リファンピシンのアルツハイマー病予防効果は1日450mgを1年間以上必要とする FDG-PETによる追跡調査

強調オフ

オフラベル、再利用薬抗生物質

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Preventive Effect of Rifampicin on Alzheimer Disease Needs at Least 450 mg Daily for 1 Year: An FDG-PET Follow-Up Study

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5498941/

オンラインで公開2017年6月19日

要旨

背景

リファンピシンは、マウスモデルにおいてアミロイドβオリゴマー化とタウの高リン酸化を抑制することが報告されており、アルツハイマー病の予防薬として有望視されている。本研究では、リファンピシンがこのような予防効果を有するかどうかを検討するため、リファンピシンを投与された高齢者のマイコバクテリウム感染症患者の18F-FDG-PET所見をレトロスペクティブに検討した。

方法

マイコバクテリウム感染症に対してリファンピシン治療を受けた非健常高齢者で,アルツハイマー病型の代謝低下を示した40例を登録した。その代謝低下パターンを定位統計解析および関心領域解析で評価した。

結果

治療前には,12人の患者にアルツハイマー病型の低メタボリズムが認められた。後帯状皮質(PCC)におけるFDG取り込みは,12カ月間の治療(450 mg/日)を受けた6例で改善または安定化したが,6カ月間の治療を受けた別の6例では,PCCにおけるFDG取り込みの低下が認められた。治療後にのみ FDG-PET を受けた患者では,リファンピシン投与 12 カ月以上の患者では,6 カ月投与の患者に比べて PCC の代謝低下は有意に軽度であった。重回帰分析により、リファンピシンの投与量と治療期間が PCC における FDG 吸収に有意な影響を与えることが明らかになった。

結論

リファンピシンの予防効果は用量と治療期間に依存しており、1日450mgを1年間投与する必要があった。

キーワード:アルツハイマー病、FDG-PET、リファンピシン アルツハイマー病、FDG-PET、リファンピシン、アミロイドβ、オリゴマー、予防療法

序論

アルツハイマー病(Alzheimer disease: アルツハイマー病)は神経変性性認知症の最も一般的な原因であり,世界的な高齢化の進展に伴い増加している[1].そのため、アルツハイマー病の予防治療法の開発が急務となっている。これまで多くの試験が行われていたが、その結果は不成功に終わっている[2, 3]。アミロイドβとタウはともにアルツハイマー病の発症に中心的な役割を果たしていると考えられており,疾患修飾治療のターゲットとされていた。アルツハイマー病におけるアミロイドβを標的とした治療法の臨床研究では、発症後の治療は患者の認知機能にほとんど影響を与えないことが明らかにされている[4, 5, 6, 7]。その理由の一つとして、アルツハイマー病の治療は臨床症状の発症前に開始されるべきであったことが考えられる[5]。

最近、梅田ら[8]は、有名な抗生物質であるリファンピシンが、マウスモデルにおいてアミロイドβのオリゴマー化とタウの高リン酸化を抑制し、モリス水迷路での記憶力を改善したことを報告している。このことから、リファンピシンがアルツハイマー病予防のための有望な医薬品となる可能性が示唆された。このように、リファンピシンがヒトでもこのような予防効果があるのかどうかが注目されている。リファンピシンは、非常に安価な医薬品であるため、高齢化社会、特に発展途上国では、アルツハイマー病に対する強力な武器となる可能性がある。

当院では、結核やMAC(Mycobacterium avium complex)などのマイコバクテリウム感染症の治療にリファンピシンが日常的に投与されていた。そのため、リファンピシンを投与された患者さんのデータが蓄積されており、半数近くが高齢者であった。また、高齢者患者の中には 2005年以降、様々な理由で脳スキャンを含む18F-FDG-PET検査を受けた患者が相当数おり、時折、アルツハイマー病型の所見に遭遇することがあった。そこで、リファンピシンによる治療を受けた高齢のマイコバクテリウム感染症患者で、治療開始時に痴呆が認められなかった患者のFDG-PET所見をレトロスペクティブに検討し、リファンピシンのアルツハイマー病の進行に対する予防効果を検討した。

