Prospective Cohort of Fluvoxamine for Early Treatment of Coronavirus Disease 19
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7888564/
オンラインで公開2021年2月1日
要旨
我々は、コロナウイルス疾患19(COVID-19)に対してフルボキサミンを大量発生の状況下でプロスペクティブコホートで使用した実際の経験を報告する。全体では、65人がフルボキサミン(50mg 1日2回)の投与を選択し、48人が拒否した。入院の発生率は、フルボキサミン投与では0%(65人中0人)観察のみの郡では12.5%(48人中6人)であった。14日後の残存症状はフルボキサミン投与で0%(65例中0例),観察で60%(48例中29例)であった。
キーワード
コホート,コロナウイルス,COVID-19,フルボキサミン,SARS-COV-2
我々は、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)の早期治療のためにフルボキサミンを試験するLenzeらの[1]二重盲検無作為化臨床試験を興味深く読んだ。この152人外来試験では、フルボキサミンは、息切れまたは入院のいずれかを伴う低酸素血症(酸素飽和度92%未満)と定義される臨床的な進行を、観察のみの場合の8%(72人中6人)から、フルボキサミン1日300mgまでの投与では0%(80人中0人)に減少させた(P = 0.009)[1]。フルボキサミンは選択的セロトニン再取り込み阻害薬であるが、フルボキサミンは小胞体の細胞内に存在するシグマ-1受容体を活性化し、それによってサイトカイン産生を減少させる[2]。この試験に触発されて、フルボキサミンを使用した最近の実際の経験を共有したいと思う。
方法
2020年11月~12月に、カリフォルニア州の競馬場で集団生活を送る職業環境でCOVID-19の集団発生が発生した。我々は、重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)について、カリフォルニア州リッチモンドのカリフォルニア州公衆衛生局ウイルス・リケッチタル病研究所が収集した鼻腔スワブのポリメラーゼ連鎖反応(PCR)確認と同時にBinaxNOW COVID-19抗原カード(Abbott)を用いた大量検査を3回連続で実施した。すべてのPCR検査結果は、Abbott BinaxNOW迅速診断検査と一致していた。
迅速診断検査の結果を受けた後、COVID-19を持つ人は、地域の保健プロトコルに従って分離する必要があった。迅速診断検査が陽性となった当日、患者にはオプションでfluvoxamineが投与された。すべての患者は、フルボキサミンを支持するデータが限られていることについて、著者D.S.からカウンセリングを受けた。特定の禁忌または薬物間相互作用の有害性を評価した後(除外されたものはない)選択は患者の裁量に委ねられた。フルボキサミンは50~100mgのローディング用量で処方され、その後50mgを1日2回、14日間投与された。施設はフルボキサミンを無料で提供した。すべての患者は7日目と14日目に対面でフォローアップされた。フォローアップのために失われた患者はなかった。
患者の同意書
患者は治療に同意した。質向上の取り組みとして、既存の収集された非同定データを分析し、14日間のアウトカムを評価した(ミネソタ大学の機関審査委員会で免除されている)。
成果
113 人の SARS-COV-2 抗原陽性者のうち、約半数は初回検査時に無症状であった。年齢中央値は42歳(33~56歳)で、75%が男性、84%がラテン系、14%が白人であった。合計で65人がフルボキサミンを選択し、48人が無治療で観察のみを選択した。フルボキサミンを選択した患者と観察を選択した患者の間では、フルボキサミンを選択した患者と観察を選択した患者の人口統計学的特徴は概ね類似していたが、白人以外の患者の方がフルボキサミンを選択した患者が多かった(表1)。フルボキサミンを選択した患者のうち、最初の診断検査時に無症状であった患者(38%)は、観察を選択した患者(58%)よりも少なかった。全体では、30%の患者が1つ以上の慢性合併症を有していた。フルボキサミンを選択した患者は、観察を受けた患者に比べて糖尿病の頻度がわずかに高く(17%対8%)高血圧の治療がわずかに少なかった(17%対35%)。
表1 COVID-19プロスペクティブコホートにおける人口統計学と転帰
グループ | フルボキサミンN = 65 | 治療なしN = 48 | P値a |
---|---|---|---|
男性 | 50(59%) | 35(41%) | .66 |
年齢、年 | 44±15 | 43±15 | .74 |
65歳以上 | 5(7%) | 2(4%) | |
50歳– 64歳 | 17(26%) | 15(31%) | |
人種/民族 | .001 | ||
ラテン系 | 61(94%) | 34(71%) | |
白人、非ヒスパニック | 3(5%) | 13(27%) | |
