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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6205492/
要旨
タンパク質/酵素を、当面の生存/再生産のための必須性と、長期的な健康における機能に応じて、2つのクラスに分類することが提案されている。
トリアージ理論で提案されているように、栄養素/補酵素のいずれかがわずかに欠乏すると、当面の生存と再生に必要なタンパク質（生存タンパク質）を優先する一方で、将来のダメージから守るために必要なタンパク質（長寿タンパク質）を犠牲にするという、ビルトインの配給メカニズムが誘発される。長寿タンパク質の機能が低下すると、老化に伴う疾患のリスクが陰湿に加速することになる。
また、長寿タンパク質の機能に必要な栄養素は、ここでは 「長寿ビタミン 」と呼ばれるビタミン類を構成していると提案している。私は、そのような栄養素の多くは、生存と長寿の両方のための二重の役割を果たしていることを提案する。
条件付きビタミンとしてタウリンを分類するための証拠、および仮定長寿ビタミンとして次の10の化合物をレビューする。
- 真菌類の抗酸化物質エルゴチオネイン
- 細菌の代謝物ピロロロキノリンキノン（PQQ）
- ケウイン
- 植物の抗酸化カロテノイドルテイン
- ゼアキサンチン
- リコピン
- α-とβ-カロテン
- β-クリプトキサンチン
- 海洋カロテノイド
- アスタキサンチン
米国（およびその他の地域）では栄養不足が非常に蔓延しているため、適切なサプリメントや食生活の改善により、慢性疾患や早老のリスクの多くを軽減できる可能性がある
キーワード
ビタミン、必須ミネラル、老化、栄養
私は、既知の30種類のビタミンと必須ミネラル/エレメント（V/M）に加えて、ここに記載されている11種類の新規ビタミンの最適なレベルが、健康的な老化を促進するために必要であることを提案する。
以前、「トリアージ理論」（1）では、V／M不足で犠牲になるタンパク質／酵素が長期的な健康維持に必要であるという概念が紹介されていた。ここでは、この考え方を拡大して、多くのV/Mも長期的な健康維持に必要なものとして分類している。私は、多くのV/Mの欠乏は、特に将来の病気のリスクを高め、寿命を縮めるという証拠を提示している。
そこで、このようなV/Mを 「長寿ビタミン 」と命名し、それに関連するタンパク質を 「長寿タンパク質 」と命名することを提案する。健康寿命の延長がV/Mレベルに関係していることは、これまで一般的には理解されなかった。
ビタミンとミネラルの欠乏症
約30V/Mは、代謝が正常に機能するために必要な補酵素であり、重度の食生活での欠乏が深刻な健康被害につながることから発見された。彼らは、ビタミンA、B1,B2,B6,B12,ビオチン、C、コリン、D、E、葉酸、K、ナイアシン、パントテン酸、およびミネラル/要素カルシウム、塩化物、クロム、コバルト、銅、ヨウ素、鉄、マンガン、マグネシウム、モリブデン、リン、カリウム、セレン、ナトリウム、硫黄、および亜鉛が含まれている。これらはビタミンとして知られていないが、いくつかの追加の重要な栄養素、海洋オメガ3脂肪酸ドコサヘキサエン酸（DHA）とエイコサペンタン酸（EPA）は、ここで議論されている。また、9種類の必須食物アミノ酸もタンパク質やホルモンの合成に重要であるが（2)ここでは論じない。このプレゼンテーションでは、いくつかのミネラル/エレメントのみを取り上げているが、栄養素の一貫したカテゴリーを指すため、V/Mという略語を使用している。
先進国であっても、世界の人口の多くは、推奨されているレベルを下回るレベルでV/Mの多くを消費している(3, 4)。推定平均必要量（EAR）値（健康な人口の半数が必要とする栄養素の摂取レベルのことで、健康な人口の半数が必要とする栄養素の摂取レベルのこと(5,6)）を参考にして、米国の人口の高い割合でEAR値以下のV/Mを摂取している例として、以下の数字が挙げられている（栄養補助食品やサプリメントを含む）。
- ビタミンD 70%
- ビタミンE 60%
- マグネシウム 45%
- カルシウム 38%
- ビタミンK 35%
- ビタミンA 34%
- ビタミンC 25%
- 亜鉛 8%
- ビタミンB6 8%
- 葉酸 8%
（7）。海洋オメガ3脂肪酸DHAとEPAの摂取量も米国の人口では著しく低く、EARは設定されていない（8）。変化に富んだバランスのとれた食事は、健康で長生きするために十分なV/Mを提供することができる。カロリーの多くを精製食品や糖分として含む食事は、V/Mが不足しており、不健康で短命につながる。
ここでは、文献をスクリーニングし、臨床試験、疫学、メンデルランダム化研究、生化学的・医学的文献を基準にして、加齢に伴う様々な疾患と多くのV/M欠乏との関連性や因果関係を分析している。様々な疾患とV/M欠乏との関連性を網羅した文献の抜粋は、SI Appendix, SI-1 Vitamin and Mineral Deficiencesに掲載されている。
トライエイジ理論
