アルツハイマー病の予防と回復

PREVENTION AND REVERSAL OF ALZHEIMER’S DISEASE

Ronald N. Kostoff a, Yi Zhang b , Jing Ma c, Alan L. Porter d, Henry. A. Buchtel e

https://www.semanticscholar.org/paper/Prevention-and-Reversal-of-Alzheimer’s-Disease-Kostoff-Zhang/bb33af89dc1839ccf98eb81f78e40f257becd535

https://smartech.gatech.edu/bitstream/handle/1853/56646/PREVENT_AND_REVERSE_ALZHEIMER_DISEASE.pdf

(a) 米国ジョージア工科大学公共政策学部研究員 (b) オーストラリアシドニー工科大学工学部情報工学科ポスドク研究員 (c) 中国深圳大学管理学院助教授 (d) 米国ジョージア工科大学公共政策学部名誉教授 (e) 米国ミシガン大学精神医学科准教授

クリエイティブ・コモンズ・ライセンス（翻訳）

この作品は、原著作者にクレジットが与えられていることを条件に、どのような媒体または形式でもコピーして再配布することができる。（英語の原著）

CC BYライセンスの詳細については、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ この作品はクリエイティブ・コモンズ表示4.0国際ライセンスの下でライセンスされている。

免責事項（翻訳）

本モノグラフに記載されている見解は著者のみのものであり、ジョージア工科大学、ミシガン大学、深圳大学、シドニー工科大学の見解を代表するものではない。

このモノグラフは、医師の医学的アドバイスに代わるものではない。

読者は、健康に関する問題、特に診断や治療を必要とする可能性のある症状については、定期的に医師に相談してほしい。

読者がこのモノグラフに記載されている情報を実行するために選択した場合は、免許を持った医療従事者の厳しい指導と監督の下で行う必要がある。

序文

なぜこのモノグラフを書いたのか、内容は何か、何が新しいのか、読者は誰を対象としているのか、そして読者はどのように利益を得るのか？

動機

非伝染性疾患は、世界の死亡原因の第一位として伝染性疾患を抜いた。この傾向には無数の理由がある。このモノグラフが示すように、主な理由は、現代技術が経済に導入され、規制が不十分であることにある。これらの病気の「治療」には、予防よりもはるかに多くの注意が払われている。

重篤な疾患に対する新しい治療法の発見は、興味深く、挑戦的ではあるが、現在のところ、ほとんどの非伝染性疾患を逆転させたり、撲滅させたりするには不十分である。非伝染性疾患の全面的、あるいは部分的な治療を希望するならば、これらの疾患の実行可能な基礎的原因を取り除くことは、新しい治療法を適用することと同じくらい重要である。

そのために、最初の著者は、病気の治療法の基礎となる全人的医療原理を開発した。

現時点では、原因の除去は必要であるが、必ずしも十分ではないが、修復治療が効果的であるための条件である（「除去」には、実際の「除去」が不可能な場合の「中和」が含まれ、「修復」には、臓器・組織の健康回復と機能回復が含まれる）。

病気を予防するためには、病気の症状の根底にある行動可能な原因を特定し、可能な限り包括的に、徹底的に、そして迅速に除去する必要がある。病気を逆行させるためには（不可逆的なダメージを受けておらず、遺伝的素因が支配的な要因ではない場合）、上記の予防手順を実行する必要がある。もし予防法が病気の進行を逆転させるのに十分でない場合は、治療法を追加する必要がある。

疾患の予防や進行を食い止めるための最初のステップは、その疾患の原因となる可能性のある基礎的な原因、またはその原因となっている要因を完全に特定することである。また、これらの疾患の基礎的原因を特定し、排除するために必要な情報の多くはすでに文献にあるが、十分に抽出され、活用されていないことも明らかになった。

研究者や臨床医のコミュニティの多くが、新しい治療法の開発よりも原因の除去に焦点を当てることに経済的な動機付けはほとんどない。さらに、アルツハイマー病のような疾患の生物医学的文献は膨大であり、これらの文献からアルツハイマー病の基礎となる原因を包括的に抽出することは、複雑なテキストマイニングの問題である。

約5年前、筆頭著者は、新しいテキストマイニング手法を用いて、単一疾患の基礎原因（および治療法）を包括的かつ効率的に特定できることを示す一連の原理実証実験を開始した。最初のアプリケーションでは、慢性腎臓病（CKD）の予防と治療に焦点を当てた。

次のアプリケーションでは、閾値レベルの共通性を持つ約4000の疾患、すなわち「広汎性」と見なすことができる要因・原因を特定することで、視野を広げた。この総合的な研究から得られた本は、1つの疾患のみの研究では得られない知見を提供している。

これら2つの初期研究から得られた洞察と教訓に基づいて、1つの疾患についてより詳細な研究を開始することが決定された。

アルツハイマー病を選択した理由は、

• 1）その衰弱性の性質、
• 2）高齢化による有病率の増加が予想される、
• 3）アルツハイマー病の代替エンドポイントに悪影響を及ぼした新技術の導入が十分に規制されていないため、将来的に発症率が増加する可能性がある、

という3つの理由からであった。

潜在的なアルツハイマー病の基礎的寄与因子を特定することに焦点を当てた研究は、本モノグラフの主題である。モノグラフをコミュニケーションの手段として選択したのは、別々のジャーナル論文を出版することは、テキストマイニングと生物医学的な結果をぼろぼろにしてしまい、統合された学際的な発表の価値を大幅に低下させてしまうからである。

ジャーナル論文のシリーズではなく、モノグラフを作成することで、ジャーナルの制約を受けずに、研究結果と結論を完全に説明し、統合することができた。

内容

本モノグラフの全体的なテーマは、次のような全人的な医学的原則に基づいたアルツハイマー病の予防と逆転である。現時点では、原因の除去は必要であるが、必ずしも十分ではない。

このモノグラフの具体的な焦点は、アルツハイマー病の基礎となる（目に見える行動可能な）原因を特定し、分類し、分析することで、これらの行動可能な原因を除去することである。これらのアルツハイマー病の基礎となる原因は、一流の医学文献に掲載されている何千もの生物医学雑誌の論文の分析に基づいている。

アルツハイマー病の基礎となる原因は、これらの原因の根本的な主な原因と同様に、分野別に分類され、分析されている。また、検索された膨大な数の生物医学雑誌論文からアルツハイマー病の基礎的原因を効率的に抽出することを可能にしたテキストマイニング/情報技術の進歩について説明している長いセクションがある。

新規性

本モノグラフで特定された個々のアルツハイマー病の直接的な基礎原因は、出版された文献に散在しているという意味では「既知」であるが、本モノグラフで統合されているほどには、これまで統合されていなかった。

このモノグラフにおける新たな「洞察」とは、次のようなものである。

• 1）可能性のあるアルツハイマー病の潜在的な基礎原因の膨大な数、
• 2）アルツハイマー病を予防または逆転させるために（不可逆的な損傷が行われていないか、または圧倒的な遺伝的素因が操作可能ではないと仮定して）、
• 3）特定され、研究されなければならないアルツハイマー病の基礎原因の潜在的な組み合わせの膨大な数（その個々の構成要素の多くはまだ特定されていない）
• 4）アルツハイマー病の予防または逆転が起こるためには、それぞれの潜在的なアルツハイマー病の基礎原因を排除しなければならない深さである。

慢性疾患に対処するほとんどの論文は、次のような形式をとる

1. ここに症状がある
2. この薬がその症状を抑制することができる。
3. そして、薬を投与した結果、他のいくつかの症状が生じる。

彼らは、榴弾砲を必要とする問題に22口径の拳銃を使っているのだ。

対象者

このモノグラフが対象としているコミュニティは2つある。

1つ目は、「アルツハイマー病の予防と逆転」のコミュニティである。これは公衆衛生のコミュニティ、アルツハイマー病研究のコミュニティ、アルツハイマー病の予防と逆転に臨床的に関与する開業医、そして現在のアプローチが何を提供しているかに興味のある個人を網羅している（彼らは免責事項の警告に注意してほしい）。第3章と第8章のアルツハイマー病の基礎的な原因の分類と議論は、このコミュニティに特に興味を持つべきである。

2つ目に、テキスト・マイニングと情報技術のコミュニティである。このモノグラフで開発された技術は、無数のタイプのテキストから有用な情報を抽出するために容易に適応できるため、これはあらゆるタイプのテキストから有用な情報を抽出することに興味を持つ研究者の全範囲をカバーすることになるだろう。第2章と第7章の概念、アルゴリズム、議論は、このコミュニティにとって特別な関心事である。

利点

興味のある読者は、アルツハイマー病を引き起こす主な原因因子をより深く理解し、アルツハイマー病の予防および/または逆転に必要な広範な厳密な行動についての理解を得ることができる。

読者は、なぜアルツハイマー病を予防または逆転させるための「魔法の弾丸」がないのかを見ることができるようになり、モチベーション、規律、およびハードワークを達成したり、健康を取り戻すために必要とされる理由を理解することができるようになる。

最後に、やる気のある読者は、アルツハイマー病を逆転させるために必要なものの多くが、選択された個人のために、今ここで、潜在的に利用できるかもしれないことがわかる！

目次

• タイトル
• モノグラムへの引用
• 著作権について
• クリエイティブコモンズライセンス
• 免責事項
• 序文
• エグゼクティブ・サマリー
  • ES-1. 概要
  • ES-2. 一般的な結果
  • ES-3. 具体的な成果
  • ES-4. アルツハイマー病の根本的な原因
  • ES-5. 近い将来の成果の実施
  • ES-6. 参考文献 ・エグゼクティブサマリー
• 第1章 ・序論
  • 1A. 概要
  • 1B. モノグラフの構造
  • 1C. 参考文献 ・第1章
• 第2章 サマリー・メソドロジー
  • 2A. 概要
  • 2B. アプローチ
  • 2C. 参考文献 ・第2章
• 第3章 サマリー結果
  • 3A. 概要
  • 3B. アルツハイマー病の基礎原因の過少報告
  • 3C. アルツハイマー病の基礎原因のトップレベル分類法
  • 表3-1-アルツハイマー病の基礎原因の分類法
  • 3D. 参考文献 ・第3章
• 第4章 考察と結論
  • 4A. 特定された要因
  • 4B. 相乗効果・複合効果・付加的貢献要因
  • 4C. 健康政策
  • 4D. 参考文献 ・第4章
• 第5章 ・提言された更なる研究
  • 5A. 追加のアルツハイマー病寄与因子
  • 5B. 潜在的なアルツハイマー病寄与因子曝露に対する測定装置の開発
  • 5C. 潜在的なアルツハイマー病の寄与因子を除去する研究所臨床試験
  • 5D. 参考文献 ・第5章
• 第6章 ・背景
  • 6A. 概要
  • 6B. アルツハイマー病の寄与因子研究
  • 6C. テキストマイニングによるアルツハイマー病への寄与要因の特定
  • 6D. 根本的な原因の定義
  • 6E. 参考文献 ・第6章
• 第7章 詳細な方法論
  • 7A. アルツハイマー病の基礎原因を特定するための方法論
  • 7A-付録1-アルツハイマー病原因クエリ-目視検査の考え方
  • 7A-付録2-曖昧性のないMeSH用語-合理化されたアプローチ
  • 7B. 参考文献 ・第7章
• 第8章 詳細なアドファウンデーションの原因
  • 8A. アルツハイマー病の原因の分類法
  • 表 8-1 ・アルツハイマー病の基礎的原因の詳細な分類法
  • 8B. アルツハイマー病の基礎的原因による影響・影響
  • 表8-2 アルツハイマー病の基礎原因による影響・影響の分類法
  • 8C. アルツハイマー病の具体的な基礎原因
  • 表8-3. アルツハイマー病の基礎的な原因
  • 8D. 参考文献 ・第8章
• 第9章 クラシック・アド・ペーパー
  • 9A. 概要
  • 9B. タクソノミー分析の結果
  • 9C. 参考文献 ・第9章
• 謝辞
• 著者について

要旨

ES-1. 概要

デール・ブレデセン博士（UCLA）による最近の小規模臨床研究の結果、初期のアルツハイマー病やその前駆体であるMCI（軽度認知障害）やSCI（主観的認知障害）を有する患者の認知機能低下の逆転が今日でも可能であることが示された。[1,2]。

これらの結果は、1)選択された患者における実行可能な基礎的な原因/寄与因子（貧しい食事、運動不足、レクリエーション薬物の使用など、ある程度コントロールできる具体的な原因）の適度な数を除去すること、2)健康を促進する習慣を増やすこと（例：十分な睡眠、十分な運動、ストレス解消法、など）、および3)選択された代謝パラメータを目標とする範囲に引き込むために、無数のサプリメントを提供することによって生み出された[1,2]。

彼のアプローチは、アルツハイマー病/認知症の症状は、1）主に外的要因によって駆動され、2）これらの外的要因を排除することによって予防/回復することができるという前提に基づいている（遺伝的な欠乏が圧倒的であるか、または不可逆的な損傷が行われている場合を除く）、おそらく他の治療法によって補完されている。仮に仮定1と仮定2が正しいとすると、このアプローチの有効性は、特定された、対処された、除去された外的要因の包括性によって制限されることになる。

私たちの目標は、これらの外的要因をできるだけ多く特定することで、これらの限界を克服することである。

そのために、私たちは、アルツハイマー病/認知症の基礎的な要因を特定する生物医学的文献を選択する新しい情報技術的アプローチを開発した。このアプローチは、以下のような全人的な医学的原則に基づいている。現時点では、原因の除去は必要であるが、必ずしも十分ではない。

アルツハイマー病予防または逆転のプロトコルのいずれかの最初のステップは、完全なスペクトルを識別することである。

アルツハイマー病の潜在的な基礎的原因（または寄与因子）。これらの寄与は、直接的なもの（生物医学文献の出典論文では、アルツハイマー病/認知症に寄与する因子が記載されている）か、間接的なもの（生物医学文献の出典論文のテーマはアルツハイマー病/認知症であり、その論文ではアルツハイマー病/認知症の代替エンドポイント（例えば、タウの高リン酸化、神経原線維のもつれ、認知機能の低下、アミロイドβペプチド（アベータ）の生成）に寄与する因子が記載されている）のいずれかである。

ES-2. 一般的な結果

我々の新しい方法論をMedlineデータベースに適用したところ、400〜600件の

潜在的な寄与因子（これらの寄与因子をどのように評価するかによって正確な数が異なる。集計）からアルツハイマー病/認知症へ。これは、アルツハイマー病の潜在的な行動可能性が桁違いに高いことを示している。

これまでに発表された文献の中で見られたどのアルツハイマー病/認知症の論文よりも多くの寄与因子が含まれていることがわかった。我々は、これらを分類するために、最上位レベルの5つの幅広いカテゴリー（Lifestyle、Iatrogenic、Biotoxic、Occupational/Environmental、Psychosocial/Socioeconomic）からなる階層的分類法を作成した。

潜在的なアルツハイマー病の基礎的原因これらのカテゴリーとそのサブカテゴリーは、Bredesenの研究で使用されたものや、潜在的なアルツハイマー病寄与因子に関連した他の発表された研究よりもはるかに広い範囲の潜在的なアルツハイマー病原因をカバーしている。我々はまた、アルツハイマー病の寄与因子と9

疾患に関連する4つの個別の領域への影響。

• 1) 細胞レベルのメカニズム
• 2) バイオマーカー
• 3) パフォーマンス
• 4) アルツハイマー病前駆体疾患

これらの無数の要因が相乗効果を発揮する可能性があるため、私たちは、最大限の結果を得るためには、できるだけ多くの潜在的に可能な限り（どのような個人にも当てはまる）アルツハイマー病の原因となる因子を徹底的かつ迅速に排除しなければならない。私たちは、包括的な潜在的なアルツハイマー病原因の除去と併せて、サプリメントや薬物（または他の）治療を除外していない。私たちは、これらの他の治療法の必要性は、包括的な潜在的なアルツハイマー病原因の排除が成功している言い換えれば、サプリメントの提供を通じてブレデセンが対処した代謝欠乏は、より広範囲の潜在的なアルツハイマー病の原因を取り除くことで減少または解消される可能性を排除していない！

ES-3. 具体的な結果

A. 生活習慣要因

• 過度の脂肪、塩分、砂糖、精製された炭水化物、カロリー、肉類、高温調理。
• 欠乏したビタミンやミネラルを多く含む果物、野菜、脂肪分の多い魚。
• 摂食的なライフスタイルと認知的な運動不足。
• 不十分な睡眠：睡眠不足、-薬物乱用（コカイン、アンフェタミン/MDMA、フェンシクリジン、オピオイド、過度の喫煙およびアルコール)を使用している。

B. 医原性のアルツハイマー病寄与因子

薬物副作用、放射線治療の副作用、手術合併症、診断薬の副作用などがある。

アルツハイマー病関連の副作用を引き起こす薬剤としては、抗悪性腫瘍剤、心血管系薬剤、中枢神経系薬剤の大規模カテゴリー、血液製剤、ステロイド/ホルモン剤などが挙げられる。

降圧剤、消化器系薬剤の使用が認められた。

脳領域を侵す放射線治療は認知障害やアルツハイマー病の一因となっていた。

アルツハイマー病に関連した副作用を生じる手術は、血管閉塞、脳虚血、広範な心臓手術、エストロゲンの枯渇、および無数の形態の透析。吸入麻酔は強力なアルツハイマー病の寄与因子であるようであるので、このタイプの麻酔を採用したほとんどすべての主要な手術には、アルツハイマー病の潜在的なリスクが含まれている必要がある。

このカテゴリーに分類された可能性のある診断は、他のカテゴリーに分類された。

例えば、歯科用X線は「放射線」の下に、鎮静を必要とするその他の診断手技は「麻酔」の下に配置された。より広い意味では、参考文献[3]は、脳への高線量の電離放射線（例えば、その一般的な領域のCTスキャンからの）を経験した人が、認知機能障害に陥る可能性があることを示唆している。

C. 生物毒性

生物毒性の寄与因子は、主に私たちが自然に被曝している生物学的物質を反映しているが、時には偶発的に、時には意図的に被曝していることもある。このカテゴリーは5つのサブカテゴリーに分けられる。マイコトキシン、エクソトキシン、細菌・菌類・寄生虫、ウイルス、その他。アルツハイマー病に寄与するバイオトキシンには、以下のものがある。

10

• マイコトキシン（例えば、オクラトキシンA、フモニシンB1、大環状トリコテセンなど）。
• 多くのエキソトキシン（例えば、興奮毒素、ホスファターゼ阻害剤、興奮性アミノ酸、シアノバクテリア、サポリン、ミトコンドリア阻害剤）。
• 大量の細菌、真菌、および寄生虫。
• 大量のウイルス：
• 植物由来の寄与因子（例えば、12-ミリスチン酸13-アセテート、フォルスコリン、アレコリンヒドロブロミド、キスクワレートなど）。
• 外因性に投与された非常に相当数の内因性物質（例えば、27-ヒドロキシコレステロール、アセチルコリンエステラーゼ、ブラジキニン、CD40など）。)

D. 職業的/環境的要因

-工業用および家庭用化学物質

–炭化水素（例えば、メチルコラントレン、多環芳香族炭化水素、軽油、灯油など）。

–溶剤（例えば、石油系溶剤、塩素系溶剤、有機溶剤など）。

–塩素、臭素、窒素、ナトリウム、硫黄および炭素を強調する他の多くの化学物質

化合物を使用している。

-材料

–重金属（例えば、アルミニウム、ヒ素、カドミウム、コバルト、銅、鉄、鉛、マンガン、水銀、セレン、亜鉛、マンガンなど）。)

–微粒子（例えば、大気汚染、手術の煙、ほこりなど）。

ナノ粒子（例えば、鉄ナノ粒子、二酸化チタンナノ粒子、CdSe量子ドット、ディーゼル排気ナノ粒子、アルミナナノ粒子、酸化マンガンナノ粒子、銅ナノ粒子、二酸化ケイ素ナノ粒子、酸化亜鉛ナノ粒子、銀ナノ粒子、およびニッケルナノ粒子など）; –ナノ粒子（例えば、鉄ナノ粒子、二酸化チタンナノ粒子、CdSe量子ドット、ディーゼル排気ナノ粒子、アルミナナノ粒子、アルミナナノ粒子、酸化マンガンナノ粒子、銅ナノ粒子、二酸化ケイ素ナノ粒子、酸化亜鉛ナノ粒子、銀ナノ粒子、およびニッケルナノ粒子など）。

-アグリカルチャーケミカル

• -殺虫剤／除草剤／殺虫剤（例えば、有機塩素系殺虫剤、有機リン酸系殺虫剤、2，4，5-トリクロロフェノキシ酢酸、2，4-ジクロロフェノキシ酢酸、エージェントオレンジ、オルドリン。アルキルフェノールポリエトキシレート、APEO、ヒ素、β-ヘキサクロロシクロヘキサン／β-HCH、ビピリジル類、カルバメート類、カーボフラン、クロルフェンビンホス、クロルピリホス/CPF、シクロヘキシミド、サイペルメトリン、デルタメトリン、ジクロロジフェニルジクロロエチレン／DDE、ジクロロジフェニルトリクロロエタン／DDT、ジクロロジフェニルジクロロエタン/DDD、ジルドリン、ジメチルパラチオン、エンドスルファン、ファモキサドン、フェナミドン、グリホサート、ヘキサクロロベンゼン、ヘキサクロロシクロヘキサン/HCH、イミダクロプリド、リンデン。マネブ、メタミドホス、メチルパラチオン、ネオニコチノイド、ノニルフェノール、オクチルフェノール、パライバット、パラチオン、ピラクロストロビン、ピレスロイド、トランスノナクロル、トリクロルフォン/TCF、トリフロキシストロビンなど）。)

-電磁放射線

• -電離性（例えば、ガンマ株（歯科用X線、ガンマ株など）、粒子線（56Fe粒子線、宇宙線、HZE粒子線）、放射性核種汚染物質（ウラン、セシウム、コバルト、ラドン）など）。
• -非イオン化非可視（例えば、無数の周波数の電磁場、例えば、極低周波/ELF-EMF、900 MHz無線周波（RF）、電磁パルス/EMP、電気けいれん性ショック/ECS、UV照射など）。)
• -非イオン化可視光（紫外線照射、1-(2-ニトロフェニル)硫酸エチルの光分解など）。

-音

（例：短寿命インパルスノイズ、慢性騒音曝露、夜間航空機騒音、超音波超音波など）。

-温度

（例：冷水低体温症、冷水ストレス、ヒートショック、熱ストレス、加熱など。ハイパーサーミアなど）。)

-力（フォース）

（例えば、爆風、爆風外傷性脳損傷、海馬損傷、蓄積された機械的ストレス、脊髄損傷、頻繁に強いバルサルバ運動、長時間の反復的な重労働、管楽器演奏中の連続的な打撃、強制的で反復的な咳、分娩時の耐え忍ぶ努力、頭部外傷の既往など）。

E. 心理社会的／社会経済的要因

-心理学的

• -慢性的なストレス（例えば、繰り返しのストレス、慢性的な軽度のストレス、慢性的な心理的ストレス、複数の慢性的なストレス、行動的ストレス、幼少期のトラウマ、死別、慢性的な拘束ストレス、高い仕事のストレスなど）。
• -精神活動が低い（例えば、認知的に関与する活動が低い、目的を持った活動が低い、余暇活動／趣味が低い、音楽／絵画／瞑想が低い、読書／芸術／手芸が低いなど）。

-社会学的

• -社会的孤立（例：孤立、孤独、一人暮らし、未婚、母子分離、社会活動指数の低さ、職場での社会的支援の低さ、生活空間の狭さなど）。
• -低教育（例：文盲など）。

遺伝的な原因については、このモノグラフでは取り上げていない。このモノグラフの主な焦点はある程度行動可能な潜在的なアルツハイマー病の基礎原因（行動は、少なくとも理論的には、それらを減衰、中和、または排除するために取られる可能性がある）。それは将来的にはそうではないかもしれないが、現在のところ、人の遺伝的な才能を変更することは困難である。遺伝子操作はまだ黎明期にあり、いつかは遺伝的疾患の治療法として選択される日が来るかもしれない。

ES-4　アルツハイマー病の根本的な原因

400-600潜在的なアルツハイマー病の基礎の5つの主要な根本的な原因となるソースがあるように見える

直接技術、間接技術、規制の不備、個人の選択、貧困

A. 直接技術(基礎的な原因の技術の直接影響の程度)の役割

生活習慣、異所性、職業的・環境的アルツハイマー病の基礎的な原因に強い役割を果たしている。さらに、免疫系やその他の重要なシステムへの影響を通じて、現代のテクノロジーがその役割を果たしている可能性がある。

細菌やウイルスへの曝露がアルツハイマー病とそれに伴う症状につながるかどうかについて現代の

技術は食品の栽培、加工、調製に影響を与え、本研究で確認された副作用の多くは、食品サイクルにおける技術の使用（誤用）にまで遡ることができる。

現代技術による異所性の副作用は、主に今日の現代医学の多くを特徴づけるハイテクベースの薬剤、手術、診断、治療に起因するものである。職業的/環境への悪影響は、主に1)商業、2)環境、3)職場における現代技術の採用に起因する。

B. 間接的技術

B. 間接的技術は、直接技術によって可能になった健康に悪影響を与える行動を反映している技術である。その一例として、現代のテクノロジーによる省力化が挙げられる。

アルツハイマー病を含む無数の病気を助長する、有害な座り仕事のライフスタイル。もう一つの例は、近代的な交通機関、食料品の物流、衣類、およびシェルターのために、大量の人々が人里離れた北部の気候で生活することができる。その結果、日光への露出が少なくなり、ビタミンDの摂取量が減少している。

ビタミンDの欠乏に部分的に関連した疾患（アルツハイマー病など）に寄与している。

C. 不適切な規制

C. 不適切な規制は、生活のあらゆる面でのハイテクの導入と強く結びついている。食品に関する問題の多くは、比較的規制されていない化学物質、材料、その他の汚染物質が農業や畜産の過程で食品供給源に入ってくることに由来する。

多くの職業/環境曝露は、比較的規制されていない有害物質が職場や環境に侵入することで発生し、特に先進国だけでなく、先進国でも発生する。逸脱性の問題の多くは、薬物、診断、治療、およびその他の処置が、不十分なフロントエンドの長期試験、および副作用の不十分な評価のもとで実践されるようになったことに起因している。

不十分な規制の2つの主要な側面は、不十分な安全性を中心に回っている。

データ収集、不十分な安全性試験。有害影響のデータ収集の多くは、パッシブサーベイランスシステムによるものである傾向があり、反応率は実際の発生率に比べて桁違いに低い（あるいはそれ以上に低い）場合がある。市販前試験では、多くの場合、不十分なサンプルサイズに悩まされている。

代表的でないサンプル、不十分な長期試験、および潜在的な相乗効果を特定するための不十分な組み合わせ試験。アルツハイマー病のような重篤な疾患の多くは、特定の毒性刺激から10年の潜伏期間を持つ可能性があるため、ヒトを対象とした長期試験が不十分であることは特に厄介である。

適切な長期試験を行わなければ、世代を超えた影響を排除することはできない。さらに、動物試験の結果（試験に使用された多くの短命動物の観点から見れば長期的である可能性がある）は、必ずしもヒトの結果に翻訳されるわけではない。

D. 個人の選択

D. 個人の選択は、不健康な食生活、座りっぱなしの活動、レクリエーション用の薬物、選択的な薬物や手術、不健康な職業、不健康な住環境、不健康な人間関係などを選択するための人々の決定を反映している。

人々はこれらの選択の結果について十分な知識を持っており、選択を制限する他の大きな要因はないという不文律的な従属的な仮定がある。多くの人にとって、これは非常に非現実的な仮定である。彼らは、これらの選択の結果について、以下のいずれかの方法で、非常に限られた知識しか持っていない。

• 1) 正確な情報が入手できない、または
• 2) この情報を探すことへの無関心、または[4,5]で暗示されているように、この情報を探すことへの無関心。
• 3) 不正確な情報を提供された場合。

E. 貧困

E. 貧困は、食生活、職業、環境についての個人の選択を制限する。貧困が果たす役割

栄養不良とその結果として生じる欠乏症における直接的および間接的な強い役割アクセスを制限することで貧困は、現代医学と現代技術を利用することで、貧困による悪影響のいくつかを回避することができる。上で紹介した現代技術を否定すると同時に、現代医学や現代技術から得られる利益の多くを否定している。

ES-5. 所見の近未来的な実施

本研究で得られた知見を活用して実務経験を積むためには、近い将来に臨床試験を開始すべきである。上述した多くの潜在的なアルツハイマー病要因への曝露を知ることには限界があることを考えると、これらの臨床試験は、本研究で特定された「低ぶら下がり果実」のようなアルツハイマー病要因を取り入れることから始めることができるだろう。

これらは、比較的容易に推定または測定することができる潜在的なアルツハイマー病寄与因子である。これらの要因を最初に排除するには、以下のようなものが考えられる。

• 1) 特定された食事の過剰摂取を抑制し、特定された食事の不足を解消する。
  • 脂肪、塩分、糖分、精製された炭水化物、カロリー、肉類の量を大幅に減らし、調理温度を下げる。
  • ビタミンやミネラルを多く含む果物、野菜、脂肪分の多い魚の量を大幅に増やし、ビタミンDを強化するために太陽の光を浴びる量を増やす。
• 2) 食品添加物に由来する過剰な食事（過剰な脂肪、砂糖、塩分）を含め、可能な限り食品添加物を排除する。
• 3) 特定された座り過ぎパターンを反転させ、身体的および精神的活動を増加させる
• 4) より良い睡眠への基礎的な障害を取り除く。
• 5）喫煙や過度のアルコールを含む「レクリエーション」薬物の使用を排除し、
• 6）潜在的なアルツハイマー病であることが示されている選択的な（絶対に必要ではない）薬の使用を排除する。寄与因子。
• 7) 頭部領域に吸入麻酔薬または高線量の電離放射線を伴う選択的な（絶対に必要ではない）診断または外科的処置（例えば、CTスキャン）を行わない。
• 8) ディーゼル排気ガス、灯油、多環芳香族炭化水素（煙に含まれるものを含む）などの炭化水素への暴露を最小限に抑えること。
• 9）いくつかの溶剤、特に石油系溶剤、塩素系溶剤、有機溶剤への暴露を最小限に抑えること。
• 10) 農薬、除草剤、殺虫剤、殺菌剤、吸入および摂取暴露の両方への暴露を最小限に抑える。
• 11）食品、水、空気中の重金属への暴露を最小限に抑える。
• 12）微粒子、特に大気汚染への暴露を最小限に抑える。
• 13) 電離放射線、非電離非可視放射線（例：携帯電話、セルタワー、WiFi、スマートメーターなど）、非電離可視放射線（例：過剰な紫外線）、音への暴露を最小化する放射線（例：高騒音レベル）、極端な温度場（例：冷水低体温症/ストレス、ヒートショック/高体温症）、極端な力場（例：強い衝撃、特に頭部への衝撃）。
• 14)慢性的なストレス（精神的/感情的/心理的）を最小限に抑え、精神的で有意義な時間を増やすこと。余暇活動。
• 15）社会的孤立を最小限に抑える。

ES-6.参考文献

[1] Bredesen DE. Reversal of cognitive decline: A novel therapeutic program. Aging. 2014;6(9):707-17.

[2] Bredesen DE, Amos EC. nick J, Ackerley M, Raji C, Fiala M, et al. Reversal of cognitive decline in Alzheimer’s disease. Aging. 2016;8(6):1250-8.

[3] Buratovic S, Stenerlow B, Fredriksson A, Sundell-Bergman S, Viberg H, Eriksson P. Neonatal exposure to a moderate dose of ionizing radiation causes behavioural defects and altered levels of tau protein in mice. Neurotoxicology. 2014;45:48-55.

[4] Kostoff RN. Pervasive Causes of Disease. Georgia Institute of Technology. 2015. PDF.http://hdl.handle.net/1853/53714

[5] Kostoff RN. Under-reporting of adverse events in the biomedical literature. JDIS. 2016;1(4):10-32.doi:10.20309/jdis.201623.

