高齢の心血管疾患患者を既存薬でCOVID-19の合併症から守る

強調オフ

オフラベル、再利用薬医薬(COVID-19)抗アンドロゲン薬

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Protecting older patients with cardiovascular diseases from COVID-19 complications using current medications

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8143992/

2021 May 25

Mariana Alves,1 Marília Andreia Fernandes,2 Gülistan Bahat,3 Athanase Benetos,4 Hugo Clemente,5 Tomasz Grodzicki,6 Manuel Martínez-Sellés,7 Francesco Mattace-Raso,8 Chakravarthi Rajkumar,9 Andrea Ungar,10 Nikos Werner,11 Timo E. Strandberg,corresponding author12,13 and EuGMS Special Interest Group in Cardiovascular Medicine (Chairperson A. Ungar and A. Benetos)

要旨

目的

COVID-19の重篤な合併症の発症には,レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(RAAS)の異常,炎症や凝固障害を引き起こす血管内皮の機能障害,不整脈などが重要な役割を果たしている。したがって、COVID-19患者の心血管疾患を保護するために、現在入手可能な薬剤の使用を検討する価値がある。

方法

高齢の心血管疾患患者が頻繁に使用する従来の心血管治療薬(アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬、抗凝固薬、アセトサリチル酸、抗不整脈薬、スタチン)および他のいくつかの薬効群(抗糖尿病薬、ビタミンD、NSAID)について、現在の経験をレビューした。データは、COVID-19と適切なキーワードで臨床データベースから求めた。結論と推奨は、全著者のコンセンサスに基づいている。

結果

いくつかの心血管疾患治療薬はCOVID-19患者を保護する可能性があるが、その証拠は主にレトロスペクティブな観察研究に基づいている。多くの解析で傾向スコアの調整が行われているが、観察研究は無作為化対照試験(RCT)と同等ではない。現在行われているRCTには、抗血栓薬、肺血管拡張薬、RAAS関連薬、コルヒチンなどの治療法がある。しかし、COVID-19の急性期におけるRCTでは、スタチンなどの長期的な抗動脈硬化治療の効果を認めていない可能性がある。

結論

現行の心血管治療薬のほとんどは、COVID-19期間中も安全に継続できる。いくつかの薬剤群は予防的でさえある。しかし、年齢別のデータは少なく、高齢者に多い条件(虚弱体質、併存疾患、ポリファーマシー)を薬剤群ごとに個別に検討する必要がある。

補足情報

このオンライン版には、10.1007/s41999-021-00504-5に掲載されているが含まれている。

キーワード 抗不安薬、抗コアクラント、アスピリン、コルヒチン、COVID-19,糖尿病、NSAID、RAAS、スタチン、ビタミンD

背景

COVID-19を引き起こす現在進行中のSARS-CoV-2(コロナウイルス)パンデミックは、合併症を持つ高齢者にとって生命を脅かす可能性がある。男性は女性よりも感染しやすく、心血管疾患のある患者はCOVID-19に関連する重篤な合併症や死亡のリスクが高い。合併症には様々なものがあるが、心血管と肺のものが重要であり、心血管疾患(心血管疾患)を持つ患者がCOVID-19の合併症を起こしやすいことの一因となっている。

COVID-19におけるステロイドや特定の抗ウイルス治療(レムデシビルなど)の潜在的な効果についての知見が増えてきており[1] 2020年末には世界的にワクチン接種プログラムが開始されている。しかし、ウイルス感染症の転帰は、侵入した病原体の特定の作用だけに左右されるのではなく、宿主の反応や病前の状態にも左右される。宿主の免疫反応は、強すぎて副次的なダメージ(サイトカインストーム)を引き起こしたり、加齢や病気のために弱すぎたりと、不適切な場合がある。男性と女性の間の免疫機能(自然免疫と適応免疫の両方)の違いが、合併症への感受性の性差を説明しているのかもしれない。免疫機能以外にも、宿主因子も重要だ。あらゆる感染症は、健常者と比較して心血管疾患患者にとってより危険である可能性があり、特に「内皮炎」[2]は血栓症や血栓塞栓症の合併症を引き起こしやすくする。

したがって、COVID-19の心血管疾患患者の予後を改善するために、現在入手可能な心血管治療薬を使用することを検討する価値がある。COVID-19による重篤な合併症の発症においては、血管内皮機能障害が、凝固障害、血栓症、血小板の活性化、炎症反応の亢進の根本原因として重要な役割を果たしていると考えられる[2]。それに伴い、心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症などのリスクが高まり、老年期の医師はこれらの合併症に注意する必要がある。コロナウイルスは、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)を受容体としているため、分子メカニズムとしては、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(RAAS)の狂いが挙げられる[3]。既存の心血管治療薬などの中には、内皮機能/RAASやその機能障害の後遺症に対して有益な作用を持つものがいくつかある。このことは、これらの治療法を再利用することで予後を改善する機会を提供する。

現在のところ、エビデンスはレトロスペクティブな観察研究から収集されており、多くの分析で傾向スコアの調整が行われているものの、ランダム化比較試験(RCT)と同等ではない。ClinicalTrials.govに登録されている試験を最近分析したところ、COVID-19に関連する介入型臨床試験のうち、心血管治療を評価する予定のものはわずか7%(n=114)で、そのほとんどが単一施設で行われ、COVID-19の入院患者1000人未満が登録されていた(88%はRCT)。最も多かった薬剤クラスは、抗血栓薬、肺血管拡張薬、RAAS関連薬、およびコルヒチンであった[4]。