トリアージ理論(1)は、重度の欠乏の顕在症状を引き出すには不十分なほどの適度なV/Mの欠乏が、加齢過程や加齢に伴う疾患に大きく寄与する理由を説明する統一的な理論的根拠を提供するものである。簡潔に言うと、トリアージ理論は、戦略的な配給反応が進化によって選択され、V/Mが適度に不足した場合には、生存と生殖に不可欠なV/M依存性のタンパク質や酵素、例えば初期発生や即時の生存に不可欠なタンパク質（すなわち、「生存タンパク質」）によって、不足したV/Mが優先的に保持されるようになっているという仮説を立てている。同時に、陰湿な損傷を防ぎ長期的な健康維持に必要なタンパク質／酵素は、そのV／Mに飢えてますます不活性化し、加齢に伴う疾患の増加につながる。変性老化の大きな側面は、そのダメージが時間の経過とともにゆっくりと蓄積され、人生の後半になって初めて明らかになるため、陰湿で臨床的には明らかではないということである。V/M不足との関連は過小評価されている。
このトリアージの概念は、ビタミンKと元素セレンの分析によって強化されてきた(9, 10)。ビタミンK依存性タンパク質は、短期的な生存に必要なもの（主に血液凝固機能）と長期的な健康に関与するものに分類することができる。同様のトリアージ配給は、セレン依存性タンパク質についても見出された(10)。最近のヒト研究では、ビタミンKおよびセレンに関してトリアージ理論の追加的な支持を提供している（SI付録、SI-2トリアージ理論）。これらのいずれの場合も、約半数のタンパク質がV/M不足によってマイナスの影響を受けていることは注目すべきことであり、このような不足によって老化が加速されるという点で大きな代償が支払われる可能性があることを示唆している。
ビタミンKの場合、タンパク質は物理的につながっていない組織に存在する。セレンの場合には、tRNA内の修飾された塩基によって制御される2つの異なるトランスファーRNA（tRNA）の使用に基づいて配給が行われる。このように、これら2つの例では、同じ最終的な結果を得るために異なるメカニズムが採用され、それらが独立して進化したことを示唆している。
トリアージ理論(1, 9, 10)は、もともとは補酵素割当システムとして考えられていたが、さらに検討すると、酵素補酵素ではないが、トリアージ割当に不可欠な要素である様々な成分を含むように、より広く解釈されるべきである。体細胞の維持と生殖適性のバランスをとるために代謝資源をトレードオフすることは、人間がなぜ年をとるのかという進化論で提案されている(11)。トリアージ理論は、このようなトレードオフを達成するためのメカニズムを提供している。
ビタミンの再考：長寿プロテインとビタミン
ビタミンと必須ミネラルは、通常、食事から除去すると劇的な短期的効果によって示されるように、重度の不健康からの生存または保護に不可欠な化合物として考えられている;ほとんどは、重要な代謝機能に必要なものである。しかし、健康的な老化におけるビタミンの役割については、これまであまり知られなかった。ここでは、トリアージ・レーティングのメカニズムに内在する2つの概念、すなわち、長寿タンパク質と長寿ビタミンを紹介する。
長寿タンパク質と生存タンパク質
トリアージ理論から導き出された洞察の中には、次のような概念がある。
- (i)すべてのタンパク質/酵素がV/Mの欠乏によって等しく影響を受けるわけではない;
- (ii)すべてのV/Mが短期的な生存に排他的に必要とされるわけではない;
- (iii)生涯を通じて十分なV/Mは健康的な老化に重要な役割を果たしている。
トリアージ配給の際に、生存のために犠牲にされるタンパク質は、加齢に伴う疾患から保護する特定の機能を持つカテゴリーに属することを提案する。これを長寿タンパク質と呼ぶことを提案する。これに対して、短期的な生存と生殖に必要なもので、その機能に必要なV/Mが優先的に供給されるもの（後の健康にも必要なもの）を “生存酵素・タンパク質 “と呼んでいる。トリアージ配給の対象となる補酵素を必要とするタンパク質の一部は、技術的には酵素（例えば、調節タンパク質または構造タンパク質）ではない。
長寿ビタミン
長寿タンパク質の機能に必要な食事性化合物は、特別なカテゴリー、すなわち長寿ビタミンに属するという概念であり、その不足は累積的で陰湿な損傷をもたらす。このように、ビタミンは大きく分けて次の2つのカテゴリーに分類される。
- (i)生存と長寿タンパク質（上記で定義されているように）の両方をサポートし、したがってトリアージ配給の対象となるもの、
- (ii)早期の生存に重点を置かずに健康をサポートするが、その不足が継続的に老化の加速につながるもので、配給されても配給されなくてもよいもの（例えば、抗酸化物質、多くはタンパク質の補酵素ではない）。
配給されているそれらのいくつかは、タンパク質（例えば、カロテノイド）との相互作用を伴わないかもしれない。
さらに、私は、この洞察の重要な結果として、長寿のためだけに必要とされる化合物が存在する可能性が高く、したがって、短期的な生存のために必須ではないことを提案する。生存に不可欠ではなく、健康長寿を保護し、改善するためだけに使用されている食事性化合物は、それらの欠乏の影響は、陰湿な晩期障害の形でのみ明らかになっていただろうから、まだV/Mとして認識されていなかった可能性が高い。10種類の仮説的長寿ビタミンのエビデンスを以下に示する。
長寿ビタミンでもある生存V/M