アフリカ系アメリカ人 | 1(1.5%) | 0(0%) | |
アジア人 | 0(0%) | 1(2%) | |
慢性併存症 | 16(25%) | 18(38%) | .15 |
糖尿病 | 11(17%) | 4(8%) | |
高血圧、治療 | 11(17%) | 17(35%) | |
肺疾患 | 2(3%) | 1(2%) | |
PCR確認の日数 | 3.7±1.3 | 3.4±1.4 | .25 |
試験時の病状 | .064 | ||
無症候性 | 25(38%) | 28(58%) | |
軽度 | 24(37%) | 9(19%) | |
中程度b | 16(25%) | 11(23%) | |
呼吸数 | |||
1日目 | 17.7±2.9 | 17.7±3.4 | .95 |
7日目c | 12.9±1.6 | 15.1±4.1 | .001 |
14日以内に入院 | 0 | 6 | .005 |
ICUケアおよび/または死亡 | 0 | 2 | – |
14日目の症状d | <.001 | ||
なし | 65(100%) | 19(40%) | |
1 – 3 | 0(0%) | 15(31%) | |
4 – 6 | 0(0%) | 11(23%) | |
≥7 | 0(0%) | 3(6%) |
略語
COVID-19,コロナウイルス病19;ICU、集中治療室;PCR、ポリメラーゼ連鎖反応。
注:値は、N(%)または平均(±標準偏差)。
a P値は、カテゴリカル変数についてはフィッシャーの厳密検定、連続変数については独立t検定によるものである。
b中等度の症状を有する者では、日常生活動作の低下がみられた。
c入院した6人は、1日目の値が繰り越されていた。
d14日目に評価された症状には以下が含まれた。持続的な不安(n = 19);集中困難、記憶障害、またはブレインフォグ(n = 18);疲労(n = 16);不眠(n = 12);持続的な体の痛み、筋肉または関節の痛み(n = 10);頭痛(n = 9);めまい(n = 9);運動不能(n = 6);悪寒または発汗(n = 5)。持続的で断続的な非生産的な咳(n = 5);反復的な胸の締め付け、圧迫感、または痛み(n = 3);断続的な動悸または頻脈(n = 3);息切れまたは呼吸困難(n = 3);下痢(n = 0);体温の上昇(n = 0)。
その後の入院の発生率は、フルボキサミン投与群では0%(65例中0例)観察群では12.5%(48例中6例)であった(P = 0.005)。2 名が機械換気による集中治療室での入院を必要とし、うち 1 名が死亡した。呼吸率は診断時にわずかに上昇していたが、fluvoxamineでは7日目までに早く改善した(P = 0.001)。
14日目の時点で、症状が継続していたのはフルボキサミン投与群の0%(65人中0人)であり、観察のみの群では60%(48人中29人)であった(P < 0.001)観察のみの投与群では10人(21%)で5つ以上の症状が継続していた。最もよくみられた持続的な症状は以下の通りであった:持続的な不安(n=19)集中困難/記憶障害(n=18)疲労(n=16)不眠(n=12)筋肉痛/関節痛(n=10)および頭痛(n=9)。フルボキサミンでは重篤な有害事象は発生しなかった。早期中止に至った有害事象はなかった。
考察
この前向きオープンラベルコホート試験は、Lenzeらによる152名の参加者によるCOVID-19初期治療のためのフルボキサミンの第II相二重盲検無作為化試験[1]での最初の観察結果を支持するとともに、50mgを1日2回の低用量で使用した患者の忍容性の証拠を提供した実世界でのエビデンス試験である[3]。限界は、比較の準ランダム化の性質を含む;しかしながら、もし何かあれば、症状が悪化した患者は観察のみよりもフルボキサミンを選択するという、適応による交絡が予想される。最初の質改善レビュー以降、この施設ではさらに12人の患者がフルボキサミン50mgを1日2回投与され、14日目には入院なし、症状の継続なしという同様の結果が得られ、合計77人の患者が治療を受けている。
結論
全体的に、フルボキサミンはCOVID-19の早期治療として、入院を必要とする臨床症状の悪化を防ぎ、2週間を超えて症状が持続する可能性を防ぐために有望であると考えられる。さらなる無作為化試験のエビデンスが必要である。2020年12月17日、COVID-19の症状が6日未満の人を対象とした全国規模のインターネットベースの第III相無作為化試験が開始され、これらの初期結果が確認された(StopCovidTrial.com; Email:ude.ltsuw@lairtdivocpots ClinicalTrials.gov. NCT04668950)。) 臨床試験への参加に関心のない患者に対しては、医療提供者は、可能性のある薬物間相互作用(例えば、ベンゾジアゼピン系薬剤)を検討した上で、フルボキサミンを選択肢の一つとして検討するために、患者との共有意思決定を検討してもよいだろう。しかし、臨床試験への参加は、COVID-19をどのように治療するのが最善であるかという世界の医学的知識に貢献する。