一般的にはRCTによるエビデンスが最も有力とされているが、循環器系薬剤に関する重要な注意点を述べておく必要がある。COVID-19の急性期に実施されたRCTでは、動脈硬化を予防し、内皮機能を長期的に維持する心血管治療薬の慢性的な使用による潜在的な有益性、例えばCOVID-19のイベントの前に開始されたスタチンなどが必ずしも認識されない。このような状況でRCTを実施することは非常に難しく、実際には不可能でさえある。炎症、血栓症、凝固に対する作用によって急性期の効果をもたらす循環器系薬剤(抗不整脈薬、抗凝固薬、抗血栓薬、コルヒチンなど)の場合は、状況が異なるかもしれない。

以下では、主に観察研究から得られた循環器系薬剤治療のエビデンスと、COVID-19との関係(有益性または有害性)についてレビューする。従来の心血管治療薬に加えて、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs、コルヒチンを含む)やビタミンDについてもレビューする。なぜなら、観察研究では血清25-ヒドロキシビタミンD濃度の低下が心血管疾患リスクの上昇と関連しているからである[5]。可能であれば老年期の側面についても言及しているが,通常,年齢別のデータは不足している。

データは臨床データベース(PubMed,Embase,medXrivのpreprints)から,COVID-19と各薬剤クラスの特定のキーワードを用いて求めた。データの解釈と推奨は、全著者のコンセンサスに基づいている。

レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)阻害剤

ACE2は、人体の多くの組織に存在する受容体で、肺のII型肺細胞での発現が顕著であり、抗動脈硬化プロセスや血圧の制御に重要な役割を果たしている[6]。ACE2は、アンジオテンシン(Ang)IIをAngに変換するアミノペプチダーゼである[1-7]。Ang IIは,AT1受容体を介して強力な血管収縮作用,線維化促進作用,炎症促進作用を発揮する。一方、Ang [1-7]は、Mas受容体を介して強力な血管拡張作用、抗アポトーシス作用、抗増殖作用を発揮する。SARS-CoV-2は、ACE2を細胞受容体として利用し、宿主細胞に侵入する[7]。特に、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質は、膜貫通型プロテアーゼセリン2(TMPRSS2)によって処理され、スパイクタンパク質とACE2との結合が促進される[8]。

アンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACEi)やアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)は,ACE2受容体を増加させる[8]。このため、これらの薬剤がSARS-CoV-2の接種を促進し、感染リスクや病気の重症化を引き起こす可能性があるという仮説が立てられた[9]。この仮説は、国民や学術関係者の間で社会的関心を呼んだ。

高血圧、心不全、冠動脈疾患、糖尿病、脳血管疾患、慢性腎臓病など、多くの疾患でACEiやARBの有用性が証明されていることから、この有害な仮説は脆弱であるとして、多くの医学会はACEiやARBの中止を推奨しており[10-12]、各患者の年齢、臨床状態、併存疾患に基づいた個別の治療を行い、効果的な治療の利点と突然の中止のリスクを比較検討することを提唱している[13]。実際、その後のシステマティックレビューや最近のRCT [14]は、この推奨を支持している [15, 16]。さらに、ACE2の可溶性アイソフォームの注入は、SARS-CoV-2粒子のデコイ受容体として研究されており、感染力を低下させ、Angによる心筋保護作用を維持することができる[1-8]。

高血圧患者に焦点を当てたプールデータでは、ACEiおよび/またはARB治療を受けている患者において、SARS-CoV-2感染の重症度を改善する可能性が示されている[15-18]。Ssentongoら[18]は、ACEi/ARBを使用している高血圧症の入院患者において、COVID-19による死亡リスクが35%有意に低いことを報告している(7件の研究)。

SARS-CoV-2感染に関しては、ACEiとARBの間に明確な違いは見られなかった[15]。推定される保護メカニズムはまだ推測の域を出ていないが、仮説的には、アンジオテンシンII受容体タイプ2およびGタンパク質結合MAS受容体の活性化によって肺の保護が行われる可能性がある[19]。

このように、現在のエビデンスは、COVID-19においてACEiおよびARBが有害ではないことを支持している。高血圧のサブグループにおける潜在的な利益を支持する証拠は増えているが、まだ非常に低い確実性に基づいており、この仮説を明らかにするためには進行中の臨床試験の結果が必要である[20-22]。心血管リスクと血圧のコントロールにおけるこれらの薬剤の広範でよく知られた利点のために、年齢に関係なく、以前から知られている臨床的適応に従って、これらの薬剤の処方が奨励されるべきである[23]。

レニン阻害薬(アリスキレン)ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬(スピロノラクトンやエプレレノン)さらにはネプリライシン阻害薬であるサキュビトリルなどの他のRAAS薬は、研究があまり進んでいないだけでなく、処方されることも少ない[24]。ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の有益性に関するこの理論的仮説を明らかにするためには、継続的な臨床試験 [25] が必要であるが、医師はこれらの薬剤を処方する際には現在の推奨事項に従うべきである [26] 。サクビトリルとバルサルタンの組み合わせも、主に抗炎症作用による理論的な利点の対象となっているが、エビデンスはまだ不足している[27, 28]。

結論として

ACEiおよびARBは、COVID-19患者にとって安全であることが示されており、高齢者であっても、これまでに知られている臨床的適応に基づいて処方が奨励されるべきである。他のRAAS製剤や高齢者に関するデータは少なく、低グレードのエビデンスに基づいている。