方法

患者の選択

2005年から 2016年までのFDG-PET撮影データと患者プロファイルを蓄積した福寿寺病院のFDG-PETデータベースから、以下の基準で77名の患者(図1)を抽出した。(1)65歳以上の高齢者、(2)リファンピシンで治療されたマイコバクテリウム感染症(MACまたは結核)を有する、(3)Clinical Dementia Rating(CDR)が1未満、(4)FDG-PETを2回以上受けたことがある、(5)ハシンスキー虚血スコアが4未満、(6)認知障害以外の器質的な脳病理や神経変性疾患がない、(7)うつ状態がない、(8)呼吸不全がない、という条件を満たしていた。

図1 フロー図

写真やイラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はdee-0007-0204-g01.jpg

A群では、リファンピシンの投与によりアルツハイマー病型代謝低下症がどのように変化するかを調べた。B群では、治療後のアルツハイマー病型低代謝がどのように出現し、長期経過観察中にどのように変化するかを調べた。CDR、Clinical Dementia Rating。


治療前と治療後にFDG-PETで評価した患者数は77例中26例であった。さらに、26人中12人に治療前にアルツハイマー病型代謝低下が認められ、A群(年齢78.8±3.7歳)に分類された(表1)1)。A群では、リファンピシンの投与によりアルツハイマー病型低代謝がどのように変化するかを検討した。他の51例は治療後にのみFDG-PETを施行した。そのうち28例は追跡調査中にアルツハイマー病型代謝低下所見を呈し,B群(年齢78.1±2.9歳)に割り付けられた。B群の全患者の治療前のCDRスコアは0であった。B群では、治療後にアルツハイマー病型代謝低下所見がどのように出現するか、長期追跡中にどのように所見が変化するかを検討した。

表1 A群の臨床的特徴とFDG所見

12ヶ月の治療 6ヶ月の治療
患者数 6 6
男女 3/3 4/2
年齢、年 79.1±4.4 78.5±3.5
教育、年 13.3±3.1 13.5±1.8
リファンピシン用量、mg /日 450 450
MAC / TB 5/1 1/5
糖尿病 2 2
高血圧 2 2
認知症の家族歴 0 0
CDR 0 / 0.5MMSEスコア 3/3 3/3
 最初のFDGで 28.0±1.4 27.5±1.4
 2番目のFDGで 27.8±1.8 25.7±2.7 *
1回目と2回目のFDGの間隔、PCCでのSUVRの月数 26.0±4.8 23.0±2.4
PCCのSUVR
 最初のFDGで 1.091±0.020 1.095±0.017
 2番目のFDGで 1.102±0.036 1.030±0.064 *

A群:治療開始時に認知症のない高齢者で治療前後にFDG-PETを実施した患者,MAC:mycobacterium avium complex,MMSE:Mini-Mental State Examination,TB:tuberculosis,PCC:後帯状皮質,SUVR:standardized uptake value ratio。


*初回FDG時のPCCにおけるMMSEまたはSUVRと比較して、p=0.05のレベルでの有意性(両側検定)。

認知機能はMini-Mental State Examination(MMSE)で評価した。アルツハイマー病の可能性が高いとの診断は、国立神経・コミュニケーション障害・脳卒中アルツハイマー病関連障害協会(NINCDS-薬物有害反応DA)およびDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV-Text Revision(DSM-IV-TR)の診断基準に従って実施した。すべての手順は福寿寺病院の臨床研究ガイドラインに準拠し、同病院の倫理審査委員会の承認を得た。本研究への参加については、すべての患者またはその家族からインフォームド・コンセントを得た。

18F-FDG-PET

Biograph Duo PET/CT装置(Siemens社)を用いたFDG-PETによる評価の前に、患者は少なくとも6時間絶食し、高血糖(>150mg/dL)がないことを確認するために血糖値を測定した。画像取得の45~50分前に185 MBqの18F-FDGを標準用量で静脈内注射した。各画像は、頭部のCT(Computed Tomography)伝染スキャン(50 mAs、16秒)に続いて、PETシステムの解像度が5 mmの全幅半値幅(FWHM)で15分間の3次元(3D)スタティックエミッションスキャンを行った。PET切片は、反復順序サブセット期待値最大化(OSEM)アルゴリズム(4回の反復と16のサブセット)を使用して再構成され、同じスキャナで取得した頭部の低線量CTスキャンから得られた密度係数を使用して散乱と減衰を補正した。低代謝所見は、3D定位表面投影および関心領域解析を用いて評価した。後帯状皮質(PCC)と頭頂連合野のFDG取り込み量の減少は、典型的にアルツハイマー病を示す代謝低下と考えられた。PCCにおける代謝低下はアルツハイマー病の非常に初期の特徴であり[9]、PCCにおけるFDG取り込みと局所脳血流の両方がMMSEスコア[9, 10]と関連しているため、我々は疾患進行の指標としてPCCにおけるFDG取り込みを採用した。PCCにおけるFDG取り込みの平均値を小脳のそれで割って、PCCにおける標準化取り込み値比(SUVR)を算出した。PCC の SUVR は両側で評価し、減少した側を解析に適用した。当施設でのFDG-PETプロトコルは別の場所に記載されている[11]。