トリアージ理論には、長寿タンパク質・酵素の適切な機能に必要なV/Mの多くが生存V/Mであり、もともと生存タンパク質の補因子として発見されたものであるという考え方が根底にある。したがって、これらのV/Mは、短期的な生存への影響と長期的な健康への影響という2つの効果を持っている。
必須V/Mと長寿V/Mの両方の効果を持つV/Mの例として、ビタミンKとセレンの他に、両方の効果を持つV/Mの例として、ビタミンD、海洋性オメガ3脂肪酸（DHA/EPA)マグネシウムの3つの例がある。これらのそれぞれのレベルは、アメリカの人口の大部分で不足しており、これらの欠乏は不健康な老化の主な原因となっている。
ビタミンD
ビタミンDのレベルは、米国の人口の70%で不足している。北緯に住むほぼすべての黒っぽい肌の人が特に不足している(12,13)。ビタミンDは長い間、くる病からの保護のみに責任があると考えられていたが、現在では無数の機能に関与していることが示されている。コレステロール誘導体、7-デヒドロコレステロールは、紫外線によってビタミン D ステロイド ホルモンの前駆体に変換される。その後、最終的なステロイドホルモンは、タンパク質であるビタミンD受容体タンパク質と結合する。後者は、ビタミンD受容体依存性遺伝子の12塩基の調節配列と相互作用し、正または負のいずれかの方法でそれらを調節する(12, 13)。このような結合部位は、約2,700個がビタミンD受容体タンパク質と相互作用していることがヒトゲノム上で発見されている(14)。ビタミンDの欠乏は、全死亡率、がん、心血管疾患（心血管疾患)糖尿病、脳機能など、健康的な老化に影響を与える多くの疾患の原因となっている、あるいは関連していることが多くの証拠から明らかになっている。このような高い欠乏度とビタミンDの相互作用の重要な意味合いを考えると、ビタミンDに関しては特に代謝のチューンナップ(15)が重要である。 ビタミンDの臨床試験やメンデル無作為化研究に関する大規模な文献については、SI付録「SI-3生存V/M That Are Longevity V/M”を参照されたい。
これらの問題のいくつかを予防したり緩和したりするであろうビタミンDの補給は、2つの理由から奨励されてこなかった。ビタミンDの全死亡率への影響に関する新しいエビデンスは、これらの毒性研究に取って代わり、25(OH)Dの血中濃度が100ng/mLと高くてもリスクの増加はないと結論づけている(16-18)。
薬物試験とは対照的に、栄養素の効果を研究するためにランダム化臨床試験（RCT）を使用する場合、サプリメントの開始前と終了時の両方で栄養素のレベルを測定しない限り、誤った解釈を受ける可能性がある。被験者の多くは試験対象の栄養素が不足していない可能性があり、補給量が十分にレベルを上げるには不十分である可能性があるため、このような注意が必要である。このような測定を行わないと、ビタミンDに関する様々なRCTで示されているように（19)また栄養学の文献で繰り返し指摘されているように（20-28)誤った陰性の結果につながる可能性がある。補足ビタミンが一般的にそれらに内接するいくつかの機能を実行する上で効果がないことを医学雑誌（例えば、参考文献29および30）と書籍（例えば、参考文献31）の両方で、多くの結論は、RCTがビタミンの測定値が含まれていなかった場合は懐疑的に取られるべきである。
このように、ビタミンDは骨の健康を維持するという当初割り当てられた機能だけではなく、それ以上の機能を果たすことは明らかである。それは健康的な長寿のために重要であり、したがって、それは長寿ビタミンである。
海洋性オメガ3脂肪酸、DHAとEPA
これらの化合物の摂取量は、米国の人口のほとんどで不足している(8)。赤血球中の低EPAとDHAレベルは、6,501人の高齢女性を14.9年間追跡した研究で、全死亡率の増加と関連していることが判明した(32)。メタ分析では、血漿中のDHA/EPAの各1%の増加は、全死因死亡のリスクが20%減少したことと関連していることが報告されている（33）。
DHA/EPAは中枢神経系に高レベルで存在し、脳と網膜の構造と機能に重要（34）。初発性統合失調症患者を対象としたRCTでは、オメガ3脂肪酸の補給により、灰白質厚の皮質欠損が予防され、統合失調症の治療法の可能性が期待されている(35)。老化、アルツハイマー、パーキンソン、統合失調症、双極性障害、うつ病におけるDHAの役割については、最近レビューされている(34)。
DHA/EPAの低血中濃度は、細胞の老化のマーカーであるテロメア短縮のより速い速度に関連していることが5-yの研究で示された（36）。サプリメントの魚油（2.5 g/d）は、テロメア短縮を遅らせ、高齢者の酸化のバイオマーカーを低下させた（37）。毎日のサプリメントDHA（2 g/d）は、軽度の認知障害を持つ人のアミロイド斑のクリアランス率を増加させた（38）。DHA/EPAはビタミンDステロイドホルモンの効果に重要である（13）。心臓病のリスクを低下させる役割の証拠が得られている(39,40)。リノレン酸（オメガ3）は、現在では必須脂肪酸とされているが、それが単にDHA/EPAの前駆体として必要とされているだけなのか、そこから非効率的に作られているのかはまだ不明である。
マグネシウム