スタチン

COVID-19が登場する前に、無作為化プラセボ対照試験で、選択されていない急性呼吸窮迫症候群(ARDS)患者を対象とした試験(Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibition with Simvastatin in Acute Lung Injury to Reduce Pulmonary Dysfunction-2 (HARP-2)Study)が行われ、シンバスタチンを急性期に開始したところ、安全であったが、予後には影響しなかった[29]。この結果と、スタチンの潜在的なACE2刺激作用により、当初はSARS-CoV-2感染症におけるスタチンの効果が懸念された。しかし、その後のHARP-2試験のサブグループ解析では、炎症反応が亢進しているARDS患者(全体の3分の1)にシンバスタチン治療が有効であることが示唆され[30]、COVID-19でも有効であることが期待された。

現在、COVID-19パンデミック期間中に行われた少なくとも27の観察研究から得られた累積的な証拠がある([31-57]、補足表1)。1つの研究[41, 58]を除くすべての研究で、スタチンを使用している患者の死亡リスクは、調整後もスタチンを使用していない患者のリスクと変わらないか、低い。COVID-19関連死に関する最大の解析は、イングランドの糖尿病患者を対象とした全国規模の解析である[1型(1型糖尿病)n=264 390;2型(2型糖尿病)n=2,874 020][31]。スタチン治療は,2型糖尿病では死亡リスクを有意に38%低下させ,1型糖尿病では有意ではない18%低下させた。その他の重篤な合併症(死亡リスクに関する13の研究)に関するメタアナリシスが最近発表された[59]。これらの研究では、患者はたいてい上中年で、平均年齢は約60歳であった。体の弱いベルギーの老人ホームの入居者(平均年齢86歳)を対象とした分析では、スタチンの摂取がCOVID-19における臨床症状の軽度化と関連していることが示唆されたが、死亡率の低下(49%)は有意ではなかった[60]。

いくつかの説明が可能であり、有益性の生物学的および臨床的妥当性と様々なプレオトロピックなメカニズムが最近レビューされている[61, 62]。スタチンは、確立された抗動脈硬化作用、抗血栓作用、抗炎症作用に加えて、サイトカインストームのリスクを軽減する免疫調節作用も有している。さらに、スタチンは膜のコレステロール含量を低下させることでウイルスの侵入を防ぎ、さらには直接的な抗ウイルス作用を持つと考えられている。しかし、最も可能性の高い説明は、COVID-19による心血管合併症のリスクがある患者は、スタチンを使用することでより保護されるということであろう。動脈硬化を予防することで、血管系の回復力が高まっていると考えられる。スタチンは内皮機能を改善することが知られており、COVID-19に関連する合併症の多くは内皮機能障害に起因している[2]。COVID-19以外では、スタチンを使用している80歳以上の男性は、多臓器不全の頻度が高く、死亡リスクが高いにもかかわらず、非使用者と同等の予後を示した[63]。イタリアで行われたごく最近の集団ベースの研究では、高齢者や体の弱い人にもスタチン治療が有効であることが示された[64]。

スタチンの観察研究は明確ではないため、RCTによる確認が求められている[59]。しかし、スタチン治療の潜在的な有益性が長期にわたる継続的な使用によるものであるならば、急性COVID-19中に患者を無作為化した試験では、この有益性を確認することはできない。長期的な利益を証明するにはRCTが必要であるが、現在のところ実行するのは非現実的と思われる。

結論として

観察研究では、COVID-19患者にとって継続的なスタチン治療は中立、あるいは有益であることが示されている。これらの研究における患者の平均年齢は約60歳であったが、スタチンに関する総合的なエビデンス(前掲書)によると、その効果は年齢に関係なく得られることが示唆されている。進行中のスタチン治療を中止すべきではないが、COVID-19中にスタチン治療を開始した場合の有益性(または有害性)については証拠がない。COVID-19に抗レトロウイルス薬を併用している場合は、相互作用の可能性を考慮する必要がある。

アセチルサリチル酸(ASA、アスピリン)について

アセチルサリチル酸(ASA)は、抗血栓作用がよく知られており、心血管疾患の予防のために低用量の治療を日常的に行っている。ASAはまた、炎症性サイトカインやケモカインの過剰生産を抑制することで、抗炎症作用も有している。最終的にASAは、ヒトコロナウイルスを含むDNAおよびRNAウイルスに対する抗ウイルス活性も有している[65, 66]。そのため、COVID-19患者に対してASAが有効な治療法となるかどうかが問題となり、最近の研究ではこの問題が検討されている。

314人のCOVID-19患者を対象とした研究では、ASAは、機械的換気、集中治療室への入室、院内死亡のリスク低下と独立して関連していたが、ASA使用者と非使用者の間で大出血には差がなかった[67]。入院中のCOVID-19患者を対象とした大規模な観察研究では、予防的用量の抗凝固療法に比べて中間的用量の抗凝固療法を受けた患者では、院内でASAを受けた患者では、抗血小板療法を受けなかった患者に比べて院内死亡の発生率が有意に低いことが報告された[68]。このメタアナリシスには、3つの研究のみが含まれ、合計1,054人の患者が参加した。死亡率は、ASA使用者(22.6%)と非使用者(18.3%)の間で統計的な差はなく、COVID-19患者におけるASAの保護効果はないことが示唆された。

結論として

COVID-19の特徴として、微小血管および大血管の血栓イベントが挙げられる。若年者、高齢者を問わず、COVID-19を装着した重症患者の血栓症を予防するための最適な管理戦略はまだ不明である。COVID-19患者におけるASAの保護的役割の可能性を評価するためには、専用のRCTが必要である。