第1章 序論

1A. 概要

アルツハイマー病は脳の病気。現在、アルツハイマー病は、65 歳以上の人に圧倒的に影響を与え、年齢とともに発症率が増加する。米国におけるアルツハイマー病の有病率は2010年には約470万人で、2020年には580万人、20-30年には840万人、2040年には1160万人に増加すると予測されている[1]。

これらの予測は、強い過小評価となる可能性がある。アルツハイマー病には環境的な要素があり

過去数十年の間に、多くのハイテクな環境付加が行われていた（例えば、無線放射、ワクチン、農薬などが大きく拡大していた）。これらの環境付加とヒト集団におけるアルツハイマー病発症率の変化との関連性を示すには、遅延のために十分な時間が経過していないであった。今回の研究で示されるように、例えば、最近の環境や食事の付加がアルツハイマー病のサロゲートエンドポイントに与える影響は、将来的にアルツハイマー病の罹患率や有病率の増加への外挿の可能性を提供している。アルツハイマー病を治療するための医学的アプローチは、これまで薬物療法を中心に行われていた。

それはどのくらい効果があったのであろうか？ブレデセン氏は次のように述べている。「アルツハイマー病の場合、症状が持続しない限界的な効果を超えて何かを発揮する治療法は一つもなく、病気の進行にはほとんど、あるいは全く効果がない。さらに、過去10年間だけでも、何百ものアルツハイマー病の臨床試験が数十億ドルの総費用をかけて行われていたが、成功せずに終わっている。これは、アルツハイマー病のための医薬品開発に取られたアプローチが最適なものであるかどうかに疑問を持っている[2]」

Bredesenは、「初期のアルツハイマー病またはその前駆体であるMCI（軽度認知障害）およびSCI（主観的認知障害）患者の認知機能低下の逆転」が今日でも可能であることを示したアルツハイマー病研究者である[2]。代謝パラメータの最適化に基づいて、Bredesenは以下のようなアプローチを用いた。

彼のアルツハイマー病/MCI/SCIの逆転の結果を達成するために、

• 1）潜在的なアルツハイマー病の要因を排除する
• 2）肯定的な健康習慣を代用し
• 3）栄養補助食品を追加するの組み合わせ

彼のアプローチは、2012年から 2017年の間に筆頭著者によって開発された病気の予防または逆転のためのより一般的なホリスティック医学の原則の一つの「足跡」と見ることができる。現時点では、原因の除去は必要であるが、必ずしも十分ではないが、病気の回復治療が効果的であるための条件である。アルツハイマー病やその他の病気を予防するためには、病気の症状の根底にある原因を特定し、可能な限り包括的に、徹底的に、そして迅速に除去する必要がある。アルツハイマー病を逆行させるためには（不可逆的なダメージを受けておらず、強い遺伝的素因が支配的な要因ではない場合）、上記の予防ステップを実施し、進行を逆行させる治療を（必要に応じて）適用する必要がある。アルツハイマー病の予防と逆転のプロトコルの両方の最初のステップは、潜在的なアルツハイマー病の基礎的な原因/寄与因子の完全なスペクトルを識別することである。モノグラフの残りの部分は、この最初のステップを取り、アルツハイマー病の実行可能な寄与因子の完全なスペクトルを扱う。

1B. モノグラフの構成

第 6 章では、本研究の背景を述べている。第 2 章では、結果を得るために使用した方法論の概要を示し、詳細な方法論は第 7 章に記載されている。第 3 章、第 4 章では考察と結論を示し、第 5 章ではさらなる研究の提案を掲載している。第4章では考察と結論を述べ、第5章ではさらなる研究の示唆を述べている。第9章では、最も引用度の高いアルツハイマー病/認知症論文と、それらの論文のパターンの意味合いを紹介している。各章の参考文献は、各章の最後に提示される。

1C. 参考文献-第1章

1] アルツハイマー病協会. 2016 Alzheimer’s Disease Facts And Figures.

http://www.alz.org/documents_custom/2016-facts-and-figures.pdf。

2] Bredesen DE. 認知機能低下の逆転。新しい治療プログラム。エイジング. 2014;6(9):707-17.

第2章 要約の手法

2A. 概要

このモノグラフで採用されている方法論は、アルツハイマー病に直接、あるいはアルツハイマー病のサロゲートエンドポイントを介して間接的にリンクしている実行可能な基礎的原因（喫煙、食品添加物、農薬など、我々がある程度コントロールできる具体的な項目）を特定する（サロゲートエンドポイントとは、より長期的な臨床的有用性を予測すると考えられている早期／中間的なマーカーであり、FDAによって医薬品の承認を加速するために使用されている[1]）。

本研究では、なぜサロゲートエンドポイントの概念が用いられているのであろうか？潜在的な原因・寄与因子とアルツハイマー病との直接的な関連性は、Kochの定理やBradford Hill基準、その他の因果関係の基準などの条件を満たすことで確立される。しかし、アルツハイマー病のように人生の後半に出現する疾患については、潜在的な原因・寄与因子を直接疾患に結びつけるには、人生の初期に出現する潜在的な原因を検証するために何十年もの時間を必要とする可能性がある。

したがって、潜在的な原因とアルツハイマー病の間の決定的なリンクが実証されるのを待つ間に、何十年もの間、潜在的に有害な物質にさらされる集団のリスクが高まるのを避けるために、潜在的に有害な物質とアルツハイマー病の短期的／中間的なマーカー（サロゲートエンドポイント）との間のリンクを特定することは、予防的なリスク軽減につながる可能性がある。

2B. アプローチ

潜在的なアルツハイマー病寄与因子を特定するために、2 つの重複したアプローチが用いられました。まず、アルツハイマー病*をタイトルまたはMeSH用語として含む約10万本のMedline論文に、アルツハイマー病に直接関連する潜在的な原因（例：「アルツハイマー病のリスク増加」）、またはその代替エンドポイント（例：「高リン酸化タウを産生した」、「神経原線維のもつれを加速した」、「認知機能低下を引き起こした」、「アミロイドβを誘導した」など）に焦点を当てた複雑なクエリ（完全なクエリについては第7章を参照）を適用しました。最も最近発表された5,000本の論文を、最初の3人の著者が読み込んで、潜在的なアルツハイマー病の寄与因子を特定した。

第二に、原因に関連した。MeSHとテキスト用語（例えば、「暴露」、「誘発」など）が生成された（これらの完全なクエリーについては第 7 章を参照）、それは ~10 万の Medline 論文（例えば、「神経剤の暴露」、「喫煙誘発」）の潜在的なアルツハイマー病の実行可能な基礎原因の MeSHとテキスト表現にリンクするであろう。潜在的なアルツハイマー病の基礎原因（「神経剤」、「喫煙」）は、その後、原因関連のリンク用語（「暴露」、「-誘発」）から分離される。アルツハイマー病に直接リンクする因子（例えば、「アルツハイマー病の危険因子」）と代替エンドポイント（例えば、「タウ高リン酸化の危険因子」）の両方が含まれてた。前段落の複雑なクエリで使用されたものに加えて、アルツハイマー病のためのサロゲートエンドポイントは、研究の過程で特定された（例えば、「障害されたBBB完全性」、「誘発された神経毒性」、「生成されたコリン作動性低機能および組織病変」）、この種の将来の研究に有用である可能性がある。

2C. 参考文献-第2章

1] 加速承認。US FDA. 2014.

http://www.fda.gov/ForPatients/Approvals/Fast/ucm405447.htm。

第3章 要約の結果

3A. 概要

潜在的なアルツハイマー病の基礎原因を分類するために、最上位レベルの6つの大まかなカテゴリー（Lifestyle、Iatrogenic、Biotoxic、 Occupational/Environmental、Psychosocial/Socioeconomic、Genetics）からなる階層的分類法を作成した。最初の5つのカテゴリーの内容は本章でまとめられ、第8章でより詳細に分析される。

このモノグラフの主な焦点は、（定義によって）ある程度行動可能である（少なくとも理論的には、これらのタイプの原因を減衰、中和、または排除するために行動を取ることができる）アルツハイマー病の基礎的な原因に焦点を当てているため、アルツハイマー病の遺伝的原因は、所見の中では扱われないであった。それは将来的にはそうではないかもしれないが、現時点では人の遺伝的寄生を変更することは困難である。遺伝的操作はまだ黎明期にあり、いつかは遺伝的疾患の治療法として選択されるかもしれない。

心理社会的／社会経済的トップレベルのカテゴリーは、ライフスタイルのトップレベルのカテゴリーと妥当に重複している。

カテゴリーに分類される。これには大きく分けて2つの要素がある。「個人がある程度コントロールでき、したがって「行動可能」である「原因」（例えば、趣味の時間が少ない、読書の時間が少ない、音楽の時間が少ない、未婚、都市部での生活など）と、個人が、もしあるとしてもほとんどコントロールできない「原因」（例えば、死別、初期の人生のストレス、慢性的な予測不可能なストレスなど）である。「高い仕事の負担」のような潜在的なアルツハイマー病の原因は、どちらのカテゴリーにも当てはまる可能性がある。

仕事は個人の選択であり、いつでも辞めることができるという意味ではLifestyleである。しかし、この推論は他のカテゴリーにも適用できる。逸脱性の副作用の多くは、1)選択的に薬を服用したり、2)ある種の選択的手術を受けたりすることを選択したことに起因している。彼らは同様にライフスタイルに分類される可能性がある。心理社会的/社会経済的を別のカテゴリーとして扱うことにした。

3B. アルツハイマー病の基礎的原因の過少報告

参考文献[1]の第9章、および参考文献[2]には、ここで提示されているアルツハイマー病の基礎原因の数が、アルツハイマー病の運用上の基礎原因の数の膨大なアンダーレプレゼンテーションであるかもしれない理由を示す多くの注意事項が含まれている。要約すると、多くの有害事象が報告されておらず、文献で公表されていない（例えば、参考文献[1]の参考文献70-125を参照）、あるいは、報告されて公表されている場合でも、不十分な検索アルゴリズムのために、多くの有害事象にアクセスできない。過少報告は、患者、医師、研究者、ジャーナル、企業、連邦機関のレベルで発生しており、主に、過少報告に対する無数のインセンティブ（とほとんどのディスインセンティブ）があるためである。さらなる例については、参考文献[1]の第9章、または参考文献[2]を参照のこと。

過剰報告も同様に排除できない。参考文献[1]や参考文献[2]の第9章にも示されているように、（特に学術界では）出版への強い圧力があり、基礎となる原因の性質によっては、データによって保証されていない所見が出版に急がされることもある。

3C. アルツハイマー病の基礎的原因のトップレベルの分類法

表 3-1 は、アルツハイマー病の基礎的原因分類法のトップレベルのカテゴリーを反映したものである。続いて、表3-1に記載されている各カテゴリーの内容について、より詳細な説明がなされている。表3-1の3つの列は、基礎原因のタイプ別に分類したものである（生活習慣、逸脱性、生物毒性物質、職業/環境曝露、心理社会的/社会経済的、遺伝学）。最初の 5 つのカテゴリーの所見をサブカテゴリー別に要約している。

第8章 アルツハイマー病の基礎的原因の分類

表3-1 アルツハイマー病の基礎原因の分類法

• I. ライフスタイル
  • I-A.ダイエット
    • I-A1. 過剰な食事
    • I-A2：食事の欠乏
    • I-A3. 食品添加物
  • I-B. 活動内容
  • I-C. 物質乱用
• II.異所性
  • II-A. 薬物
  • II-B. 放射線治療
  • II-C. 手術・侵襲的処置
  • II-D. 診断薬/手順
• III.生物毒性物質
  • III-A. マイコトキシン
  • III-B. エクソトキシン
  • III-C. 細菌/菌類/寄生虫
  • III-D. ウイルス
  • III-E. その他
• IV.職場環境での曝露
  • IV-A. 化学物質
    • IV-A1. 工業用・家庭用化学品・材料
    • IV-A2. 農薬
    • IV-A3. 材料
  • IV-B. 物理的な/メカニカル
    • IV-B1. 電磁放射
    • IV-B2. サウンド
    • IV-B3. 温度
    • IV-B4. 力／圧力／身体的外傷
    • IV-B5. その他
• V. 心理社会的・社会的　社会経済
  • V-A. 心理学的に
  • V-B. 社会学的
  • V-C. 経済的
• VI.遺伝学
  • VI-A. 多型／ジェノタイプ／ハプロタイプ
  • VI-B. 突然変異
  • VI-C. リンケージ
  • VI-D. リスク対立遺伝子
  • VI-E. 遺伝子毒性
  • VI-F. 家族的な
  • VI-G. 先天的な

I. ライフスタイル

ライフスタイルには、主に個人の管理下にある選択が含まれ、「食事」「活動」「物質乱用」「その他」に任意に分類される。

I-A. ダイエット

貧弱な食事は、食事成分の過不足による悪影響を反映している。それは、試験動物における無数の疾患を誘発するために使用されており、多くの疫学的および症例研究から重要な疾患要因であった。

I-A1. 食事性成分の過剰

過剰な食事には、高カロリー、高脂肪、高糖質、高塩分、高目、高精製炭水化物、高高度糖化最終生成物（AGEs）;高コレステロール;高鉄;高アラキドン酸;高メチオニン;高銅;高亜鉛;高未発酵大豆、および有害生成物（AGEs、ニトロサミン、多環芳香族炭化水素、およびアクリルアミドなど）をもたらす高温調理が含まれる。

I-A2　食事の欠乏

文献に記載されている多くの欠乏症は、代謝の問題の症状であって、以下のようなものではないかもしれない。

現在の意味での基礎的原因。したがって、ビタミンA欠乏症は、1)ビタミンAの摂取不足（基礎的原因）、または2)ビタミンAレベルの低下をもたらす代謝上の問題（症状）によって引き起こされる可能性がある。

食事による欠乏には、低ビタミン、特にビタミンB（B2、B6、B12、葉酸/葉酸、チアミン）、C、D、E、ミネラル、特にカリウム、鉄、亜鉛、マグネシウム、カルシウム、セレン、カロリー（飢餓、栄養失調、早期の人生の栄養制限）、水（脱水）、グルコース、グルタチオン、リノール酸。ドコサヘキサエン酸;トリプトファン;アルコール（非飲酒者）;フラボノイド／フラバノール（ココア、コーヒー、アカセチン、アミノゲニステイン、アピゲニン、ケンフェロール、7,8-ジヒドロキシフラボン、アントシアニン、アトリプレックスlaciniata L、クルクミン、シアニジン、ダテイスケチン、デルフィニジン、EGCG、エピカテキン、Epimedium brevicornum、フィセチン。

ゲニステイン、イチョウ、グリシテイン、イカリイン、イソキュテラレイン7-O-[6′-O-アセチル-β-D-アロピラノシル-(12) ]-β-D-グルコピラノシド、イソビテキシン、モリン、ミリセチン、ノビレチン、ペラルゴニジン。フロリジン、ルチン、サルビゲニン、スクテラリア・バイカレンシス・ゲオルギ、シデリア・フラボノイド、ビテキシン、キサントミクロル、ルテオリン、モリン、PD98059、ケルセチン、タキシフォリン、β-ナフトフラボン）。) 果物（ブラックベリー、ブルーベリー、イチゴ、ラズベリー、チェリー、オレンジ、プラム、プルーン、赤ブドウ、ザクロ、ナツメヤシの果実）、野菜、特にアブラナ科の、暗いと緑の葉、脂肪の多い魚。

アルツハイマー病への食事の貢献についての非常に明確なメッセージは、上記から抽出することができる。

食生活の過不足の図。マクロな視点では、脂肪、塩分、砂糖、精製された炭水化物、カロリー、肉類の量を強力に減らし、高温での調理とともに、ビタミンやミネラルを多く含む果物、野菜、脂肪の多い魚の量を大幅に増やして、アルツハイマー病のリスクを減らし、おそらくアルツハイマー病の逆転に貢献する必要がある。

I-A3. 食品添加物

多くの食品添加物は副作用を伴うものが多く、その影響は過小評価されている可能性がある。診断され、研究されていない。上述した過剰や欠乏の多くは、新鮮なホールフードに添加されている物質や、そこから取り除かれている物質の結果である。

添加物には、システイン、ジアセチル、グルタミン酸一ナトリウムなどがある。「食品添加物」をどのように定義するかにもよるが、最も広い影響を及ぼす添加物は、脂肪、砂糖、塩など、上記の過剰の下に挙げられた主要な項目を含む傾向がある。これらの成分は、一般的に味の向上のために食品に添加され、栄養改善のために添加されるものではない。

I-B. 活動

アクティビティの主なサブカテゴリーは、運動、定住生活、睡眠である。運動量が少ない、身体活動量が少ない、毎日のガーデニングが少ない、ウォーキングが少ない、慢性的な固定化などの定住的な生活習慣がかなりの頻度で言及されており、認知的な不活発さもいくつか言及されていた。その結果としての心血管フィットネスの低さも強調されていた。

概日リズムの乱れや睡眠不足・睡眠不足も言及されているが、睡眠不足の主な要因は、1)睡眠不足を選択しているか、2)良い睡眠習慣を身につけていないことであろう。過度の痛みや不安など、その他の睡眠不足の要因は、自分でコントロールできるものではなく、現在の定義では基礎的なものとはみなされていない。

I-C. 物質乱用

物質乱用には、あらゆる種類の「レクリエーション」薬物（コカイン、覚醒剤など）、特に過度の喫煙とアルコールが含まれる。物質乱用の主な要因は、1)レクリエーション性薬物（特にコカイン、アンフェタミン/3,4-メチレンジオキシアンフェタミン[MDMA ・Ecstacy]、フェンシクリジン、オピオイド）と2)過剰喫煙とアルコールであった。研究の大部分は、主に神経変性マーカーや認知機能障害などのアルツハイマー病の代替エンドポイントへのレクリエーション薬物の寄与を同定した。

Lifestyleで同定された個々のアルツハイマー病の基礎原因は、通常、単独で研究され、相乗効果は通常同定されていない。相乗効果を発揮する可能性のあるLifestyleの成分の組み合わせの数を考えると、以下のような要素を追加することが考えられる。

1）残りのカテゴリー（表 8-3 で特定された）から潜在的な組み合わせまでの基礎原因と、2）相乗効果を発揮して初めて表面化する潜在的な基礎原因のうち、表 8-3 で個別の基礎原因としてはまだ特定されていないものについては、本研究ではアルツハイマー病の基礎原因の氷山の一角を特定しているに過ぎないことがわかる。

II. Iatrogenic（医原性）

逸脱性は、医療行為に起因する疾患、症状、傷害を反映しており、4つのサブカテゴリーに分類される。薬物;放射線治療;手術／侵襲的処置;診断薬／処置。逸脱性は、主に副作用や合併症を伴う薬剤や手術が多いことが原因で、実質的なカテゴリーとなっている。ここでは主なカテゴリーを示し、より詳細な薬剤や手術については表8-3に示している。薬物カテゴリーにはいくつかの重複があるが、表8-3の各薬剤は、薬剤カテゴリーを入力する際に簡潔にするために、1つのカテゴリーにのみ記載されている。 薬物、放射線治療、手術、または診断薬の使用頻度が高いほど、副作用や合併症の機会が多くなり、これらの副作用や合併症を記述した出版物の機会が多くなる。本研究では、このような副作用や

合併症は、使用の割合として発生するであろう。

II-A. 薬物

表 8-3には、18の主要な薬剤カテゴリーが確認された。抗悪性腫瘍剤、心血管系薬剤、中枢神経系薬剤の大量カテゴリー、血液学的薬剤、ステロイド/ホルモン剤、降圧剤、消化器系薬剤など、実質的な項目があるものだけが第8章で議論されている。

表8-3では、薬物-薬物の組み合わせ、または薬物-他の毒性薬剤の組み合わせの効果は示されていない。これらの組み合わせの効果は重要であるかもしれないが、いくつかの種類の試験では表面化しないかもしれない。

薬物と薬物の組み合わせに関する研究では、米国市場で販売されている約11,000種類の医薬品のうち、10種類の薬物のすべての組み合わせについて安全性の証拠を提供するためには、何兆もの臨床試験が必要であると結論づけられている[3]。わずか3剤の組み合わせであっても、これら3剤の組み合わせの安全性を評価するためには、約100万回の臨床試験が必要となる。この数字は、実際の実験室、臨床、現場での研究で実用的なものをはるかに超えている。

このように、1) 単独でアルツハイマー病またはその代替エンドポイントに寄与することが示された薬剤が、単独でアルツハイマー病またはその代替エンドポイントに寄与することが示されていない他の2つの薬剤と組み合わせた場合、全体としてアルツハイマー病またはその代替エンドポイントにはるかに強い寄与を持つ可能性がある多くの方法がある。および/または 2) 単独でアルツハイマー病に適度な貢献を持っていることが示されている。3 つの薬物を組み合わせた場合、全体としてははるかに強いアルツハイマー病への貢献を持つ可能性がある、および/または 3) 単独でアルツハイマー病に無視できるほどの貢献を持っていることが示されている。3 つの薬物を組み合わせた場合、全体としては強いアルツハイマー病への貢献を持つ可能性がある。3 つの薬の任意の 1 つの組み合わせのための小さな数がある場合でも、それらが、100 万の可能性のある組み合わせの上に集計されると、これは強い貢献の大きな数に追加することができる。1）それは統計的なレーダースクリーンの下に落ちるだろう、2）組み合わせの時間的変動を評価することは困難であろう、と3）薬物の組み合わせの影響を評価するために必要な臨床試験の数は天文学的であり、非現実的であるため、この効果は、どのような疫学研究では表面化しないかもしれない。加齢とともに増加する3剤以上の薬剤の組み合わせ[3]では、安全性を実証するための組み合わせ数や臨床試験数が急増する。

II-B. 放射線治療

脳領域を侵す放射線治療は認知障害やアルツハイマー病の一因となっていた。

II-C. 手術・侵襲的処置

II-Cのサブカテゴリー化はユニークなものではない。いくつかの処置が複数のカテゴリーに割り当てられる可能性がある。アルツハイマー病に寄与する手術/侵襲的処置は、血管閉塞、脳虚血、広範な心臓手術、エストロゲン枯渇、および無数の透析を伴う傾向がある。吸入麻酔が強い寄与因子であるように思われるので、このタイプの麻酔を採用したほとんどの大手術は、アルツハイマー病の潜在的なリスクを伴うものでなければならない。薬物の場合と同様に、すべての手術および侵襲的な処置からのこれらの合併症の絶対数は、実行される処置の数に照らして考慮されなければならない。

II-D. 診断薬/手技

このカテゴリーに分類される可能性のある項目は、より現象に基づいた他のカテゴリーに分類された。例えば、歯科用X線検査は「放射線」に、鎮静を必要とするその他の診断的処置は「麻酔」に分類された。より広い意味では、脳への高線量の電離放射線（その一般的な領域のCTスキャンなど）を経験した人は、認知機能障害に陥る可能性がある。[4]。

III. 生物毒性物質

生物毒性物質は、主に私たちが自然にさらされる生物学的物質を反映しているが、時には偶発的に、また時には意図的にさらされることもある。このカテゴリーは5つのサブカテゴリーに分類されている。マイコトキシン、エクソトキシン、細菌/菌類/寄生虫、ウイルス、その他の5つに分類される。アルツハイマー病に寄与するバイオトキシンには、マイコトキシンも含まれるが、主にエキソトキシン、細菌、ウイルスが含まれる。

III-A. マイコトキシン

オクラトキシンA、フモニシンB1、および大環状トリコテセンを含む少数のマイコトキシンのみが同定された。

III-B. エクソトキシン

興奮剤（カイニン酸／カイネート、キスクオリン酸、イボテン酸、ドモイン酸、キノリン酸／キノリナート）、ホスファターゼ阻害剤（オカダイン酸）、興奮性アミノ酸、マロン酸、アノネアカネトゲニン、シアノバクテリア（β-N-メチルアミノ-L-アラニン／BMA（英国医師会）A）など、多くの外毒素が同定された。サキシトキシン、アナトキシン-a、アオコ、ミクロシスチン）、ジフテリア毒素、緑膿菌エクソトキシンY、サポリン（192 IgG-サポリン、p75-サポリン）、ソテツ植物（ソテシン／メチルアゾキシメタノール）、グルタミン酸／グルタミンシンテターゼ、ミトコンドリア阻害剤（ロテノン、3-NPA、アンチマイシン、KCN、オリゴマイシン）。その他のカテゴリーに含まれるいくつかの物質は、エクソトキシンのカテゴリーに割り当てられた可能性がある。

III-C. 細菌/菌類/寄生虫

無数の細菌/菌類/寄生虫がこのサブカテゴリに含まれている。細菌/細菌感染症には、細菌性エンドトキシン、細菌性リポ多糖類、グラム陰性菌、スピロキテス、肺炎クラミドフィラ、ヘリコバクター・ピロリ、大腸菌、トレポネーマ・パリダム、タネレラ・フォーシシア、トレポネーマ・デンティコラ、T. socranskii、T. pectinovorum、T. medium、T. amylovorum、T. maltophilum、Fusobacterium nucleatum、Prevotella intermedia、Chlamydia pneumoniae、Porphyromonas gingivalis、propionibacterium acnes、Treponemas、T. lecithinolyticum、およびBorrelia

burgdorferi. 細菌はややユビキタスなので、このサブカテゴリの項目の原因除去の柔軟性は、ライフスタイルおよび異所性カテゴリの項目よりもはるかに低いである。

真菌/真菌感染症には、クリプトコッカス、コクシディオイデス、アスペルギルス、ヒストプラズマなどがある。

ブラストミセス、C. famata、C. parapsilosis、C. glabrata、C. krusei、Candida albicans、Candida ortholopsis、Candida tropicalis、Cladosporium、Malassezia globosa、Malassezia restricta、Neosartorya hiratsukae、Phoma、Sacharomyces cerevisae、およびSclerotinia borealisなどが挙げられる。

寄生虫としては、Trypanosoma brucei rhodesiense、Trypanosoma brucei gambienseなどがある。

アカントアメーバ、Balamuthia mandrillaris、Toxoplasma gondii、Taenia solium、Toxocara canis、T. cati、Toxocara ova、およびLeishmania amazonensis。

III-D. ウイルス

ミリアドウイルスはこのサブカテゴリに含まれており、第8章で詳細に示されている。

III-E. その他

その他というカテゴリーには、第8章で詳細にリストされている無数の物質が含まれている。これには、いくつかの植物由来の寄与因子（例えば、12-ミリスチン酸13-アセテート、フォルスコリン、臭化アレコリン、キスクワレートなど）、および外因性に投与された非常に多くの内因性物質（例えば、27-ヒドロキシコレステロール、アセチルコリンエステラーゼ、ブラジキニン、CD40など）が含まれている。

通常、内因性物質は、それらの有害な作用が他の内因性物質によって典型的に駆動されるので、内因性物質は、基礎的な原因ではなく、中間的な原因である。しかし、一貫性を保つために、内因性物質が実験や試験の目的で外因性に投与された場合は、このモノグラフの目的のために、外毒素または他の基礎的原因とみなされた。このように、内因性物質であるアミロイドβは、内部過程が論じられている場合には内毒素とみなすことができるが、実験室での実験で投与された場合には外毒素とみなすこともできる。

IV. 職業/環境曝露

職業/環境曝露は、私たちが仕事やより大きな環境で被曝している一般的に人工的に作られた物質や放射線である。このカテゴリは、化学物質/材料と物理的/機械的に分けられており、これらの主要なカテゴリのさらなる区分も示されている。このカテゴリは、主に私たちのより大きな環境の中に相当数の化学物質や材料が存在するために、大規模なカテゴリでもある。

IV-A. 化学物質/材料

IV-A1. 工業用および家庭用化学品・材料

炭化水素、溶剤、化合物、その他を含むこのサブカテゴリは非常に幅広い。例えば、溶剤の一部が炭化水素であり、化合物の一部が炭化水素であるなど、次のレベルのタクソノミ要素の間には重複がある。

炭化水素サブカテゴリには、例えば、メチルコラントレン、多環芳香族

炭化水素、軽油、灯油など。

溶剤サブカテゴリは、例えば、石油系溶剤（ミネラルターペンタイン、軽油、重油、灯油など）、塩素系溶剤（トリクロロエチレン、過塩素、トリクロロエタン、ジクロロメタン、ベンゼン）、有機溶剤（ベンゼン、トルエン、フェノール、アルコール、ケトン、メチルメタクリレート）、ジメチルスルホキシド／DMSOなどを含む。選定された文献で報告されているように、このサブカテゴリーのメンバーからの影響は、性能と疾患に焦点を当てる傾向がある。これは、職業上の影響に関する疫学研究が多く、より高いレベルの影響に焦点を当てる傾向があるためである。

化学物質/その他のサブカテゴリーには、あらゆる化学物質が含まれている。

無数のサブカテゴリ、特に塩素、臭素、窒素、ナトリウム、硫黄、および炭素化合物をカバーしている。これらのサブカテゴリーのメンバーには、例えば、以下のものが含まれる。神経毒（6-ヒドロキシドパミン／6-OHDA、5，6-ジヒドロキシトリプタミン／5，6-DHT、-5，7-ジヒドロキシトリプタミン／5，7-DHT、第2種アルケン／反応性アルデヒド（アクロレイン。4-ヒドロキシノネナール/HNE、アクリルアミド、メチルグリオキサール）、ニトロソアミン/N-ニトロソジエチルアミン、アデノシン、3’、5′-環状一リン酸/cAMP、四塩化炭素。化学戦力剤・神経剤（有機リン酸塩、ソマン、サリン、S-2-ジ-イソプロピルアミノエチルホスホノチオレートエチル、VX、タブン）、シアン化物（シアン化カリウム、シアン化ナトリウム）、ホルムアルデヒド、過酸化水素/H2O2、親油性化学物質（難分解性有機汚染物質、ビスフェノールA、フタル酸塩、低分子化合物

分子量炭化水素、多核芳香族炭化水素、内分泌攪乱物質）、イオウ

二酸化物/SO2、フタル酸エステル類(フタル酸ジ(2-エチルヘキシル)/DEHP、フタル酸モノ-2-エチルヘキシル/MEHP、DEHP代謝物)、臭素系難燃剤(ヘキサブロモシクロドデカン/HBCD、テトラブロモビスフェノール-Al/TBBPA、デカブロモジフェニルエーテル/DBDE、ポリ臭化ジフェニルエーテル/PBDEs)、アンモニア、次亜塩素酸/HOCl. メタノール、ペルオキシナイトライト、アジ化ナトリウム、アセトアルデヒド、3-ブロモピルビン酸塩、車の排ガス酸化物（二酸化窒素/NO2、一酸化炭素/CO）、フッ化ナトリウム、膜模倣洗剤（ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸リチウム）、一酸化窒素供与体（ニトロプルシドナトリウム）。DETA NONOATE）、アモルファスアルミノケイ酸塩、亜硝酸ナトリウム、tert-ブチルヒドロペルオキシド／T-BHP、アロキサン、塩化アンモニウム、アニオン染料（コンゴレッド、チアジンレッド、チオフラビンS）、アロクロール1254、塩化コバルト、塩化マグネシウム、2，2′-アゾビス（2-メチルプロピオンアミジン）ジヒドロクロリド／AAPH. メチルグリオキサール／グリオキサール、ジスクチニミジルサブレート、ナフタザリン／5，8-ジヒドロキシ-1，4-ナフトキノン／5，8-ジヒドロキシ-1，4-ナフタレンジオン、ピリチアミン、ピロガロール、グリセルアルデヒド-3-リン酸塩／GAPDH、エチルコリンマスタードアジリジニウムイオン／AF64A、1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン。

2,2′-ジチオジピリジン、アフチン-4、カオリン、オゾン、2;3;7;8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン。

IV-A2. 農薬

このサブカテゴリーは、農薬、除草剤、殺虫剤、および殺菌剤に重点を置いており、例えば以下のものが含まれる。有機塩素系農薬、有機リン酸塩系農薬、2,4、5,5-トリクロロフェノキシ酢酸、2,4-ジクロロフェノキシ酢酸、エージェントオレンジ、オルドリン、アルキルフェノールポリエトキシレート、APEOs、ヒ素、β-ヘキサクロロシクロヘキサン/β-HCH、ビピリジル類、カルバメート類、カーボフラン、クロルフェンビンホスなどが含まれる。 クロルピリホス/CPF、シクロヘキシミド、サイペルメトリン、デルタメトリン、ジクロロジフェニルジクロロエチレン/DDE、ジクロロジフェニルトリクロロエタン/DDT、ジクロロジフェニルジクロロエタン/DDD、ジルドリン、ジメチルパラチオン、エンドスルファン、ファモキサドン、フェナミドン、グリホサート、ヘキサクロロベンゼン。ヘキサクロロシクロヘキサン/HCH、イミダクロプリド、リンデン、マネブ、メタミドホス、メチルパラチオン。ネオニコチノイド、ノニルフェノール、オクチルフェノール、パラコート、パラチオン、ピラクロストロビン、ピレスロイド、トランスノナクロル、トリクロルフォン/TCF、トリフロキシストロビンなど。

これらの化学物質は、食糧供給を通じてより多くの人々に影響を与え、農業従事者に壊滅的な影響を与えている。日常生活の中で農薬や工業用/家庭用化学物質がどこにでもあることを考えると、それらを排除することは困難である。

IV-A3. 材料

このカテゴリーを構成する物質/微粒子は広範囲にわたっており、多くの場合、平均的なライフスタイルの一部となっている。重金属（例：アルミニウム、ヒ素、カドミウム、コバルト、銅、鉄、鉛、マンガン、水銀、セレン、亜鉛、マンガンなど）-微粒子（例えば、大気汚染、手術の煙、粉塵など）-ナノ粒子（例えば、鉄ナノ粒子、二酸化チタンナノ粒子、CdSe量子ドット、ディーゼル排気ナノ粒子、アルミナナノ粒子、酸化マンガンナノ粒子、銅ナノ粒子、二酸化ケイ素ナノ粒子、酸化亜鉛ナノ粒子、銀ナノ粒子、およびニッケルナノ粒子など） IV-B. 物理的・機械的

このサブカテゴリには、電離放射線、非電離性非可視放射線、非電離性可視放射線、音放射、温度場、力場が含まれる。

IV-B1. 電磁放射線

IV-B1a. イオン化

電離放射線成分としては、例えば、ガンマ株（歯科用X線、ガンマ株など）、粒子線（56Fe粒子線、宇宙線、HZE粒子線）、放射性核種汚染物質（ウラン、セシウム、コバルト、ラドン）などが挙げられる。

IV-B1b. 非イオン化

IV-B1b1. 目に見えない

非電離性非可視放射成分には、例えば、極低周波／ELF-EMF、900MHz高周波（RF）、電磁パルス／EMP、電気痙攣衝撃／ECS、紫外線照射などの無数の周波数の電磁場が含まれる。

IV-B1b2. 目に見える

非イオン化可視放射線成分としては、例えば、紫外線照射、1-（2-ニトロフェニル）硫酸エチルの光分解等が挙げられる。

IV-B2. 音

音の放射成分は、例えば、短時間持続するインパルスノイズ、慢性的なノイズを含みます。曝露、夜間航空機騒音、超音波超音波検査など。

IV-B3. 温度; 熱/寒さ

熱成分としては、例えば、冷水低体温、冷水ストレス、ヒートショック、熱ストレス、加熱、高体温などが挙げられる。

IV-B4. 力／圧力／身体的外傷

物理的な力の成分には、例えば、爆風、爆風外傷性脳損傷、海馬損傷、蓄積された機械的ストレス、脊髄損傷、頻繁に強いバルサルバ運動、長時間の反復的な重い持ち上げ、管楽器の演奏中の一連の打撃、強制的で反復的な咳、分娩中のベアリングダウン努力、頭部外傷の既往などが含まれる。

このサブカテゴリの主な構成要素である、私たちが相互作用する物理場の異なるタイプ（電磁、音、温度、圧力、力）は、ユビキタスである。これらの放出/相互作用への暴露を避けるためには、ほとんどの人にとってライフスタイル（およびおそらく場所）の大きな変化を必要とする。

IV-C. その他

「その他」のカテゴリーは小さく、酸素への過剰・過少曝露による悪影響が含まれている。

V. 心理社会的／社会経済的

心理社会的/社会経済的とは、個人的な問題、社会的相互作用、より大きな社会的相互作用、経済的関係を反映した基礎的な原因のことである。心理学的ストレスと社会学的ストレスが主な原因因子であったが、経済的ストレスは直接的な役割を果たしていないようであった。

V-A. 心理学的

このサブカテゴリーには、例えば、慢性ストレス（反復ストレス、慢性軽度ストレス、慢性心理的ストレス、多重慢性ストレス、行動ストレス、幼少期のトラウマ、死別、慢性拘束ストレス、高仕事ストレス）、低精神活動（認知的に関与する活動が少ない、目的を持った活動が少ない、余暇活動／趣味が少ない、音楽／絵画／瞑想／読書／美術／工芸品が少ない）などが含まれる。

V-B. 社会学的

このサブカテゴリーには、社会的孤立（孤立、孤独、一人暮らし、未婚、母子分離、社会活動指数の低さ、職場での社会的支援の低さ、生活空間の狭さ）、低学歴（文盲）などが含まれる。

V-C. 経済的な状況

このサブカテゴリーには、経済的ストレス（幼少期の社会経済状況）などが含まれる。

3D. 参考文献-第3章

[1] Kostoff RN. Pervasive Causes of Disease. Georgia Institute of Technology. 2015. PDF.

http://hdl.handle.net/1853/53714

[2] Kostoff RN. Under-reporting of adverse events in the biomedical literature. JDIS. 2016;1(4):10-32.

doi:10.20309/jdis.201623

[3] Kostoff RN, Delafuente JC. The unknown impacts of combinations of large numbers of drugs. Drug Safety. 2006;29(3):183-5.