統計解析

全患者の PCC における MMSE スコアと SUVR の相関を Pearson の積モーメント相関係数を用いて解析した。A群のリファンピシン治療前後の代謝変化および認知変化を評価するために、反復測定共分散分析(ANCOVA)を行った。共変量はFDG-PETの2回の撮影間隔とした。B群では、12ヵ月以上治療した患者と6ヵ月以上治療した患者の代謝および認知機能の低下を評価するために、再度反復測定ANCOVAを行った。解析では、共変量は2回のFDG-PET検査の間隔とした。B群のデータは、前方後進ステップワイズ選択による重回帰分析を用いて評価した。解析では、年齢、性別、教育、リファンピシンの投与量、治療期間、初回FDG-PET時のPCCにおけるSUVR、および2回のFDG-PET撮影の間隔を変数に適用した。統計検定は両側検定とし、すべての統計解析はSAS(SAS Institute, Cary, NC, USA)を用いて行った。

結果

リファンピシン投与患者におけるPCCの代謝低下とMMSEスコアから決定された認知機能低下との相関を図22に示す。相関は有意であった(p<0.001)。リファンピシン450mg/日を12ヶ月間投与した後、PCCにおけるMMSEおよびSUVRの両方とも、A群では有意な変化は認められなかった(表(表1)1.1)。また、治療12ヶ月の患者の中には、FDG所見が改善した患者が2名、FDG所見が安定化した患者が4名含まれていた(図3)。A群の患者のうち、リファンピシン450mg/日を6ヶ月間投与した6例では、PCCにおけるMMSE、SUVRともに低下していた。反復測定ANCOVAにより、6ヶ月間と12ヶ月間の治療間で代謝変化に有意差が認められた(p<0.05;表2;2;図4)。共変量としてFDG-PETを2回取得する間隔を用いた。このことから、認知症前段階では12ヶ月間のリファンピシン療法が有効である可能性が示唆された。

図2 リファンピシン治療患者の後帯状皮質(PCC)におけるMini-Mental State Examination(MMSE)スコアと標準化された取り込み値比(SUVR)との関連

リファンピシン治療を受けた患者では、A群とB群の1回目と2回目のFDG-PET時のPCCにおけるMMSEスコアとSUVRを用いた。リファンピシン投与患者のピアソン相関係数は0.680(p<0.001)であった。


図3に示すように、治療前と治療後の3次元定位表面投影像を示した

A群3名の患者における治療前後の代謝低下の3次元定位表面投影像。健忘症はなかった(Clinical Dementia Rating [CDR]:0;Mini-Mental State Examination [MMSE]スコア:29)。Mycobacterium avium complex(MAC)と診断された後,リファンピシン450mg/日を12ヵ月間投与した。2 回目の FDG-PET は 1 回目の FDG から 24 ヵ月後に実施した。後帯状皮質(PCC)と頭頂連合皮質でFDG取り込みの増加が観察された。患者のCDRとMMSEスコアに変化はなかった。 b 患者は女性で、初回FDG-PET検査時の年齢は74歳であった。無気力感はわずかにあったが,日常生活に問題はなかった(CDR:0.5,MMSEスコア:26).MACと診断された後,リファンピシン450mgを1日1回投与する12ヵ月間の治療を終了した。2回目のFDG-PETは、1回目のFDGから 24ヵ月後に実施された。FDG取り込みの増加がPCCで明確に観察され,頭頂連合皮質でわずかに観察された。患者のCDRは0.5のままであったが、MMSEスコアは28に上昇した。 c 患者は男性で、初回FDG-PET検査時の年齢は85歳であった。症状はやや無感覚であったが,日常生活に問題はなかった(CDR:0.5,MMSEスコア:25).MACと診断された後,12ヵ月間のリファンピシン療法を終了した。1回目のFDGから36ヵ月後に2回目のFDG-PETを行った。FDG取り込みは明らかな変化はなかった。患者のCDRとMMSEスコアに変化はなかった。