抗凝固剤

血栓塞栓症を引き起こす高凝固症は、高齢のCOVID-19患者では一般的であり、重症のCOVID-19患者は、治療的(治癒的、中間的、完全)な抗凝固剤の投与にもかかわらず、高凝固性プロファイルを持っている[70]。入院中のCOVID-19を対象とした2つのメタアナリシスでは、静脈血栓塞栓症(VTE)の推定プール発生率は17%と21%であり、定期的なスクリーニングを行うことでより高い発生率となった[71, 72]。VTEは、死亡率のオッズを74%と大幅に上昇させた[71]。また、D-ダイマー値の上昇は、SARS-CoV-2感染症の死亡率の重要な危険因子である[73]。そのため、いくつかの学会では、入院中のCOVID-19患者のVTEリスクの層別化に関する勧告を行い、禁忌でない限り、低分子量ヘパリン(LMWH)フォンダパリヌクスまたは未分画ヘパリンによる予防的(低用量または予防用量)な抗血栓療法を強く推奨している[74-76]。[これらの推奨事項の中には、複数の危険因子を持つ患者に中用量のLMWHを投与する可能性 [72]や、退院後の予防期間の延長 [74, 75]を考慮しているものもある。] すべてのCOVID-19患者に関する適切なRCTからの試験エビデンスを待つ間に、最近の論文では、すでに経口抗凝固剤(抗ビタミンK剤と直接経口抗凝固剤の両方)で治療されているすべての患者を、治療レベルの非経口ヘパリンに切り替えて、治療過多または治療過少のリスクを回避することを推奨している。[77].

COVID-19患者における抗凝固療法の効果に関するエビデンスは増えているが、まだ限定的である。あるシステマティックレビューでは、入院中の COVID-19 の成人に抗凝固剤の有益性が認められ、治療用量は予防用量と比較して生存率の向上と関連する可能性が示唆されている [78]。また別のシステマティックレビューでは、治療用量の抗凝固剤を投与された COVID-19 の機械的人工呼吸患者の死亡率がわずかに低下する傾向が示されている [79]。しかし、収録された研究のうち、質の高いものはわずかで、さまざまな年齢層に関する情報は提供されなかった。入院中のCOVID-19患者のメタアナリシスでは、治療用量の抗凝固療法が有益であることが示された[80]。入院したCOVID-19の成人4389人の分析では、抗凝固療法は死亡率や挿管の減少と関連し、治療用量での有益性が高い傾向にあった[81]。平均年齢はわずか65歳で、抗凝固療法を受けていない患者の方が低かった。興味深いことに、26例の剖検において、11例が臨床的には疑われていない血栓塞栓症であった。高齢者におけるデータは乏しい。高齢のCOVID-19の間質性肺炎患者を対象とした小規模なレトロスペクティブ研究では、経口直接抗凝固薬の有益性が示唆されている[82]。

COVID-19患者では、直接的なSARS-CoV-2抗ウイルス活性や抗炎症特性など、ヘパリンの別の潜在的な利点が報告されている。[83, 84]. しかし、これはまだ不確実な分野であり、COVID-19における最良の抗血栓戦略を明らかにするためにRCTが進行中である[85]。抗凝固剤の使用は、出血のリスクとのバランスを考慮する必要がある。頭蓋内出血は、COVID-19患者では比較的まれなようであるが、高い死亡率と関連しており、主に高齢の患者で見られる[86]。

結論として

抗凝固薬は、特に予防的投与だけでなく治療的投与で使用する場合、COVID-19の入院患者に有益であるように思われる。しかし、データはほとんど質の高いエビデンスに基づいておらず、特に高齢者や入院前に抗凝固剤治療を受けていない患者では不足している。したがって、高齢のCOVID-19患者における最適な抗血栓療法はまだ決定されていない。

β-ブロッカー

これまでに発表された研究では、β遮断薬の使用に伴うリスクが少ないことが示唆されているので、COVID-19感染の高齢患者へのβ遮断薬の使用は議論の余地がない[87, 88]。同時に、β遮断薬使用の適応となる併存疾患(心不全、高血圧、糖尿病、虚血性心疾患、心房細動)を持つ人は、SARS-2ウイルスによる感染症の際に、死亡を含む重篤な合併症のリスクが高くなる。これら2つの観察結果から、COVID-19期間中のβ遮断薬の休薬を推奨するものではない。

さらに、β遮断薬の有益な効果についても示唆されており、これは炎症反応の抑制におけるβ遮断薬の潜在的な役割に起因していると考えられる[89]。β2アドレナリン刺激の全体的な効果は、炎症の悪化、B細胞の抗体産生の促進、心室細胞とマクロファージの炎症性サイトカイン分泌の刺激であることから、炎症反応の促進におけるカテコールアミンとβ受容体の刺激の役割を示す研究がいくつかある[89]。サイトカインストーム時に見られる多臓器不全は、肺、心臓、消化管、肝臓、血管平滑筋、骨格筋など多くのSARS-CoV-2標的臓器でβ受容体が活性化されることと一部関連がある。さらに、β2アドレナリン受容体は、マクロファージ、デントライト細胞、TおよびBリンパ球などの免疫系の細胞にも発現している。