[4] Buratovic S, Stenerlow B, Fredriksson A, Sundell-Bergman S, Viberg H, Eriksson P. Neonatal exposure to a moderate dose of ionizing radiation causes behavioural defects and altered levels of tau protein in mice. Neurotoxicology. 2014;45:48-55.

第4章 議論と結論

4A. 特定された要因

このモノグラフでは、約400～600のアルツハイマー病の基礎的原因が特定されている（集計の仕方にもよるが）。医療上の有害事象を報告するための無数の阻害要因[1、 2]を考えると、この数は「基準値」と考えるべきである。

これらの基礎的原因は、表示をわかりやすくするために、従来の6つのカテゴリー（生活習慣、異所性、生物毒性物質、職業/環境曝露、心理社会/社会経済、遺伝学）に分類されている。後者のカテゴリーである遺伝学については、本モノグラフの主な焦点は、（定義上は）ある程度行動可能な（少なくとも理論上は、それらを減衰、中和、または排除するために行動を起こすことが可能な）基礎的原因にあるため、本研究では取り上げなかった。将来的にはそうではないかもしれないが、現時点では、人の遺伝的な優性を修正することは困難である。

4A1. 潜在変数

これらの基礎的な原因の間のより深い共通性の理解を得るために、それらはいくつかの主要な潜在変数[1]に従って手動で再分類することができる。直接技術、間接技術、不適切な規制、個人の選択、貧困である。これらの5つの主要なテーマ（潜在変数）のそれぞれについて、ここで議論する。

4A1a. 直接技術

直接的なテクノロジー（テクノロジーが基礎的原因に及ぼす直接的な影響の程度）は、生活習慣、Iatrogenic、および職業/環境的な基礎的原因において強い役割を果たしている。さらに、免疫系やその他の重要なシステムへの影響を通じて、現代の技術は、細菌やウイルスへの曝露が症状や病気の原因となるかどうかにも役割を果たしている可能性がある。現代の技術は食品の栽培、加工、および調製に影響を与えており、本研究で確認された有害影響の多くは、食品サイクルにおける技術の使用（誤用）に遡ることができる。現代技術による異所性の副作用は、主に今日の現代医学の多くを特徴づけるハイテクベースの薬剤、手術、診断、治療に起因するものである。因みに、現代医学では職業的/環境的な悪影響は、主に 1) 商業、2) 環境、3) 職場における現代技術の採用に起因する。

4A1b. 間接技術

間接技術は、直接技術によって可能になった健康に悪影響を与える行動を反映している。

テクノロジーである。一つの例は、現代のテクノロジーのために労働力が減少し、今日の非常に有害な定住型のライフスタイルにつながり、アルツハイマー病を含む無数の病気を助長している。もう一つの例は、近代的な交通機関、食料品の物流、衣類、シェルターのおかげで、多くの人々が人里離れた北部の気候で生活することができるようになったことである。その結果、日光への露出が少なくなり、ビタミンDの生産量が減り、ビタミンDの欠乏に部分的に関連する疾患（アルツハイマー病など）に貢献している。

4A1c、不適切な規制

不適切な規制は、生活のあらゆる面でのハイテクの導入と強く結びついている。食品に関する問題の多くは、比較的規制されていない化学物質、材料、およびその他の汚染物質が、農業や畜産の過程で食品供給に流入することに由来する。職業/環境曝露の多くは、比較的規制されていない有害物質が職場や環境に入ってくることに起因しており、特に先進国だけでなく、先進国でも発生している。逸脱性の問題の多くは、薬物、診断、治療法、およびその他の処置が、不十分なフロントエンドの長期試験、および副作用の不十分な評価のもとで実践に入ることに起因している。

不適切な規制の2つの主要な側面は、不十分な安全性に関係している：不十分な安全性データの収集と不十分な安全性試験である。有害影響データの多くはパッシブサーベイランスシステムから収集される傾向があり、反応率は実際の発生率に比べて桁違いに低い（あるいはそれ以上に低い）ことがある。市販前試験では、多くの場合、不十分なサンプルサイズ、代表的でないサンプル、不十分な長期試験、および潜在的な相乗効果を特定するための不十分な組み合わせ試験に悩まされている。アルツハイマー病のような重篤な疾患の多くは、特定の毒性刺激から10年単位の潜伏期間を持つ可能性があるため、ヒトを対象とした長期試験が不十分であることは特に厄介である。

適切な長期試験を行わなければ、世代を超えた影響を除外することはできない。さらに、動物試験の結果（試験に使用された多くの短命動物の観点から長期的である可能性がある）は、必ずしもヒトの結果に翻訳されるわけではない。

4A1d. 個人の選択

個人の選択は、不健康な食生活、座り仕事、レクリエーション・ドラッグ、選択薬、手術、不健康な職業、不健康な居住環境、不健康な人間関係などを選択する人々による決定を反映している。人々はこれらの選択の結果について十分な知識を持っており、その選択を制限する他の主要な要因がないという不文律的な従属的な仮定がある。多くの人にとって、これは非常に非現実的な仮定である。彼らは、これらの選択の結果について、以下のいずれかの方法で、非常に限られた知識しか持っていない。

1) 正確な情報が入手できない、または

2) この情報を探すことへの無関心、または。

3)誤った情報を提供されている[1,2]。

4A1e. 貧困

貧困は、食事、職業、環境についての個人の選択を制限する。貧困は、直接的にも間接的にも、栄養失調とそれに起因する欠乏症に強い役割を果たしている。現代医学と現代技術へのアクセスを制限することで、貧困は、このモノグラフで紹介されている現代技術に起因する悪影響のいくつかを回避しているが、同時に、現代医学と現代技術から得られる利益の多くを否定している。

4B. 相乗効果／複合効果／追加的な寄与要因

4B1.潜在的な要因の組み合わせの過少報告

多くの人は、ほとんどではないにしても、このモノグラフで特定された～400～600の潜在的な基礎的原因のうち、少なくとも数十の原因にさらされており、おそらく、過小報告されたままの基礎的原因の数十以上にさらされている。これらの原因が協調して作用する潜在的な相乗効果を考えると、それによって、組み合わせによる潜在的な損傷が単独で作用する原因の損傷を上回るので、アルツハイマー病を発症する機会は重要である。

しかし、400～600の潜在的な基礎的原因は大きな数に見えるが、それは潜在的な基礎的原因の実際の数の氷山の一角に過ぎないかもしれない。2つ以上の物質をそれぞれ単独で研究したときに、アルツハイマー病に対する悪影響を示さない場合は、いくつかの組み合わせで悪影響をもたらす可能性があるとしても、それらはおそらく研究室やクリニックで組み合わせて検討されることはないであろう。そのため、1) それぞれの組み合わせのメンバーを単独で研究しても副作用を示さない場合と、2) それぞれの組み合わせのメンバーを単独で研究してもアルツハイマー病に非常にわずかな影響を与える場合の両方をカバーするために、多くの組み合わせを検討する必要がある。

しかし、その組み合わせは大きな効果をもたらすであろう。本研究では、これらの組み合わせのいくつかが報告されているが、報告されているのは、おそらくすべての可能性のある組み合わせのごく一部であろう。

特に対象となる文献研究では、実験に関心のある物質を選択し、次に関心のあるバイオマーカーを探す傾向がある。研究のために組み合わせを選択する正当な理由がない限り、おそらく選択されることはないだろう。

4B2. 潜在的な組み合わせの数値的推定

勉強のために選ばれる組み合わせが少ないのは、組み合わせ論に由来する。2つの項目と3つの項目の可能な組み合わせの数を考えてみよう。n個の変数と、r個の変数からなるnの部分集合の可能な組み合わせについて、組み合わせの数は次のようになる。C(n、r)=n!/(r!*(n-r)! nが大きく、rがnより小さい場合，C(n、r)~=n/r! nが大きくなると、Cは大きな数になる. どのくらいの大きさか？次のように考えてみてほしい。

単独または組み合わせで、アルツハイマー病またはその代替エンドポイントに影響を与える可能性があるが、まだ研究されていない物質を特定することは有用であろう。研究の潜在的な候補となりうる項目は何万もある。それらを絞り込む方法はあるのであろうか？

参考文献[1]では、～4000の疾患を検討し、1)これらの疾患のいずれかに寄与する因子と、2)閾値のある疾患を特定している。参考文献[1]では、～4000の疾患のうち、少なくとも閾値に寄与する物質が800のオーダーで同定されている。この800種類の原因は、～4000種類の疾患について同定された原因の約10%（うち90%は閾値以下の疾患に影響を与えていた）を占めている。特定された原因の総数はすべての疾患（〜8000）については、追加の潜在的なアルツハイマー病の原因を特定するための良い出発点になるかもしれない。

なぜこれは合理的な仮定なのであろうか？

体内の様々なシステムは相互に関連している。免疫系、神経系、内分泌系、循環系などがリンクしている。これらのリンクされたシステムの研究に専念する研究分野がある（例えば、神経免疫学、神経免疫内分泌学など）。参考文献[1]で同定された約8000の原因のほとんどは、これらの相互に関連した系のうちの1つ以上に影響を与えている。多くの研究では、被験物質が（典型的には）1つのシステムのみに及ぼす影響に焦点を当てていた。上記のシステムの1つに影響を与える物質は、上記の他のシステムにもある程度の影響を与え、いくつかの影響は他のシステムよりも重要であると予想するのが妥当であろう。

したがって、参考文献[1]で特定された~8,000の潜在的な原因は、今回のアルツハイマー病研究で特定されたものを差し引いて、潜在的なアルツハイマー病原因として評価の候補となるであろう。8000の原因から現在の研究で特定された。~500のアルツハイマー病原因を差し引くと、~7500 項目の順序で分離して検討する必要がある。他の研究でアルツハイマー病に潜在的な影響のために評価されたが、効果を持っていないことが示された別の 500 項目があったと仮定する。(我々 はそれらを組み合わせの一部として調査することがあるが、単独で)。そうすると、1) ～7500物質を組み合わせて調査し、2) 最初の～7500物質のうち～7000物質を単独で調査することになる。これには、組み合わせが検討されていない場合のために、単独で検討された～500の寄与因子が組み合わせではより強い効果を発揮する場合も含まれる。

7,500の試験項目について、C(7500,2)、C(7500,3)の2と3の組み合わせの数は、Rが小さい場合の上の式によれば、次のようになる。

C(7500,2)=~2800万個

C(7500,3)=~700億

これらの数字は、示されたどのケースでも天文学的なものである。これらのそれぞれについての研究の組み合わせを実行することは、研究室および/または現場/診療所での大きなリソースと時間の労力を必要とする。すべての組み合わせ、あるいは最も関連性の高い組み合わせを実行できる方法はない。残念ながら、潜在的に有毒な刺激の組み合わせは現実の世界を反映しており、単独で作用する潜在的に有毒な刺激ではない。そして、どの組み合わせが特定の個人にとって重要であるかは、その人のユニークな特徴、例えば遺伝的なメイクアップのような機能であろう。

4B3. 投与率に対する相乗効果

投与率もまた、相乗効果によって影響を受けることがある。健康に悪影響を及ぼす2つ以上の項目を（単独で）組み合わせた場合、それぞれの用量を小さくすることで、同等かそれ以上の悪影響をもたらすことがある（この相乗効果は、ポジティブな健康効果の場合にも当てはまる）。

例として、重いセルタワーの高周波（RF）暴露がアルツハイマー病の強い寄与因子である可能性があり、高脂肪食が強い寄与因子である可能性があると仮定する。人々が同時にセルタワーと脂肪を含む食事にさらされている場合、おそらく中程度のセルタワー暴露と中程度の脂肪食の組み合わせでは、分離してそれぞれの高レベルの暴露からのそれと同等の悪影響を持つ可能性がある。したがって、分離での最初のテストが刺激の低用量であった場合、結果は誤解を招く可能性がある。だから、組み合わせ実験のそれぞれは、信頼性の高い広いパラメトリックな範囲をカバーする必要がある。

これらの結論は、予防やアルツハイマー病だけでなく、原因となる要因の広いスペクトルを持っている他のすべての慢性疾患を逆転させるという課題を反映している。真の予防や逆転のための希望の唯一のきらめきは、多くの変数によって特徴付けられる任意の複雑なシステムのために、通常、パフォーマンスを駆動するいくつかの主要な変数があり、高い優先順位で対処する必要があるということである。これが、デール・ブレデセンがアルツハイマー病/MCI [3]の治療で肯定的な結果を得ることができ、Terri Wahlsが多発性硬化症を逆転させることができた理由を説明するかもしれない（[1]の第9章のサブセクションDに要約されている）。

残念なことに、私たちの生物圏では、先進的で試験されていない技術に対する潜在的に有害な曝露が急速に増加していることを考えると、これらの危険性を特定して排除することはますます困難になるかもしれない。これは特に、潜伏期間の長い疾患（アルツハイマー病のような）に当てはまる。

4C. 健康政策

4C1. 健康政策の枠組み

このモノグラフの主な目的は、アルツハイマー病の潜在的な要因を特定することであるが、これらの知見を活用できる健康政策について簡単に述べておくと、有用であることが分かるかもしれない。

上記の知見から導き出される健康政策には、説得と義務化という2つの主要な要素が含まれるであろう。説得は、基礎的な原因の「低ぶら下がりの果実」であるライフスタイル/個人の選択に影響を与えるために適用されるであろう。義務化は、「果実の木」の次のレベルである「不適切な規制」を変えるために適用される。効果的な説得と指令は、最も科学的に正確な生物医学的情報が生物医学的文献に掲載され、その後、わかりやすい方法で公衆に伝達されるかどうかに強く依存している。

このモノグラフは、膨大な量の潜在的なアルツハイマー病の基礎を特定する上で大きな一歩を踏み出した。

アルツハイマー病の予防や可能性のあるアルツハイマー病の逆転のために排除する必要がある原因を特定することができる。より多くの資源を投入した研究では、1）分析のためにより多くの要旨をサンプル化し、2）アルツハイマー病の追加の潜在的な基礎的原因を特定するために、周波数スペクトルのさらに下のフレーズを調査することができるであろう。

しかし、拡大研究で得られるより多くのアルツハイマー病の基礎的原因の追加は、そのような原因のより完全な画像を提供するであろうが、このモノグラフで特定された特定の原因やカテゴリー別の原因を排除することは、選択された症例でアルツハイマー病の進行を予防する、または（単独で、または治療と併用して）軽減/停止/逆転させるのに十分なことかもしれない。

4C2. 健康政策の実施

4C2a. 潜在的なアルツハイマー病の要因を排除する

潜在的なアルツハイマー病の要因を排除するためには、以下の3つの重要な課題がある。

どのような人に対しても。まず、ある寄与因子に対するこの個人の曝露レベル（期間、強さ）はどれくらいで、この曝露レベルは毒性の範囲内にあるのか？ある種の寄与因子については、曝露量を容易に推定することができる。このようなタイプの寄与因子には、食生活のいくつかの側面が含まれる。

いくつかの薬物、そしておそらくいくつかの職業的曝露。ほとんどの人にとってのほとんどの要因については、任意の時点での被曝レベルと時間の関数としての被曝レベルの両方が不明である。そのデータを得るためには、放射線（電離性、非電離性）、摂取された化学物質、吸入された化学物質、皮膚から体内に入った化学物質などを測定する無数の暴露計が、継続的に必要とされるだろう。これらの重要な測定システムが継続的に存在しないため、当面の間、アルツハイマー病の要因に関連する多くの被ばく量は不明である。

第二に、ある特定の個人の特定の寄与因子への曝露が既知であり、潜在的に有害であると仮定した場合、その除去には何らかの優先順位が必要である。潜在的な原因に関する研究論文を調べてみると、ほぼすべての研究者が自分の発見がアルツハイマー病への重要な貢献であると考えている。潜在的な寄与因子の中で優先順位付けを強調している論文は多くはない。

第三に、ある特定の個人がある要因にさらされていることが知られていて有害であり、その要因の除去の優先順位が知られていて高いと仮定すると、その潜在的な要因を除去しようとする個人のモチベーションを決定する必要がある。自分が事実上「中毒」となっている要因を排除する動機を持つことは、上記のプロセスの中で最も難しいステップかもしれない。

並行して問題となるのは、実際には何を意味するのかを理解することである。アルツハイマー病やその他の疾患の進行を止めたり、元に戻したりするために、潜在的な要因を「排除」するためには、どのようなスピード、幅、深さで排除しなければならないのであろうか？例えば、貧弱な食生活を50%改善することで病気の進行を止めることができるのであろうか？

[90%? 1]の第9章D節にまとめられた多発性硬化症の逆転研究では、テリー・ワールズ博士がMSを逆転させたことが示されている。博士Wahlsの症状の除去と特にダメージの反転は、彼女の食事はほぼ「原始的」な状態を達成するまで効果的ではなかった。と信じる理由はない。

1）同様の食生活の改善は、アルツハイマー病を逆転させるために必要とされないだろう（ダメージがまだ不可逆的ではないかもしれない場合や遺伝的素因が過度に支配的ではない場合のために）

2）原因の除去の他のタイプの同様の改善は、アルツハイマー病を逆転させるために必要とされないだろう。

逆転に必要な原因除去の程度（追加治療のための要件の有無にかかわらず）は、おそらく患者の間で異なるだろう。主要な障害は、個人の選択であろう。

それは患者の側に高い規律とコンプライアンスを必要とするであろう。アルツハイマー病を逆転させるために必要なことは何でもやりたいと思っている患者（多発性硬化症を逆転させるためのWahls博士の動機のように）、そして強い遺伝的素因や不可逆的な損傷に基づく本質的な制限がない患者にとって、このモノグラフの知見は効果的なプロトコルの出発点を提供している。

4D. 参考文献-第4章

[1] Kostoff RN. Pervasive Causes of Disease. Georgia Institute of Technology. 2015. PDF.http://hdl.handle.net/1853/53714

[2] Kostoff RN. Under-reporting of adverse events in the biomedical literature. JDIS. 2016;1(4):10-32.doi:10.20309/jdis.201623

[3] Bredesen DE. Reversal of cognitive decline: A novel therapeutic program. Aging. 2014;6(9):707-17.

第5章 推奨される追加調査

5A. 追加のアルツハイマー病寄与因子

本研究では、これまでのどの先行研究よりも、より包括的に第4章4B節に示されているように、他の多くの潜在的な毒性を持つ刺激とその組み合わせは、まだ対処されていない。第4章第4B節で示されているように、他の多くの潜在的に毒性を持つ刺激とその組み合わせはまだ対処されていない。1]で示されているように、多くの潜在的に毒性のある刺激の副作用は、無数の理由から生物医学的文献には掲載されていない。潜在的な寄与因子に関するアルツハイマー病研究の多くは、狭い範囲に焦点を当てている;第8章の影響の分類法におけるいくつかのサブレベルだけが、どの研究プロジェクトでも対象とされていた。

追加的なアルツハイマー病の潜在的な寄与因子を特定するための簡単な方法の一つは、文献関連発見とイノベーション（LRDI）アプローチの発見の要素を利用することである。これがどのように行われ得るかのいくつかの例がCKD LRDI研究[2]で示されている。十分な資金が投入された研究では、これらのアルツハイマー病の寄与因子をさらに多く特定することが可能である。

5B. 潜在的なアルツハイマー病寄与因子曝露のための測定装置の開発

上記の健康政策の実施についての簡単な議論の中で、実施における主な欠陥は、継続的にさらされている無数の有毒な刺激に対する知識の欠如であることが示された。1)私たちの飲料水、2)私たちが呼吸する空気、3)私たちが食べる食べ物、4)私たちの皮膚との接触に含まれる潜在的に有毒な化学物質の全スペクトルは何か、そして私たちが時間の関数として浴びている電離放射線と非電離放射線、目に見えるものと見えないものの全スペクトルは何か？これらの疑問に答えるためには、これらの有害刺激の全範囲を測定でき、便利で持ち運びが可能な装置が必要である。このような装置を製造するには、大規模な研究開発努力が必要であり、特に人々が身につけて使用したいと思うような形の装置が必要である。

5C. 潜在的なアルツハイマー病の要因を取り除くための臨床試験の実施

最後に、本研究で得られた知見を活用して実務経験を積むためには、近い将来に臨床試験を開始すべきである。上述した多くの寄与因子への曝露を知ることには限界があることを考えると、これらの試験は、本研究で明らかになった「低ぶら下がり果実」の寄与因子を取り入れることから始めることができるだろう。これには以下のようなものがある。

• 1) 特定された食生活の過剰を抑制し、特定された食生活の欠乏を除去する
• 2) 食品添加物に由来する食生活の過剰（過度の脂肪、砂糖の塩分）を含め、既知かつ可能な範囲で食品添加物を排除する。
• 3）特定された座り仕事の行動パターンを逆転させること
• 4）よりよい睡眠への基礎的な障害を取除くこと。
• 5）喫煙や過度のアルコールを含む「レクリエーション」薬物の使用を排除する。
• 6）絶対に必要な場合を除き、潜在的な寄与因子であることが示されている医薬品の使用を排除する
• 7）吸入麻酔薬や高線量の電離放射線を頭部領域に含む選択的な（絶対に必要ではない）診断または外科的処置（例えば、CTスキャン）を排除する。
• 8）ディーゼル排気ガス、灯油、多環芳香族炭化水素（煙に含まれるものを含む）などのいくつかの炭化水素への暴露を最小限に抑える
• 9）いくつかの溶剤、特に石油系溶剤、塩素系溶剤、および有機溶剤への暴露を最小限に抑える
• 10）殺虫剤、除草剤、殺虫剤、および殺菌剤への暴露を最小限に抑える、吸入暴露および摂取暴露の両方
• 11）食品、水中、および空気中の重金属への暴露を最小限に抑える。
• 12) 微粒子、特に大気汚染への曝露を最小にすること
• 13）電離放射線、非電離非可視放射線（携帯電話、セルタワー、WiFi、スマートメーターなど）、非電離可視放射線（過度の紫外線など）、音の放射（高騒音レベル）、温度場（冷水低体温・ストレス、熱衝撃・高熱症など）、力場（特に頭部への高衝撃）への暴露を最小限に抑える。
• 14）慢性的なストレス（精神的/感情的/心理的）の最小化、精神活動の増加、15）社会的孤立の最小化。

表 8-3の他のサブカテゴリーのメンバーのほとんどは、一般の人には知られていない（名称と被曝レベルの両方）ため、被曝レベルと潜在的な懸念事項を決定するためには、（主に）携帯用計測器を必要とするであろう。

5D. 参考文献-第5章

[1] Kostoff RN. Under-reporting of adverse events in the biomedical literature. JDIS. 2016;1(4):10-32.doi:10.20309/jdis.201623.

[2] Kostoff RN, Patel U. Literature-related discovery and innovation: Chronic Kidney Disease.Technological Forecasting and Social Change. 2015;91:341-351.http://dx.doi.org/10.1016/j.techfore.2014.09.013.

第6章 背景

6A. 概要

アルツハイマー病は脳の病気であり、認知症の中で最も一般的な形態である。[1-3]。現在、65歳以上の方に圧倒的に多く発症しており、年齢とともに発症率が上昇している。

参考文献[4]によると、「米国や他の高所得の欧米諸国におけるアルツハイマー病やその他の認知症の年齢特異的リスクは、過去25年間で減少している可能性があることを示す研究が増えているが、結果はまちまちである。これらの減少は、主に教育水準の向上と心血管危険因子のコントロールの改善に起因している。最近の包括的なメタ分析[5]では、「認知症の年齢別有病率が一定であるという現在の仮定は根拠がないことを示唆する証拠は見出されなかった」としている。米国におけるアルツハイマー病の有病率は2010年には約470万人であり、2020年には580万人、20-30年には840万人、2040年には1,160万人に増加すると予測されている[4]。

このように、これらの研究は、年齢調整後のアルツハイマー病罹患率はわずかに減少しているか、ほぼ横ばいであると結論づけている。予測される有病率は、高齢者の数が急速に増加すると予測されているため、急速に増加している。

発生率の予測は非常に誤解を招く可能性がある。これらの予測は主に過去からの外挿に基づいており、確立された技術の悪影響を推定している。本モノグラフの本文では、アルツハイマー病に寄与する可能性のある多くの新技術を特定している。ここ数十年の間に、アルツハイマー病（あるいは他の多くの慢性疾患）に寄与する可能性のある技術の導入が増加していることは、将来に向けて不吉な予兆を示している。これらの新技術は、重篤な疾患が発生するまでの10年単位の潜伏期間があるため、ヒトのアルツハイマー病（または無数の他の慢性疾患）に直接的な影響を示すのに十分な時間が経過していない。

したがって、アルツハイマー病の発生率と有病率の適切な将来の予測は、以下のように構成されるべきである。

過去の個人の健康の進歩による発生率の減少・横ばいの傾向線と、10年ごとの潜伏期間を持つ新たな有害技術の導入による発生率の増加を重ね合わせたものである。

予防原則は、将来の罹患率予測を策定する際に、特に長期的には、これらの新しい技術がサロゲートエンドポイントに与える影響を考慮することを規定している。

アルツハイマー病に関する追加の詳細は、以下の書籍[6-15]やレビュー記事[16-21]に記載されている。

この背景のセクションは2つの部分から構成されている：アルツハイマー病の幅広い原因を特定するための研究と、病気の潜在的な寄与因子を特定するためのテキストマイニングのアプローチである。

6B. アルツハイマー病の寄与因子に関する研究

第 8 章に示されているように、1 つまたはいくつかのアルツハイマー病要因を特定することに焦点を当てた研究が多く発表されている。本論文で行われたように、アルツハイマー病の寄与因子を広範なスペクトルで特定した研究は少ない。本節では、無数のアルツハイマー病の寄与因子を同定した信頼できる広範なスペクトルまたはメタ解析研究の結果を要約することに焦点を当てている。

Hazarら[22]は次のように結論づけている。「糖尿病（DM）2型、喫煙、運動不足。

過体重と肥満はアルツハイマー病のリスク増加と有意に関連していた」と述べた。Grant [23-24]は食事因子に着目し、高温調理、肉類の消費、卵、高脂肪乳製品、低25-ヒドロキシビタミンD濃度に関連した高度な糖化最終生成物がアルツハイマー病のリスク増加と関連していると結論づけた。Liら[25]は次のように結論づけている。「APOEepsilon4、脳脊髄液タウ値異常、海馬および内側側頭葉萎縮、内耳萎縮、うつ病、糖尿病、高血圧、高齢、女性性、MMSEスコアが低く、アルツハイマー病AS-cogスコアが高いMCI患者は、アルツハイマー病への進行リスクが高かった」Xuら[26]は、高ホモシステイン、うつ病、虚弱体質、頸動脈動脈硬化、高血圧、低拡張期血圧、2型糖尿病（アジア人）、低学歴、中年期の高ボディマス指数（BMI）がアルツハイマー病リスクを高めると結論づけた。Barnes and Yaffe [27]は、世界のアルツハイマー病症例の半分までが、糖尿病、中年期の高血圧、中年期の肥満、喫煙、うつ病、認知活動の低下、低学歴、身体活動の低下という7つの「修正可能な」危険因子に起因していると結論づけている。Mengら[28]は、高血圧、高コレステロール血症、肥満、中年期の糖尿病、喫煙、高ホモシステイン血症がアルツハイマー病の危険因子であると結論づけている。Srisuwan [29]は、「修正可能な」危険因子による認知症リスクの低減には、認知活動、高学歴、精神的に厳しい職業、精神的に困難な余暇活動への参加、より積極的な社会的活動、低飽和脂肪食、高果物・野菜食、禁煙、意識喪失を伴う頭部外傷の予防、特に中年期の高血圧の低減、糖尿病の低減、特に中年期の高血清コレステロールの低減、うつ病の低減が必要であると結論づけている。

上記のフルスペクトル調査やメタアナリシスには、共通の危険因子の糸が通っている。それには、高血圧、糖尿病、肥満、喫煙、うつ病、身体活動の低下、低学歴、認知活動の低下などが含まれる。準一般的な危険因子としては、高肉食、高飽和脂肪食、高コレステロール、高ホモシステインなどが挙げられる。

表面的には、これは比較的「修正可能な」危険因子の数が少ない（これらのレビュー論文の著者は、これらを「修正可能な」危険因子と見ている）。しかし、この「数の少なさ」は欺瞞的である。基礎となる原因を独立変数（少なくとも理論的には直接コントロールできるもの）と考えるならば、上記の研究で同定されているものは非常に少ない。これらには、喫煙、身体活動、認知活動、教育レベル、高脂肪、高肉、低果物、低野菜の食生活因子が含まれる。

非基礎的危険因子／寄与因子は、実際には従属変数であり、高血圧、糖尿病、肥満、うつ病、高コレステロール血症、高ホモシステイン血症などである。第8章で示したように、公表されている文献だけでも、アルツハイマー病の基礎的な原因・寄与因子は何百もある。

慢性腎臓病（CKD）の基礎的原因を同定する前駆研究 [30] で示されたように、CKDの基礎的原因を同定できる可能性のある数百もの潜在的なCKDが存在していた。さらに、最初の著者が著した広汎性疾患原因に関する本[31]では、何百もの潜在的な基礎原因が同定されうる慢性疾患が多数存在することが示された。

上記の従属変数/疾患（高血圧、糖尿病、肥満、うつ病、高コレステロール血症、および高ホモシステイン血症）のそれぞれについて、何百もの潜在的な基礎的原因が同定され得ると仮定するのが妥当である。上記の調査は、それ自体は貴重なものではあるが、基礎的な寄与因子の行動可能な座標系では機能せず、特定の症例でアルツハイマー病を予防または逆転させるための行動をとることができるようなプロトコルを導くことはできない。このモノグラフのアプローチは、実際にそのような行動可能なプロトコルにつながっている。

6C. 疾患への寄与因子を特定するためのテキストマイニング

6C1. 概要

アルツハイマー病（または他の疾患）への潜在的な寄与因子を特定するための主な文献ベースのアプローチは、「直接」と「間接」の2つであり、「直接」はInnovationに類推され、「間接」はDiscoveryに類推されると考えられる[30]。直接的アプローチは、アルツハイマー病と同じ論文に登場し（例えば、喫煙はアルツハイマー病のリスクを高める）、アルツハイマー病と直接リンクする寄与因子を特定する。間接的アプローチは、アルツハイマー病以外の何らかの疾患／症状への潜在的な寄与因子を特定し、その疾患／症状をアルツハイマー病にリンクさせる（例えば、高塩分食は高血圧のリスクを増加させる、高血圧はアルツハイマー病と強くリンクしている）。