Mgは、全粒穀物、ナッツ類、種子（41）と一緒に、植物が主要な食事源であることと、クロロフィル分子の中心に存在している。Mgの欠乏は、米国の人口の約45%に影響を与え、全死因死亡率の増加、DNA修復能力の低下、肺癌や癌の他の様々な種類のリスクの増加、心臓病、テロメア短縮、および脳卒中のリスクと関連している（SI付録、SI-3生存V/Mそれはまた、長寿V/M）。
Mg欠乏の不顕性の効果に関する最近のレビューは、この欠乏は、世界的に認知されていない問題である心血管疾患の主なドライバーであることをケースにし、したがって、それは主要な公衆衛生の危機であることを作る（42）。Mgは、ビタミンDをその活性なステロイドホルモンの形に変換するために必要である(43)。
結論として、ビタミンKとセレンの研究と一緒に、V/Mの欠乏のこれらの3つの例は、これらの化合物が長寿V/Mの定義に適合するだけでなく、生存のために不可欠であり、それらの摂取量を最適化することが健康寿命を延ばす方法を提供していることを示すかなりの証拠を提供している。
条件付きビタミン
条件付きビタミンは体内で合成されるが、代謝を最適化するのに十分なレベルではない。
コリン
コリンは、条件付きビタミンの最初の例であった（44）：女性の11%のみが推奨摂取量を達成し、人口の平均摂取量はこの推奨量の半分から3分の2である（45）;重度のコリン欠乏は、げっ歯類におけるDNA鎖の切断、エピジェネティックマーカーやヒストンへの変化、脳の発達に影響を与える（46-48）。
タウリン（2-アミノエタンスルホン酸）
タウリンは動物（ヒトを含む）によって合成されるが、十分な量ではないため、条件付きビタミンの別の例である。下記にまとめたように、心血管疾患、脳機能、糖尿病、ミトコンドリア疾患など、多くの健康障害の予防に重要であることが示されている。長期的な損傷をもたらす健康問題のタウリンの広範な関与のために、それがまた長寿のビタミンであることをここに提案する。
タウリンの統合はシステインの decarboxylation および sulfhydryl の酸化を含む。その生合成の速度は種に依存しており、げっ歯類と比較してヒトでは低レベルである（これは補充が有益であるかもしれないという提案につながった）(49)。それは、細胞質とミトコンドリアに位置し、それはミリモル濃度で事実上すべてのヒトの組織に存在している;それは電気的に興奮性と分泌組織と血小板で特に高い。70kg の人間はタウリン（50）約 70 g を含んでいる。タウリンの以前の仕事すべての優秀な検討は Huxtable （50）で利用できる。タウリンのほとんどは食事療法から、主に魚および他の魚介類、海藻、卵および暗肉の家禽（51）から得られる。
タウリンはミトコンドリアにおいて特に重要であり、tRNA-leuおよびtRNA-trpにおいては5-タウリンメチル-ウリジンとして、tRNA-glu、tRNA-glnおよびtRNA-lysにおいては5-タウリンメチル-2-チオウリジンとして存在している。5つのtRNAすべてにおいて、tRNAはウォブル位置に位置しており、ミトコンドリアゲノムの交互コドンを正確に読み取る機能を果たしている(52)。ミトコンドリアtRNAのタウリン修飾欠損は、ミトコンドリア疾患であるMELAS（ミトコンドリア脳症、脳症、乳酸アシドーシス、脳卒中様エピソード）やMERRF（ミオクローヌスてんかん、ぼろぼろ赤い線維を伴う）と関連しており（52)因果関係が示唆されており、タウリン欠損が同じ疾患を引き起こす可能性も示唆されている。エネルギー生産のミトコンドリアの関与のために、以前に見直されているように、運動誘発疲労と回復を参照して、ヒトのスポーツ医学のタウリンに多くの関心がある(53)。さらに、強い場合はタウリンがミトコンドリア（54）の主要な緩衝材であり、それがミトコンドリアの酸化剤の生産（55）を穏健にすること作られた。
タウリンの別の多分重要な機能はタウリン-chloramine （56,57）への転換によってクロラミン（非常に有毒な膜溶性の酸化剤）の解毒である。
タウリンがから保護するいくつかの重要な陰湿な長期的な病理学の例は次のとおりである。心血管疾患、脳機能障害、および糖尿病。心血管疾患 のタウリンの効果は多数の RCTs によって検査され、前に見直された（51）。タウリンの補足は血圧を下げ、血管機能を改善し、高血圧患者との最近の RCT で示されているように血しょう硫化水素のレベルを上げる（58）。タウリンの消費は 61 の集団（25 ヶ国; n = 14,000）の 心血管疾患 の 2 つの国際的な疫学的研究で虚血性心疾患（IHD）の減少したリスクと関連付けられた最も重要な要因であった。沖縄の日本人はタウリン食摂取量が最も多く、IHDの発症率が最も低く、寿命が最も長かった。対照的に、少し魚介類を食べるが、より多くの肉と塩を食べるブラジルの日本人移民は、非常に高い IHD 死亡率（59）の結果として 17-y 短い寿命を持っていた。他の人間の臨床研究はタウリンが血小板凝集、血清コレステロールのレベル、LDL/トリグリセリドのレベルを減少させ、心機能を高めることを示した（60）。
タウリンは神経細胞の増殖、幹細胞の増殖および分化を含む脳の開発で重要な役割を、果たしている; それは人間（61）において有毒な効果を持っていない。タウリンは中枢神経系の神経調節物質であり、GABAおよびグリシン感受性塩化物チャネルを活性化し、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体を阻害する。また、神経保護作用もあり、神経発達と神経新生にも役割を持っている;初発精神病患者への投与により精神病理の症状が改善されたことがRCTで示されている(62)。