COVID-19の様々な段階でβ遮断薬が有益な効果を発揮する可能性のあるメカニズムとして、以下の仮説が提案されている[90]。

  • SARS-CoV-2宿主細胞の侵入を抑制する。
  • 炎症性サイトカインの産生を減少させ、サイトカイン・ストームを抑制する。
  • 敗血症性ショックおよび ARDS における潜在的な効果。
  • 凝固亢進状態の緩和
  • β遮断薬による酸素化レベルの改善。
  • 粘液の過剰分泌を抑制する可能性がある。

結論として

観察研究の結果を考慮すると、COVID-19中にβ遮断薬を中止すべきではなく、これは高齢の患者にも当てはまる。β遮断薬の抗炎症作用がサイトカインストームの予防や治療に臨床的に重要な役割を果たしているかどうかは、前向き研究やRCTで確認する必要がある。

抗不整脈薬(β遮断薬を除く)

不整脈は、COVID-19における罹患率および死亡率の増加に関連しており、その入院患者の発生率は7.9%から16.7%で、集中治療室に入院した患者では最大44%まで増加する可能性がある[91]。抗不整脈薬は、イオンチャネルに様々な影響を与えるが [92]、その中でも特に、細胞膜を介してCa2+を選択的に通過させるイオンチャネルは、ウイルスのライフサイクルを調節し、ウイルスと宿主の相互作用において重要な役割を果たしている [93-95]。したがって、いくつかの抗不整脈薬の作用機序を念頭に置き、ウイルスのライフサイクルと同様に、それらが抗ウイルス薬として働き、SARS-CoV-2の感染に影響を与える可能性があると考えるのは自然なことである。

重症COVID-19の診断前30日以内に薬局で入手したいくつかの薬剤の保護効果を評価した大規模な集団研究では、フレカイニドが感染と入院のリスクを有意に減少させることに関連する薬剤の1つであった[96]。バイオインフォマティクスのレベルでは、プロパフェノンはSARS-CoV-2の主要プロテアーゼに対する活性を示し、その病原性に影響を与えた。これらの有望な結果にもかかわらず、臨床研究が義務付けられている[97]。

アミオダロンは、広範囲の心房性および心室性不整脈の制御に使用されているが、COVID-19の予防または治療のための潜在的な薬剤として示唆されている[92, 98]。多施設共同研究であるReCOVery-SIRIOでは、COVID-19の初期段階にある入院患者において、アミオダロンまたはベラパミルの役割を決定することを目的としている[93, 95]。ドロネダロンは、心房細動および粗動の治療のために開発された非ヨウ素化された親油性の低い誘導体で、アミオダロンよりも優れた安全性プロファイルを持っている[92, 99]。

Ca2+チャネル遮断薬であるジルチアゼムとベラパミルは、上室性頻拍の予防と治療に用いられているが[92]、L型電位依存性Ca2+チャネルを介したCa2+の侵入を阻害することで、SARS-CoV-2感染に影響を与え、それに伴う抗ウイルス効果を発揮すると考えられている[93, 95]。

また、心房細動や粗動の速度制御に用いられる心臓配糖体であるジゴキシン[92]にも抗ウイルス作用がある[100]。選択的I(f)電流阻害剤であるイバブラジンを含む残りの抗不整脈薬については、COVID-19に関連する研究は少ない。

結論として

COVID-19における抗不整脈薬の使用は、他の疾患の患者と同様にすべきである[98, 101]。高齢者や腎障害・肝障害のある患者では投与量の調整が必要な場合がある[92, 102]。興味をそそる実験データや抗ウイルス効果の仮説があるものの、現時点ではこれらの薬剤はSARS-CoV-2感染症の予防療法としては適応されていない。

抗糖尿病薬

糖尿病は,SARS-CoV-2感染症の重症度に関連する最も重要な併存疾患の1つであり[103],しばしば心血管疾患と関連する。COVID-19患者における糖尿病の有病率の報告は、患者や研究基準によって、5%から最大58%までの範囲である[104, 105]。

COVID-19における糖尿病治療の推奨事項は、重篤な疾患の一次予防の手段として血糖コントロールの強化を提唱しており、抗糖尿病薬は特定の禁忌がない限り中止すべきではないとされている[106]。さらに、いくつかの抗糖尿病薬は、血糖コントロールに加えて多面的な活性を示しており、SARS-CoV-2感染と戦うための利点を表しているかもしれない[103]。さらに、いくつかの抗糖尿病薬は、血糖コントロールに加えて多面的な活性を示しており、特に潜在的な抗増殖作用と免疫調節作用があり、SARS-CoV-2感染と戦うための利点を表しているかもしれない[103]。

メトホルミン

メトホルミンは、慢性下気道疾患患者の死亡リスクの低下と関連していた[104]。COVID-19に関しては、入院中の2型糖尿病患者におけるメトホルミンの使用が死亡率の低下と関連することが観察研究で示唆されている[107]。CORONADO(Coronavirus SARS-CoV-2 and Diabetes Outcomes)多施設共同研究(n=1317)では、入院時のメトホルミン使用(56.6%)は、7日間の死亡リスクを41%減少させることと関連していた[108]。米国の大規模研究では、死亡率の低下は性別に依存することが示されており、傾向マッチモデルでは女性で24%、男性では有意ではなかった[109]。COVID-19による死亡率に対するメトホルミンの関連効果は、重症患者や入院中の患者に限定されるものではない。老人ホームにおけるレトロスペクティブな分析でも同様の結果が示されており、メトホルミンを服用している入居者は、抗糖尿病薬を服用していない入居者と比較して、COVID-19診断による30日間の死亡率が有意に減少していた[110]。