本モノグラフの大部分は、アルツハイマー病への直接的な寄与因子に焦点を当てており、間接的な寄与因子の概念的な議論は含まれているが、例は含まれていない。間接的要因には2つのタイプがある。1) 潜在的な寄与因子と疾患・症状との関連性が論文中でアルツハイマー病が言及されている場合と、2) 潜在的な寄与因子と疾患・症状との関連性が論文中でアルツハイマー病が言及されていない場合である。ケース1)は、例えば、サロゲートエンドポイント論文の典型的なものである。ケース2）では、ループを閉じるために、疾患／症状がアルツハイマー病にリンクしている別の論文を特定する必要がある。ケース2）は、通常、テキストマイニングの文献では、文献ベースの発見または文献関連の発見として記述されている。ケース1)は「ソフト」な発見、ケース2)は「ハード」な発見と見ることもできる[30]。ケース2)の例は、長さの関係で本稿では紹介していないが、過去の経験から、疾患の潜在的な要因については、膨大な発見が可能である（例：[30]）。

6C2. 文献調査

本論文で使用されているものと最も密接に関連したテキストマイニングのアプローチは、[30-31]にある。これら2つのうち、より最近の[31]では、すべての疾患の基礎的原因を特定するためのクエリを開発するために、3つのアプローチが使用された。最初のアプローチでは、疾患の基礎的原因の特定に関連するMeSH修飾語（例えば、副作用、毒性、病原性、中毒）を使用して、解析のためにPubmedからレコードを取得した。2 番目のアプローチでは、解析のために Pubmed から記録を検索するために、比較的明確に基礎的原因に関連する一般的な MeSH 用語（例えば、”Drug-Related Side Effects AND Adverse Reactions”; Abnormalities、 Drug Induced; Air Pollutants、 Occupational; Amphetamine Related Disorders; Carcinogens; Chemical Warfare Agents; Chemically-Induced Disorders、 etc.）を使用した。第三のアプローチでは、テキスト用語（タイトルフィールドに適用）を使用して、解析のために Pubmed からレコードを取得する。このタイトル検索は、2つの部分から構成されている：単体の用語（例えば、cardiotoxic*、genotoxic*、 mutagenic、advantage-outcome、advantage-metabolic-effect*など）と、疾患と交差する用語（例えば、( expos* OR induc*) AND ( cancer* OR dermatitis)）である。

他のテキストマイニングアプローチは、文献ベースの発見を生成するために開発されてきた。

これらは主に疾患の潜在的な新しい治療法を特定するために使用されてきたが、新しい治療法の特定に使用されたアプローチは、潜在的な新しい創発原因の特定のためにも簡単に変更することができる(例えば、[30])。過去10年間で、これらの意味的関係に基づくアプローチが多数公布されてきた。

Cohenら[32]は、意味論的インデキシングを用いて、「発見パターン」として知られている、「薬物 x は物質 yを阻害し、物質 y は疾患 zを引き起こす」というような、医薬品とそれらが治療することが知られている疾患とを結びつける関係性の配列を経験的に特定している。これらの配列は、生物医学文献から抽出された意味予測から導き出され、その後、保留されている一連の疾患の既知の治療法の検索を指示するために利用される。Huら[33]は、生物医学的意味論に基づいた関連規則システムを提示しており、このシステムはスプリアス/無用/生物学的に無関係な意味的なフィルタリングを介して接続（ABCアプローチのB用語）。Miller et al [34]は、「高齢男性のテストステロンの減少と睡眠の質の低下との間の観察された相関関係を解明するメカニズム論的リンクの一部としてのコルチゾール」という仮説を提唱している。Hristovskiら[35]は、意味的関係、特に「発見パターン」を強調して、文献ベースの発見への無数のアプローチを概観している。

Sangら[36]は、古典的なABCモデルによる仮説生成の伝統的な処理をABモデルとBCモデルに分割し、生物医学文献から仮説を生成するための教師付き学習ベースのアプローチを開発している。Cameron et al [37]は、生物医学的概念間の多面的で複雑な関連付けを捉える、コンテキスト駆動型の自動サブグラフ生成手法を実装している。Kastrinら[38]は、教師なしおよび教師ありのリンク予測法を用いて、生物医学的概念間の未知の関連性を予測することで、MeSH用語のグラフ上での分類問題として文献ベースの発見のプロセスを模倣している。

これらのアプローチは、文献[30-31、 39]に見られるInnovation and Discoveryの幅も量も達成していない。

他の情報技術アプローチは、特定の疾患の潜在的な危険因子／寄与因子を特定するために使用されてきた。これらのアプローチは、上記で定義されているように、病気の直接的な原因を特定することに焦点を当てているため、上記のディスカバリー・アプローチとは異なっている。これらの情報技術アプローチの例としては、特定の疾患／状態の危険因子を特定するためのニューラルネットワークの訓練[40-43]、疾患／状態の危険因子を定量化するための機械学習ベースの手法[44-45]、疾患／状態の危険因子を特定するためのデータベースのクラスタリングおよびルールベースの予測[46-48]、危険因子を特定するためのベイズネットワーク[49-54]、危険因子を特定するための関連付けルール[55-57]、危険因子を特定するための決定木[58-62]、およびテキスト／データマイニングのアプローチ[63-65]がある。さらに、薬剤や手術に起因する有害事象を特定するための情報技術的アプローチに関するかなりの文献がある。[66-78]。

6D. 根本的な原因の定義

このモノグラフで報告されているアルツハイマー病の無数の原因は、「基礎的原因」と呼ばれている。基礎的な原因とは、症状の一因となりうる具体的な刺激や行動のことである。このように、カルシウムの過剰、水分、運動、薬物、環境への暴露などが症状の一因となり、カルシウム、水分、運動の重度の欠乏も同様に症状の一因となる。虐待、貧困、学歴などは、過不足と欠乏に分類しても、症状の一因となることがある。

症状/疾患は、毒性刺激の強さと、毒性刺激の影響を中和する人の生来の能力との間の不均衡の結果であり、このモノグラフには含まれていない遺伝的要因も含まれている。この2つは独立したものではなく、有毒刺激は、入ってくる有毒刺激を中和する防御システムの能力に影響を与える可能性がある。したがって、入ってくる有毒刺激は、それぞれの有毒刺激に異なる重み付けが割り当てられた個々の有毒刺激の「シグネチャー」として見ることができ、防御もまた、身体の防御機構の健康状態に異なる重み付けが割り当てられた「シグネチャー」として見ることができる。症状が1つ以上の有毒刺激の結果として具体化するかどうかは、防御の「シグネチャー」が入ってくる有毒刺激の「シグネチャー」を中和することができるかどうかにかかっている。

このように、高脂肪食を食べたり、吸入麻酔をかけて手術を受けたりする人がすべてアルツハイマー病を発症するわけではないが、一部の人は（予想以上にランダムに）アルツハイマー病を発症する。比較的少数の人々が与えられた毒性刺激に副作用を持っていることが報告された文献には、いくつかのケースがあった。有毒刺激が症状に変換することができる攻撃的、防御的な「署名」関係を特定することは、（遺伝子多型と生物学的経路の結果として生じる変動を理解するという文脈の中で）同じエージェントにさらされたときに、いくつかの人々が病気を開発し、他の人がしない理由を説明する上で重要な役割を果たすことになる。遺伝子と環境の相互作用の複雑な網目を理解することは、現代医学の中心的な課題であり、無数の毒性刺激と防御システムの欠陥を特定することは、この長い旅の第一歩である。

このモノグラフでは、1）研究者が有毒刺激が原因であると述べ/示唆/推論し、2）提示された情報が研究者の結論を裏付けるものであれば、有毒刺激を（基礎的）原因と呼ぶことにする。

しかし、我々は、この有毒刺激は、あらゆる確率で、より複雑な攻防の「シグネチャー」のアンバランスの構成要素の一つであり、それが結果的に関心のある症状を引き起こしたことを認識している。

第7章 詳細な方法論

7A. アルツハイマー病の基礎原因を特定するための方法論

7A1. 概要

この研究では、アルツハイマー病の直接原因（およびいくつかの間接原因）の同定に焦点を当てている。慢性腎臓病（CKD）研究[1]や「すべての」疾患の基礎的原因の同定に関するeBook[2]で使用された同定技術を外挿して拡張したものである。CKD研究では、約900のCKDの直接的および間接的な潜在的な基礎疾患原因（および直接的および間接的な治療法）が同定され、eBookでは約800の広汎性の基礎疾患原因が同定された（「広汎性」とは、リストされた基礎疾患原因が何らかの閾値の数の異なる疾患に寄与していることを意味する）。

本研究は主に2つの構成要素で構成されており、それぞれの構成要素に対して異なるアプローチと検索エンジンを用いている。前者の構成要素は、1)新しいターゲットを絞ったクエリを用いて、アルツハイマー病の基礎疾患を含む可能性が高いレコードを検索し、2)検索されたレコードの目視検査(読影)を行うことであった。後者は、アルツハイマー病コア文献の全てのレコードを検索し、高度なテキストマイニング技術を用いて、テキストフィールド（およびMeSHフィールドのMeSH用語）から、基礎的原因である可能性の高いフレーズを抽出することであった。

7A2. データベース/サーチエンジンの選択

レコードを検索するための特定のクエリを設計・開発するための最初のステップは、検索プロセスで使用するデータベースと検索エンジンを特定することである。Medlineは、主要な生物医学雑誌の記録の主要なリポジトリであるため、使用するデータベースとして選択された。Medlineの検索エンジンのトムソン・ロイター版は、トムソンの検索エンジンがクエリ用語と互換性のある近接検索機能を持っていたため、アルツハイマー病研究の最初の目視検査コンポーネントに使用された。Medline検索エンジンのPubmed版は、フレーズ抽出アプローチが近接検索を必要としなかったため、アルツハイマー病研究の後期の「合理化された」構成要素に使用された。

7A3. 視覚的検査コンポーネント

クエリー用語の候補を定義するために、約10万件のMedlineレコードからなるアルツハイマー病コア文献をして調べた。アルツハイマー病コア文献のレコードに関連する頻度の高いMeSH用語を手動で調べ、基礎的な原因に関連していると思われるMeSH用語を関連性について評価した。名目上、各原因候補の MeSH 用語を含む 10 個のレコードを調査し、関連性が約 70%以上であれば、その MeSH 用語を選択した。境界線上のケースでは、決定的な結論が得られるまで、より多くのMeSH用語をサンプリングした。関連性があるということは、原因の一致やコンセンサスが得られたことを意味するものではない。多数派との不一致は、不十分な研究、あらかじめ決められたアジェンダを持つ研究（例えば、[1、 2]）、または原因が操作可能な場所とは異なるパラメータ空間の「ウィンドウ」の選択に起因している可能性がある。しかし、与えられたMeSH用語について、サンプルした論文のうちのいくつかで原因が操作可能であることが判明した場合、その用語はクエリのために選択するのに十分に重要であると判断された。

次に、これらの高頻度のMeSH用語を、検索に含まれるすべてのMeSH用語とマトリクス化した。

低頻度の MeSH 用語の候補は、高頻度の用語との強い共起により同定され、低頻度の用語はその後検証された。次に、これらの高頻度・低頻度のMeSH用語を含むレコードを集めた別のデータベースを作成した。この新しいデータベースでは、頻度の高いAbstractフレーズを検討し、潜在的な原因に関連していると思われるものについて、関連性を評価した。原因となる。MeSH 用語の選択と同様の手順を踏んだ。高頻度の要旨フレーズと、原因に関連する一般的な要旨フレーズ（expos*、induc*など）を、すべての要旨フレーズとマトリックス化して、低頻度のフレーズ候補を強く共起して特定した。

最終的に、すべてのMeSH用語を読み込んで検討し、共起手順で見逃した低頻度の用語をリストに追加した。Abstract フレーズについても同様のことができなかった。数千の MeSH 用語があったのに対し、Abstract フレーズは何百万もの用語があった。

序文で述べたように、本研究では基礎的な原因のみを評価した。基礎的原因には主に6つのタイプがある。「生活習慣」、「逸脱性」、「生物毒性」、「職業・環境」、「心理社会的・社会経済的」、「遺伝学」の6種類である。本研究の目的は、アルツハイマー病を予防/中止/逆転させるために排除すべき特定の原因を特定することであり、また、遺伝学的基礎原因を変更するために現時点でできることは比較的少ないため、遺伝学的原因は最終的なクエリには含まれなかった。

全体的なクエリ構造は、[Cause][Producing][Symptom]という一般的な形式であった。3つのうち2つは直接または暗黙のうちにクエリで指定され、検索は3つ目の原因を提供する。

原因クエリの例:a. Producesに近い原因：steroid-induc* or diet-induc* OR antibiotic near/1 cause*. これらは、Producing型の用語に近接した潜在的な原因のクラスの一般的または特定のメンバーである。このクラスは、薬物、食事、化学物質、放射線源などである傾向がある。薬物、食事などは状況に応じて有益なものも有害なものもあり得るので、Producing型用語は必要である（例えば、化学療法薬はがんの治療には有用であるが、認知機能の低下をもたらす可能性もある）。

b. 症状：原因* near/5 「認知機能低下」NOT 「認知機能低下の原因*」

c. 症状に近い原因。タイトルに「*Bacterium」または「pentachloro*」、タイトルに「Symptom」または「MeSH」のいずれかを含む。

Abstractsを検索する場合は、より強い近接条件が必要となる。

上記a)とは異なり、この場合の原因は、通常は有益な効果を持たない潜在的な原因のクラスの特定のメンバーであり、したがって、原因のような用語への近接を必要としない。

上記についての注釈。使用されたモデルは[cause-produce-symptom]であったが、もう少し広い形にすることもできる。このうち、Symptom は副作用を表現する一つの方法である。

このように、タイトルの「toxic*」や「adverse effect*」、「害*」は、タイトルやMeSHのSymptomと一緒に、それ自体で、原因とそれが持つ効果を伴う傾向がある。

さらに、原因を扱った多くの研究論文では、[cause-activates/inhibits/blocks-signaling pathway(s) という言葉が使われている（例：”MicroRNA-222 promote tumorigenesis via targeting DKK2 and activating the Wnt/beta-catenin signaling pathway”）。シグナル伝達経路は本研究ではクエリの一部としては使用されなかったが、将来のより包括的で十分なリソースを有する研究では、クエリにシグナル伝達経路を含めることが可能であり、それらを組み込むことは容易であろう。多くの研究論文、特により基礎的な生物学的レベルでは、疾患や症状には言及していないが、シグナリング経路への影響という言語で書かれている場合があり、これらの論文は適切に書かれたクエリーによってアクセスすることができる。この場合のループを閉じるためには、変化したシグナル伝達経路とアルツハイマー病またはその代替エンドポイントのいずれかとの間のリンクが確立されなければならない。

使用された最終的なクエリは、セクション7A-付録1に示されている。トムソン・メドラインのアルツハイマー病コア文献（1994年から 2014年まで）は7663件のレコードで構成されており、この文献とクエリ用語の交点から10733件のレコードが得られた。直近の5,000件を目視で検査し、関連する基礎的な原因を抽出した。

7A4. 合理化されたコンポーネント

7A4a. 概要

99,610レコードで構成されるアルツハイマー病コア文献が4月25日にPubmedからされた。

2015. 3つの合理化されたサブコンポーネントが、アルツハイマー病の基礎的原因を抽出するために、このされた文献に適用された。

最初のサブコンポーネントは、された記録をフィルタリングし、潜在的な基礎的原因を抽出するためにMeSH修飾語のみを使用した。2番目のサブコンポーネントは、された記録をフィルタリングして潜在的な基礎的原因を抽出するために、MeSHの用語（比較的明確に基礎的原因に関連している）を使用した。

3番目のサブコンポーネントでは、されたレコードをフィルタリングし、潜在的な発見的原因を抽出するために、テキスト用語（タイトルフィールドと要旨）

フィールドに適用）を使用した。視覚検査コンポーネントと合理化コンポーネントの結果は、表8-3の分類法に示されているように、最終的なアルツハイマー病の基礎的原因を生成するために統合された。

7A4b. MeSH ベースのアプローチ

7A4b1. MeSH修飾子のアプローチ

基礎的な原因を特定するために、MeSH Qualifierのコンセプトのオフシュートが使用された。MeSHの見出しには、関心のある項目に焦点を当てることができるように、いくつかの修飾子が関連付けられている。したがって、MeSH用語「カドミウム/毒性」では、カドミウムの毒性に関連する記録を検索することができる。これらのMeSH修飾語は、用語をMeSH見出しにリンクさせて、所望の基準を満たすMeSH見出しを「外科的」に抽出することを可能にしていると認識されるかもしれない。このように、基礎的な原因に強く関連する。MeSH修飾語が特定できれば、疾患の潜在的な基礎的な原因である。MeSH 見出しを特定するために使用することができる。

Pubmedでは83件の局所的なMeSH修飾語が索引付けとカタログ化に使用されている。

この概念が開発された際には、MeSH 見出し記述子と組み合わせて使用された。83のすべてが、疾患の基礎的な原因を特定するための適用可能性について、より詳細に検討された。最初の視覚的検査アプローチのクエリでは、化学的誘発性、毒性、中毒の3つを分離して使用した場合に関連する結果が得られるとして選択された。

合理化アプローチは、視覚的検査アプローチの1年後に実施され、選択されたMeSH修飾語を使用して1年間の経験を積んだ。MeSH修飾語は、合理化アプローチのために再検討され、（広範な検証の後に）4つのMeSH修飾語が、単独で使用した場合に関連性の高い結果をもたらすものとして選択された（副作用、毒性、病原性、中毒）。残りのMeSH修飾語のうち、いくつかの限定的な組み合わせがStreamlinedアプローチのために検討されたが、どれも十分な関連性があるとは考えられなかった。

これらの修飾語のうち少なくとも1つを含むすべてのMeSH用語が抽出され、関連する記録を用いて基礎的原因の可能性があるかどうかが調べられた。このMeSH修飾語リンクアプローチは、潜在的な基礎的原因のために開発され、それに適用されたものであるが、潜在的な治療法の特定、潜在的なバイオマーカーの特定、潜在的なメカニズムの特定などのために簡単に修正することができる。

7A4b2. MeSH 見出しアプローチ

根本的な原因に比較的明確に関連するMeSH見出しは、以下の2つが確認された。

の方法で検討した。第一に、過去の研究、特に[1,2]の結果を調べ、関連する。MeSH 見出しを抽出した。第二に、過去の研究から特定された最も曖昧性のない。MeSH 用語のうちのいくつかをクエリ用語として Pubmedに入力し、検索結果に含まれるすべての MeSH 用語（すなわち、入力された。MeSH 用語と共起したもの）の関連性を調べた。関連性のあるMeSH用語の最終リスト（7A-付録2）を、検索されたデータベース内のMeSH用語の総リストと交差させ、結果として得られたレコードについて、潜在的なアルツハイマー病の基礎的原因について調べた。繰り返しになるが、この焦点を絞ったMeSH見出しアプローチは潜在的な基礎原因を特定するために開発されたが、それは（いくつかの作業で）潜在的な治療法、潜在的なバイオマーカー、潜在的なメカニズムなどを特定するために適応させることができた。

7A4c. テキストベースのアプローチ

7A4c1. タイトルリンクフレーズのアプローチ

MeSH用語の制限（すべてのMedlineレコードにMeSH記述子があるわけではない、MeSH用語があるレコードにすべてのMeSH用語が含まれているわけではない、使用されているすべてのMeSH記述子に適切な修飾子が付けられているわけではない、など）のため、原因を特定するためのテキストベースのアプローチが分析に追加された。1)タイトルに比べてレコードの要旨に含まれるフレーズの数が多いこと、2)コンピュータのストレージとソフトウェアの制限のため、分析の大部分はタイトルのフレーズに基づいて行われた。より限定的な分析が要旨フレーズに対して実行され、セクション7A4c3 ・要旨

リンクフレーズのアプローチ。

何百万ものタイトルフレーズがあり、潜在的な原因を評価しなければならないであった。最も頻度の高いフレーズだけを目視で検査することができた。低頻度の語句にアクセスするために、いくつかのリンク語が特定された。

これらのリンク語は、以下のようなレコードを含む多くのレコードを目視で検査することで生成された。

また、タイトルに含まれる基礎的な原因を調べ、基礎的な原因に関連して頻繁に登場する用語を特定した。これらのリンク用語には以下が含まれる。-誘発された;原因となった;誘発された;汚染された;暴露された;暴露(s) [フレーズの最後に];暴露された;中毒[最後に];-exposed [最後に];-related; -associated; -infected; abuse*; toxicity. リンク語を含むフレーズは、最終的には、特定の基礎的原因を特定するために、リンク語から分離しなければならなかった。他のリンク用語には、ウイルス*や一般的な細菌の見出しがあったが、これらはフレーズから分離する必要はなかった。

7A4c2. タイトルドット製品のアプローチ

最後に、無数の他の情報源（過去の原因研究、政府が承認した有害物質リスト、MeSH 由来の原因など）からの潜在的な原因を、タイトルフレーズの完全なリストと交差させ、リンキングフレーズアプローチで特定された潜在的な原因に追加した。

タイトルフレーズのリンク用語は、特に原因を特定するために開発されたが、同様のアプローチを用いて、潜在的な治療法、潜在的なバイオマーカー、または潜在的な機序を特定するためのリンク用語を開発することも可能である。さらに、フレーズ生成にはタイトルではなく要旨を使用し、さらには要旨ではなくフルテキストを使用することで、大きな利益が得られる可能性がある。タイトルにリンクする用語を含む近接クエリの使用は必須ではないが、要旨やフルテキストでの使用には必須である。近接機能を追加することは、以下で開発されたクエリの形式にわずかな修正を加えることになる。主な問題は、近接検索の機能を持つデータベース検索エンジンに切り替えることであろう。

7A4c3 ・要約リンクフレーズのアプローチ

タイトルに対する要旨の大きさと幅の広さを考えると、タイトルから原因を抽出するために使用されたリンク用語のほとんどは、要旨から基礎的な原因を抽出するのには比較的非効率的であった。

Abstractの記録の潜在的な基礎的原因へのリンクには、induc*とexpos*のバリエーションが使用されており、これらの抽出用語はTitleからの抽出用語と同じ扱いを受けてた。

視覚検査コンポーネントと

合理化されたコンポーネントを組み合わせた。

7A5 ・潜在的な基礎的原因の検証

上記の組み合わせに起因する潜在的な基礎原因が9427件あった。

のソースに含まれている。これらの用語のそれぞれは、最終的なアルツハイマー病の潜在的な基礎的原因分類法に含める前に検証されなければならないであった。検証プロセスは以下の通りであった。

Thomson Medline検索エンジンが検証に使用された主な手段であったが、いくつかのケースではThomson Science Citation Index Expanded (SCI)を使用しなければならず、ごく少数のケースではPubmedが使用された。2つのコンポーネントからなるクエリが検索エンジンに入力された。最初のコンポーネントは、中核的なアルツハイマー病文献をカバーしていた。TitleまたはMeSHにAlzheimer*またはdementiaと記載されていた。第二の構成要素は、検証されるべき潜在的な基礎的原因（例えば、喫煙）であった。2つの構成要素は交差しており（例えば、（アルツハイマー* OR 認知症）AND喫煙）、検索された記録の一部/全部が読まれた。潜在的な基礎的原因とアルツハイマー病の直接または代替エンドポイントとの関連性の証拠を批判的に評価した。これは、毒性刺激の副作用が過少に報告されたり、誤情報告されたりする可能性があるという事実に加えて、困難なプロセスであった。[1]。

重複した用語や概念が存在するため、9427の潜在的な基礎原因用語をすべて同じレベルの確実性で読み取る必要があったわけではない。重複していると認識されている限り、多くは検査によって排除することができた。

7A ・付録：1 ・アルツハイマー病原因クエリ ・目視検査アプローチ

I. 中核となる文献検索 Thomson Medline　76663件の文献を検索した

TOPIC

Alzheimer*

OR

MESH HEアルツハイマー病ING

Alzheimer Disease

NOT

TOPIC

(streptozotocin OR scopolamine OR colchicine OR LPS-induc* OR polymorphism* OR Abeta-induc*OR “beta-amyloid-induc*「OR」amyloid-beta-induc*「OR」beta-amyloid peptide-induc*「OR」Abeta25-35-induc*「OR」Abeta25-35 peptide-induc*” OR Abeta40-induc* OR nontoxic OR non-toxic)

AND

コア文献と交差するクエリの残り

II. TEXT FIELD TERMS

IIA. NON-LIFESTYLE-SPECIFIC COMPONENT – TOPIC

(“2,4,6- triiodobenzoic acid「OR」3-deazaneplanocin A「OR」5AZA「OR」5-aza-deoxycytidine「OR」5-fluorouracil「OR」9-alpha fluorocortisol「OR」9-alpha fluoroprednisolone「OR」9-hydroxy-2-methylellipticinium「OR」acarbose「OR」ACE inhibitor*「OR」acetaminophen「OR」acetazolamide「OR」acetylsalicylic acid「OR」acyclovir「OR」adalimumab「OR」adefovir「OR」adriamycin「OR」alclofenac「OR」aliskiren「OR」alizapride「OR」allopurinol「OR」all-trans-retinoic acid「OR」alpha-mercaptopropionylglycine「OR」amikacin「OR」Aminoglycoside*「OR」Amiodarone「OR」amitriptyline「OR」amlodipine「OR」amoxicillin「OR」amphetamine*「OR」amphotericin b「OR」ampicillin「OR」ampiroxicam「OR」anabolic steroid*「OR」Anaesthetic*「OR」Analgesic*「OR」anasthesia「OR」androgen deprivation therapy「OR」anesthetic*「OR」anthracycline「OR」antiadrenergic agent*「OR」anti-adrenergic agent*「OR」antiadrenergic drug*「OR」anti-adrenergic drug*「OR」antiallergic agent*「OR」Anti-Allergic agent*「OR」antiallergic drug*「OR」Anti-Allergic drug*「OR」antiandrogen* agent*「OR」anti-androgen* agent*「OR」antiandrogen* drug*「OR」antiandrogen* drug*「OR」antianginal agent*「OR」anti-anginal agent*「OR」antianginal drug*「OR」antianginal drug*「OR」antiangiogenesis agent*「OR」anti-angiogenesis agent*「OR」antiangiogenesis drug*「OR」anti-angiogenesis drug*「OR」antiarrhythmic agent*「OR」antiarrhythmic drug*「OR」anti-arrythmatic agent*「OR」anti-arrythmatic drug*「OR」antiasthmatic agent*「OR」anti-asthmatic agent*「OR」antiasthmatic drug*「OR」anti-asthmatic drug*「OR」antibacterial agent*「OR」Anti-bacterial agent*「OR」antibacterial drug*「OR」Anti-bacterial drug*「OR」antibiotic*「OR」antibone-loss agent*「OR」Anti-Bone-Loss agent*「OR」antibone-loss drug*「OR」Anti-Bone-Loss drug*「OR」anticholinergic agent*「OR」anti-cholinergic agent*「OR」anti-cholinergic drug*「OR」anticholinergic* drug*「OR」anticoagulant*「OR」Anti-coagulant*「OR」anticonvulsant*「OR」anti-convulsant*「OR」antidepressant*「OR」anti-depressant*「OR」Antidiabetic agent*「OR」anti-diabetic agent*「OR」Antidiabetic drug*「OR」anti-diabetic drug*「OR」antidiarrheal agent*「OR」anti-diarrheal agent*「OR」antidiarrheal drug*「OR」anti-diarrheal drug*「OR」anti-emetic「OR」antiemetic*「OR」antifungal agent*「OR」anti-fungal agent*「OR」antifungal drug*「OR」anti-fungal drug*「OR」antigonadotropic agent*「OR」anti-gonadotropic agent*「OR」antigonadotropic drug*「OR」anti-gonadotropic drug*「OR」antigout agent*「OR」anti-gout agent*「OR」antigout drug*「OR」anti-gout drug*「OR」antihistamine agent*「OR」anti-histamine agent*「OR」antihistamine drug*「OR」anti-histamine drug*「OR」Antihypertensive agent*「OR」anti-hypertensive agent*「OR」Antihypertensive drug*「OR」antihypertensive drug*「OR」antiinfective agent*「OR」Anti-Infective agent*「OR」antiinfective drug*「OR」Anti-Infective drug*「OR」anti-infective*「OR」antiinflammatory agent*「OR」Anti-Inflammatory agent*「OR」antiinflammatory drug*「OR」Anti-Inflammatory drug*「OR」antimalarial agent*「OR」anti-malarial agent*「OR」antimalarial drug*「OR」anti-malarial drug*「OR」antimetabolite agent*「OR」anti-metabolite agent*「OR」antimetabolite drug*「OR」anti-metabolite drug*「OR」antimigraine agent*「OR」anti-migraine agent*「OR」antimigraine drug*「OR」anti-migraine drug*「OR」Antineoplastic Agent*「OR」anti-neoplastic agent*「OR」Antineoplastic drug*「OR」anti-neoplastic drug*「OR」antiparkinson agent*「OR」anti-parkinson agent*「OR」antiparkinson drug*「OR」antiparkinson drug*「OR」antiplatelet agent*「OR」anti-platelet agent*「OR」antiplatelet drug*「OR」antiplatelet drug*「OR」antipseudomonal agent*「OR」anti-pseudomonal agent*「OR」antipseudomonal drug*「OR」anti-pseudomonal drug*「OR」antipsoriatic agent*「OR」anti-psoriatic agent*「OR」antipsoriatic drug*「OR」anti-psoriatic drug*「OR」Antipsychotic Agent*「OR」Anti-psychotic agent*「OR」Antipsychotic drug*「OR」Anti-psychotic drug*「OR」Antiretroviral Agent*「OR」Anti-retroviral Agent*「OR」Antiretroviral drug*「OR」Antiretroviral drug*「OR」antiretroviral therapy「OR」Antirheumatic Agent*「OR」anti-rheumatic agent*「OR」Antirheumatic drug*「OR」anti-rheumatic drug*「OR」antiseptic agent*「OR」anti-septic agent*「OR」antiseptic drug*「OR」anti-septic drug*「OR」antispasmodic agent*「OR」anti-spasmodic agent*「OR」antispasmodic drug*「OR」anti-spasmodic drug*「OR」anti-thymocyte serum「OR」Antithyroid Agent*「OR」Anti-thyroid Agent*「OR」Antithyroid drug*「OR」Anti-thyroid drug*「OR」antitoxin*「OR」anti-toxin*「OR」antituberculosis agent*「OR」anti-tuberculosis agent*「OR」antituberculosis drug*「OR」anti-tuberculosis drug*「OR」antitussive agent*「OR」anti-tussive agent*「OR」antitussive drug*「OR」anti-tussive drug*「OR」antivenin*「OR」antivertigo agent*「OR」anti-vertigo agent*「OR」antivertigo drug*「OR」anti-vertigo drug*「OR」Antiviral agent*「OR」Anti-viral agent*「OR」Antiviral drug*「OR」Anti-viral drug*「OR」aprotinin「OR」aspirin「OR」AT1 receptor antagonists「OR」atazanavir「OR」atorvastatin「OR」axitinib「OR」azacitadine「OR」azathioprine「OR」azithromycin「OR」Azole*「OR」Barbiturate*「OR」bardoxolone methyl「OR」benfluorex「OR」benoxaprofen「OR」beta-lactam「OR」bevacizumab「OR」bezafibrate「OR」bisacodyl「OR」Bisphosphonate*「OR」Bleomycin「OR」bortezomib「OR」bucillamine「OR」bupivacaine「OR」buspirone「OR」caffeine「OR」calcineurin inhibitor*「OR」calcitriol「OR」Calcium Channel Blocker「OR」Calcium channel blocker*「OR」capecitabine「OR」captopril「OR」carbamazepine「OR」carbenoxolone「OR」carbimazole「OR」carboplatin「OR」Cardiovascular Agent*「OR」carmustine「OR」C-arylsuccinimides「OR」cediranib「OR」cefdinir「OR」cefoxitin「OR」ceftriaxone「OR」cefuroxime「OR」celecoxib「OR」Central Nervous System Agent*「OR」cephaloridine「OR」cephalosporins「OR」Cephems「OR」cetuximab「OR」chlorambucil「OR」Chloramphenicol「OR」chlormezanone「OR」chloroquine「OR」Chlorpromazine「OR」chlorprothixene「OR」chlorthalidone「OR」cidofovir「OR」cimetidine「OR」ciprofibrate「OR」ciprofloxacin「OR」cisplatin「OR」clarithromycin「OR」clometacin「OR」clomipramine「OR」clopentixol「OR」clopidogrel「OR」cloxacillin「OR」clozapine「OR」colchicine「OR」colistin「OR」contrast medium「OR」coronary artery bypass「OR」corosolic acid「OR」Corticosteroid*「OR」cyclophosphamide「OR」cycloserine「OR」cyclosporine「OR」cytarabine「OR」cytosine arabinoside「OR」dasatinib「OR」daunomycin「OR」daunorubicin「OR」decitabine「OR」deferasirox「OR」deferoxamine「OR」demeclocycline「OR」deoxycorticosterone acetate「OR」desipramine「OR」dexamethasone「OR」dexfenfluramine「OR」dexmethylphenidate「OR」dextran「OR」diaziquone「OR」diclofenac「OR」didecyldimethylammonium chloride「OR」diethyacetylurea「OR」diflunisal「OR」Digitalis「OR」diltiazem「OR」diphenylhydantoin「OR」diphosphonates「OR」dipivalyl adrenaline hydrochloride「OR」dipyrone「OR」disopyramide「OR」Diuretic*「OR」doxepin「OR」doxorubicin「OR」doxycycline「OR」d-penicillamine「OR」dRK6「OR」efavirenz「OR」enoxaparin「OR」epoetin「OR」erythromycin「OR」erythropoietin「OR」esomeprazole「OR」etanercept「OR」ethambutol「OR」ethosuximide「OR」famotidine「OR」fenbufen「OR」fenclofenac「OR」fenfluramine「OR」fenofibrate「OR」fenoldopam「OR」fenoprofen「OR」Fibrate therapy「OR」flubiprofen「OR」flucloxacillin「OR」fluindione「OR」Fluoroquinolones「OR」flupenthixol「OR」fluphenazine「OR」flurbiprofen「OR」flurithromycin「OR」fondaparinux sodium「OR」foscarnet「OR」furantoin「OR」furosemide「OR」fusidic acid「OR」FYX-051「OR」gabapentin「OR」gadodiamide「OR」Gadolinium「OR」gadopentetate dimeglumine「OR」Gastrointestinal Agent*「OR」gatifloxacin「OR」GBCA「OR」GCCA「OR」gefitinib「OR」gemcitabine「OR」gemfibrozil「OR」gentamicin「OR」germicide*「OR」Glucocorticoid*「OR」glycyrrhizinic acid「OR