図4

A群の各患者の1回目と2回目のFDG-PET検査における後帯状皮質(PCC)の標準化された取り込み値比(SUVR)を示すグラフであり、12ヶ月間の治療と6ヶ月間の治療の間のPCCの代謝変化は、反復測定ANCOVA(反復測定ANCOVA)で有意に異なっていた(p=0.009)。


表2 B群の臨床的特徴とFDG所見

リファンピシン450mg /日


リファンピシン300mg /日
12ヶ月以上の治療 6ヶ月の治療
患者数 12 10 6
治療期間、月 18.0±12.0 6.0±0 20.0±14.5
男女 5/7 4/6 3/3
年齢、年 78.4±4.7 77.9±3.9 77.6±3.1
教育、年 13.5±2.1 13.6±1.8 13.6±1.5
MAC / TB 10/2 1/9 4/2
糖尿病 4 3 0
高血圧 5 4 2
認知症の家族歴MMSEスコア 0 0 0
MMSEスコア
 最初のFDGで 28.4±1.3 27.8±1.8 27.6±1.4
 2番目のFDGで 26.2±2.1 * 25.2±1.9 * 24.8±1.5 *
治療の完了から最初のFDGまでの間隔、月 19.5±10.9 16.8±4.7 20.1±12.0
1回目と2回目のFDGの間隔、PCCでのSUVRの月数 26.5±8.3 17.0±3.1 16.0±6.2
PCCのSUVR
 最初のFDGで 1.114±0.027 1.120±0.024 1.083±0.019
 2番目のFDGで 1.038±0.046 * 1.009±0.045 * 0.965±0.022 *

B群、治療開始時に認知症のない高齢者は治療後にFDG-PETを実施したが、MACはmycobacterium avium complex、MMSEはMini-Mental State Examination、TBは結核、PCCは後帯状皮質、SUVRはstandardized uptake value ratio。


*初回FDG時のPCCにおけるMMSEまたはSUVRと比較して、ペアードt検定でp=0.01のレベルでの有意性(両側検定)。

B群の臨床的特徴とFDG所見を表22に示す。重回帰分析を用いて評価した(表3).3)。リファンピシンの投与量、治療期間、および2回のFDG-PET取得の間隔は、PCCのSUVR変化に有意な影響を与えた。これらの変動量の有意性はそれぞれ0.003,0.007,0.021であった。治療後にFDG-PETを2回受けたすべての患者のPCCにおける代謝は、経時的に減少した(表(表2;2;図5)5)。その後、B群で450mg/日のリファンピシン治療を受けた患者を、リファンピシン治療期間が6ヶ月または≧12ヶ月であったかどうかによってグループに分けた。各患者のPCCにおけるSUVRを図55にプロットした。リファンピシンを6ヶ月間投与した患者よりも、12ヶ月以上投与した患者の方が代謝低下は穏やかであった(p<0.05)。図66は、認知機能の低下も≧12カ月治療群で軽度であったことを示している(p<0.05)。

図5 B群の患者における代謝低下の時間経過

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リファンピシン450mgを1日1回投与した患者の長期追跡期間中の代謝低下を評価するために反復測定ANCOVAを適用し、6ヶ月と12ヶ月以上の期間で評価した。FDG-PETの間隔を共変量として使用した。12ヵ月以上の治療における代謝低下は、6ヵ月以上の治療における代謝低下よりも有意に軽度であった(p = 0.013)。12ヵ月以上の治療(赤;R2 = 0.741,p < 0.001)と6ヵ月以上の治療(青;R2 = 0.772,p < 0.001)の両方についての回帰線を示す。SUVR、標準化された取り込み値比;PCC、後帯状皮質。