安全性に関しては、メトホルミンは多臓器不全の場合に乳酸アシドーシスを誘発する可能性があり、薬剤の中止が必要となる[111, 112]。しかし、経口摂取が正常で、吐き気や嘔吐がない安定した患者では、安全に継続することができる。腎機能に応じて投与量の調整または中断を行うべきである[103, 113-115]。

チアゾリジン系化合物

実験的研究では、ピオグリタゾンがインスリン感受性組織においてACE2をアップレギュレートする可能性が示唆されており、肺におけるこの影響はまだ不明であるが、このACE2発現の増加と思われることから、糖尿病患者やCOVID-19患者における本剤の使用に懸念が生じている[104, 115-117]。さらに、チアゾリジン系薬剤はスルホニルウレア系薬剤と比較して肺炎のリスクを増加させるようであり、体液貯留のリスクを考慮すると、急性疾患患者においてPPAR-γアゴニストの使用を控えることは賢明であると考えられる[104, 115, 116]。

ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤(DPP-4i)

DPP-4iがCOVID-19に関連する臨床結果に与える影響を決定する持続的なエビデンスはない[103, 104, 107, 108, 114, 118-120]。DPP-4iは、脆弱な人であっても最適な安全性プロファイルを示しているため、安定していて十分な経口摂取が可能な2型糖尿病およびCOVID-19患者の管理に有効な治療オプションであることに変わりはない[115, 120]。しかし、腎機能に応じて投与量の調整が必要な場合があり、重篤な患者での推奨にはさらなるデータが必要である[114, 115]。

グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬(GLP-1 RAs)

GLP-1 RAは、肥満の2型糖尿病患者に特に有効であることが示されており、心血管保護作用のエビデンスから、高リスクまたは動脈硬化性心血管疾患が確立している患者に適応されている[113, 121]。しかし、COVID-19に関連するアウトカムに明確な影響を示した研究はなく、重症患者におけるGLP-1 RAの使用の安全性に関するエビデンスも不足している。最も脆弱な患者では、GLP-1 RAの使用を慎重に検討するか、中止すべきである[114, 115, 121]。

ナトリウム-グルコース共輸送体-2阻害剤(SGLT2is

SGLT2isは、糖尿病の治療に非常に有効であり、心血管疾患の転帰の改善と強く関連している[103, 113, 114]。COVID-19における疾患の進行、合併症、全死亡率の減少におけるダパグリフロジンの役割を検討する多施設RCT((Dapagliflozin in Respiratory Failure in Patients with COVID-19-DARE-19))が進行中である[122]。

SGLT2is は、容積減少と共糖性ケトアシドーシスのリスクの増加と関連しており、重度の感染症の状況下ではそのリスクが大きくなる可能性がある。そのため、COVID-19の入院患者や、非常に体調の悪い外来患者には、SGLT2isの投与を控えることが推奨されている[106,109,113,114,116,120,122]。

スルホニル尿素

COVID-19の観察研究では、副作用のためか、スルホニルウレア系薬剤を使用する患者の数は少なかった[107, 122]。スルフォニルウレアやグリニドは SARS-CoV-2 に直接影響しないと思われるが、低血糖のリスクを避けるために、経口摂取が困難な患者や重症の患者には使用を控えることが推奨されている [114-116, 123]。

インスリン

インスリンは、ほとんどの状況下で安全な選択であり、1型糖尿病患者の唯一の治療法であり、高血糖の重症患者における第一選択の治療法と考えられている[113, 117]。

いくつかの研究では、COVID-19においてインスリン療法が予後不良と関連していることが示されている[107, 108, 110]。しかし、予後不良の原因は、インスリンの使用が、より進行した糖尿病と、高齢で虚弱な患者を反映しているという事実によるものであることを強調することが重要である。実際、重症患者、特に集中治療室にいる患者では、他の血糖降下剤を中止しなければならないため、インスリンが血糖コントロールを達成するための唯一の薬剤であることが多い[105]。さらに、COVID-19の幅広い臨床スペクトラムと急速に悪化する可能性を考慮すると、入院時にインスリンの早期導入を検討することは妥当である[116]。低血糖も好ましくない転帰に関係しているため、回避すべきである[114, 115]。

結論として

糖尿病とCOVID-19を関連付けるデータは増加しているが、特に高齢者ではまだ限られている。COVID-19患者の予後を改善するためには、最適な血糖値コントロールが重要であり、薬物治療は、特に最も脆弱な患者における重篤な副作用を避けるために慎重に管理しなければならない。COVID-19に関連して、いくつかの抗糖尿病薬には膵外の多面的作用の証拠があり、潜在的な利益を示す可能性があるが、高齢者におけるこれらの作用は特に不明である。

ビタミンD

疫学的データによると、25-ヒドロキシビタミンD(25(OH)D)濃度が20ng/mL(50nmol/L)未満の場合、感染症のリスクが高くなり、濃度が高くなるとリスクが低下することが示唆されている[124]。RCTでは、1日に10~25μg(400~1000units)のビタミンDを補給することで、急性呼吸器感染症に対する予防効果がわずかに認められた[125, 126]。COVID-19の重症度と死亡率は、高齢者、アフリカ系アメリカ人、糖尿病患者、慢性肺疾患患者、心血管疾患患者など、いずれもビタミンDレベルが低いグループで高くなっている。生態学的研究によると、ビタミンD低下のリスク要因である高緯度および冬期は、COVID-19の死亡率の上昇と関連していることが示唆されている[125, 126]。したがって、ビタミンD欠乏のリスクがCOVID-19の死亡率に関連する因子と重なっているという事実は、COVID-19におけるビタミンDの役割について、特に治療の観点からの研究を刺激している。