タウリンによる糖尿病の改善は前に見直された（63,64）。その補足は網膜症、神経障害、腎症、心筋症、アテローム性動脈硬化症、変更された血小板凝集、および内皮機能不全を含む糖尿病の病理学を、回復する(65)。タイプ 1 およびタイプ 2 の糖尿病の患者ではタウリンのトランスポーターはタウリンの増加されたレベルが細胞によって求められることを示す単核血球でアップレギュレートされる（66,67）。ラットでは、タウリンは糖尿病によって引き起こされる酸化ストレスを減少させる（68,69）。
タウリンは、ヒトの胎児がタウリントランスポーターを介して母体から供給されるタウリンを合成することができないため、胎児の発育に重要であり、臓器の発達に必要であり、2型糖尿病の発症を防ぐことができる(70)。したがって、タウリンは生存のビタミンでもある。タウリン(53)の輸送は複数の実験動物の多数の胎児のティッシュの正常な開発に要求される。タウリンは、オスモライトとして機能する;それは、人間（70,71）の上記の結果と一致している齧歯類の調査を含む様々な種で、その点で重要であることが示された（SI付録、SI-4条件付きビタミン）。
タウリンは、ヒトおよび実験動物のいずれにおいても、生存機能や健康長寿のための重要な条件ビタミンとして十分に確立されている。今後、新しい条件付ビタミンの大きなクラスが発見されることを期待している。候補としては、リポ酸、ユビキノン、カルニチンなどが考えられる。
積極的長寿ビタミン：エルゴチオニン、ピロロキノインキノン、ケウイン、カロテノイド
私は、既知のビタミンやミネラルの多くは、「生存」機能の他に、老化を遅らせる（「長寿」）機能も持っていることを提案する。また、公式にはビタミンとして認められていない、あるいは老化を遅らせる機能を持っているとは認められていない他の食物生化学物質も、正の老化を遅らせる効果を持っていることを提案する。そのようないくつかの化合物が、仮説的長寿ビタミンの候補として議論されている：真菌の抗酸化物質エルゴチオネイン（ESH)、細菌の化合物ピロロロキノリンキノン（PQQ）、ケウイン（queuine）、そして7つの植物性カロテノイドである。これらの推定長寿ビタミンの中には、（他の重要な機能の他に）長期的な酸化的損傷の蓄積を減少させる特殊な食物抗酸化物質（ESH、PQQ、およびカロテノイド）があり、通常は “生存ビタミン “として分類されていない。この中でビタミンCは抗酸化物質であることに加えて、生存タンパク質の補酵素としても機能するため、生存ビタミンに分類されることに注意が必要である。一方、ビタミンEは脂溶性で、フリーラジカル捕捉剤/鎖切断抗酸化物質であり、既知のタンパク質/酵素の機能には必要ない。どちらもさらに議論されていない。酸化からの保護以外の他の重要な機能は、長寿に関連している。体が陰湿な老化に関連した損傷を防ぐメカニズムは数多くあると思われる。
エルゴチオネイン（ESH）
ESHは人間の食事に含まれている。ほとんどのキノコ類（72)藍藻類、および多くの種類の土壌細菌（73,74）によって合成されるが、植物や動物によっては合成されない。様々な植物食品には土壌から取り込まれた少量の ESH が含まれており、そのような植物を食べた動物の肉には ESH が含まれている。食用真菌は、非常に高いレベル（カキやキングボレタス茸では100mg/kgを超える湿重量）から、最も一般的に食べられている市販の白ボタン茸でははるかに低いレベル（0.5mg/kg）まで、様々な濃度でESHを合成している。詳細な分析によると、ヨーロッパではキノコが主要なESH源であることが示唆されている(75)。ESHの中程度のレベル（1 mg/kg湿重量）を有することが知られている食品には、牛肉、豚肉、ラム肉、および鶏肉が含まれる。オート麦ふすま、黒すっぽん小豆、および赤インゲン豆には3mg/kgを超える量が含まれている(72, 76)。
ESHは、ほぼすべてのヒト細胞および組織型に存在することが示されており、脳、骨髄、眼の水晶体および角膜、赤血球にミリモルレベルで存在することが多い(77,78)が、抗酸化物質として重要な役割を果たしているようである。特化した抗酸化物質としての機能は、心血管疾患予防に関与していると考えられており、その酸化還元化学については以前にレビューされている(79, 80)。ESHのレベルは80歳を過ぎると有意に低下し、軽度の認知機能障害者では有意に低下していることが明らかになっている(81)。ESHは傷ついた組織を保護するための適応性抗酸化物質として働くことが示唆されている(82)。関節リウマチは、症例対照研究で赤血球中のESHレベルの上昇と関連している(83)。また、酸化物質の主な供給源であるミトコンドリアにも高濃度で存在しており、ビタミンである可能性が示唆されている(84)。