図6 B群の患者における認知機能低下の時間経過

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リファンピシン450mgを1日1回、6ヶ月以上12ヶ月間投与された患者の長期追跡期間中の認知機能低下を評価するために反復測定ANCOVAを適用した。共変量としてFDG-PETの間隔を用いた。12ヵ月以上の治療における認知機能の低下は、6ヵ月以上の治療における認知機能の低下よりも有意に軽度であった(p = 0.045)。12ヵ月以上の治療(赤;R2 = 0.420,p < 0.01)と6ヵ月以上の治療(黒;R2 = 0.802,p < 0.001)の両方についての回帰線を示す。MMSE、Mini-Mental State Examination。


表3 B群の重回帰分析

β p %V 2
説明変数
年齢 0.092 0.531 3.2 0.07
教育 0.139 0.238 6.8 0.12
治療期間 0.489 0.007 28.3 0.38
1番目と2番目のFDG-PET間の間隔 −0.494 0.021 18.8 0.24
リファンピシン投与量 0.751 0.003 31.2 0.41

対象変数:1回目と2回目のFDG-PET間の後帯状皮質における標準化取り込み値比の変化。β、標準化係数、%V、説明された分散


考察

我々は、リファンピシンが前臨床および前駆期アルツハイマー病患者に対して、特定の条件下で予防効果を有することを明らかにした。本研究は、リファンピシン治療を受けた高齢者のマイコバクテリウム感染症患者で、リファンピシン治療開始時に痴呆症状が認められなかった患者のFDG-PET所見をレビューしたレトロスペクティブな研究である。フロー図(図1),1)に示すように、本研究は2つの異なるグループから構成されていた。前者では治療前後の代謝低下の変化を評価し、後者では治療前と治療後の代謝低下の変化を評価した。後者では、治療後の長期経過観察中の代謝低下を評価した。認知症のないA群6名の患者では,リファンピシン療法を12ヵ月間行うことで,PCCにおけるFDG取り込みが改善または安定化した。12ヶ月間の治療における代謝変化は、6ヶ月間の治療における代謝変化とは有意に異なっていた(表(表2;2;図4)4)。B群では、リファンピシンの投与量、治療期間、2回のFDG-PET取得間隔がPCCのSUVR変化に有意な影響を与えた(表3;3)。長期追跡期間中の代謝低下は、リファンピシン投与期間が12カ月以上の患者では、6カ月間投与された患者よりも軽度であった。これらの知見は、リファンピシン1日450mgを12ヵ月以上投与することにより、認知症の発症が予防または遅延する可能性があることを示しているが、その効果は永続的ではなかった。

文献では、リファンピシン(300mg/日)を3ヶ月間経口投与した無作為化試験[12]と12ヶ月間投与した無作為化試験[13]では、認知機能の改善や軽度から中等度のアルツハイマー病の進行を抑制する効果は認められなかった。これらの知見と比較して、我々の結果はより心強いものである。我々の研究と先行研究では、治療開始時の認知機能、およびリファンピシンの投与量と期間が異なっていた。最適な条件を決定するためには、これらの要因のそれぞれを慎重に検討する必要がある。

リファンピシンは臨床試験ではなく、本研究ではマイコバクテリウム感染症の治療のために投与されたため、認知症発症前のリファンピシンの効果をFDG-PETで評価できたのは我々の特権である。アルツハイマー病患者のアミロイドβを標的とした治療法の臨床試験では、臨床症状の発症後に治療を開始しても認知機能への影響が少ないことが明らかにされているため、予防治療を開始する最適なタイミングは早期であることが強調されている[4,5,6]。したがって、認知症の発症前に予防治療を開始すべきである。このように、FDG-PETは臨床的には明らかでない基礎的な病理学的特徴を検出するのに有用である[14, 15, 16]。認知症のない患者でも、アルツハイマー病型の代謝低下があることは、認知症の衰えに備えた状態であることを示しており、予防治療を開始するには最適なタイミングであると考えられた。

投与量については、リファンピシンの予防効果を得るためには、少なくとも450mg/日の投与が必要であることが示唆された。リファンピシン450mg/日をA群では全例、B群では22例に投与したが、B群では6例にリファンピシン300mg/日を投与した。マウスモデルでは、1.0mg/日の経口投与は0.5mg/日よりも効果が高く、リファンピシンのアルツハイマー病病態に対する用量依存的な効果が示された[8]。300 mg/日の用量では、軽度から中等度のアルツハイマー病にはほとんど効果がない[12, 13]。さらに、我々の研究では、B群の認知症のない患者において、リファンピシン(300mg/日)を48ヶ月間投与している間に認知機能の低下が進行し、14ヶ月後にアルツハイマー病を発症したことを明らかにした。以上のことから、リファンピシンはヒトでは用量依存的に作用する可能性があると考えられる。したがって、リファンピシンの有効投与量は450mg/日以上(例えば600mg/日)と考えられる。