疫学的な関連性は「ヘルシーユーザー」効果で説明できる可能性があるため [127] 、臨床研究が必要である。これらの研究では、血清25(OH)DレベルとCOVID-19のリスクとの間に様々な所見が得られており[128]、因果関係の明確な裏付けはまだ定まっていない[126]。

次の疑問は、ビタミンDの補充または高用量の薬理学的治療が、COVID-19のリスク、重症度、および死亡率に有益な効果をもたらすかどうかである。これらの効果を研究する強い根拠がある[127]。適切なビタミンDの状態がCOVID-19に関連する死亡率を予防する能力は、ますます多くの観察研究によって示唆されている[129-131]。例えば、UK Biobank(n = 8297)の最近の大規模な分析では、ビタミンDサプリメントの習慣的な使用が、COVID-19のリスクを調整後34%低下させることと有意に関連していた[132]。しかし、相反する知見もある[124, 127, 130]。COVID-19の治療効果については、小規模(n = 76)で質の低いRCTが1件あり、入院時に高用量のビタミンDを投与された患者の重症度が有意に低下したことが報告されている[133]。また、別の小規模試験(n=40)では、軽度または無症状のCOVID-19患者に高用量のビタミンD補給[1日1500μg(60,000単位)を7日間]を行ったところ、3週目に陰性となる可能性が高かったことが報告されている[134]。一方、ビタミンD3を5000μg(20万単位)単回経口投与しても、重症のCOVID-19患者の入院期間には影響しなかった[135]。

現在、ビタミンDを用いたいくつかの大規模なプラセボ対照試験が進行中である[124, 127, 136, 137]。

ビタミンDの効果は、極端な欠乏状態か、高用量の治療薬を使用した場合に顕著に現れることが示唆されている。一般的に、ビタミンDは安全であり、特に投与量が耐容上限を超えない場合は安全である[129]。推奨される1日のビタミンDの投与量はさまざまである。15~25μg(600~1000単位、124)25~50μg(1000~2000単位、129)または1日換算で25~100μg(1000~4000単位)を毎日または毎週投与することが推奨されている[127]。一般的には、週1回または月1回の高用量ではなく、毎日の投与が推奨され [124, 129]、大量投与は推奨されない。血清中の目標値としては、20ng/mL(50nmol/L)以上を推奨する著者もいれば[129]、30ng/mL(75nmol/L)を目標とする著者もいる[127]。とはいえ、有益な効果は小さく、発現には時間(数か月)がかかると予想されることを考慮する必要がある[129]。これらの結論は、新たなデータによって変わる可能性がある。

なお、英国国立医療技術評価機構(NICE)のCOVID-19迅速ガイドライン:ビタミンD(https://www.nice.org.uk/guidance/ng187)がごく最近発表され、英国の成人は10月から3月の間に1日10μg(400単位)のビタミンDを摂取すべきであるが、ビタミンD欠乏症のリスクがある特定の集団は1年を通して毎日ビタミンDを摂取することを検討すべきであるという既存のアドバイスの妥当性が示された。

結論として

臨床医は、ビタミンD欠乏症が蔓延している集団において、十分なビタミンDの補充を行うことで、COVID-19の影響を低減できる可能性を検討すべきである。このような集団には、心血管疾患を有する高齢者が含まれることが多い。COVID-19の有効性を示す証拠は主に観察的なものであるが、それにもかかわらず、骨の健康を維持するために高齢者には十分なビタミンDの摂取が推奨される[138]。

コルヒチンを含む非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)について

NSAIDsは、痛み、解熱効果、炎症性疾患の管理のため、心血管疾患患者にも広く使用されている。しかし、COVID-19におけるNSAIDsの使用の安全性については懸念されていた。SARS-CoV-2感染症の一般的な症状を治療するためにイブプロフェンを服用すると有害であると推測されていた [139] しかし 2020年3月、WHOは文献調査の結果、COVID-19患者へのイブプロフェンの使用を否定する証拠はないという声明を発表した [140] その後、FDA、EMEAなどが確認声明を発表した。これらの声明は、鎮痛・解熱治療にNSAIDsを継続して使用することを支持し、通常の治療を継続することを推奨している。イブプロフェンなどのNSAIDsの使用は、9236人の患者を対象としたデンマークのコホート研究において、重度のCOVID-19や死亡率の増加とは関連していなかった[141]。そのうち248名(2.7%)は、SARS-CoV-2の陽性診断を受ける前の30日間にNSAIDを服用したと推定された。NSAID使用者と非使用者の間には、30日間の死亡率(6.3%対6.1%)入院(24.5%対21.2%)集中治療室への入室(4.9%対4.7%)に有意な差はなかった[141]。さらに、2つのRCTを含む様々な呼吸器感染症におけるNSAIDsのシステマティックレビューでは、主に研究の質が低かったため、結論の出ない結果となった[142]。

一方で、NSAIDsの抗ウイルスおよび抗炎症作用は、COVID-19においても理論的に有益である可能性がある。いくつかの試験管内試験および生体内試験の研究では、ウイルス感染症におけるNSAIDを評価している。提案されている作用機序は、例えばインドメタシンによる、細胞内のウイルスRNA複製の阻害であり[143]、ウイルスが介在するシグナル伝達経路や転写因子への干渉である。臨床例として、COVID-19が疑われ、確認された60人以上の非入院患者にインドメタシン(25~50mgを1日2回)を投与したところ、絶え間ない咳とCOVID-19に関連した全身症状の症状緩和と関連していた[144]。NSAIDは、抗ウイルス作用以外にも、ARDSのサイトカインストームを減少させるなど、抗炎症作用を持つ可能性がある。しかし、データは限られており、臨床的な証拠は今のところ不足している。

