させ得る。
  • 適切な治療(栄養)戦略を開発するためには、タンパク質の乱れ(すなわち、筋肉の消耗および/または低アルブミン血症)によって特徴づけられる状態の病態生理学を完全に明らかにする必要がある。
  • 臨床医は、慢性疾患患者の管理において、タンパク質代謝を重要な側面として考慮する必要がある。

臨床医は、慢性疾患患者の代謝能力を維持するためには、タンパク質の恒常性が不可欠であると考えるべきである。これは、さらなる治療アプローチのための基本的なものである。適切な治療法を用いてタンパク質代謝障害を特定し、治療することは、慢性疾患患者の予後を改善するために実施される他の評価および治療戦略と同様に少なくとも重要であると考えられる。

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