治療期間については、高齢者の認知症発症率を低下させるためには、少なくとも12ヶ月間のリファンピシン治療が必要であることが示された。B群の重回帰分析により、治療期間がPCCにおけるFDG取り込みに有意な影響を与えることが明らかになった。ある研究では、治療期間が5年以上のハンセン病患者では、未治療または治療期間が5年未満の患者と比較して認知症の発症率が有意に低いことが明らかになった[17]。この報告ではリファンピシン治療の詳細は記載されていないが、認知症の発症を予防するには数年間のリファンピシンの継続投与が不可欠であることが示唆された。

リファンピシンの認知症発症予防効果の正確なメカニズムは、試験管内試験 [18] および 生体内試験 [8, 19] で徹底的に研究されている。これらの研究によると、リファンピシンは、アルツハイマー病の病理過程を予防するための多面的な作用を持っている。リファンピシンは、アミロイドβ、タウ、αシヌクレインのオリゴマー化を阻害する。アミロイドβについては、そのオリゴマーが有毒で病原性のある蛋白質とされている[20, 21]。リファンピシンはアミロイドβのオリゴマー化を抑制してモノマーを生成するが、アミロイド沈着を減少させることはできない[8]。むしろリファンピシンは、毒性の低い不溶性フィブリルを形成するモノマーを提供することで、老人性プラークの成長を促進する[8]。この見解に沿って、リファンピシンの経口投与が効いたとしても、ピッツバーグ化合物-B(PiB)-PETなどのアミロイドPETではその効果を検出できなかった。実際、散発性アルツハイマー病よりもはるかに多くのオリゴマーを産生することが知られているE693Δ変異を有する患者では、PiB-PETはわずかにアミロイドシグナルを検出しただけであった[22,23]。したがって、FDG-PETは、リファンピシンの多様な効果を総合的に評価するのに適していると思われる。

リファンピシンはマイコバクテリウムが耐性化しやすい抗生物質である。マイコバクテリウムにおけるリファンピシン耐性の発現を防ぐためには,マイコバクテリウム感染の可能性に注意を払い,他の抗生物質との併用療法を行うことが重要である。

このレトロスペクティブ研究にはいくつかの限界がある。第一に、すべての患者がリファンピシン投与前後に、同じ間隔でFDG-PETを受けるべきであった。第二に、我々の結果は統計的に有意であったが、サンプルサイズが大きくなかったことである。第三に、65歳未満の患者は本研究には含まれていない。マウスモデルにおけるリファンピシンの予防効果は若いマウスでより明らかであった[8]ので、リファンピシンは若い患者でより効果的である可能性がある。第四に、治療期間はマイコバクテリウム感染症の種類(すなわちMACや結核)とは無関係ではなかった。通常、結核は6~9ヶ月間、MACは12ヶ月間の治療が必要であり、したがって、12ヶ月間治療した患者の大半はMACであり、6ヶ月間治療した患者は結核であった。しかし、マイコバクテリウム感染症の種類とアルツハイマー病の進行との関係を示すエビデンスは見つからなかった。最後に、追跡調査中にFDG所見が正常であった患者は含まれていない。しかし、これらの正常所見の中には、リファンピシンの予防効果が検出されずに残ったことによるものもあったかもしれない。上記の問題に対処するためには、より多くの患者のサンプルを用いた前向き研究が必要である。

おわりに

認知症発症前のリファンピシン治療(450 mg/日,12カ月以上)は,治療終了後の長期追跡調査において,アルツハイマー病型の代謝低下を改善または安定化させ,代謝低下を軽度化させた。重回帰分析の結果、リファンピシンの投与量と治療期間がPCCにおけるFDG取り込みに有意な影響を与えることが明らかになった。これらの結果から、リファンピシンはアルツハイマー病の進行をある程度予防できることが示唆され、その効果は少なくとも1日450mgを12ヵ月間投与する必要があることが示唆された。予防効果は投与量と投与期間に依存していた。したがって、有害事象が発生しない限り、予防治療としては高用量・長期投与が望ましいと考えられる。

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