哺乳類の ESH は特殊なトランスポーターである OCTN1 タンパク質によって取り込まれ（85, 86)これはヨーロッパの狩猟採集者から農業者への移行期に選択されたと考えられている（87）。このトランスポーターの欠如は、タンパク質、脂質、DNAへの酸化的損傷をもたらし、ヒト細胞ではより高いレベルでの死亡率をもたらする(84)。ESHトランスポーター遺伝子の機能不全ハプロタイプはクローン病と関連している(88, 89)。マウス(90)やゼブラフィッシュ(91)で遺伝子を欠失するとDNAや脂質に酸化的な損傷が生じるため、ESHトランスポーターは必須である。これらの特徴はすべて、健康的な老化への関与を示唆している。ESHの作用機序として考えられるものは、SI付録「SI-5 仮定的長寿ビタミン」に記載されている。
ESHのヒト組織内での存在、輸送システムの本質、心血管疾患予防への関与の可能性、抗酸化作用、細胞保護作用など、すべての点から、ESHは仮説的長寿ビタミンであることが示唆されている。
ピロロロキノリンキノン
PQQは多くの種類の細菌によって作られるが、動物や植物によっては作られない。それは、グルコースおよびメタノールデヒドロゲナーゼなどのいくつかの細菌のデヒドロゲナーゼのための補酵素である(92, 93)。土壌細菌によって合成され、土壌から植物に入り(94)、その結果、ヒトの食生活に入る; それは人間の組織や液体よりも5-10倍高いレベルでテストされた果物や野菜のすべてのサンプルから検出された。PQQ は根粒菌から輸入された重要な植物成長因子(95)。強力な抗酸化物質であり、アスコルビン酸よりもはるかに安定している;酸化還元サイクルでは、PQQは20,000回の潜在的な触媒サイクルを持っているが、アスコルビン酸では4回(92)。
ヒトにおける PQQ の健康上の利点は、糖尿病、抗酸化活性、神経保護、認知(96)、C 反応性蛋白質レベルの低下(すなわち炎症)など、最近検討されている。さらに、PQQの補給は抗酸化力を改善し、尿中のミトコンドリア関連の中間体や代謝物のレベルを低下させ、PQQがミトコンドリアの効率を改善することを実証した以前の研究を支持している(97)。
PQQ は繰り返しビタミンであることが示唆されていたが、反対の議論がなされていた (92)。PQQ をビタミンに分類する根拠は、PQQ を結合するマウスの 5 つのタンパク質の最近の画期的な研究 (98) により、より強くなっている。この研究により、少なくとも1つの哺乳類酵素であるウサギ乳酸デヒドロゲナーゼAの活性は、生理学的なPQQレベルで乳酸からピルビン酸への重要な変換を触媒するためにPQQに依存していることが確認された(98)。この活性は、還元的ストレス（すなわち、高い NADH/NAD 比）によって活性が制限された場合、ミトコンドリアが乳酸を輸出する代わりに、より多くの ATP を合成することを可能にする。また、PQQ は、ペルオキシソームの増殖剤活性化受容体-γ coactivator-1 α (PGC-1α) を介して、低生理学的レベル（ラットでは約250 μg/kg）でミトコンドリアの生合成を誘導することが示されている (99, 100)。PQQに関する猫やげっ歯類での実験は多数あり、確認されている（SI 付録、SI-5 Putative Longevity Vitamins）。
PQQ はヒトにおける長寿ビタミンとして有望である。ミトコンドリアの健康のために必要である（後者の証拠のほとんどはげっ歯類の研究から来ているが）。
Queuine（ケウイン）
Queuine （クエイン、クエウイン、ケウイン、キューイーン）
Queuineは、進化的に古代の化合物（101）である。それは、それを合成し、植物や動物（102）にそれを渡すために彼らの能力でユニークである細菌に存在する7-デアザグアニン誘導体である。ケウインの検出可能な量は、トマト、小麦、ココナッツウォーター、および人間、牛、およびヤギからのミルクで同定されている(102)。ヒトやマウスは、摂取した食物や腸内細菌叢のいずれかからケウインを回収している。ヒトを含むすべての真核生物は、アスパラギン酸、アスパラギン、ヒスチジン、チロシンといういくつかのtRNAのぐらつき位置（アンチコドン）にケウインを置くことで、queuosine に変換する（101,103,104）。詳細は、SI付録、SI-5 仮定的長寿ビタミンを参照のこと。
ケウインの欠乏、取り込み、機能が検討されている(102)。それは、真核生物は、保存されたミトコンドリアのtRNAトランスグリコシラーゼを含む、したがって、その本質を示す、ケウインの利用のための専用のタンパク質の数を保持していることは注目に値する(105)。ケウインの細胞内取り込みは、専用のトランスポーター（102）を介して発生するように見える。ヒト細胞の試験管内試験および動物におけるケウインの欠乏は、補酵素テトラヒドロビオプテリン、BH4 のレベルの低下をもたらす(106)。BH4 は、フェニルアラニンからチロシンへの変換、トリプトファンからセロトニンへの変換、チロシンから DOPA（エピネフーリンとノルエピネフーリンに変換される）への変換、アルギニンから NO への変換、アルキルグリセロール脂質の酸化に必要な補酵素（107, 108）。トリプトファンを水酸化してセロトニンを生成するBH4の本質は、多くの神経疾患に関連している可能性があり、特にセロトニンが実行機能を制御する社会ホルモンとしての役割や、自閉症、注意欠陥/多動性障害、双極性障害、統合失調症との関連性を考慮すると（12, 13, 109-111)多くの神経疾患に関連している可能性がある。ケウイン欠損マウスは、チロシンが非必須アミノ酸であるという事実にもかかわらず、BH4欠損をもたらすため、離脱から18日以内に死亡する(112)。