」Haloperidol「OR」Halothane「OR」Hematologic Agent*「OR」heparin「OR」hetastarch「OR」high insulin「OR」hydralazine「OR」hydrochlorothiazide「OR」hydroxychloroquine「OR」hydroxyethylstarch「OR」hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitor*「OR」hylan G-F 20「OR」Hypnotic Agent*「OR」iatrogenic「OR」ibuprofen「OR」ifosfamide「OR」IGF-1「OR」iloprost「OR」imatinib「OR」imipramine「OR」imiquimod「OR」Immunosuppressive Agent*「OR」indinavir「OR」indomethacin「OR」infliximab「OR」Interferon*「OR」intravenous immunoglobulin*「OR」Iodine「OR」iodixanol「OR」iohexol「OR」ionizing radiation「OR」iopamidol「OR」ioxilan「OR」iron sucrose「OR」iron-induced「OR」iron-overload「OR」isocarboxazid「OR」isoniazid「OR」isoprenaline「OR」ketamine「OR」Ketoconazole「OR」ketoprofen「OR」ketorolac「OR」lansoprazole「OR」lapatinib「OR」leflunomide「OR」levetiracetam「OR」levofloxacin「OR」Lipid Regulating Agent*「OR」lithium「OR」lopinavir「OR」loratadine「OR」loxapine「OR」mannitol「OR」maprotiline「OR」mefanamic acid「OR」meropenem「OR」mesalamine「OR」mesalazine「OR」mesoridazine「OR」metamizole「OR」metformin「OR」methicillin「OR」methimazole「OR」methocarbamol「OR」methotrexate「OR」methotrimeprazine「OR」methoxyflurance「OR」methyldopa「OR」methylphenidate「OR」methysergide「OR」metolazone「OR」metoprolol「OR」Metronidazole「OR」midecamycin acetate「OR」Mineralcorticoid*「OR」minocycline「OR」mirtazapine「OR」mitomycin「OR」Mood Stabilizer*「OR」morphine「OR」Movement Stabilizer*「OR」moxifloxacin「OR」Muscle Relaxant*「OR」Mustard gas「OR」muzolimine「OR」nafcillin” OR60″naphazoline hydrochloride「OR」naproxen「OR」N-arylsuccinimides「OR」Nasal decongestant*「OR」nelfinavir「OR」neomycin「OR」Niacin「OR」nifedipine「OR」niflumic acid「OR」nimesulide「OR」nitrendipine「OR」nitrofurantoin「OR」nitrogen mustard「OR」Nitroglycerin「OR」nitrosureas「OR」nomifensine「OR」Nonsteroidal anti-inflammatory drug*「OR」norepinephrine「OR」norfloxacin「OR」nortriptyline「OR」NSAID*「OR」NVP-BKM120「OR」ofloxasin「OR」olanzapine「OR」olmetin「OR」olsalazine「OR」omeprazole「OR」orlistat「OR」oxaliplatin「OR」oxymetazoline hydrochloride「OR」oxytetracycline「OR」ozurdex「OR」paliperidone「OR」pamidronate「OR」panitumumab「OR」pantoprazole「OR」papaverine「OR」paracetamol「OR」paroxetine「OR」pazopanib「OR」pefloxacin「OR」Penams「OR」penicillamine「OR」penicillin「OR」pentamidine「OR」pentazocine「OR」pericyazine「OR」perphenazine「OR」phenacetin「OR」phenindione「OR」phenobarbital「OR」phenylbutazone「OR」phenylephrine「OR」phenylpropanolamine「OR」phenytoin「OR」phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor*「OR」physostigmine「OR」pimozide「OR」piperacillin「OR」piroxicam「OR」pirprofen「OR」platalet aggregation inhibitor*「OR」polymyxin B「OR」pranlukast「OR」prednisolone「OR」Primaquine「OR」probenecid「OR」procainamide「OR」prochlorperazine「OR」propoxyphene「OR」propylthiouracil「OR」protamine「OR」Proton pump inhibitor*「OR」prulifloxacin「OR」pseudoephedrine hydrochloride「OR」ptu-induced「OR」puromycin「OR」quetiapine「OR」quinacrine「OR」quinidine「OR」quinine「OR」quinolone「OR」rabeprazole「OR」radiofrequency-induced cosmetic volume reduction「OR」ranitidine「OR」rapamycin「OR」rhuepo-induced「OR」rifampicin「OR」rifampin「OR」risperidone「OR」Ritalin「OR」ritodrine hydrochloride「OR」ritonavir「OR」rofecoxib「OR」rosuvastatin「OR」scopolamine「OR」selegiline「OR」sibutramine「OR」simvastatin「OR」sodium barbital「OR」sodium valproate「OR」sorafenib「OR」spirapril「OR」spironolactone「OR」Statin*「OR」Steroid*「OR」Stimulant*「OR」streptomycin「OR」streptozocin「OR」streptozotocin「OR」Succinimide derivative*「OR」sulfadiazine「OR」sulfamethoxazole「OR」sulfasalazine「OR」Sulfonamide*「OR」sulfonylureas「OR」sulfur mustard「OR」sulindac「OR」sulphinpyrazone「OR」sulpiride「OR」sunitinib「OR」superdrol「OR」tacrolimus「OR」Tamoxifen「OR」tazobactam「OR」telazol「OR」telithromycin「OR」tenofovir「OR」testosterone「OR」tetrabenazine「OR」Tetracycline*「OR」tetrahydrozoline hydrochloride「OR」tetrandrine「OR」thiazides「OR」thiopropazate「OR」thioproperazine「OR」Thioridazine「OR」thiothixene「OR」thrombolytic therapy「OR」ticlopidine「OR」tiletamine「OR」tiopronin「OR」tobramicin「OR」triamterene「OR」trichostatin A「OR」Tricyclics「OR」trimethadione「OR」trimethoprim「OR」trimipramine「OR」tripelennamine「OR」valdecoxib「OR」Valproic Acid「OR」valpromide「OR」vancomycin「OR」venlafaxine「OR」verapamil「OR」verteporfin「OR」warfarin「OR」whole-body irradiation「OR」wortmannin「OR」yohimbine「OR」zoledronate「OR」zopiclone「OR」zotepine「OR」zuclopenthixol「OR」4-HNE「OR」7-Ketocholesterol「OR」aflatoxin「OR」Aipysurus laevis venom「OR」amorimia exotropica「OR」anti-mouse-GBM sera「OR」AOPP-modified rat serum albumin「OR」apoferritin「OR」bee sting*「OR」beta-conglycinin「OR」bovine serum albumin「OR」cantharidin「OR」ceramide「OR」citrinin「OR」concanavalin A「OR」connective tissue growth factor「OR」cow milk processing「OR」CTGF「OR」cylindrospermopsin「OR」deoxynivalenol「OR」D-fructofuranosyl「OR」Endotoxin*「OR」Exotoxin*「OR」fumonisin B1「OR」homopolysaccharide「OR」indican「OR」indoxyl sulfate「OR」levan「OR」lipopolysaccharide「OR」lipopolysaccharide-induced「OR」L-NAME「OR」L-NNA「OR」lps-induced「OR」monocrotaline「OR」monosodium urate crystal「OR」mycobacterial infection*「OR」Mycotoxin*「OR」nephritogenoside「OR」NG-nitro-L-arginine methyl ester「OR」Nitroarginine「OR」nivalenol「OR」Nω-nitro-L-arginine”61 OR “oak toxicosis「OR」ochratoxin A「OR」Ochratoxin*「OR」O-glycosylated IgA rheumatoid factor「OR」p-Cresyl sulfate「OR」PDGF-BB「OR」penicillic acid「OR」Platelet-derived growth factor-BB「OR」pufferfish tetrodotoxin「OR」quercus calliprinos「OR」scorpion sting*「OR」sea anemone Phyllodiscus semoni「OR」sea snake venom「OR」snake bite「OR」stinging insect venom「OR」tetrodotoxin「OR」Tityus serrulatus scorpion venom「OR」Tricothecene*「OR」U1-70-kDa small nuclear ribonucleoprotein/snRPN70「OR」viper snake venom「OR」vomitoxin「OR」wasp sting*「OR」yew「OR」*Bacteri*「OR」*Chia「OR」*Ococcus「OR」*Omonas「OR」adenine「OR」Aspergillus 「OR」Bartonella henselae「OR」beta-hemolysin 「OR」Brucella「OR」Burkholderia pseudomallei「OR」C.difficile toxin A「OR」C. difficile toxin B「OR」Campylobacter jejuni「OR」Campylobacter jejuni「OR」Candida albicans「OR」Candida tropicalis「OR」Candidemia「OR」Capillaria hepatica「OR」Chlamydia pneumoniae「OR」Chlamydia「OR」Chlamydophila「OR」Citrobacter rodentium「OR」Clostridium「OR」Corynebacterium diphtheriae「OR」diphtheria toxin「OR」Corynebacterium renale「OR」Dirofilaria immitis「OR」Echinococcus「OR」Ehrlichia canis「OR」Enterococcus faecalis「OR」Escherichia coli「OR」e. coli「OR」falciparum malaria「OR」malaria「OR」Fusarium graminearum「OR」Gemella haemolysans「OR」Haemophilus「OR」Helicobacter pylori「OR」Klebsiella pneumoniae「OR」leprosy「OR」Mycobacterium leprae「OR」Mycobacterium lepromatosis「OR」Leptospirosis「OR」leptospira「OR」marcescens「OR」Mycoplasma「OR」Neisseria「OR」Nematode*「OR」Parasite*「OR」Penicillium aurantiogriseum「OR」Penicillium aurantiogriseum「OR」Plasmodium brasilianum「OR」Propionibacterium acnes「OR」Proteus mirabilis「OR」Pseudomonas aeruginosa「OR」Rickettsia「OR」Rochalimaea「OR」salmonella「OR」Schistosoma haematobium「OR」Schistosoma mansoni「OR」Serratia marcescens「OR」staphylococcal infection*「OR」Staphylococcus aureus「OR」Streptococcus agalactiae「OR」Streptococcus mutans「OR」Streptococcus pyogenes「OR」streptococcal pyrogenic exotoxin B「OR」Thy-1.1 monoclonal antibody「OR」Toxocara canis「OR」Treponema「OR」Trichinella spiralis「OR」Trypanosoma brucei「OR」Tyrophagus putrescentiae「OR」Vibrio「OR」Yersinia「OR」*OBACTER「OR」*nitrophenol*「OR」*benzene「OR」*ethane「OR」*phthalate「OR」*toluene「OR」1,1,1-trichloroethane「OR」12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate 「OR」1-methyl-4-phenylpyridinium「OR」2,3,5-triiodobenzoic acid「OR」2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin「OR」2-Amino-4-(ethylthio)butyric acid) 「OR」acetaldehyde「OR」acrolein「OR」Air pollutant*「OR」air pollution「OR」aldrin「OR」alloxan「OR」alpha-Naphthylisothiocyanate「OR」aluminium「OR」aluminum「OR」ammonium perchlorate「OR」anti-trinitrophenol switch variant mAbs「OR」arsenic「OR」asbestos「OR」asphalt「OR」atrazine「OR」beryllium「OR」Bis(2-ethylhexyl) phthalate「OR」bismuth「OR」bitumen「OR」bromodichloromethane「OR」bromoform「OR」cadmium「OR」carbon tetrachloride「OR」cedar dust「OR」cerium oxide nanoparticles「OR」chloroform「OR」chlorpyrifos「OR」chromic acid 「OR」chromium「OR」copper sulphate 「OR」copper「OR」cotton pellets「OR」cyromazine「OR」decabrom*「OR」DEHP「OR」diazinon「OR」dibromochloromethane「OR」dichloro*「OR」diesel「OR」diethylene glycol「OR」dimethylnitrosamine 「OR」dinitro*「OR」dinitrochlorobenzene「OR」dioxane「OR」dioxin「OR」domestic gas「OR」ethionine 「OR」ethylene dibromide 「OR」ethylene glycol「OR」fiberglass「OR」fibreglass「OR」fluoro-10-methyl-1-2-benzanthracene 「OR」formaldehyde「OR」gasoline「OR」germanium「OR」glycerol「OR」grain dust「OR」halomethane* 「OR」hcy-induced 「OR」Heavy metal*「OR」Herbicide*「OR」hexabrom*「OR」hexachloro*「OR」hgcl2「OR」homocysteine「OR」house dust mite「OR」Hydrocarbons「OR」Insecticide*「OR」isopropyl alcohol「OR」jatropha curcas phorbol ester「OR」ketones「OR」malathion「OR」maleic vinyl ether anhydride 「OR」Maneb” OR62″melamine「OR」menadione sodium bisulfite「OR」mercuric chloride「OR」Mercury「OR」methyl tertiary-butyl ether 「OR」methylene chloride「OR」methylglyoxal「OR」multiwalled carbon nanotube*「OR」N,N′-dimethyl-4,4′-bipyridinium dichloride「OR」N,N’-diacetylbenzidine 「OR」N-3-5-dichlorophenyl-succinimide「OR」nanocopper「OR」n-methyl-n 1-nitro-n-nitroso guanidine 「OR」nonylphenol「OR」octylphenol「OR」oxalates「OR」oxidant-induced「OR」p-Aminophenol「OR」parachloro*「OR」paraphenylenediamine「OR」paraquat 「OR」Particulates「OR」pb「OR」pentachloro*「OR」pentachlorophenol「OR」perchloroethylene「OR」perfluor*「OR」perfluoroalkyl chemicals「OR」perfluorooctane sulfonate「OR」perfluorooctanoic acid「OR」Pesticide*「OR」Phenols「OR」phenylenediamine 「OR」picric acid「OR」plant growth regulator* 「OR」polybrom*「OR」polychlor*「OR」polychlorinated organic compound* 「OR」polyfluor*「OR」polymethyl methacrylate 「OR」potassium bichromate 「OR」pristane「OR」p-xylene「OR」pyrinuron「OR」pyruvaldehyde 「OR」silane 「OR」silica「OR」silicon dioxide「OR」single wall carbon nanotube*「OR」styrene「OR」tetrabrom*「OR」tetrachloro*「OR」tetrachloroethylene「OR」thioacetamide 「OR」titanium dioxide nanoparticles「OR」toluene「OR」trichloro*「OR」trichloroethylene「OR」trimethylpentane「OR」trinitrobenzenesulfonic acid 「OR」Trinitrophenol「OR」uranium「OR」uranyl nitrate「OR」vacor「OR」wood dust「OR」wood preservatives「OR」xylene「OR」zinc phosphide「OR」sediment-associated「OR」particle-associated「OR」traffic-related「OR」work-related” OR EMF) near/20 (“poison*「OR」ecotoxologic* effect*「OR」occupation*” OR pollut* OR “*virus*” OR environmental OR “induc*「OR」damage-caus*「OR」drug*-caus*「OR」infect*-caus*「OR」chemotherapy-caus*「OR」treat*-caus*「OR」anesthesia-caus*「OR」chemical*-caus*「OR」cytokine*-caus*「OR」surg*-caus*「OR」radiation-caus*「OR」steroid-caus*「OR」mechanically-caus*「OR」promot* progression「OR」caus*accumulation「OR」caus* * accumulation「OR」progression of” OR expos* OR contamina* ORchemicals OR abuse* OR induc* OR “long-term effect*「OR」inhibit* *protection” OR dysfunction* ORaggregation OR accumulation OR “disease link* to「OR」chemical initiator*「OR」stimulat* microglia「OR」activat* microglia「OR」increas* risk*「OR」increas* the risk*「OR」adverse event*「OR」adverse reaction*「OR」adverse * event*「OR」adverse * reaction「OR」adverse effect*「OR」adverse * effect*”OR hypersensitivity OR aggravat* OR exacerbat* OR detriment* OR “caus* *toxi*「OR」increas* *toxi「OR」produc* *toxi*「OR」enhanc* *toxi*「OR」stimulat* *toxi*「OR」accelerat* *toxi*「OR」caus*degrad*「OR」increas* degrad*「OR」caus* damag*「OR」increas* damag*「OR」caus* * *toxi*「OR」increas* * *toxi「OR」produc* * *toxi*「OR」enhanc* * *toxi*「OR」stimulat* * *toxi*「OR」accelerat* * *toxi*「OR」caus* * degrad*「OR」increas* * degrad*「OR」caus* * damag*「OR」increas* * damag*「OR」*toxi* caus* by「OR」*toxi* increas* by「OR」*toxi* produc* by「OR」*toxi*enhanc* by「OR」*toxi* stimulat* by「OR」*toxi* accelerat* by「OR」damag* caus* by「OR」*damag*increas* by” OR deleterious OR deteriorat* OR trigger* OR worsen* OR harm* OR hazard* OR “side-effect*” OR dangerous OR destructive OR injurious OR unsafe OR “increas* amyloid-beta「OR」increas* beta-amyloid「OR」increas* Abeta「OR」increas* senile plaque*「OR」increas* tau aggregat*「OR」increas* T-tau「OR」increas* P-tau「OR」increas*total tau「OR」increas* phospho-tau「OR」increas* tau protein*「OR」increas* hyperphosphorylated tau「OR」increas* neurofibrillary tangle*「OR」enhanc* amyloid-beta「OR」enhanc* beta-amyloid「OR」enhanc* Abeta「OR」enhanc* senile plaque*「OR」enhanc* tau aggregat*「OR」enhanc* T-tau「OR」enhanc* P-tau「OR」enhanc*total tau「OR」enhanc* phospho-tau「OR」enhanc* tau protein*「OR」enhanc* hyperphosphorylated tau「OR」enhanc*neurofibrillary tangle*「OR」stimulat* amyloid-beta「OR」stimulat* beta-amyloid「OR」stimulat* Abeta”63 OR “stimulat* senile plaque*「OR」stimulat* tau aggregat*「OR」stimulat* T-tau「OR」stimulat* P-tau「OR」stimulat*total tau「OR」stimulat* phospho-tau「OR」stimulat* tau protein*「OR」stimulat*hyperphosphorylated tau「OR」stimulat* neurofibrillary tangle*「OR」elevat* amyloid-beta「OR」elevat*beta-amyloid「OR」elevat* Abeta「OR」elevat* senile plaque*「OR」elevat* tau aggregat*「OR」elevat*T-tau「OR」elevat* P-tau「OR」elevat*total tau「OR」elevat* phospho-tau「OR」elevat* tau protein*「OR」elevat* hyperphosphorylated tau「OR」elevat* neurofibrillary tangle*「OR」induc* amyloid-beta「OR」induc* beta-amyloid「OR」induc* Abeta「OR」induc* senile plaque*「OR」induc* tau aggregat*「OR」induc* T-tau「OR」induc* P-tau「OR」induc*total tau「OR」induc* phospho-tau「OR」induc* tau protein*「OR」induc* hyperphosphorylated tau「OR」induc* neurofibrillary tangle*「OR」produc*amyloid-beta「OR」produc* beta-amyloid「OR」produc* Abeta「OR」produc* senile plaque*「OR」produc* tau aggregat*「OR」produc* T-tau「OR」produc* P-tau「OR」produc*total tau「OR」produc*phospho-tau「OR」produc* tau protein*「OR」produc* hyperphosphorylated tau「OR」produc*neurofibrillary tangle*「OR」accelerat* amyloid-beta「OR」accelerat* beta-amyloid「OR」accelerat*Abeta「OR」accelerat* senile plaque*「OR」accelerat* tau aggregat*「OR」accelerat* T-tau「OR」accelerat* P-tau「OR」accelerat*total tau「OR」accelerat* phospho-tau「OR」accelerat* tau protein*「OR」accelerat* hyperphosphorylated tau「OR」accelerat* neurofibrillary tangle*「OR」amyloid-beta induc* by「OR」beta-amyloid induc* by「OR」Abeta induc* by「OR」senile plaque* induc* by「OR」tau aggregat* induc* by「OR」T-tau induc* by「OR」P-tau induc* by「OR」total tau induc* by「OR」phospho-tau induc* by「OR」tau protein* induc* by「OR」hyperphosphorylated tau induc* by「OR」neurofibrillary tangle* induc* by「OR」amyloid-beta produc* by「OR」beta-amyloid produc* by「OR」Abeta produc* by「OR」senile plaque* produc* by「OR」tau aggregat* produc* by「OR」T-tau produc*by「OR」P-tau produc* by「OR」total tau produc* by「OR」phospho-tau produc* by「OR」tau protein*produc* by「OR」hyperphosphorylated tau produc* by「OR」neurofibrillary tangle* produc* by「OR」caus* Alzheimer*「OR」caus* dementia「OR」caus* cognitive decline「OR」caus* brain* decline「OR」caus* functional decline「OR」caus* memory decline「OR」caus* cognitive deficit*「OR」caus*language deficit*「OR」caus* memory deficit*「OR」caus* plasticity deficit*「OR」caus* behavioral deficit*「OR」caus* saccade deficit*「OR」caus* learning deficit*「OR」caus* neuropsychological deficit*「OR」caus* cognitive impair*「OR」caus* vascular impair*「OR」caus* memory impair*「OR」caus* neurogenesis impair*「OR」caus* neuropsychological impair*「OR」caus* mind impair*「OR」caus* functional impair*「OR」caus* learning impair*「OR」caus* executive function impair*「OR」caus* cognitive loss*「OR」caus* neuronal loss*「OR」caus* synaptic loss*「OR」caus* memory loss*「OR」caus* loss of memory「OR」caus* hearing loss*「OR」caus* volume loss*「OR」caus* Impair* face recognition「OR」caus* Impair* reasoning「OR」caus* Impair* judgment「OR」caus* Impair* problem solving「OR」caus* inflamm*「OR」caus* oxidative stress「OR」caus* neuropathology「OR」caus*diabetes「OR」caus* hypertension「OR」caus* high cholesterol「OR」caus* hypercholesterolemia「OR」caus* obesity「OR」caus* metabolic syndrome「OR」induc* Alzheimer*「OR」induc* dementia「OR」induc* cognitive decline「OR」induc* brain* decline「OR」induc* functional decline「OR」induc*memory decline「OR」induc* cognitive deficit*「OR」induc* language deficit*「OR」induc* memory deficit*「OR」induc* plasticity deficit*「OR」induc* behavioral deficit*「OR」induc* saccade deficit*「OR」induc* learning deficit*「OR」induc* neuropsychological deficit*「OR」induc* cognitive impair*「OR」induc* vascular impair*「OR」induc* memory impair*「OR」induc* neurogenesis impair*「OR」induc* neuropsychological impair*「OR」induc* mind impair*「OR」induc* functional impair*” OR64″induc* learning impair*「OR」induc* executive function impair*「OR」induc* cognitive loss*「OR」induc* neuronal loss*「OR」induc* synaptic loss*「OR」induc* memory loss*「OR」induc* loss of memory「OR」induc* hearing loss*「OR」induc* volume loss*「OR」induc* Impair* face recognition「OR」induc* Impair* reasoning「OR」induc* Impair* judgment「OR」induc* Impair* problem solving「OR」induc* inflamm*「OR」induc* oxidative stress「OR」induc* neuropathology「OR」induc* diabetes「OR」induc* hypertension「OR」induc* high cholesterol「OR」induc* hypercholesterolemia「OR」induc*obesity「OR」induc* metabolic syndrome「OR」produc* Alzheimer*「OR」produc* dementia「OR」produc* cognitive decline「OR」produc* brain* decline「OR」produc* functional decline「OR」produc*memory decline「OR」produc* cognitive deficit*「OR」produc* language deficit*「OR」produc* memory deficit*「OR」produc* plasticity deficit*「OR」produc* behavioral deficit*「OR」produc* saccade deficit*「OR」produc* learning deficit*「OR」produc* neuropsychological deficit*「OR」produc*cognitive impair*「OR」produc* vascular impair*「OR」produc* memory impair*「OR」produc*neurogenesis impair*「OR」produc* neuropsychological impair*「OR」produc* mind impair*「OR」produc* functional impair*「OR」produc* learning impair*「OR」produc* executive function impair*「OR」produc* cognitive loss*「OR」produc* neuronal loss*「OR」produc* synaptic loss*「OR」produc*memory loss*「OR」produc* loss of memory「OR」produc* hearing loss*「OR」produc* volume loss*「OR」produc* Impair* face recognition「OR」produc* Impair* reasoning「OR」produc* Impair*judgment「OR」produc* Impair* problem solving「OR」produc* inflamm*「OR」produc* oxidative stress「OR」produc* neuropathology「OR」produc* diabetes「OR」produc* hypertension「OR」produc*high cholesterol「OR」produc* hypercholesterolemia「OR」produc* obesity「OR」produc* metabolic syndrome「OR」increas* Alzheimer*「OR」increas* dementia「OR」increas* cognitive decline「OR」increas* brain* decline「OR」increas* functional decline「OR」increas* memory decline「OR」increas*cognitive deficit*「OR」increas* language deficit*「OR」increas* memory deficit*「OR」increas*plasticity deficit*「OR」increas* behavioral deficit*「OR」increas* saccade deficit*「OR」increas*learning deficit*「OR」increas* neuropsychological deficit*「OR」increas* cognitive impair*「OR」increas* vascular impair*「OR」increas* memory impair*「OR」increas* neurogenesis impair*「OR」increas* neuropsychological impair*「OR」increas* mind impair*「OR」increas* functional impair*「OR」increas* learning impair*「OR」increas* executive function impair*「OR」increas* cognitive loss*「OR」increas* neuronal loss*「OR」increas* synaptic loss*「OR」increas* memory loss*「OR」increas*loss of memory「OR」increas* hearing loss*「OR」increas* volume loss*「OR」increas* Impair* face recognition「OR」increas* Impair* reasoning「OR」increas* Impair* judgment「OR」increas* Impair*problem solving「OR」increas* inflamm*「OR」increas* oxidative stress「OR」increas* neuropathology「OR」increas* diabetes「OR」increas* hypertension「OR」increas* high cholesterol「OR」increas*hypercholesterolemia「OR」increas* obesity「OR」increas* metabolic syndrome「OR」exacerbat*Alzheimer*「OR」exacerbat* dementia「OR」exacerbat* cognitive decline「OR」exacerbat* brain*decline「OR」exacerbat* functional decline「OR」exacerbat* memory decline「OR」exacerbat* cognitive deficit*「OR」exacerbat* language deficit*「OR」exacerbat* memory deficit*「OR」exacerbat* plasticity deficit*「OR」exacerbat* behavioral deficit*「OR」exacerbat* saccade deficit*「OR」exacerbat* learning deficit*「OR」exacerbat* neuropsychological deficit*「OR」exacerbat* cognitive impair*「OR」exacerbat* vascular impair*「OR」exacerbat* memory impair*「OR」exacerbat* neurogenesis impair*「OR」exacerbat* neuropsychological impair*「OR」exacerbat* mind impair*「OR」exacerbat* functional impair*「OR」exacerbat* learning impair*「OR」exacerbat* executive function impair*「OR」exacerbat*65 cognitive loss*「OR」exacerbat* neuronal loss*「OR」exacerbat* synaptic loss*「OR」exacerbat*memory loss*「OR」exacerbat* loss of memory「OR」exacerbat* hearing loss*「OR」exacerbat* volume loss*「OR」exacerbat* Impair* face recognition「OR」exacerbat* Impair* reasoning「OR」exacerbat*Impair* judgment「OR」exacerbat* Impair* problem solving「OR」exacerbat* inflamm*「OR」exacerbat* oxidative stress「OR」exacerbat* neuropathology「OR」exacerbat* diabetes「OR」exacerbat*hypertension「OR」exacerbat* high cholesterol「OR」exacerbat* hypercholesterolemia「OR」exacerbat*obesity「OR」exacerbat* metabolic syndrome「OR」trigger* Alzheimer*「OR」trigger* dementia「OR」trigger* cognitive decline「OR」trigger* brain* decline「OR」trigger* functional decline「OR」trigger*memory decline「OR」trigger* cognitive deficit*「OR」trigger* language deficit*「OR」trigger* memory deficit*「OR」trigger* plasticity deficit*「OR」trigger* behavioral deficit*「OR」trigger* saccade deficit*「OR」trigger* learning deficit*「OR」trigger* neuropsychological deficit*「OR」trigger*cognitive impair*「OR」trigger* vascular impair*「OR」trigger* memory impair*「OR」trigger*neurogenesis impair*「OR」trigger* neuropsychological impair*「OR」trigger* mind impair*「OR」trigger* functional impair*「OR」trigger* learning impair*「OR」trigger* executive function impair*「OR」trigger* cognitive loss*「OR」trigger* neuronal loss*「OR」trigger* synaptic loss*「OR」trigger*memory loss*「OR」trigger* loss of memory「OR」trigger* hearing loss*「OR」trigger* volume loss*「OR」trigger* Impair* face recognition「OR」trigger* Impair* reasoning「OR」trigger* Impair* judgment「OR」trigger* Impair* problem solving「OR」trigger* inflamm*「OR」trigger* oxidative stress「OR」trigger* neuropathology「OR」trigger* diabetes「OR」trigger* hypertension「OR」trigger* high cholesterol「OR」trigger* hypercholesterolemia「OR」trigger* obesity「OR」trigger* metabolic syndrome「OR」accelerat* Alzheimer*「OR」accelerat* dementia「OR」accelerat* cognitive decline「OR」accelerat* brain* decline「OR」accelerat* functional decline「OR」accelerat* memory decline「OR」accelerat* cognitive deficit*「OR」accelerat* language deficit*「OR」accelerat* memory deficit*「OR」accelerat* plasticity deficit*「OR」accelerat* behavioral deficit*「OR」accelerat* saccade deficit*「OR」accelerat* learning deficit*「OR」accelerat* neuropsychological deficit*「OR」accelerat* cognitive impair*「OR」accelerat* vascular impair*「OR」accelerat* memory impair*「OR」accelerat*neurogenesis impair*「OR」accelerat* neuropsychological impair*「OR」accelerat* mind impair*「OR」accelerat* functional impair*「OR」accelerat* learning impair*「OR」accelerat* executive function impair*「OR」accelerat* cognitive loss*「OR」accelerat* neuronal loss*「OR」accelerat* synaptic loss*「OR」accelerat* memory loss*「OR」accelerat* loss of memory「OR」accelerat* hearing loss*「OR」accelerat* volume loss*「OR」accelerat* Impair* face recognition「OR」accelerat* Impair* reasoning「OR」accelerat* Impair* judgment「OR」accelerat* Impair* problem solving「OR」accelerat* inflamm*「OR」accelerat* oxidative stress「OR」accelerat* neuropathology「OR」accelerat* diabetes「OR」accelerat* hypertension「OR」accelerat* high cholesterol「OR」accelerat* hypercholesterolemia「OR」accelerat* obesity「OR」accelerat* metabolic syndrome「OR」Alzheimer* * caused by「OR」dementia caused by「OR」cognitive decline caused by「OR」brain* decline caused by「OR」functional decline caused by「OR」memory decline caused by「OR」cognitive deficit* caused by「OR」language deficit*caused by「OR」memory deficit* caused by「OR」plasticity deficit* caused by「OR」behavioral deficit*caused by「OR」saccade deficit* caused by「OR」learning deficit* caused by「OR」neuropsychological deficit* caused by「OR」cognitive impair* caused by「OR」vascular impair* caused by「OR」memory impair* caused by「OR」neurogenesis impair* caused by「OR」neuropsychological impair* caused by「OR」mind impair* caused by「OR」functional impair* caused by「OR」learning impair* caused by「OR」66 executive function impair* caused by「OR」cognitive loss* caused by「OR」neuronal loss* caused by「OR」synaptic loss* caused by「OR」memory loss* caused by「OR」loss of memory caused by「OR」hearing loss* caused by「OR」volume loss* caused by「OR」Impair* face recognition caused by「OR」Impair* reasoning caused by「OR」Impair* judgment caused by「OR」Impair* problem solving caused by「OR」inflamm* caused by「OR」oxidative stress caused by「OR」neuropathology caused by「OR」diabetes caused by「OR」hypertension caused by「OR」high cholesterol caused by「OR」hypercholesterolemia caused by「OR」obesity caused by「OR」metabolic syndrome caused by「OR」Alzheimer* * induced by「OR」dementia induced by「OR」cognitive decline induced by「OR」brain*decline induced by「OR」functional decline induced by「OR」memory decline induced by「OR」cognitive deficit* induced by「OR」language deficit* induced by「OR」memory deficit* induced by「OR」plasticity deficit* induced by「OR」behavioral deficit* induced by「OR」saccade deficit* induced by「OR」learning deficit* induced by「OR」neuropsychological deficit* induced by「OR」cognitive impair* induced by「OR」vascular impair* induced by「OR」memory impair* induced by「OR」neurogenesis impair* induced by「OR」neuropsychological impair* induced by「OR」mind impair* induced by「OR」functional impair*induced by「OR」learning impair* induced by「OR」 executive function impair* induced by「OR」cognitive loss* induced by「OR」neuronal loss* induced by「OR」synaptic loss* induced by「OR」memory loss* induced by「OR」loss of memory induced by「OR」hearing loss* induced by「OR」volume loss* induced by「OR」Impair* face recognition induced by「OR」Impair* reasoning induced by「OR」Impair* judgment induced by「OR」Impair* problem solving induced by「OR」inflamm*induced by「OR」oxidative stress induced by「OR」neuropathology induced by「OR」diabetes induced by「OR」hypertension induced by「OR」high cholesterol induced by「OR」hypercholesterolemia induced by「OR」obesity induced by「OR」metabolic syndrome induced by”)OR