非常に興味をそそられる新しい観察結果は、痛風や心膜炎に使用されてきた古い抗炎症薬であるコルヒチンがCOVID-19に関与している可能性があることである。冠動脈疾患患者を対象とした最近のRCTでは、コルヒチン治療により心血管疾患イベントが有意に減少することが示されている[145]。8つの研究のメタアナリシスでは、5778人のCOVID-19患者と2668人のコルヒチン治療を受けた患者が含まれている[146]。8件の研究のうち、3件はRCT、2件と2件はそれぞれretrospective and prospective cohort研究で、残りの1件はケースコントロール研究であった。プール解析では、コルヒチンはCOVID-19のアウトカムを57%改善し、死亡率も57%減少させた。アウトカムの減少は、観察研究(59%)よりもRCT(49%)の方がやや小さかったが、それでも有意であった[146]。2021年1月、モントリオール心臓研究所は、入院していない患者を対象とした大規模な国際臨床試験COLCORONAにおいて、COVID-19の診断が鼻咽頭PCR検査で証明された4159人の患者を対象に、コルヒチンはプラセボと比較して、入院を25%有意に、機械的換気の必要性を50%有意に、死亡を44%有意に減少させたと発表した[147]。現時点では、COLCORONAのデータはプレプリントとしてしか入手できない。

結論として

COVID-19にはNSAID使用による有害な影響を示す安全信号はなかったが、NSAIDは腎障害、消化管合併症、出血リスクの増加と関連があるため、心血管疾患患者ではNSAID使用を慎重に評価する必要がある。このことは、高齢のCOVID-19患者では特に重要だ。ベネフィットとリスクは個別に評価する必要がある現在、COVID-19患者の特定の治療法としてNSAIDsを開始するためのエビデンスはない。しかし、メタアナリシスとCOLCORONA試験の結果は、コルヒチンに対するこの結論を変えることになりそうである。

全体的な結論

COVID-19における様々な薬剤群の有益性と潜在的な有害性、およびそれらの使用に関する推奨事項のまとめが表11に示されている。これらの推奨事項は患者の年齢とは無関係であるが、虚弱体質、腎不全、肝不全、潜在的な併存疾患、禁忌、薬物相互作用などによる薬剤特有の注意点を、すべての薬剤群について個別に検討する必要がある。

表1 COVID-19 心血管疾患患者を保護するための、現在入手可能な薬剤の使用に関する推奨事項のまとめ
ドラッググループ 利点 潜在的な危害 おすすめ
レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)阻害剤 COVID-19に関連する重篤な合併症のリスクを軽減する可能性がある(観察証拠) この薬剤グループに一般的、特に電解質障害 COVID-19の間に停止しないでほしい。心血管系の適応症(高血圧、心不全)の適応がある場合は開始する
スタチン COVID-19に関連する重篤な合併症のリスクを軽減する可能性がある(観察証拠) General to this drug group, including muscle and renal adverse effects COVID-19の間に停止しないでほしい。脂質異常症の適応症の適応がある場合は開始する
抗凝固剤 COVID-19に関連する重篤な合併症のリスクを軽減する可能性がある(観察証拠) この薬のグループに一般的、特に出血 血栓性合併症を防ぐために、COVID-19中に継続または開始する
アセチルサリチル酸 COVID-19に関連する重篤な合併症のリスクを軽減する可能性がある(観察証拠) この薬のグループに一般的、特に胃腸の副作用 血栓性合併症を防ぐために、COVID-19中に継続または開始する
ベータ遮断薬 COVID-19に関連する重篤な合併症のリスクを軽減する可能性がある(実験データ) この薬剤グループ、特に徐脈に一般的 心血管系の適応症の適応がある場合は、続行または開始する
抗不整脈薬 COVID-19に関連する深刻な合併症のリスクを軽減する可能性がある 特定の薬に応じて、さまざまな 不整脈の適応がある場合は開始する
抗糖尿病薬 最適な血糖コントロールはCOVID-19の間に重要だ 高齢患者のこの薬剤グループに一般的であり、最も重要なのは低血糖症である COVID-19の間、特別な理由なしに停止しないでほしい。高血糖の適応症の適応がある場合は開始する
ビタミンD 欠乏症では、COVID-19に関連する深刻な合併症のリスクを軽減する可能性がある 高カルシウム血症につながる高ビタミンD COVID-19の間に停止しないでほしい。ビタミンDが不足している場合に開始する
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID) COVID-19の痛みと発熱の対症療法 高齢患者におけるこの薬剤グループの一般的な症状、特に胃腸および心血管系の副作用 痛み/発熱の兆候が見られたら開始する
コルヒチン COVID-19に関連する重篤な合併症のリスクを軽減する可能性がある(有望な観察およびランダム化比較試験のエビデンス) この薬の一般的なもの、特に胃腸障害 COVID-19中に開始(予備的証拠)

これらの推奨を高齢者に特化したものにするには十分なデータがなく、虚弱体質、腎機能障害、肝機能障害、併存疾患、潜在的な薬物相互作用などの個々の特性を薬剤群ごとに考慮する必要がある

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