最近の重要な論文(113)では、ケウインとその合成アナログが、多発性硬化症のマウスモデルにおいて、病気からの完全寛解を引き出すのに有効であることが証明されていることを示している。tRNAグアニントランスグリコシラーゼを欠損した動物は、それによってtRNAを修飾することができないため、治療効果が得られないことを示唆している。
queuine が tRNA （古代の分子） のウォブル位置に位置していることを見つけること、 queuine 利用のための専用の酵素の数が真核生物で強く保存されていること、専用のトランスポーターの存在、BH4 合成への効果、一緒にその広範な分布と、すべての示唆している queuine は推定長寿ビタミンとして分類されるべきであること。それは、人間の病理学の証拠を取得することが望ましいであろう、したがって、不健康な老化の、結果として、ケウインの欠如に起因する。
カロテノイド
植物によって合成された約600のカロテノイドがあるが、動物によってではない。彼らは、すべての植物の抗酸化顔料として機能し、通常、その黄色/オレンジ/赤の色のためのアカウントを11共役二重結合を含んでいる。すべての光合成植物は、強い光によって細胞内に生成された一重項酸素、非常にエネルギッシュで有毒な酸素の形を消すためにカロテノイドを合成する。一重項酸素の毒性は、タンパク質、脂質、核酸を酸化する能力に起因しており、細胞死につながる可能性がある(114)。余分な一重項酸素のエネルギーは、これらの化合物の共役二重結合の長い鎖を介して熱として放散される。カロテノイドの1分子が何百もの一重項酸素の分子を破壊できるという点で、これらの化合物は酵素に似ている。カロテノイドファミリーは非常に大きいので、お互いに関連するカロテノイドは、個々の食事に応じて、同じ機能を実行するためにお互いを置き換えることができることに注意する必要がある。
アメリカ人の血液や脳に含まれるカロテノイドの95%を占めるのは、ルテイン、ゼアキサンチン、リコピン、α-カロテン、β-カロテン、β-クリプトキサンチンの6つのカロテノイドである。また、7番目のカロテノイド、13の共役二重結合を含む強力な海洋性カロテノイド、アスタキサンチンの健康への重要性についても議論されている（SI付録、SI-5長寿ビタミン）。これらはビタミン様栄養素として受け入れられつつある（115）。これらのカロテノイドが健康寿命を最適化するのに役立つという十分な証拠がある：これらのカロテノイドの低摂取は、全原因死亡率、黄斑変性およびそれに伴う失明、認知機能の低下、心血管疾患、様々なタイプの癌、メタボリックシンドローム、DNAへの酸化的損傷、高血圧、難聴、視力の低下、炎症、免疫機能の低下、および認知機能の低下と関連している。α-カロテン、β-カロテン、β-クリプトキサンチンはビタミンAの前駆体であることがよく知られており、これらの欠乏による健康影響のいくつかはビタミンAの不足によるものかもしれない。
カロテノイドは、長期的な健康を守るという証拠があるため、仮説的長寿ビタミンに含まれている。証拠の強さは様々であるが、健康的な長寿を達成するための役割として、より注目されるに値する。
考察
平均寿命が大幅に伸びている世界では、加齢に伴う健康寿命の延伸は重要な課題である。V/Mが不足すると代謝のトレードオフが起こり、その結果、老化に関連した病気が蓄積されることが、機序学的、遺伝学的、疫学的な証拠から示唆されている。ここでは、よく知られているV/Mとタウリン、そして今回紹介した10種類の長寿ビタミンを十分に摂取するという比較的簡単な方法で、「代謝のチューニング」(15)を行い、代謝の調和と健康を促進することで、健康的な老化につながることを提案したいと思う。他にも重要な栄養素は、今後も間違いなく出てくるであろう。酵素の約4分の1は、複雑な代謝ネットワークの中で補因子として、∼30の生存長寿V/Mのうち1を必要としているため(116)、そのような化合物を生体内に適切に供給することが重要であることは明らかである。生涯を通じて生存長寿V／Mの摂取量を最適化することにより、早発性、陰湿性、および変性疾患のリスクの増加は、大部分が予防可能であるかもしれない。
EAR以下の摂取量によって示されるように、V/Mの欠乏は、米国（6,7,117）と世界中で、特に貧しい人々、子供、青年、肥満、高齢者の間で一般的である。全米医学アカデミーの公式な不備の指標によると、米国の人口のほとんどは、1つ以上の必須V/MのEARを下回っている。EARの公式定義は、サンプリングされた「健康な」人口が、長期的なトリアージ効果のために実際にはより速く老化しているという証拠がここで提供されているため、「見かけ上健康な」だけである可能性があることを考慮に入れていないことに注意すべきである。したがって、公式の EAR 値は、長期的なトリアージ効果を考慮に入れていないため、実際には低すぎる値に設定されている可能性があり、その結果、より多くの人々が誤って “適切 “とみなされることになるだろう。そこで、この提案から導き出されたコンセプトは、長寿V/Mの長期的な影響を考慮して、長寿V/MのEAR値を設定すべきであるということである。