IIB. LIFESTYLE-SPECIFIC COMPONENT

IIB1. LIFESTYLE-SPECIFIC COMPONENT – TOPIC

(“2,3-Pentanedione「OR」acidogenic diet*「OR」acrylamide「OR」activity restriction「OR」acute stress「OR」additives「OR」advanced glycation end product*「OR」Advanced glycosylation end product*「OR」adverse food「OR」alcohol abuse*「OR」alcohol consum*「OR」alcohol intake「OR」alcoholic*「OR」alcohol-induc*「OR」alcoholism「OR」Amanita phalloides「OR」amphetamine*「OR」anabolic steroid*「OR」areca nut chewing” OR arnica OR “aspartame「OR」betel nut chewing「OR」binge eating「OR」biomass fuel for cooking「OR」bitter orange「OR」caffeine「OR」childhood adversity「OR」chinese herb*「OR」chlorogenic acid「OR」cholesterol-induced「OR」cigarette*「OR」cocaine「OR」cola「OR」competitive strength exercise training” OR cortinarius OR “dehydration「OR」depression-caus*「OR」depression-induc*” OR dextrose OR diet* near/1 effect* OR diet*-caus* OR diet*-induc*OR dietborne OR “djenkol beans「OR」early-life abuse「OR」eating fast「OR」effort-reward imbalance「OR」emotional abuse” OR ephedra OR “exercise-caus*「OR」folic acid-induc*「OR」food additive「OR」food poisoning「OR」free-fatty-acid-induced「OR」fructose「OR」germ-free「OR」glucose-induc*「OR」glucose-peaks-short-term「OR」gluten” OR glycerin OR guarana OR “heat stroke「OR」heroin「OR」high home temperature「OR」high insulin「OR」high meat「OR」high selenium diet「OR」high-fat-diet*”67 OR “high-glucose-induc*「OR」High-glycemic-load diet*「OR」high-phosphate「OR」high-phosphorous-diet*「OR」high-protein-diet*「OR」high-protein-induc*「OR」high-protein-intake*「OR」high-salt-diet*「OR」high-salt-intake*「OR」high-saturated-fat diet*「OR」high-sodium-diet*「OR」high-sodium-intake*「OR」high-soybean oil「OR」high-sucrose-diet*「OR」high-sugar-diet*「OR」high-tryptophan-diet*「OR」Highway proximity” OR hypothermia OR “hypoxia-induced「OR」insufficient sleep「OR」job strain「OR」laxative abuse「OR」low fiber diet*「OR」low fiber intake「OR」low legumes intake「OR」low manganese intake「OR」low melatonin「OR」low potassium intake「OR」low pulses intake「OR」low-Vitamin D intake「OR」meat「OR」milk processing「OR」morphine” OR mothball* OR”mushrooms” OR noise OR “overfeeding” OR palmitate OR “palmitic acid「OR」parental hypertension「OR」parental occupation*「OR」parental sucrose「OR」persistent organic pollutants「OR」phosphorus additive*「OR」physical inactivity「OR」prenatal hypoxia「OR」preserved food*「OR」preserved meat*「OR」prolonged sitting「OR」psychogenic polydipsia「OR」psychological trauma「OR」refined carbohydrate*「OR」refined cereal*「OR」refined grain*「OR」refined flour「OR」residential remoteness「OR」salt-induced「OR」saturated fat*「OR」sedentary「OR」short sleep duration「OR」sitting time「OR」sleep deprivation「OR」smoking「OR」social environment「OR」sodium additive*「OR」soft drink*「OR」soybean oil heated repeatedly「OR」soy-rich diet「OR」star fruit「OR」sucralose「OR」sunflower oil「OR」tobacco「OR」trans-fat*「OR」water-borne「OR」zinc-deficient diet” OR low near/2 sunlight ORwaterborne)OR

IIB2. LIFESTYLE-SPECIFIC COMPONENT – TITLE

(diet* near/1 effect* OR “adverse food「OR」additives” OR exercise-induc* OR diet*-induc* ORexercise-caus* OR diet*-caus* OR waterborne OR “water-borne” OR dietborne OR “acidogenic diet*「OR」activity restriction「OR」advanced glycation end product*「OR」Advanced glycosylation end product*「OR」alcohol abuse*「OR」alcohol consum*「OR」alcohol intake「OR」alcoholic*「OR」alcohol-induc*「OR」alcoholism「OR」amphetamine*「OR」anabolic steroid*「OR」areca nut chewing「OR」betel nut chewing「OR」binge eating「OR」caffeine「OR」childhood adversity「OR」chinese herb*「OR」cholesterol-induced「OR」cigarette*「OR」cocaine「OR」cola「OR」milk processing「OR」dehydration「OR」depression-induc*「OR」depression-caus*「OR」effort-reward imbalance「OR」emotional abuse「OR」Exercise-induced「OR」folic acid-induc*「OR」free-fatty-acid-induced「OR」fructose「OR」germ-free「OR」glucose-induc*「OR」glucose-peaks-short-term「OR」gluten「OR」heat stroke「OR」heroin「OR」high-fat-diet*「OR」high-glucose-induc*「OR」High-glycemic-load diet*「OR」high home temperature「OR」high insulin「OR」high meat「OR」high-phosphate「OR」high-phosphorous-diet*「OR」high-protein-diet*「OR」high-protein-intake*「OR」high-protein-induc*「OR」high-salt-diet*「OR」high-salt-intake*「OR」high-saturated-fat diet*「OR」high selenium diet「OR」high-sodium-intake*「OR」high-sodium-diet*「OR」high-soybean oil「OR」high-sucrose-diet*「OR」high-tryptophan-diet*「OR」job strain「OR」laxative abuse「OR」psychological trauma「OR」competitive strength exercise training「OR」low fiber diet*「OR」low fiber intake「OR」low legumes intake「OR」low manganese intake「OR」low melatonin「OR」low potassium intake「OR」low pulses intake「OR」low-Vitamin D intake「OR」meat「OR」morphine「OR」mothball abuse「OR」mushrooms「OR」parental sucrose「OR」phosphorus additive*「OR」physical inactivity「OR」refined cereal*” OR68″residential remoteness「OR」salt-induced「OR」sedentary「OR」short sleep duration「OR」sitting time「OR」sleep deprivation「OR」smoking「OR」social environment「OR」sodium additive*「OR」soybean oil heated repeatedly「OR」soy-rich diet「OR」star fruit「OR」stress-induced「OR」sunflower oil「OR」tobacco「OR」overfeeding「OR」zinc-deficient diet「OR」TRANS-FAT*「OR」2,3-Pentanedione「OR」acute stress「OR」biomass fuel for cooking「OR」early-life abuse「OR」Highway proximity「OR」parental occupation*「OR」Sugar「OR」Refined Carbohydrate*「OR」Acrylamide「OR」Aspartame「OR」Sucralose「OR」Preserved Meat*「OR」Refined Flour「OR」Saturated Fat*「OR」Soft Drink*「OR」Preserved Food*「OR」Insufficient Sleep”)OR

III. MESH FIELD TERMS

RUN 3A. D 3B1 AS ONE QUERY

IIIA. MESH QUALIFIERS – MESH HEアルツハイマー病ING

IIIA1. NON-LIFESTYLE-SPECIFIC COMPONENT

(/”chemically induced” OR /toxicity OR /poisoning)ORIIIB. MESH GENERIC TERMS –

MESH HEアルツハイマー病ING NO EXPLODE

IIIB1. NON-LIFESTYLE-SPECIFIC COMPONENT – MESH HEアルツハイマー病ING NO EXPLODEAbnormalities, Drug-Induced OR Aids Related Opportunistic Infections OR Air Pollutants, Occupational OR Bacterial Infections OR Congenital Abnormalities OR Congenital Disorders Of Glycosylation ORDermatitis, Occupational OR Drug Eruptions OR Drug Hypersensitivity OR Drug Toxicity OREnvironmental Exposure OR Environmental Illness OR Environmental Monitoring OR EnvironmentalPollutants OR Fossil Fuels OR Hazardous Substances OR Herbicides OR Household Products OR HTLVI Infections OR Iatrogenic Disease OR Inhalation Exposure OR Insecticides OR Marine Toxins ORMaternal Exposure OR Mutagens OR Mycotoxins OR Neurotoxins OR Nonprescription Drugs OROccupational Diseases OR Occupational Exposure OR Occupations OR Opportunistic Infections OROrganic Chemicals OR Paternal Exposure OR Pesticides OR Plant Poisoning OR Plants, Toxic ORPoisoning OR Poisons OR Prenatal Exposure Delayed Effects OR Simplexvirus OR Soil Pollutants ORSolvents OR Streptococcal Infections OR Vehicle Emissions OR Water Pollutants, Chemical ORWeldingORIIIB2.

LIFESTYLE-SPECIFIC COMPONENT – MESH HEアルツハイマー病ING NO EXPLODE

Alcohol Drinking OR Alcoholic Intoxication OR Alcoholism OR Alcohol-Related Disorders ORAmphetamine-Related Disorders OR Amphetamines OR Appetite Depressants OR Carbonated BeveragesOR Cocaine OR Cocaine-Related Disorders OR Cola OR Contraceptive Agents OR Contraceptives, OralOR Cooking And Eating Utensils OR Cosmetics OR Diet, High-Fat OR Fast Foods OR Food AdditivesOR Food Contamination OR Food Habits OR Food Preservatives OR Fructose OR Glycemic Index ORGlycosylation End Products, Advanced/adverse effects OR Hair Dyes OR Hallucinogens OR HazardousSubstances OR Heat Stroke OR Heroin OR Heroin Dependence OR Laxatives OR Leisure Activities ORMarijuana Abuse OR Methadone OR Mushroom Poisoning OR Narcotics OR Nonprescription Drugs ORPlant Poisoning OR Plants, Toxic OR Prenatal Exposure Delayed Effects OR Smoking OR SodiumChloride, Dietary OR Sodium, Dietary OR Street Drugs OR Substance-Related Disorders OR SweeteningAgents OR Tattooing OR Tobacco OR Tobacco Smoke Pollution OR Tobacco Use Disorder ORSubstance Withdrawal Syndrome OR Obesity OR Meat OR Foodborne Diseases OR Food Handling ORDietary Fats OR Dietary Carbohydrates OR Plants Genetically Modified OR Sucrose OR BehaviorAddictive OR Meat Products OR Poverty OR Maternal Exposure OR Flavoring Agents OR Diet High FatOR Coffee OR Dairy Products OR Nutrition Disorders OR Prenatal Care OR Child Abuse OR TelevisionOR Hygiene OR Doping In Sports OR Maternal Behavior OR Dietary Sucrose OR Thiamine DeficiencyOR Folic Acid Deficiency OR Vitamin D Deficiency OR Cholesterol Dietary OR Lifestyle OR SedentaryLifestyle OR Eating Disorders OR Sleep Disorders OR Paternal ExposureOR

MESH TERMS DRUGS

IIIB3a. TITLE

(“poison*「OR」ecotoxologic* effect*「OR」occupation*” OR pollut* OR “*virus*” OR environmental OR “induc*「OR」damage-caus*「OR」drug*-caus*「OR」infect*-caus*「OR」chemotherapy-caus*「OR」treat*-caus*「OR」anesthesia-caus*「OR」chemical*-caus*「OR」cytokine*-caus*「OR」surg*-caus*「OR」radiation-caus*「OR」steroid-caus*「OR」mechanically-caus*「OR」promot* progression「OR」caus* accumulation「OR」caus* * accumulation「OR」progression of” OR expos* OR contamina* ORabuse* OR induc* OR “long-term effect*「OR」inhibit* *protection” OR dysfunction* OR aggregation OR accumulation OR “disease link* to「OR」chemical initiator*「OR」stimulat* microglia「OR」activat*microglia「OR」increas* risk*「OR」increas* the risk*「OR」adverse event*「OR」adverse reaction*「OR」adverse * event*「OR」adverse * reaction「OR」adverse effect*「OR」adverse * effect*” ORhypersensitivity OR aggravat* OR exacerbat* OR detriment* OR “caus* *toxi*「OR」increas* *toxi「OR」produc* *toxi*「OR」enhanc* *toxi*「OR」stimulat* *toxi*「OR」accelerat* *toxi*「OR」caus*degrad*「OR」increas* degrad*「OR」caus* damag*「OR」increas* damag*「OR」caus* * *toxi*「OR」increas* * *toxi「OR」produc* * *toxi*「OR」enhanc* * *toxi*「OR」stimulat* * *toxi*「OR」accelerat* * *toxi*「OR」caus* * degrad*「OR」increas* * degrad*「OR」caus* * damag*「OR」increas* * damag*「OR」*toxi* caus* by「OR」*toxi* increas* by「OR」*toxi* produc* by「OR」*toxi*enhanc* by「OR」*toxi* stimulat* by「OR」*toxi* accelerat* by「OR」damag* caus* by「OR」*damag*increas* by” OR deleterious OR deteriorat* OR trigger* OR worsen* OR harm* OR hazard* OR “side-effect*” OR dangerous OR destructive OR injurious OR unsafe)

AND

MESH HEアルツハイマー病ING NO EXPLODE

Antineoplastic Agents OR Anticoagulants OR Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols ORAnti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal OR Hypoglycemic Agents OR Anti-Bacterial Agents ORAntipsychotic Agents OR Immunosuppressive Agents OR Anticonvulsants OR Platelet AggregationInhibitors OR Glucocorticoids OR Analgesics, Opioid OR Drug-Related Side Effects and AdverseReactions OR Warfarin OR Analgesics OR Doxorubicin OR Cisplatin OR Protein Kinase Inhibitors ORFibrinolytic Agents OR Fluorouracil OR Antirheumatic Agents OR Antihypertensive Agents ORPyridines OR Cyclophosphamide OR Bone Density Conservation Agents OR Antiviral Agents ORBleomycin OR Antidepressive Agents OR Serotonin Uptake Inhibitors OR Thiophenes OR Antibiotics,Antineoplastic OR Angiogenesis Inhibitors OR Drug Hypersensitivity OR Proton Pump Inhibitors ORDeoxycytidine OR Ticlopidine OR Organoplatinum Compounds OR Anti-Arrhythmia Agents ORAngiotensin-Converting Enzyme Inhibitors OR Anti-HIV Agents OR Paclitaxel OR Chemotherapy,Adjuvant OR Acetaminophen OR Quinazolines OR Taxoids OR Vasodilator Agents OR Pilocarpine ORTriazoles OR Benzodiazepines OR Anti-Infective Agents OR Estrogens OR Thiazolidinediones ORAntineoplastic Agents, Hormonal OR Antineoplastic Agents, Phytogenic OR Cyclooxygenase 2Inhibitors OR Anti-Ulcer Agents OR Cyclosporine OR Vasoconstrictor Agents OR Anthracyclines ORAnticarcinogenic Agents OR Convulsants OR Calcium Channel Blockers OR Cardiotonic Agents ORDermatologic Agents OR Isoproterenol OR Antifungal Agents OR Ribavirin OR Antiparkinson AgentsOR Clozapine OR Carboplatin OR Tamoxifen OR Antiretroviral Therapy, Highly Active OR VincristineOR Cholinesterase Inhibitors OR Antidepressive Agents, Second-Generation OR Antitubercular AgentsOR Hypolipidemic Agents OR Antineoplastic Agents, Alkylating OR Gastrointestinal Agents ORAromatase Inhibitors OR Antithyroid Agents OR Organophosphonates OR Cyclooxygenase InhibitorsOR Antidepressive Agents, Tricyclic OR Antimanic Agents OR Phosphodiesterase 5 Inhibitors ORDipeptidyl-Peptidase IV Inhibitors OR Anti-Retroviral Agents OR Methyl Ethers OR Chelating AgentsOR Anticholesteremic Agents OR Contraceptive Agents, Female OR Anti-Asthmatic Agents ORDopamine Uptake Inhibitors OR HIV Protease Inhibitors OR N-Methyl-3,4-methylenedioxyamphetamineOR Mycophenolic Acid OR Bronchodilator Agents OR Hydroxychloroquine OR NeurotransmitterAgents OR Anti-Obesity Agents OR Anabolic Agents OR Anesthetics OR Cardiovascular Agents ORHistone Deacetylase Inhibitors OR Alkylating Agents OR Chloroquine OR Antifibrinolytic Agents ORBenzoxazines OR Protease Inhibitors OR Fertility Agents, Female OR Dopamine Agents OR Anti-Infective Agents, Local OR Reverse Transcriptase Inhibitors OR Neuromuscular Agents OR Anti-Allergic Agents OR Monoamine Oxidase Inhibitors OR Neuromuscular Nondepolarizing Agents ORNootropic Agents OR Photosensitizing Agents OR 5-alpha Reductase Inhibitors OR Sweetening AgentsOR Sensory System Agents OR Adrenergic Agents OR Adrenergic Uptake Inhibitors OR Indicators andReagents OR Antitussive Agents OR Surface-Active Agents OR Antimutagenic AgentsORIIIB3b. TOPIC71 (“increas* amyloid-beta「OR」increas* beta-amyloid「OR」increas* Abeta「OR」increas* senile plaque*「OR」increas* tau aggregat*「OR」increas* T-tau「OR」increas* P-tau「OR」increas*total tau「OR」increas* phospho-tau「OR」increas* tau protein*「OR」increas* hyperphosphorylated tau「OR」increas*neurofibrillary tangle*「OR」enhanc* amyloid-beta「OR」enhanc* beta-amyloid「OR」enhanc* Abeta「OR」enhanc* senile plaque*「OR」enhanc* tau aggregat*「OR」enhanc* T-tau「OR」enhanc* P-tau「OR」enhanc*total tau「OR」enhanc* phospho-tau「OR」enhanc* tau protein*「OR」enhanc*hyperphosphorylated tau「OR」enhanc* neurofibrillary tangle*「OR」stimulat* amyloid-beta「OR」stimulat* beta-amyloid「OR」stimulat* Abeta「OR」stimulat* senile plaque*「OR」stimulat* tau aggregat*「OR」stimulat* T-tau「OR」stimulat* P-tau「OR」stimulat*total tau「OR」stimulat* phospho-tau「OR」stimulat* tau protein*「OR」stimulat* hyperphosphorylated tau「OR」stimulat* neurofibrillary tangle*「OR」elevat* amyloid-beta「OR」elevat* beta-amyloid「OR」elevat* Abeta「OR」elevat* senile plaque*「OR」elevat* tau aggregat*「OR」elevat* T-tau「OR」elevat* P-tau「OR」elevat*total tau「OR」elevat* phospho-tau「OR」elevat* tau protein*「OR」elevat* hyperphosphorylated tau「OR」elevat*neurofibrillary tangle*「OR」induc* amyloid-beta「OR」induc* beta-amyloid「OR」induc* Abeta「OR」induc* senile plaque*「OR」induc* tau aggregat*「OR」induc* T-tau「OR」induc* P-tau「OR」induc*total tau「OR」induc* phospho-tau「OR」induc* tau protein*「OR」induc* hyperphosphorylated tau「OR」induc* neurofibrillary tangle*「OR」produc* amyloid-beta「OR」produc* beta-amyloid「OR」produc* Abeta「OR」produc* senile plaque*「OR」produc* tau aggregat*「OR」produc* T-tau「OR」produc* P-tau「OR」produc*total tau「OR」produc* phospho-tau「OR」produc* tau protein*「OR」produc* hyperphosphorylated tau「OR」produc* neurofibrillary tangle*「OR」accelerat* amyloid-beta「OR」accelerat* beta-amyloid「OR」accelerat* Abeta「OR」accelerat* senile plaque*「OR」accelerat* tau aggregat*「OR」accelerat* T-tau「OR」accelerat* P-tau「OR」accelerat*total tau「OR」accelerat*phospho-tau「OR」accelerat* tau protein*「OR」accelerat* hyperphosphorylated tau「OR」accelerat*neurofibrillary tangle*「OR」amyloid-beta induc* by「OR」beta-amyloid induc* by「OR」Abeta induc*by「OR」senile plaque* induc* by「OR」tau aggregat* induc* by「OR」T-tau induc* by「OR」P-tau induc* by「OR」total tau induc* by「OR」phospho-tau induc* by「OR」tau protein* induc* by「OR」hyperphosphorylated tau induc* by「OR」neurofibrillary tangle* induc* by「OR」amyloid-beta produc*by「OR」beta-amyloid produc* by「OR」Abeta produc* by「OR」senile plaque* produc* by「OR」tau aggregat* produc* by「OR」T-tau produc* by「OR」P-tau produc* by「OR」total tau produc* by「OR」phospho-tau produc* by「OR」tau protein* produc* by「OR」hyperphosphorylated tau produc* by「OR」neurofibrillary tangle* produc* by「OR」caus* Alzheimer*「OR」caus* dementia「OR」caus* cognitive decline「OR」caus* brain* decline「OR」caus* functional decline「OR」caus* memory decline「OR」caus* cognitive deficit*「OR」caus* language deficit*「OR」caus* memory deficit*「OR」caus*plasticity deficit*「OR」caus* behavioral deficit*「OR」caus* saccade deficit*「OR」caus* learning deficit*「OR」caus* neuropsychological deficit*「OR」caus* cognitive impair*「OR」caus* vascular impair*「OR」caus* memory impair*「OR」caus* neurogenesis impair*「OR」caus* neuropsychological impair*「OR」caus* mind impair*「OR」caus* functional impair*「OR」caus* learning impair*「OR」caus* executive function impair*「OR」caus* cognitive loss*「OR」caus* neuronal loss*「OR」caus*synaptic loss*「OR」caus* memory loss*「OR」caus* loss of memory「OR」caus* hearing loss*「OR」caus* volume loss*「OR」caus* Impair* face recognition「OR」caus* Impair* reasoning「OR」caus*Impair* judgment「OR」caus* Impair* problem solving「OR」caus* inflamm*「OR」caus* oxidative stress「OR」caus* neuropathology「OR」caus* diabetes「OR」caus* hypertension「OR」caus* high 72 cholesterol「OR」caus* hypercholesterolemia「OR」caus* obesity「OR」caus* metabolic syndrome「OR」induc* Alzheimer*「OR」induc* dementia「OR」induc* cognitive decline「OR」induc* brain* decline「OR」induc* functional decline「OR」induc* memory decline「OR」induc* cognitive deficit*「OR」induc*language deficit*「OR」induc* memory deficit*「OR」induc* plasticity deficit*「OR」induc* behavioral deficit*「OR」induc* saccade deficit*「OR」induc* learning deficit*「OR」induc* neuropsychological deficit*「OR」induc* cognitive impair*「OR」induc* vascular impair*「OR」induc* memory impair*「OR」induc* neurogenesis impair*「OR」induc* neuropsychological impair*「OR」induc* mind impair*「OR」induc* functional impair*「OR」induc* learning impair*「OR」induc* executive function impair*「OR」induc* cognitive loss*「OR」induc* neuronal loss*「OR」induc* synaptic loss*「OR」induc*memory loss*「OR」induc* loss of memory「OR」induc* hearing loss*「OR」induc* volume loss*「OR」induc* Impair* face recognition「OR」induc* Impair* reasoning「OR」induc* Impair* judgment「OR」induc* Impair* problem solving「OR」induc* inflamm*「OR」induc* oxidative stress「OR」induc*neuropathology「OR」induc* diabetes「OR」induc* hypertension「OR」induc* high cholesterol「OR」induc* hypercholesterolemia「OR」induc* obesity「OR」induc* metabolic syndrome「OR」produc*Alzheimer*「OR」produc* dementia「OR」produc* cognitive decline「OR」produc* brain* decline「OR」produc* functional decline「OR」produc* memory decline「OR」produc* cognitive deficit*「OR」produc* language deficit*「OR」produc* memory deficit*「OR」produc* plasticity deficit*「OR」produc* behavioral deficit*「OR」produc* saccade deficit*「OR」produc* learning deficit*「OR」produc* neuropsychological deficit*「OR」produc* cognitive impair*「OR」produc* vascular impair*「OR」produc* memory impair*「OR」produc* neurogenesis impair*「OR」produc* neuropsychological impair*「OR」produc* mind impair*「OR」produc* functional impair*「OR」produc* learning impair*「OR」produc* executive function impair*「OR」produc* cognitive loss*「OR」produc* neuronal loss*「OR」produc* synaptic loss*「OR」produc* memory loss*「OR」produc* loss of memory「OR」produc*hearing loss*「OR」produc* volume loss*「OR」produc* Impair* face recognition「OR」produc* Impair*reasoning「OR」produc* Impair* judgment「OR」produc* Impair* problem solving「OR」produc*inflamm*「OR」produc* oxidative stress「OR」produc* neuropathology「OR」produc* diabetes「OR」produc* hypertension「OR」produc* high cholesterol「OR」produc* hypercholesterolemia「OR」produc* obesity「OR」produc* metabolic syndrome「OR」increas* Alzheimer*「OR」increas*dementia「OR」increas* cognitive decline「OR」increas* brain* decline「OR」increas* functional decline「OR」increas* memory decline「OR」increas* cognitive deficit*「OR」increas* language deficit*「OR」increas* memory deficit*「OR」increas* plasticity deficit*「OR」increas* behavioral deficit*「OR」increas* saccade deficit*「OR」increas* learning deficit*「OR」increas*neuropsychological deficit*「OR」increas* cognitive impair*「OR」increas* vascular impair*「OR」increas* memory impair*「OR」increas* neurogenesis impair*「OR」increas* neuropsychological impair*「OR」increas* mind impair*「OR」increas* functional impair*「OR」increas* learning impair*「OR」increas* executive function impair*「OR」increas* cognitive loss*「OR」increas* neuronal loss*「OR」increas* synaptic loss*「OR」increas* memory loss*「OR」increas* loss of memory「OR」increas*hearing loss*「OR」increas* volume loss*「OR」increas* Impair* face recognition「OR」increas* Impair*reasoning「OR」increas* Impair* judgment「OR」increas* Impair* problem solving「OR」increas*inflamm*「OR」increas* oxidative stress「OR」increas* neuropathology「OR」increas* diabetes「OR」increas* hypertension「OR」increas* high cholesterol「OR」increas* hypercholesterolemia「OR」increas* obesity「OR」increas* metabolic syndrome「OR」exacerbat* Alzheimer*「OR」exacerbat*73 dementia「OR」exacerbat* cognitive decline「OR」exacerbat* brain* decline「OR」exacerbat* functional decline「OR」exacerbat* memory decline「OR」exacerbat* cognitive deficit*「OR」exacerbat* language deficit*「OR」exacerbat* memory deficit*「OR」exacerbat* plasticity deficit*「OR」exacerbat*behavioral deficit*「OR」exacerbat* saccade deficit*「OR」exacerbat* learning deficit*「OR」exacerbat*neuropsychological deficit*「OR」exacerbat* cognitive impair*「OR」exacerbat* vascular impair*「OR」exacerbat* memory impair*「OR」exacerbat* neurogenesis impair*「OR」exacerbat*neuropsychological impair*「OR」exacerbat* mind impair*「OR」exacerbat* functional impair*「OR」exacerbat* learning impair*「OR」exacerbat* executive function impair*「OR」exacerbat* cognitive loss*「OR」exacerbat* neuronal loss*「OR」exacerbat* synaptic loss*「OR」exacerbat* memory loss*「OR」exacerbat* loss of memory「OR」exacerbat* hearing loss*「OR」exacerbat* volume loss*「OR」exacerbat* Impair* face recognition「OR」exacerbat* Impair* reasoning「OR」exacerbat* Impair*judgment「OR」exacerbat* Impair* problem solving「OR」exacerbat* inflamm*「OR」exacerbat*oxidative stress「OR」exacerbat* neuropathology「OR」exacerbat* diabetes「OR」exacerbat*hypertension「OR」exacerbat* high cholesterol「OR」exacerbat* hypercholesterolemia「OR」exacerbat*obesity「OR」exacerbat* metabolic syndrome「OR」trigger* Alzheimer*「OR」trigger* dementia「OR」trigger* cognitive decline「OR」trigger* brain* decline「OR」trigger* functional decline「OR」trigger*memory decline「OR」trigger* cognitive deficit*「OR」trigger* language deficit*「OR」trigger* memory deficit*「OR」trigger* plasticity deficit*「OR」trigger* behavioral deficit*「OR」trigger* saccade deficit*「OR」trigger* learning deficit*「OR」trigger* neuropsychological deficit*「OR」trigger*cognitive impair*「OR」trigger* vascular impair*「OR」trigger* memory impair*「OR」trigger*neurogenesis impair*「OR」trigger* neuropsychological impair*「OR」trigger* mind impair*「OR」trigger* functional impair*「OR」trigger* learning impair*「OR」trigger* executive function impair*「OR」trigger* cognitive loss*「OR」trigger* neuronal loss*「OR」trigger* synaptic loss*「OR」trigger*memory loss*「OR」trigger* loss of memory「OR」trigger* hearing loss*「OR」trigger* volume loss*「OR」trigger* Impair* face recognition「OR」trigger* Impair* reasoning「OR」trigger* Impair* judgment「OR」trigger* Impair* problem solving「OR」trigger* inflamm*「OR」trigger* oxidative stress「OR」trigger* neuropathology「OR」trigger* diabetes「OR」trigger* hypertension「OR」trigger* high cholesterol「OR」trigger* hypercholesterolemia「OR」trigger* obesity「OR」trigger* metabolic syndrome「OR」accelerat* Alzheimer*「OR」accelerat* dementia「OR」accelerat* cognitive decline「OR」accelerat* brain* decline「OR」accelerat* functional decline「OR」accelerat* memory decline「OR」accelerat* cognitive deficit*「OR」accelerat* language deficit*「OR」accelerat* memory deficit*「OR」accelerat* plasticity deficit*「OR」accelerat* behavioral deficit*「OR」accelerat* saccade deficit*「OR」accelerat* learning deficit*「OR」accelerat* neuropsychological deficit*「OR」accelerat* cognitive impair*「OR」accelerat* vascular impair*「OR」accelerat* memory impair*「OR」accelerat*neurogenesis impair*「OR」accelerat* neuropsychological impair*「OR」accelerat* mind impair*「OR」accelerat* functional impair*「OR」accelerat* learning impair*「OR」accelerat* executive function impair*「OR」accelerat* cognitive loss*「OR」accelerat* neuronal loss*「OR」accelerat* synaptic loss*「OR」accelerat* memory loss*「OR」accelerat* loss of memory「OR」accelerat* hearing loss*「OR」accelerat* volume loss*「OR」accelerat* Impair* face recognition「OR」accelerat* Impair* reasoning「OR」accelerat* Impair* judgment「OR」accelerat* Impair* problem solving「OR」accelerat* inflamm*「OR」accelerat* oxidative stress「OR」accelerat* neuropathology「OR」accelerat* diabetes「OR」accelerat* hypertension「OR」accelerat* high cholesterol「OR」accelerat* hypercholesterolemia” OR74″accelerat* obesity「OR」accelerat* metabolic syndrome「OR」Alzheimer* * caused by「OR」dementia caused by「OR」cognitive decline caused by「OR」brain* decline caused by「OR」functional decline caused by「OR」memory decline caused by「OR」cognitive deficit* caused by「OR」language deficit*caused by「OR」memory deficit* caused by「OR」plasticity deficit* caused by「OR」behavioral deficit*caused by「OR」saccade deficit* caused by「OR」learning deficit* caused by「OR」neuropsychological deficit* caused by「OR」cognitive impair* caused by「OR」vascular impair* caused by「OR」memory impair* caused by「OR」neurogenesis impair* caused by「OR」neuropsychological impair* caused by「OR」mind impair* caused by「OR」functional impair* caused by「OR」learning impair* caused by「OR」executive function impair* caused by「OR」cognitive loss* caused by「OR」neuronal loss* caused by「OR」synaptic loss* caused by「OR」memory loss* caused by「OR」loss of memory caused by「OR」hearing loss* caused by「OR」volume loss* caused by「OR」Impair* face recognition caused by「OR」Impair* reasoning caused by「OR」Impair* judgment caused by「OR」Impair* problem solving caused by「OR」inflamm* caused by「OR」oxidative stress caused by「OR」neuropathology caused by「OR」diabetes caused by「OR」hypertension caused by「OR」high cholesterol caused by「OR」hypercholesterolemia caused by「OR」obesity caused by「OR」metabolic syndrome caused by「OR」Alzheimer* * induced by「OR」dementia induced by「OR」cognitive decline induced by「OR」brain*decline induced by「OR」functional decline induced by「OR」memory decline induced by「OR」cognitive deficit* induced by「OR」language deficit* induced by「OR」memory deficit* induced by「OR」plasticity deficit* induced by「OR」behavioral deficit* induced by「OR」saccade deficit* induced by「OR」learning deficit* induced by「OR」neuropsychological deficit* induced by「OR」cognitive impair* induced by「OR」vascular impair* induced by「OR」memory impair* induced by「OR」neurogenesis impair* induced by「OR」neuropsychological impair* induced by「OR」mind impair* induced by「OR」functional impair*induced by「OR」learning impair* induced by「OR」 executive function impair* induced by「OR」cognitive loss* induced by「OR」neuronal loss* induced by「OR」synaptic loss* induced by「OR」memory loss* induced by「OR」loss of memory induced by「OR」hearing loss* induced by「OR」volume loss* induced by「OR」Impair* face recognition induced by「OR」Impair* reasoning induced by「OR」Impair* judgment induced by「OR」Impair* problem solving induced by「OR」inflamm*induced by「OR」oxidative stress induced by「OR」neuropathology induced by「OR」diabetes induced by「OR」hypertension induced by「OR」high cholesterol induced by「OR」hypercholesterolemia induced by「OR」obesity induced by「OR」metabolic syndrome induced by”)

AND

MESH HEアルツハイマー病ING NO EXPLODE

Antineoplastic Agents OR Anticoagulants OR Antineoplastic Combined Chemotherapy Protocols ORAnti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal OR Hypoglycemic Agents OR Anti-Bacterial Agents ORAntipsychotic Agents OR Immunosuppressive Agents OR Anticonvulsants OR Platelet AggregationInhibitors OR Glucocorticoids OR Analgesics, Opioid OR Drug-Related Side Effects and AdverseReactions OR Warfarin OR Analgesics OR Doxorubicin OR Cisplatin OR Protein Kinase Inhibitors ORFibrinolytic Agents OR Fluorouracil OR Antirheumatic Agents OR Antihypertensive Agents ORPyridines OR Cyclophosphamide OR Bone Density Conservation Agents OR Antiviral Agents ORBleomycin OR Antidepressive Agents OR Serotonin Uptake Inhibitors OR Thiophenes OR Antibiotics, Antineoplastic OR Angiogenesis Inhibitors OR Drug Hypersensitivity OR Proton Pump Inhibitors ORDeoxycytidine OR Ticlopidine OR Organoplatinum Compounds OR Anti-Arrhythmia Agents ORAngiotensin-Converting Enzyme Inhibitors OR Anti-HIV Agents OR Paclitaxel OR Chemotherapy,Adjuvant OR Acetaminophen OR Quinazolines OR Taxoids OR Vasodilator Agents OR Pilocarpine ORTriazoles OR Benzodiazepines OR Anti-Infective Agents OR Estrogens OR Thiazolidinediones ORAntineoplastic Agents, Hormonal OR Antineoplastic Agents, Phytogenic OR Cyclooxygenase 2Inhibitors OR Anti-Ulcer Agents OR Cyclosporine OR Vasoconstrictor Agents OR Anthracyclines ORAnticarcinogenic Agents OR Convulsants OR Calcium Channel Blockers OR Cardiotonic Agents ORDermatologic Agents OR Isoproterenol OR Antifungal Agents OR Ribavirin OR Antiparkinson AgentsOR Clozapine OR Carboplatin OR Tamoxifen OR Antiretroviral Therapy, Highly Active OR VincristineOR Cholinesterase Inhibitors OR Antidepressive Agents, Second-Generation OR Antitubercular AgentsOR Hypolipidemic Agents OR Antineoplastic Agents, Alkylating OR Gastrointestinal Agents ORAromatase Inhibitors OR Antithyroid Agents OR Organophosphonates OR Cyclooxygenase InhibitorsOR Antidepressive Agents, Tricyclic OR Antimanic Agents OR Phosphodiesterase 5 Inhibitors ORDipeptidyl-Peptidase IV Inhibitors OR Anti-Retroviral Agents OR Methyl Ethers OR Chelating AgentsOR Anticholesteremic Agents OR Contraceptive Agents, Female OR Anti-Asthmatic Agents ORDopamine Uptake Inhibitors OR HIV Protease Inhibitors OR N-Methyl-3,4-methylenedioxyamphetamineOR Mycophenolic Acid OR Bronchodilator Agents OR Hydroxychloroquine OR NeurotransmitterAgents OR Anti-Obesity Agents OR Anabolic Agents OR Anesthetics OR Cardiovascular Agents ORHistone Deacetylase Inhibitors OR Alkylating Agents OR Chloroquine OR Antifibrinolytic Agents ORBenzoxazines OR Protease Inhibitors OR Fertility Agents, Female OR Dopamine Agents OR Anti-Infective Agents, Local OR Reverse Transcriptase Inhibitors OR Neuromuscular Agents OR Anti-Allergic Agents OR Monoamine Oxidase Inhibitors OR Neuromuscular Nondepolarizing Agents ORNootropic Agents OR Photosensitizing Agents OR 5-alpha Reductase Inhibitors OR Sweetening AgentsOR Sensory System Agents OR Adrenergic Agents OR Adrenergic Uptake Inhibitors OR Indicators andReagents OR Antitussive Agents OR Surface-Active Agents OR Antimutagenic Agents

OR

MESH TERMS CHEMICALS

IIIB4a – TITLE

(“poison*「OR」ecotoxologic* effect*「OR」occupation*” OR pollut* OR “*virus*” OR environmental OR “induc*「OR」damage-caus*「OR」drug*-caus*「OR」infect*-caus*「OR」chemotherapy-caus*「OR」treat*-caus*「OR」anesthesia-caus*「OR」chemical*-caus*「OR」cytokine*-caus*「OR」surg*-caus*「OR」radiation-caus*「OR」steroid-caus*「OR」mechanically-caus*「OR」promot* progression「OR」caus* accumulation「OR」caus* * accumulation「OR」progression of” OR expos* OR contamina* ORchemicals OR abuse* OR induc* OR “long-term effect*「OR」inhibit* *protection” OR dysfunction* ORaggregation OR accumulation OR “disease link* to「OR」chemical initiator*「OR」stimulat* microglia「OR」activat* microglia「OR」increas* risk*「OR」increas* the risk*「OR」adverse event*「OR」adverse reaction*「OR」adverse * event*「OR」adverse * reaction「OR」adverse effect*「OR」adverse * effect*”OR hypersensitivity OR aggravat* OR exacerbat* OR detriment* OR *TOXI* OR “caus* * degrad*” OR76″increas* * degrad*「OR」caus* * damag*「OR」increas* * damag*「OR」*toxi* caus* by「OR」*toxi*increas* by「OR」*toxi* produc* by「OR」*toxi* enhanc* by「OR」*toxi* stimulat* by「OR」*toxi*accelerat* by「OR」damag* caus* by「OR」*damag* increas* by” OR deleterious OR deteriorat* ORtrigger* OR worsen* OR harm* OR hazard* OR “side-effect*” OR dangerous OR destructive ORinjurious OR unsafe)

AND

MESH HEアルツハイマー病ING NO EXPLODE

Lipopolysaccharides OR Malondialdehyde OR Neurotoxicity Syndromes OR Carbon Tetrachloride ORFormaldehyde OR 9,10-Dimethyl-1,2-benzanthracene OR Trinitrobenzenesulfonic Acid OR InsecticidesOR Endocrine Disruptors OR Diethylnitrosamine OR Hydrogen Peroxide OR Benzhydryl CompoundsOR Chemical Warfare Agents OR Asbestos OR Herbicides OR Organometallic Compounds ORScopolamine Hydrobromide OR Silicon Dioxide OR Polychlorinated Biphenyls OR 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine OR Benzo(a) yrene OR Fluorocarbons OR Nitrogen Dioxide OR PolycyclicHydrocarbons, Aromatic OR Tetrachlorodibenzodioxin OR Metals, Heavy OR Hydrocarbons,Chlorinated OR Chemical Industry OR 1,2-Dimethylhydrazine OR Ethylene Glycol OR Nitrosamines ORBenzene OR Fluorides OR Agricultural Workers’ Diseases OR Bromodeoxyuridine OR Chromium OROrganophosphorus Compounds OR Organic Chemicals OR Carbon Monoxide OR BenzalkoniumCompounds OR Chlorpyrifos OR Organophosphates OR Organophosphate Poisoning OR VolatileOrganic Compounds OR Diethylhexyl Phthalate OR Sulfur Dioxide OR Petroleum OR MethylmercuryCompounds OR Chlorine OR Dichlorodiphenyl Dichloroethylene OR Hydrocarbons ORTrichloroethylene OR Carbon Tetrachloride Poisoning OR 3,4-Dihydroxyphenylacetic Acid ORAlkanesulfonic Acids OR Plasticizers OR Halogenated Diphenyl Ethers OR Benzene Derivatives ORDinitrofluorobenzene OR Toluene 2,4-Diisocyanate OR Benzopyrenes OR Cyclohexenes ORNitrobenzenes OR Plastics OR Trihalomethanes OR Hydrocarbons, Brominated

ORIIIB4b. TOPIC

(“increas* amyloid-beta「OR」increas* beta-amyloid「OR」increas* Abeta「OR」increas* senile plaque*「OR」increas* tau aggregat*「OR」increas* T-tau「OR」increas* P-tau「OR」increas*total tau「OR」increas* phospho-tau「OR」increas* tau protein*「OR」increas* hyperphosphorylated tau「OR」increas*neurofibrillary tangle*「OR」enhanc* amyloid-beta「OR」enhanc* beta-amyloid「OR」enhanc* Abeta「OR」enhanc* senile plaque*「OR」enhanc* tau aggregat*「OR」enhanc* T-tau「OR」enhanc* P-tau「OR」enhanc*total tau「OR」enhanc* phospho-tau「OR」enhanc* tau protein*「OR」enhanc*hyperphosphorylated tau「OR」enhanc* neurofibrillary tangle*「OR」stimulat* amyloid-beta「OR」stimulat* beta-amyloid「OR」stimulat* Abeta「OR」stimulat* senile plaque*「OR」stimulat* tau aggregat*「OR」stimulat* T-tau「OR」stimulat* P-tau「OR」stimulat*total tau「OR」stimulat* phospho-tau「OR」stimulat* tau protein*「OR」stimulat* hyperphosphorylated tau「OR」stimulat* neurofibrillary tangle*「OR」elevat* amyloid-beta「OR」elevat* beta-amyloid「OR」elevat* Abeta「OR」elevat* senile plaque*「OR」elevat* tau aggregat*「OR」elevat* T-tau「OR」elevat* P-tau「OR」elevat*total tau” OR77″elevat* phospho-tau「OR」elevat* tau protein*「OR」elevat* hyperphosphorylated tau「OR」elevat*neurofibrillary tangle*「OR」induc* amyloid-beta「OR」induc* beta-amyloid「OR」induc* Abeta「OR」induc* senile plaque*「OR」induc* tau aggregat*「OR」induc* T-tau「OR」induc* P-tau「OR」induc*total tau「OR」induc* phospho-tau「OR」induc* tau protein*「OR」induc* hyperphosphorylated tau「OR」induc* neurofibrillary tangle*「OR」produc* amyloid-beta「OR」produc* beta-amyloid「OR」produc* Abeta「OR」produc* senile plaque*「OR」produc* tau aggregat*「OR」produc* T-tau「OR」produc* P-tau「OR」produc*total tau「OR」produc* phospho-tau「OR」produc* tau protein*「OR」produc* hyperphosphorylated tau「OR」produc* neurofibrillary tangle*「OR」accelerat* amyloid-beta「OR」accelerat* beta-amyloid「OR」accelerat* Abeta「OR」accelerat* senile plaque*「OR」accelerat* tau aggregat*「OR」accelerat* T-tau「OR」accelerat* P-tau「OR」accelerat*total tau「OR」accelerat*phospho-tau「OR」accelerat* tau protein*「OR」accelerat* hyperphosphorylated tau「OR」accelerat*neurofibrillary tangle*「OR」amyloid-beta induc* by「OR」beta-amyloid induc* by「OR」Abeta induc*by「OR」senile plaque* induc* by「OR」tau aggregat* induc* by「OR」T-tau induc* by「OR」P-tau induc* by「OR」total tau induc* by「OR」phospho-tau induc* by「OR」tau protein* induc* by「OR」hyperphosphorylated tau induc* by「OR」neurofibrillary tangle* induc* by「OR」amyloid-beta produc*by「OR」beta-amyloid produc* by「OR」Abeta produc* by「OR」senile plaque* produc* by「OR」tau aggregat* produc* by「OR」T-tau produc* by「OR」P-tau produc* by「OR」total tau produc* by「OR」phospho-tau produc* by「OR」tau protein* produc* by「OR」hyperphosphorylated tau produc* by「OR」neurofibrillary tangle* produc* by「OR」caus* Alzheimer*「OR」caus* dementia「OR」caus* cognitive decline「OR」caus* brain* decline「OR」caus* functional decline「OR」caus* memory decline「OR」caus* cognitive deficit*「OR」caus* language deficit*「OR」caus* memory deficit*「OR」caus*plasticity deficit*「OR」caus* behavioral deficit*「OR」caus* saccade deficit*「OR」caus* learning deficit*「OR」caus* neuropsychological deficit*「OR」caus* cognitive impair*「OR」caus* vascular impair*「OR」caus* memory impair*「OR」caus* neurogenesis impair*「OR」caus* neuropsychological impair*「OR」caus* mind impair*「OR」caus* functional impair*「OR」caus* learning impair*「OR」caus* executive function impair*「OR」caus* cognitive loss*「OR」caus* neuronal loss*「OR」caus*synaptic loss*「OR」caus* memory loss*「OR」caus* loss of memory「OR」caus* hearing loss*「OR」caus* volume loss*「OR」caus* Impair* face recognition「OR」caus* Impair* reasoning「OR」caus*Impair* judgment「OR」caus* Impair* problem solving「OR」caus* inflamm*「OR」caus* oxidative stress「OR」caus* neuropathology「OR」caus* diabetes「OR」caus* hypertension「OR」caus* high cholesterol「OR」caus* hypercholesterolemia「OR」caus* obesity「OR」caus* metabolic syndrome「OR」induc* Alzheimer*「OR」induc* dementia「OR」induc* cognitive decline「OR」induc* brain* decline「OR」induc* functional decline「OR」induc* memory 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induced by「OR」behavioral deficit* induced by「OR」saccade deficit* induced by「OR」learning deficit* induced by「OR」neuropsychological deficit* induced by「OR」cognitive impair* induced by「OR」vascular impair* induced by「OR」memory impair* induced by「OR」neurogenesis impair* induced by「OR」neuropsychological impair* induced by「OR」mind impair* induced by「OR」functional impair*induced by「OR」learning impair* induced by「OR」 executive function impair* induced by「OR」cognitive loss* induced by「OR」neuronal loss* induced by「OR」synaptic loss* induced by「OR」memory loss* induced by「OR」loss of memory induced by「OR」hearing loss* induced by「OR」volume loss* induced by「OR」Impair* face recognition induced by「OR」Impair* reasoning induced by「OR」Impair* judgment induced by「OR」Impair* problem solving induced by「OR」inflamm*induced by「OR」oxidative stress induced by「OR」neuropathology induced by「OR」diabetes induced by「OR」hypertension induced by「OR」high cholesterol induced by「OR」hypercholesterolemia induced by「OR」obesity induced by「OR」metabolic syndrome induced by”)

AND

MESH HEアルツハイマー病ING NO EXPLODE

Lipopolysaccharides OR Malondialdehyde OR Neurotoxicity Syndromes OR Carbon Tetrachloride ORFormaldehyde OR 9,10-Dimethyl-1,2-benzanthracene OR Trinitrobenzenesulfonic Acid OR InsecticidesOR Endocrine Disruptors OR Diethylnitrosamine OR Hydrogen Peroxide OR Benzhydryl CompoundsOR Chemical Warfare Agents OR Asbestos OR Herbicides OR Organometallic Compounds ORScopolamine Hydrobromide OR Silicon Dioxide OR Polychlorinated Biphenyls OR 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine OR Benzo(a) yrene OR Fluorocarbons OR Nitrogen Dioxide OR PolycyclicHydrocarbons, Aromatic OR Tetrachlorodibenzodioxin OR Metals, Heavy OR Hydrocarbons,Chlorinated OR Chemical Industry OR 1,2-Dimethylhydrazine OR Ethylene Glycol OR Nitrosamines ORBenzene OR Fluorides OR Agricultural Workers’ Diseases OR Bromodeoxyuridine OR Chromium OROrganophosphorus Compounds OR Organic Chemicals OR Carbon Monoxide OR BenzalkoniumCompounds OR Chlorpyrifos OR Organophosphates OR Organophosphate Poisoning OR VolatileOrganic Compounds OR Diethylhexyl Phthalate OR Sulfur Dioxide OR Petroleum OR MethylmercuryCompounds OR Chlorine OR Dichlorodiphenyl Dichloroethylene OR Hydrocarbons ORTrichloroethylene OR Carbon Tetrachloride Poisoning OR 3,4-Dihydroxyphenylacetic Acid ORAlkanesulfonic Acids OR Plasticizers OR Halogenated Diphenyl Ethers OR Benzene Derivatives ORDinitrofluorobenzene OR Toluene 2,4-Diisocyanate OR Benzopyrenes OR Cyclohexenes ORNitrobenzenes OR Plastics OR Trihalomethanes OR Hydrocarbons, Brominated

7A – Appendix 2 – Unambiguous MeSH Terms – Streamlined Approach

(“Drug-Related Side Effects AND Adverse Reactions” OR Abnormalities, Drug Induced ORAbnormalities, Radiation-Induced OR Agricultural Workers Diseases OR Aids Related OpportunisticInfections OR Air Pollutants OR Air Pollutants, Occupational OR Air Pollutants, Radioactive OR Air Pollution OR Air Pollution, Indoor OR Air Pollution, Radioactive OR Alcohol Drinking OR AlcoholRelated Disorders OR Alcoholic Beverages OR Alcoholic Intoxication OR Alcoholism OR AmphetamineRelated Disorders OR Amphetamines OR Arsenic Poisoning OR Asthma, Aspirin-Induced OR Asthma,Exercise-Induced OR Asthma, Occupational OR Behavior, Addictive OR Bullying OR CadmiumPoisoning OR Carbon Monoxide Poisoning OR Carbon Tetrachloride Poisoning OR CarcinogenicityTests OR Carcinogens OR Carcinogens, Environmental OR Causality OR Cardiomegaly, Exercise-Induced OR Chemical Warfare Agents OR Chemically-Induced Disorders OR Child Abuse OR ChildAbuse, Sexual OR Cholesterol, Dietary OR Ciguatera Poisoning OR Cocaine Related Disorders ORCytomegalovirus Infections OR Dermatitis, Occupational OR Diet, Atherogenic OR Diet, High Fat ORDietary Carbohydrates OR Dietary Fats OR Dietary Fats, Unsaturated OR Dietary Fiber OR DietarySucrose OR Domestic Violence OR Drug Contamination OR Drug Eruptions OR Drug HypersensitivityOR Drug Overdose OR Drug-Induced Liver Injury OR Dyskinesia, Drug Induced OR Eating DisordersOR Environmental Exposure OR Environmental Illness OR Environmental Pollutants OR EnvironmentalPollution OR Environmental Pollution OR Escherichia Coli Infections OR Fast Foods OR FluoridePoisoning OR Food Additives OR Food Contamination OR Food Hypersensitivity OR FoodborneDiseases OR Gas Poisoning OR Hazardous Substances OR Hazardous Waste OR Hearing Loss, NoiseInduced OR Heavy Metal Poisoning, Nervous System OR Hepatitis A, Chronic OR Hepatitis B, ChronicOR Hepatitis C. ronic OR Heroin Dependence OR Herpesviridae Infections OR Htlv I Infections ORHypersensitivity OR Hypersensitivity, Delayed OR Hypersensitivity, Immediate OR Iatrogenic Disease OR Inhalation Exposure OR Iron Overload OR Lead Poisoning OR Lead Poisoning, Nervous System ORLead Poisoning, Nervous System, Adult OR Lead Poisoning, Nervous System, Childhood OR Leukemia,Radiation Induced OR Manganese Poisoning OR Marijuana Abuse OR Maternal Exposure OR MercuryPoisoning OR Mercury Poisoning, Nervous System OR Morphine Dependence OR Mptp Poisoning ORMushroom Poisoning OR Mutagenicity Tests OR Mutagens OR Neoplasms, Radiation Induced ORNeurotoxicity Syndromes OR Occupational Diseases OR Occupational Exposure OR Opioid RelatedDisorders OR Opportunistic Infections OR Organophosphate Poisoning OR Paternal Exposure OR PlantPoisoning OR Pneumonia, Ventilator-Associated OR Poisoning OR Poisons OR Prenatal ExposureDelayed Effects OR Psychoses, Substance Induced OR Radiation Effects OR Radiation Injuries ORRadioactive Hazard Release OR Radioactive Pollutants OR Respiratory Hypersensitivity OR Salmonella Food Poisoning OR Sedentary Lifestyle OR Shellfish Poisoning OR Sleep Deprivation OR SleepDisorders OR Sodium Chloride, Dietary OR Sodium, Dietary OR Soil Pollutants OR Soil Pollutants,Radioactive OR Spouse Abuse OR Staphylococcal Food Poisoning OR Staphylococcal Infections ORStreptococcal Infections OR Substance Abuse, Intravenous OR Substance Withdrawal Syndrome ORSubstance-Related Disorders OR Teratogens OR Tobacco Smoke Pollution OR Tobacco Use DisorderOR Toxicity Tests, Chronic OR Virus Diseases OR Vitamin D Deficiency OR Water Pollutants ORWater Pollutants, Chemical OR Water Pollutants, Radioactive OR Water Pollution OR Water Pollution, Chemical)

第8章 詳細なアルツハイマー病の原因

8A. アルツハイマー病の原因の分類法

表3-1は、結果を表示するために使用されるタクソノミのカテゴリのトップレベルの概要を示した。表8-1は、このタクソノミを、次の詳細レベルで示されたカテゴリーで示したものである。

表8-1 ・アルツハイマー病の基礎原因の詳細なタクソノミー

コード　・　カテゴリー

I ライフスタイル

• ダイエット
• 過剰
• 不備
• 食品添加物・汚染物質
• 活動内容
• 定住型のライフスタイル睡眠
• 物質乱用
• レクリエーションドラッグ
• 喫煙
• アルコール
• その他

II 医原性

• 薬物
• 抗腫瘍剤
• 抗感染症薬
• 抗菌剤/抗真菌剤/抗寄生虫剤
• 抗ウイルス剤/抗レトロウイルス剤
• 抗炎症剤
• 心臓血管系薬剤
• 中枢神経系薬剤
• 鎮痛剤と鎮痛剤
• ムーブメントスタビライザー
• 抑うつ剤・抗うつ剤・覚せい剤
• 気分安定剤
• 免疫抑制剤/免疫抑制剤
• 免疫賦活剤
• ワクチン・予防接種
• 血液学的製剤
• 凝固剤
• 抗凝固剤
• その他
• ステロイド/ホルモン
• 降圧剤
• 消化器系薬剤
• 脂質調整剤
• 皮膚科学的製剤
• 骨折防止剤
• 抗糖尿病薬
• 抗リウマチ薬
• 抗アレルギー剤
• 降圧剤
• 抗甲状腺剤
• 放射線治療
• 手術・侵襲的治療
• 移植
• 心臓血管
• 整形外科
• 胃腸
• 腎臓・泌尿器科
• 脳/神経
• 歯科/口腔/鼻/耳
• 婦人科
• 呼吸器・胸部
• 肝臓・脾臓
• 眼球
• 乳房
• 皮膚/組織/首
• 甲状腺
• 膵臓
• 一般的な
• その他
• 診断薬・処置
• コントラストメディア
• 放射線
• イオン化
• 非イオン化
• 侵襲的
• その他

III 生生物毒性物質

• マイコトキシン
• エクソトキシン
• 細菌/菌類/寄生虫
• ウイルス
• その他

IV 職業的/環境的曝露

• 化学品・材料
• 工業・家庭用化学品・材料
• 炭化水素
• 溶剤
• 化合物
• その他
• 農薬
• 材料
• 重金属
• 微粒子
• ナノテクノロジー
• 物理的/機械的
• 電磁放射
• イオン化
• 非イオン化
• 非可視
• 目に見える
• サウンド
• 温度; 熱/冷
• 力／圧力／身体的外傷
• その他

V 心理社会学/社会経済学

• 心理学
• 社会学的
• 経済

VI 遺伝学(カテゴリーのみ)

• 多型/ジェノタイプ/ハプロタイプ
• 変異
• リンク
• リスク・アレル
• 遺伝毒性
• 家族性
• 先天性

8B. アルツハイマー病の基礎的原因による影響・影響

表 8-2 は、アルツハイマー病の基礎的原因の影響／影響のタクソノミである。そのメンバーは、表 8-3の最終結果タクソノミで特定された基礎的原因の影響/影響との潜在的なリンクを特定するために使用される。

表8-2 アルツハイマー病の基礎原因による影響・影響の分類法

コード/レベル

細胞ーレベル

• A1　神経炎症を亢進させる
• A2　神経毒性を高める
• A3　神経細胞死を増やす
• A4　神経変性を高める
• A5　DNA損傷を引き起こす
• A6　ミトコンドリアを傷つける
• A7　神経細胞の酸化ストレスを増加させる

バイオマーカーレベル

• B1　タウの増加病理/神経原線維のもつれ
• B2　アミロイドβが増える
• B3　加齢
• B4　インスリン抵抗性を高める
• B5　脳容積の減少
• B6　低 tostesteroneを生成する。
• B7　組織病変を生じる
• B8　シナプス/神経伝達機能障害を誘発する
• B9　海馬障害を誘発する
• B10　嗅覚障害を誘発する
• B11　グルタミン酸の取り込みを損なう
• B12　BBBの完全性を損なう
• B13　グルコース恒常性を損なう
• B14　金属の恒常性を損なう

臨床レベル

• C1　記憶喪失を増やす
• C2　痙攣を強める
• C3　認知機能障害を引き起こす

疾患レベル

• D1　アルツハイマー病リスクを高める
• D2　糖尿病リスクを高める
• D3　甲状腺機能低下症を引き起こす
• D4　メタボリックシンドロームを引き起こす
• D5　肥満を増やす

これらの影響/影響は4つのカテゴリーに分けられる。細胞レベル、バイオマーカーレベル。パフォーマンスレベル、疾患レベル。各最下位サブカテゴリは、原因と効果・影響に関連する多くの記録の要旨やタイトルを目視で検査し、複数回言及されている効果を抽出して得られた。

最下位のサブカテゴリは直交しておらず、部分的な重複や冗長性がある。

これの多くは、論文の著者自身の言語の違いによるものである。例えば、ある著者は神経損傷を指すために神経毒性を使うかもしれないし、他の著者は神経変性や神経細胞死を使うかもしれない…..。

上記の表のメンバーを最終的な結果に組み込むことの価値は、研究がどのように1)アルツハイマー病に直接結びついているか、または2)アルツハイマー病の強い疾患前駆体（例：糖尿病）を介して間接的にアルツハイマー病に結びついているかを（研究コミュニティ、医療臨床医コミュニティ、消費者コミュニティに）伝えることである。糖尿病）、または 3）アルツハイマー病の強力な行動前駆体（例えば、認知機能の低下）、または 4）アルツハイマー病の強力なバイオマーカー前駆体（例えば、タウ高リン酸化の増加）、または 5）アルツハイマー病の強力な細胞前駆体（例えば、神経細胞死の増加）のいずれかを介して間接的にアルツハイマー病にリンクしている。なぜこれが重要なのであろうか？

本研究で特定されたアルツハイマー病の2つの潜在的な基礎的な原因、高脂肪食と無線放射線を考えてみよう。高脂肪食は長い間研究されており、そのような食事がアルツハイマー病に強く寄与しているという良い証拠があるようである。長期的なデータは、高脂肪食とアルツハイマー病との間に直接的な関連性があると結論づけるのに十分である。

無線放射（例えば、携帯電話の無線周波数やWiFi周波数）は、おそらく30年前から商業的/軍事的に使用されており、おそらく10年前から広範囲に使用されている。この放射線がアルツハイマー病の発達に与える影響を特定するには、50～60年かかるかもしれない。私たちには選択肢がある。統計学者を満足させるような決定的な証拠が出るまで何十年も待つか、すでに実証されている代替エンドポイントに対する無線放射線の影響に基づいて予防措置を取り始めるかである。これが予防原則であり、表8-3の結果は、アルツハイマー病の予防と逆転のために予防原則を実施するための出発点を提供している。

8C. アルツハイマー病の特定の基礎的原因

表 8-3に、この詳細な分類構造におけるアルツハイマー病の潜在的な創発原因を示す。4つの列が記載されている。左側の最初の列（CAT）は、表8-1に示すように、基礎的原因の分類である。次の列が基礎的原因である。結果の量を管理しやすいように、すべてのメンバー（例：野菜）をリストアップするのではなく、集約された原因のみを表示している場合もある。

3番目の列は、基礎となる原因によって生成された効果であり、エントリタグは表8-2にリストされているものである。第 4 列目には、基礎的原因を確認する関連文献を記載している。

ほとんどの場合、記載されている各基礎的原因をアルツハイマー病に直接、または1つ以上のサロゲートエンドポイントに間接的にリンクさせた複数の論文があった。すべての詳細な基礎的原因に関連するすべての論文を参照することは、過度にボリュームのある読めない表や記事を作成することになっていたであろう。包括性と読みやすさのバランスをとるために、複数の妥協がなされた。

第一に、各基礎的原因について代表的な論文を1～2編選び、参照した。

第二に、比較的小さな相違点を持つ基礎的原因を集約した。いくつかはカテゴリー別の見出しの下に別々に記載され、他のものは見出しの中にまとめられている。第三に、基礎的原因の影響/影響は、少なくとも参照された論文から抽出され、時には参照のために選択されなかった他の関連論文からも抽出された。したがって、潜在的な原因について示された影響/影響は、「天井」ではなく、すべての潜在的な影響の「床」と見なすべきである。

また、Medlineからこれらの記録を抽出するために使用された基準のため、すべての影響/影響は、中心テーマがアルツハイマー病/認知症である論文から得られたものであることにも留意すべきである。つまり、例えば「損傷したミトコンドリア」（A6）のような基礎的な原因は、アルツハイマー病や認知症に関連する全体的な文脈の中でそうしたということである。示された4つの異なるレベルと、各レベルに含まれる項目を、アルツハイマー病への潜在的な「経路」と見なすならば、従来の常識は、潜在的な寄与因子によって影響を受ける経路が多ければ多いほど、その因子がアルツハイマー病の重要な「原因」となる可能性が高いことを示唆している。

しかし、影響を受ける経路の数だけが重要なのではなく、各経路への寄与因子の影響の強さも重要である。この影響の強さは、文献の曖昧さを反映して、表には示されていない。

特定された基礎的な原因は、アルツハイマー病に対する重要性のレベルが異なり、検証/検証のレベルも異なる。Medlineの文献では、いくつかの基礎的な原因は、1)試験管内試験（試験管内試験）細胞または組織試験、2)動物実験、3)疫学研究、4)個別の症例研究、5)多数の被験者を対象とした試験によって同定されている。従来の常識では、多くの論文が発表され、多くの被験者がいることに関連した基礎的な原因の方が信頼性が高いと考えられていた。しかし、[1-2]に示されているように、重要な基礎的原因が（多くの）意図的に文献から遠ざけられている可能性があるため、論文数は信頼性を示す決定的な指標ではない。

表8-3. アルツハイマー病の基礎的原因

原因　/影響　/参考文献

ライフスタイル

Ⅰ-A　ダイエット

過剰

• 高脂肪ダイエット　A2、B1、B2、C1、C3[3-12]
  • 飽和脂肪　D1、D4、D5
  • 乳脂肪
  • トランス不飽和脂肪
  • いすいそしぼう
  • オメガ6系PUFAs
  • n-6／n-3比
  • 母親の高脂肪ダイエット
• 糖尿病性ダイエット　B2　[13]
• 高カロリーダイエット　A1、B1、B12、C3、D1　[14-16]　D5
• 塩分の多い食事　B2、C3、D1　[17]
• 高糖質ダイエット　A1、A3、A4、A7、B2　[18-25]
  • 精製された炭水化物　B4、B11、B12、B13
  • 糖類（フルクトース/スクロース/グルコース/D-ガラクトース　C1、C3、D1、D2
  • グルテン
  • 高グリセミックインデックスダイエット
• 高次糖化最終製品ダイエット　A6、A7、B1、B2、B3　[26-31]
  • 高温食品加熱　C1、C3、D1、D2
  • 食品照射
  • 高グルコース
  • 高栄養価AGEs
  • 脂肪とタンパク質を多く含む動物性食品
• 高コレステロールダイエット　A1、A4　[32]
• 高鉄分ダイエット　A1、C3、D1　[33-35]
  • 高赤身
  • 高加工肉
• 高肉ダイエット　D1　[36]
• アラキドン酸が多い　B1　[37]
• 高メチオニンダイエット　A1、A2、A7、B1、B8[38-40]B2、C1、C3
• 高銅ダイエット　C3、 D1　[35、 41]
• 高亜鉛　A3、A7、B1、B2　[42-43]
• ハイピクルスダイエット　D1　[44]
• 未発酵大豆を多く含む　D1　[45]