特に栄養価の高い食品の不足が加齢に伴う疾患の一因になっているというエビデンスが蓄積されている。「健康食品 」とは、カロリーに対してV/M、食物繊維、長寿ビタミンを高レベルで含み、栄養密度が高い食品のことである(5)：例えば、ナッツ/種子、卵、魚介類、野菜、果物(118-120)。これらの食品は、次の世代に栄養を与えるためにビタミンを豊富に含んでいる。人間は、適切に栄養を与えられれば、老後もより長く健康でいられるはずである。老化による病気のメカニズムの理解を、個々の栄養素の消費とその相乗効果に結びつけることが重要である(121, 122)。
陰湿なダメージを強調することは、V/Mの欠乏が老化の変性疾患の唯一の主要な原因であることを意味するものではない。例えば、多くのタイプの癌、認知症、および他の変性疾患は、病原体(123)または遺伝によって引き起こされる可能性がある。しかし、V/Mの介入は、例えば、高齢者の病原体から身を守る免疫系(124)を保護することによって、これらの一部を予防するのにも役立つかもしれない。
V/Mは一般的に健康に重要であると理解されているが、他の物質（一般的に微量栄養素、生物活性物質などと呼ばれている）が、欠乏しても急性症状を引き起こさないにもかかわらず、健康に同様に重要であることは、通常は理解されていない。そこで私は、これらの化合物を総称して「長寿ビタミン」と呼ぶことにした。
栄養素不足に起因する陰湿な損傷のいくつかは、V/Mの摂取量が増加すれば可逆的であるかもしれない。しかし、いくつかの陰湿な損傷は、染色体の喪失（例えば、ビタミンK欠乏の場合、TGFβI不活性化によって模倣されるような)またはDNA損傷の場合のように、抗酸化物質セレンの不足の結果として生じる突然変異原性酸化物質の放出に起因するような突然変異事象に起因する場合には、可逆的ではないだろう。
肥満者はV/M（125-130）が特に不足しており、これは、癌（131)心臓病（132-134)脳崩壊（135-137)および免疫崩壊（138）を含む、これまで調査されてきたあらゆる年齢関連疾患の頻度の増加を通じた長寿の減少のための、とりわけ可能性の高い説明である。肥満者の健康と長寿は、V/M摂取量の改善から大きな恩恵を受けるだろう。
植物には、例えば8,000種類のフラボノイド(139)のように、私たちの食生活に存在する多数の生理活性化学物質が含まれていることに注目すべきである。フラボノイドは「自然の殺虫剤」として機能し、その目的は捕食者から植物を守ることである(140)。私の知る限りでは、これらの化合物がビタミンとして作用するという証拠はない。
セレン(10)の場合のトリアージ配給におけるtRNA修飾塩基の関与、およびタウリンおよびケウインの場合のトリアージ配給におけるtRNA修飾塩基の関与は、そのような配給メカニズムの3つの例を提供する。tRNA修飾塩基の使用は、これが、おそらくDNAの世界よりも前のRNAの世界に遡る古代のメカニズムであることを示唆している(142)と代謝の多くの側面が関与している可能性がある。
健康のためのビタミンの使用に関連した重要な概念は、50以上のヒトの遺伝性疾患が高用量のサプリメントの投与によって改善されることができるという事実である(143)。サプリメントの投与により、必要とされる補酵素の濃度は、いくつかのタンパク質の豊富さと安定性に影響を与える可能性があるだけでなく、酵素結合部位（突然変異や加齢に関連した膜の硬直によって変形する可能性がある）の欠陥を克服するレベルにまで上昇する（144）。老化に伴うミトコンドリアの崩壊の一部は、ラットで示されているように、膜の硬直に起因しており、修復可能である可能性がある(145)。突然変異や老化によって変形したタンパク質の修復は、健康と長寿を改善する簡単な方法を提供する(144)。
THE FUTURE
最終的には、予防医学の時代は、遺伝的要因に加えて、V/M成分の主な影響を考慮に入れることになるだろう。栄養状態と様々なバイオマーカーのレベルの最適化は、おそらく血液の指一本を使った分析機を通して、各個人によって決定されるだろう(146)。酵素/タンパク質を最適に機能させるために必要なV/Mレベルの範囲を提供するアッセイの開発が必要である。また、長寿ビタミンの欠乏とそれに伴うそれぞれの病態を関連付けるためのアッセイも必要とされている。長寿タンパク質の活性の測定は、各V/Mの摂取量が少ない場合の機能的影響を検出するために不可欠である。測定可能なV/M不足の結果の2つの例は、DNA損傷の増加とミトコンドリアの崩壊である。長寿V／Mの全容を理解することは、今後ますます強化されていくことであろう。
老化による変性疾患の予防は、病気を治すこととは異なる科学であり、代謝、栄養、生化学、遺伝的調節要素や多型に関する専門知識が必要となる。このアプローチは医療費の削減に不可欠である：ビタミンDとカルシウムの補給を利用することで、欧州連合（EU）は骨粗鬆症だけで40億ユーロを節約できると推定されている（147）。V/Mの利用率の改善から得られる追加的な利益は、節約額を増加させることになるだろう。
結論として、健康的な老化を延ばすためには、身体的な健康を維持することに加えて、V/Mの摂取量を最適化することが重要である（例えば、文献12,13,15,130,148）。