欠乏

• ビタミンB欠乏症　A3、A4、A6、A7、B1　[46-49]
  • ビタミン欠乏症　B2、C1、C3
  • B2/B6/B12欠損症
  • 葉酸・葉酸欠乏症
  • チアミン欠乏症
• ビタミンC欠乏症　A7、 C2　[50]
• ビタミンD欠乏症　A1、A4、A6、B1、B2[51-52]　B5、B8、C3、D1
• ビタミンE欠乏症　D1　[53]
• ビタミンK欠乏症　C3　[54]
  • フルインドン
• カリウム不足　A1、A3、A7、B1、B2　[55-56]　C3
• 鉄分不足　C3　[57]
• 亜鉛欠乏症　A3、C3、D1　[58]
• マグネシウム不足　C3　[59]
• カルシウム不足　A3、 A7　[60]
• セレン欠乏症　B2　[61]
• 飢餓　B2　[62]
• 脱水　B5、D1、D2、D5　[63]
• 栄養不良　D1　[64]
• 早期生活の栄養制限　B2、D1　[65]
• ブドウ糖欠乏症　A3、B1、B2　[66]
• グルタチオンの枯渇　A1、 A2、 A4　[67]
• リノール酸欠乏症　A4、 D1　[68]
• ドコサヘキサエン酸が少ない　A3　[53]
• 低トリプトファンダイエットB2　[69]
• 飲まない人　C3、 D1　[70]
• ローカカオ　A1、A7、C3[71]
• ローコーヒー　C3、 D1　[72]
• フラボノイド/フラバノールが少ない　A1、A7、B2、C3、D1　[71、 73-74]
  • アカセチン
  • アミノゲニステイン
  • アピゲニン
  • ケンフェロール
  • 7,8-ジヒドロキシフラボン
  • アントシアニン
  • アトリプレックス
  • ラッキニアータL
  • ブルーベリー
  • クルクミン
  • シアニジン
  • ダチセチン
  • デルフィニジン
  • EGCG、エピカテキン
  • エピメジウム・ブレビコルナム
  • フィセチン
  • ゲニステイン
  • イチョウ
  • グリシテイン
  • イカリイン
  • イソスクテラレイン7-O、6′-O-アセチル-β-D-アロピラノシル-(12)
  • β　D-グルコピラノシド
  • イソビテ
  • キシン
  • モリン
  • ミリセチン
  • ノビレチン
  • ペラルゴニジン
  • フロリジン
  • ルチン
  • サルビゲニン
  • Scutellaria baicalensis Georgi.シデ炎フラボノイド
  • ビテキシン
  • キサントミクロル
  • ルテオリン
  • モリン
  • PD98059
  • ケルセチン
  • タキシフォリン
  • β-ナフトフラボン
• 果実が少ない　A7、B2、B3、B13、C1　{21、 75-76]
  • 低いブラックベリー、ブルーベリー、イチゴ　C3、 D1
  • ラズベリー、チェリー、オレンジ、プラム、プルーン
  • 赤ぶどう、ザクロ、ナツメヤシの実
• 野菜が少ない　A7、B13、C3、D1　{8]
  • アブラナ科野菜
  • 濃い緑野菜
• 脂身の少ない魚　B2、C3、D1　{77]

食品添加物/残留農薬

• 工業化・保存食　D1　{78]
• グルタミン酸ナトリウム　A2、A3、B2、B9　{79]
• メナディオーネ　A3、 A7　{80]
• システイン　A7　{81]
• ジアセチル　A2、 B2　{82]

Ⅰ-B　活動

不活動なライフスタイル

• 運動不足・日常のガーデニング、ウォーキング A6、 A7、 D1　{83-84]
• 慢性的な固定化ストレス　A4、B1、B2、B9、C3　{85]
• 認知的不活動　D1　{86]
• 運動不足　D1、D2　{23]
• 低心血管フィットネス　D1　{87]

睡眠

• 睡眠不足　C3、 D1　{20、 88]
• サーカディアンの乱れ　C1、C3　{89-90]

覚せい剤乱用

レクリエーションドラッグ

• アンフェタミン　C3　{91]
• 3,4-メチレンジオキシアンフェタミン; MDMA.　A2、A7、B1、C1、C3　{92]
• エクスタシー
• コカイン/オピエート　A2、A4　{93-94]
• フェンシクリジン　C3　{95]

喫煙

• タバコの煙　A4　{96]
• エタノール/エクセスアルコール　A7、B9、C1、C3、D1　{97]

Ⅱ　医原性

Ⅱ-A　ドラッグ

抗ネオプラスチックス剤

• 化学療法　A2、A4、B9　{98]
• 化学的な去勢　C3　{99]
• カンプトテシン　A2、 A3　{100]
• エポキソマイシン　A3、 A6　{101]
• スタウロスポリン/エトポシド　A3、A4　{102-103]
• メチルメタンスルホン酸塩　A5　{104]
• パクリタキセル/ドキソルビシン　A3、A4、B1　{105]
• ドキシサイクリン　B2　{106]
• シクロホスファミド/サイトホスファン　A2、 A7　{107]
• レトロゾール　B9、C1　{108]
• メトトレキサート　B9、C1、C3　{109]
• コリンマスタードアズ/窒素マスタード　B9、C1　{110]
• アナストロゾール　B2、 B9　{111]
• d，l-ブチオニン-S，R-スルホキシミン／BSO　A3、A6、A7、B14　{112]
• フォストリエシン/フォス　B1　{113]
• カルボベンゾキシ・レウロイシナル/MG132　A2、A4　{114]
• ストレプトゾシン　B14、 D1　{115]

抗感染症薬

• クロロキン（クロロキン）;クロロキン;ライソ運動促進剤　B2　{116]
• イオノマイシン　A6、 B2　{117]

抗炎症剤

• コルヒチン　A1、A4、C1、D1　{118]

心臓血管拡張剤

• イソプロテレノール　B1、 C1　{119]
• アトロピン　B2　{120]
• ディーリボース　A3、B1、B3　{121]
• ムスカリン受容体拮抗薬　C1、C3　{122]

中央神経系エージェント

鎮痛剤と鎮痛剤

• 麻酔薬・生薬　A2、A3、A4、A6、B1　{123-129]
  • アセトアミノフェン　B2、B9、C1、C3、D1
  • バルビタール
  • バルビトン
  • デスフルラン
  • デクスメデトミジン
  • ジエチルバルビツール酸
  • ジエチルマロニル尿素
  • エンフルラン
  • ハロセン
  • イソフルラン
  • ケタミン
  • 髄
  • モルヒネ
  • 亜酸化窒素
  • ペントバルビタール
  • プロポフォール
  • 向精神薬
  • セボフルラン
  • ジエチルバルビツール酸ナトリウム
  • ベロナール

ムーブメントスタビライザー

• 抗コリン薬　A3、A7、B1、C3、D1　{130-132]
  • ドキセピン
  • クロルフェニラミン
  • オキシブチニン
  • トリヘキシフェニジル
  • プロピバリン
  • L-DOPA/ドーパミン

抑うつ剤・抗うつ剤・覚せい剤

• • 選択的セロトニン再取り込み阻害薬　D1　{133]
  • ベンゾジアゼピン　D1　{134]
  • ジゾシルピン　C1、C3　{135]
  • 3-キヌクリジニルベンジル酸塩　C3　{136]

気分安定剤

• • クロザピン　C1、C3　{137]
  • メチルカコニチン
  • ジヒドロベータエリスロジン
• アニソマイシン　A7、 B2　{138]

免疫系エージェント、免疫抑制剤

免疫抑制剤

• シクロスポリン　B1、 C1　{139]

免疫賦活剤

• ポリイノシン：ポリシジル酸　B2、 C3　{140]

血液学的製剤

抗凝固剤

• 硫酸化グリコサミノグリカン　B1　{141]
  • ヘパリン/ヘパラン硫酸
  • デキストラン硫酸
  • ペントサンポリサルフェート
  • コンドロイチン硫酸
  • ダーマタン硫酸

その他

• ミトコンドリア毒素　A1、A3、A6、A7　{142]
  • 1-methyl-4-phenyl-1,2、3,6-
• テトラヒドロピリジン/MPTP

ステロイド/ホルモン

• コルチコステロイド　A1、A3、A4、B1、B5　{143-145]
  • メチルプレドニゾロン
  • デキサメタゾン
• 同化アンドロゲンステロイド　B8、B9、C1、C3　{146]
  • ナンドロロン
  • スタノゾロール
• コルチコステロン　B1、 B2、 C3　{147]
• ワルトマンニン　A7、 B1　{148]
• 17β-トレンボロン　A3、A4、B2　{149]
• 鮭のカルシトニン　B2　{150]
• ヒト絨毛性ゴナドトロピン　B2　{151-152]
• コルチコトロフィン放出因子　B2　{153]
• セックスステロイドホルモン　B2　{154]
  • 一過性テストステロン治療
  • フルタミド
• ユーオーエルエルエルシーエルエー　A3、A7、B2　{155]
• アロプレグナノロン　B9、C1、C3　{156]
• メドロキシプロゲステロン酢酸塩　C3、 D1　{157]
• アンドロゲン遮断療法　D1　{158]
• 閉経後のホルモン療法　C3　{159]
• テストステロンの枯渇　A1、D1、D2　{160]
• レプチン欠乏症　B1　{161]
• 出生前の性ホルモン曝露　D1　{162]

抗高血圧剤

• エース阻害剤　D1　{163]
• ICI 118,551/選択的β2ARアンタゴニスト　B1、 B2、 C3　{164]
• テルミサルタン/オルメサルタン　B2　{165]
• メカミラミン　C3　{166]

胃腸薬

• チオルファン/ホスホラミドン　B2　{167]
• プロトンポンプ阻害剤　B2、D1　{168-169]
  • オメプラゾール
  • パントプラゾール
  • ランソプラゾール
  • ソメプラゾール
  • ラベプラゾール

抗骨損失剤

• ピージーイーツー　B2　{170]

抗糖尿病薬

• イントラリピドとインスリン　B2　{171]
• メトホルミン　B2　{172]

抗アレルギー剤

• 抗コリン薬　D1　{173]
  • 第一世代の抗ヒスタミン剤
  • 三環系抗うつ薬
  • 膀胱抗ムスカリン薬

抗甲状腺ホルモン剤

• プロピチオウラシル　A1、B1、B2、B5、B8　{174]　C1

その他

• カルバコール　B8、B14　{175]
• MDL72974/Mofegiline　A3、 A7　{176]
• ピロカルピン　A3、B1、B2　{177]
• クレンブテロール塩酸塩　B2　{178]
• セマガセスタット　C3　{179]

Ⅱ-B　放射線治療

• 頭部放射線治療　C3、 D1　{180-181]

外科・侵襲的治療

移植手術

• 肝臓移植　B2、 C3　{182]

心臓血管系

• 心臓手術・バイパス　A1、B1、B2、C3　{183-185]
• 腎臓・泌尿器科
• 透析　C1、C3　{186-187]
• 性腺切除術　B2　{188]
• 二重C7

歯・口腔・鼻・耳

• 嗅球切除術　A4、A6、A7、B2、C1　{189-190]
• 咬合不調和　B2　{191]

婦人科医学

• 子宮摘出術・卵巣摘出術　C3　{192]
• 早期手術による閉経/早期閉経　C3　{193]
• 卵巣不全

その他

• 軸索切断　A3、 A7　{194]
• 脳動脈閉塞症　A3、A4、A7、B8、C1　{195-198]　C3
• 間欠的な低酸素・虚血　A3、A4、A7、B2、B12　{199-202]　C1、C3
• 脳塞栓症　A4、B1、B2、C1、C3　{203-204]
• 大動脈皮質動脈瘤　A1、 B2　{205]
• 前脳の病変　C1、C3　{206-207]
• 副腎摘出術　B2　{208]
• アベタによる下垂体ホルモン注射　B2　{209]
• 腹部手術　B2、 C3　{210]

Ⅲ　生化学物質

Ⅲ-A　マイコトキシン

マイコトキシン　A2、A3、A4、A7、B1　{211-214]

• オクラトキシンA/OTA　C1、C3、D1
• フモニシンB1/FB1
• 多環式トリコテセン

3-ニトロプロピオン酸　A6　{215]

Ⅲ-B　エキソトキシン

• 興奮剤　A1、A2、A3、A4、B9　{216-220]
• カイニン酸・カイナート　C1、C2、C3
• キースクオール酸
• イボテン酸
• domoic acid
• キノリン酸/キノリン酸　quinolinic acid/quinolinate
• ホスファターゼ阻害剤　-okadaic acid 　B1　{221]
• 興奮性アミノ酸　D1　{222]
• マロン酸塩　B9　{223]
• アノナス属アセトゲニン　A2、 D1　{224]
• 藍藻類　A2、B1、B2、B14　{225-228]
  • β-N-メチルアミノ-L-アラニン/BMA（英国医師会）A
  • サキシトキシン
  • アナトキシン
  • 青緑色の藻類
  • ミクロシスチン
• ジフテリア毒素　B2　{229]
• 緑膿菌エクソトキシンY　B1、B12　{230]
• サポリン　B1、B2、B13、C3　{231-233]
  • 192 IgG-saporin
  • P75-サポリン
• ソテツ植物　A2、A4、A5　{234]
  • シカシン/メチルアラゾキシメタノール
• グルタミン酸/グルタミン合成酵素　A2、A3、A4、A6、B2　{235-237]
• ミトコンドリア阻害剤　A6　{238]
  • ロテノン
  • 3-NPA
  • アンチマイシン
  • KCN
  • オリゴマイシン

Ⅲ-C　バクテリア/真菌/寄生虫

細菌・細菌感染症　A1、A4、A7、B1、B2　{239-253]

• 細菌性エンドトキシン　B3、C3、D1
• 細菌性リポ多糖類
• グラム陰性菌
• 脊髄癆類
• 肺炎クラミドフィラ
• ヘリコバクター・ピロリ
• 大腸菌
• 鱗片状突起物
• 丹ネルラ
• 筬虫歯
• テンジクダイ
• テンジクダイ
• ミディアム
• アミロホルム
• 麹菌
• 核酸菌
• メディアの前では
• 肺炎クラミジア
• 歯肉ポルフィロモナス
• 酢酸プロピオン酸菌
• トレポネーマ
• レシチノリュウゼツラン
• ボレリア・ブルグドルフェリ

真菌・真菌感染症

• クリプトコッカス
• コクシディオイデス
• アスペルギルス
• ヒストプラスマ
• 芽胞菌
• C. famata
• パラプシロイシ
• C. glabrata
• C. krusei
• カンジダ・アルビカンス
• カンジダオルソプシス
• トロピカルカンジダ
• クラドスポリウム
• 蝦夷
• 縞模様
• ネオサルトリア平塚店
• フォマ

• サッカロマイセス・セレビサエ
• 硬化症のボレアリス

寄生虫

• トリパノソーマ・ブルセチア・ローデシエンセ
• トリパノソーマ・ブルセイス・ガンビエンセ
• アカンサメーバ
• 貝殻
• トキソプラズマ・ゴンドイ
• テンジクダイ
• トキソカラカニス
• t.カティ
• トキソカラ卵
• ライシュマニア

Ⅲ-D　ウイルス

• ウイルス/ウイルス感染症/ウイルス性因子　A1、A3、A4、B1、B2　{254-260]
• アオザメ科　C3、 D1
  • 哺乳類1型ベルナウイルス
• ブンヤビルか
  • ハンタウイルス
  • ラ・クロス脳炎ウイルス
• コロナウイルス科
  • ヒトコロナウイルスOC43
  • ムリン肝炎ウイルス
• フラビウイルス科
  • C型肝炎ウイルス
  • 日本脳炎ウイルス
  • マレーバレー脳炎ウイルス
  • セントルイス脳炎ウイルス
  • ウエストナイルウイルス
• ヘパドナービル科
  • B型肝炎ウイルス
• ヘルペス
  • サイトメガロウイルス
  • エプスタインバーウイルス
  • 単純ヘルペスウイルス1
  • ヒトヘルペスウイルス6
• オルトマイクスウイルス科
  • インフルエンザAウイルス（H1N1
  • インフルエンザAウイルス（H3N2
  • インフルエンザAウイルス（H5N1
• パラミクソウイルス科
  • ヘンドラウイルス
  • ミーズウイルス
• ピコルナビル科
  • エンテロウイルス71
  • テイラーウイルス性マウス脳脊髄炎ウイルス
• ポリオマヴィア科
  • シミアン40ウイルス大型T抗原
• レトロウイルス科
  • ヒト免疫不全ウイルス1
  • ヒトT細胞白血病ウイルス
  • モーロニーマウス白血病ウイルス
• アブラムシ科
  • チャンディプラウイルス
• トガウイルス科
  • チクングニヤウイルス
  • 東部馬脳炎ウイルス
  • ベネズエラ馬脳炎ウイルス
• イニエスイー

Ⅲ-E　その他

• Abeta　A1、A2、A3、A4、A6　{261-271]
  • アミロイド前駆体蛋白質　B2、B8、B14、C1、C3
  • C31
  • CT105
  • カーリーフィブリル
• ホモシステイン/3-メルカプトプロピオン酸　B8、B12、C1　{272-273]
• リポ多糖類　A7、B3、C1　{274]
• プリオン/プリオンタンパク質フラグメント　A2、A3、B14　{275-277]
• サイトカイン　A1、A2、A3、A4、B1　{278-288]
  • CXCL10　B2、B9、C1、C3
  • IL-1ベータ
  • IL-10
  • インターフェロンアルファ
  • インターフェロンガンマ
  • インターロイキン-6
  • インターロイキン18
  • インターロイキン8
  • TNF-α
• リポペルオキシド化タンパク質　A1、A2、A3　{289-290]
  • 高度な脂質操作剤
  • 酸化低密度リポ蛋白質
• トロフィックファクターの撤退　A3、A4、B2　{291-293]
• アミリン　A1、A2、A4、A6、A7　{294]
• リゾホスファチジン酸　B2　{295]
• S100B
• エーワン、ビーワン、ビーツー　{296]
• 3-ヒドロキシキヌレニン/3-ヒドロキシアントラニル酸　A4、A7、B2　{297]
• アブシジン酸　A1　{298]
• 酢酸ミリスチン酸フォルボル　A1　{298]
• 酸性ホスファターゼ　D1　{299]
• 2-デオキシD-グルコース　B2　{300]
• 3-メチルインドール/スカトール　B10　{301]
• α-アミノ-3-ヒドロジ-5-メチル-4-イソオキサゾール　A2　{302]
• プロピオン酸/AMPA
• 不斉ジメチルアルギニン　A2、A7、B2、C3　{303-304]
• リン酸ドリチル　B12　{305]
• N-（2-クロロエチル）-N-エチル-ブロモ　A1、A3、A4、B2、B13　{306]
• ベンジルアミン　C1
• ガラニン　C1、C3　{307]
• GW4869/塩酸塩水和物　B2　{308]
• 綿実　B1、 B2　{309]
• ホモシステイン酸／ホモシステイン酸　A3、 A7　{310]
• イソプロスタン　B2　{311]
• リゾホスファチジルコリン　A2、A3、A7、B2　{312]
• 飽和非エステル化脂肪酸　B2　{313]
• パルミチン酸　A3、 C3　{314]
• オンコスタチンM　A2、 B11　{315]
• S100A9　A1、 B2、 C3　{316]
• サルソリノール　A2、 A3　{317]
• サルファチド　A3　{318]
• ブレフェルディンA　A3、A6、A7　{319]
• タプシガルギンザメぞく　A3、A6、A7　{319]
• GF-109203X　B1　{320]
• イソプロピル-1-β-D-チオガラクトピラノシド　A3、A6、B1　{321]　C2-セラミド　A3、 A7　{322]　DL-スレオ-1-フェニル-2-デカノイルアミノ-3-イル　B2　{323]
• モルホリノ-1-プロパノール/PDMP(1S、2R-d-エリスロ-2-N-ミリストアミノ)-1-(1S、2R-d-エリスロ-2-N-ミリストアミノ)-1-(1S、2R-d-エリスロ-2-N-ミリストアミノ)-1-(1S、2R-d-エリスロ-2-N-ミリストアミノ)-1-(1S、2R-d-エリスロ-2-N-ミリストアミノ)-1-(1S、2R-エリスロ-2-N-ミリストアミノ)-1-(1S、2R-d-エリスロ-2-N-ミリストアミノ)-1-(1S、2R-エリスロ-2-N-ミリストアミノ)　B2　{323]
• フェニル-1-プロパノール／DMAPP
• α7 nAChRサブユニットα7(1-208)　A1、 B2、 C3　{324]
• アデノシン三リン酸/ATP　B1　{325]
• 組換えBiP/GRP78　B2　{326]
• ブラッドキン　B1、B14　{327]
• CD40/CD40L　B2　{328]
• コラーゲン　B2　{329]
• 環状ジペプチド　A3　{330]
• Dセリン　A7　{331]
• エラスターゼ　A7、 B1　{332]
• 4-ヒドロキシヘキセナール/HHE　A3、B11、B13　{333]
• 高機動グループボックス-1/HMGB1　C3　{334]
• 外因性アミロイド原性タンパク質　B2　{335]
  • カゼイン
  • フィブロイン
  • セリシン
  • アクチン
  • 膵島アミロイドポリペプチド
• ロイコトリエン　A1、B2、C1　{336-337]
  • ロイコトリエンB4/LTB4
  • ロイコトリエンD4/LTD4
• ミオスタチン前駆体蛋白質　B2　{338]
• アセチルコリンエステラーゼ　A3、B1　{339]
• 分泌ホスホリパーゼA2-IIA/sPLA2-IIA　A1　{340]
• spermine　A2　{341]
• キサンチンオキシダーゼ　A3、 A7　{342]
• 3-ヒドロキシキヌレニン/3-HK　A2、A3、A6　{343]
• ミトコンドリア溶解物　A1　{344]
• フィトヘマグルチニン　A3、B14　{345]
• アンジオテンシンII　B1、 B2、 C3　{346]
• 3β-ヒドロキシ-5-オキソ-5,6-セココレスタン-6-アル/　A2、A3、A7、B2　{347]
• コレステロール酸化生成物/オキステロール　A1、A2、A7　{348-349]
  • 27-ヒドロキシコレステロール/27-OHC
  • 24-OH
• 7β-ヒドロキシコレステロール
• 7-ケトコレステロール
  • 5,6αコレステロールエポキシド
• 5,6-β-コレステロール・エポキシド
  • コレステロールトリオール
  • ラトステロール
• β-コレステロール・エポキシド
  • コレステロールトリオール
• カリキュリンA　A2、A7、B1　{350]
• クロモグラニンA　A1　{351]
• フォルスコリン　B1　{352]
• N-メチルD-アスパラギン酸　A3、 B9　{353]
• ページングジェイツー　A1、A3、B1　{354-355]
• クイズクオレート　A3、B9、C2　{356]
• チュニカマイシン　A3、B14　{357]
• 2-クロロ-2′-デオキシアデノシン/2-CDA/クラドリビン　B2、 C3　{358]
• N-アセチルグルコサミン　A2、B8、B9　{359]
• コリンエステラーゼ　B2　{360]
  • アセチルコリンエステラーゼ
  • ブチリルコリンエステラーゼ
• グリコーゲン合成酵素キナーゼ3-β/GSK3β　B1　{361]
• HMG-CoA還元酵素　D1　{362]
• パム(3)CSK(4)　A1　{363]
• スーパーオキシドジスムターゼ欠乏症　A1、A7、B1、B2、B3　{364]　C1

Ⅳ　職業/環境

Ⅳ-A　暴露

Ⅳ-A1　化学品・材料

• 産業・住宅
• 化学品・材料
• 炭化水素
  • 20-メチルコラントレン／メチルコラントレン　A1　{365]
• 溶剤
  • 石油系溶剤　D1　{366]
    • マイナーターペンタイン
    • ディーゼル燃料

• • 燃料油
    • ケロセン
  • 塩素系溶剤　C3　{367]
    • トリクロロエチレン
  • 過塩素酸塩
    • トリクロロエタン
    • ジクロロメタン
    • ベンゼン
  • ジメチルスルホキシド/DMSO　B1　{368]
  • 有機溶剤　D1　{369-370]
    • ベンゼン
    • トルエン
    • フェノールズ
    • アルコホルズ
    • ケトン類
    • メチルメタクリレート
• 化学化合物
  • 神経毒　A3、 A7　{371-372]
    • 6-ヒドロキシドパミン/6-OHDA
    • 5,6-ジヒドロキシトリプタミン/5,6-DHT
    • 5,7-ジヒドロキシトリプタミン/5,7-DHT
  • 2 型アルケン／反応性アルデヒド　A2、A3、A4、A7、B1　{373-378]
    • アクロレイン　B2、B3、B8
    • 4-ヒドロキシノネナール/HNE
    • アクリルアミド
    • メチルグリオキサール
  • ニトロソアミン/N-ニトロソジエチルアミン　A3、A4、B4、C3　{379]
  • アデノシン、3’、5′-環状一リン酸/cAMP　B2　{380]
  • 四塩化炭素　A1、A4、A7、B4、B13　{381]
  • 化学兵器/ナーブ剤　C1、C3　{382]
    • 有機リン酸塩
    • soman
    • サリン
    • エチルS-2-ジイソプロピルアミノエチル
  • ホスホノチオール酸塩
    • tabun
  • シアン化物　A3、 A7　{383-385]
    • シアン化カリウム
    • シアン化ナトリウム
  • ホルムアルデヒド　B1、 C1　{386]
  • 過酸化水素/H2O2　A2、A3、A6、A7　{387]
  • 親油性化学物質　C3、 D1　{388]
    • 残留性有機汚染物質
    • ビスフェノールA
    • フタル酸塩
    • 低分子量炭化水素
    • 多核芳香族炭化水素
    • 内分泌かく乱物質
  • 二酸化硫黄・SO2　A2、B8、C3　{389]
  • フタル酸塩　B1、B4、B14、C3　{390]
    • フタル酸ジ(2-エチルヘキシル)/DEHP
    • モノ-2-エチルヘキシルフタレート/MEHP
    • DEHP代謝物
  • 臭素系難燃剤　A2、A3、A6、A7、B2　{391-392]
    • ヘキサブロモシクロドデカン/HBCD
    • テトラブロモビスフェノール-Al/TBBPA
    • デカブロモジフェニルエーテル/DBDE
    • ポリ臭化ジフェニルエーテル/PBDEs
  • アンモニア　A1、B2、B8　{393-394]
  • 次亜塩素酸/HOCl　A2、A6、B13　{395-396]
  • メタノール　A3、B1、C1　{397]
  • ペルオキシナイトライト　B1　{398]
  • アジ化ナトリウム　A3、B1、B2　{399]
  • アセトアルデヒド　A3、 A7　{400]
  • 3-ブロモピルビン酸　B13、C3　{401]
  • 車載用排ガス酸化物　C3、 D1　{402]
    • 二酸化窒素/NO2
    • 一酸化炭素/CO
  • フッ化ナトリウム　C1、C3　{403
  • 膜模倣洗剤　B2　{404-405]
    • ドデシル硫酸ナトリウム
    • ドデシル硫酸リチウム
  • 一酸化窒素ドナー　B1　{406-407]
    • ニトロプルシドナトリウム
    • デタ・ノノエート
  • アモルファスアルミノケイ酸塩　B2　{408]
  • 亜硝酸ナトリウム　A3、A4、B1、B2、B9　{409]　B11、C1
  • tert-ブチルハイドロパーオキサイド／t-BHP　A3、 A7　{410]
  • アロキサン　B1、 B2　{411]
  • 塩化アンモニウム　A4、A6　{412]
  • アニオン染料　B1　{413]
    • コンゴ赤
    • チアジンレッド
    • チオフラビンS
  • アロクロール1254　A3　{414]
  • 塩化コバルト　A2、A3、A6、A7、C1　{415]　C3
  • 塩化マグネシウム　B2　{416]
  • 2,2′-アゾビス(2-メチルプロピオンアミジン)　A7　{417]
  • 二塩酸塩/AAPH
  • メチルグリオキサール/グリオキサール　A1、A2、A7、B12　{378、 418]
  • ジスクチニミジルサブレート　B2　{419]
  • ナフタザリン／5，8-ジヒドロキシ-1，4-ジヒドロキシ　A7　{420]
  • ナフトキノン／5，8-ジヒドロキシ-1，4-ジヒドロキシ-1，4-ジヒドロキシ
  • ナフタレンジオン
  • ピリチアミン　B1、B2、C1　{421]
  • ピロガロール　A3、 A7　{422]
  • グリセルアルデヒド-3-リン酸/GAPDH　A3、A6、B2　{423]

その他

• • エチルコリンマスタードアジリジニウムイオン/AF64A　B8、 C1　{424]
  • 1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン　A2、A3、A6、A7　{425]
  • 2,2′-ジチオジピリジン　B14　{426]
  • アフチン4　A7、B2、B8、C3　{427]
  • Kaolin　B2　{428]
  • オゾン　A3、A7、C1、C3　{429]
  • 2;3;7;8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン　A2、 D1　{430-431]

Ⅳ-A2　農業用化学品

農薬/殺虫剤/除草剤/殺菌剤　A1、A2、A3、A5、A6　{391、 431-

• 有機塩素系農薬　A7、B1、B2、B11、B14,443]]
• 有機リン酸塩系農薬　C1、C3、D1
• 2,4、5-トリクロロフェノキシ酢酸
• 2,4-ジクロロフェノキシ酢酸
• エージェント・オレンジ
• アルドリン
• アルキルフェノールポリエトキシレート
• APEO
• ヒ素
• β-ヘキサクロロシクロヘキサン/β-HCH
• ビピリジル類
• カルバメート
• カルボフラン
• クロルフェンビンホス
• クロルピリホス/CPF
• シクロヘリキシミド
• シペルメトリン
• デルタメトリン
• ジクロロジフェニルジクロロエチレン/DDE
• ジクロロジフェニルトリクロロエタン/DDT
• ジクロロジフェニルジクロロエタン/DDD
• ディルドリン
• ジメチルパラチオン
• エンドスルファン
• ファモキサドン
• フェナミドン
• グリホサート
• ヘキサクロロベンゼン
• ヘキサクロロシクロヘキサン/HCH
• イミダクロプリド
• リンデン
• マネブ
• メタミドホス
• メチルパラチオン
• ネオニコチノイド
• ノニルフェノール
• オクチルフェノール
• パラカン
• パラチオン
• ピラクロストロビン
• ピレスロイド
• トランスノナクロル
• トリクロルフォン/TCF
• トリフロキシストロビン

Ⅳ-A3　材料

重金属

• 重金属　A1、A2、A3、A4、A6　{391、 444-
  • アルミニウム　A7、B1、B2、B14、D1
  • 砒素
  • カドミウム
  • カルシウム/Ca2/CaCl
  • カルシウムイオノフォア/A-23187/カルシマイシン
  • コバルト
  • 銅
  • 鉄
  • リード
  • マンガン
  • マーキュリー
  • メチル水銀
  • セレン
  • 錫
  • ジンク

微粒子

• 大気汚染　A1、A4、A7、B1、B2　{456-458]
  • 微粒子・超微粒子　D1
  • 吸入可能な粉塵
  • サージャルスモーク

ナノテクノロジー

• ナノ粒子　A1、A2、A3、A4、A7　{459-462]
  • 鉄　B2、B8、B12; B14
  • 二酸化チタン
  • CdSe量子ドット
  • ディーゼル排気
  • アルミナ
  • 酸化マンガン
  • 銅
  • シリカ/二酸化ケイ素
  • 酸化亜鉛
  • 銀
  • ニッケル

Ⅳ-B　物理的/機械的

Ⅳ-B1　電磁放射

• イオン化
• ガンマ株　A3、B1　{463-464]
  • 歯のレントゲン
  • ガンマ株
• 粒子線　B2、B8、B9、B12、C3　{465-466]
  • 56Fe粒子線
  • 宇宙線
  • HZE粒子線
• 放射性核種汚染物質　A7、C1、C3、D1　{467-468]
  • ウラン
  • 菌類
  • コバルト
  • ラドン
• 非イオン化
• 非可視
• 電磁界　B1、B2、B8、B9、C1
  • 極低周波/ELF-EMF　C3、 D1
  • 900 MHz/RFEMR
  • 電磁パルス/EMP
  • 電気けいれんショック/ECS
  • 紫外線照射
• 可視
• 1-(2-ニトロフェニル)硫酸エチルの光分解　B2　{474]

Ⅳ-B2　サウンド

騒音　A1、A4、B2、B3、D1　{475-477]

• 慢性的な騒音曝露
• 短時間インパルスノイズ
• 超音波超音波診断

Ⅳ-B3　温度; 熱/冷たさ

熱応力　A6、A7、B1、B2　{478-481]

• ヒートショック
• 暖房
• 過熱症

冷たいストレス　A3、B1、B2、C1、C3　{482]

• 冷水ストレス
• 冷水低体温症

Ⅳ-B4　力・圧力・身体的外傷

• 外傷性脳損傷　A4、B2、B9、C1、C3　{483-486]　D1
• 頭部外傷　A1、B1、B8、B9、C1　{487-490]
  • 頭部外傷の歴史　C3、 D1
  • 閉塞性頭部外傷
  • 軸索損傷
• 脊髄損傷　A1、 A4、 C3　{491]
• 機械的応力　A1、A3、B1、B2、D1　{492-493]
  • ヴァルサルバ作戦
  • くりかえしヘビーリフティング
  • 繰り返す強い咳
  • 蓄積された機械的応力

Ⅳ-C　その他

• 酸素の変化　A1、A3、A4、A7、B2　{494-495]
  • 過酸化水素症　C3
  • 汗疱瘡

Ⅴ　心理社会学/社会経済学

Ⅴ-A　心理学

慢性ストレス　A4、A6、A7、B1、B2　{496-503]

• くりかえしストレス　B9、C1、C3、D1
• 慢性軽度ストレス
• 慢性的な精神的ストレス
• 複数の慢性的なストレス
• 行動ストレス
• 幼少期のトラウマ
• 忌々しさ
• 慢性拘束ストレス
• 高仕事ストレス
• 低レベルのジョブコントロール

精神活動が低い　B5、C3、D1　{504-507]

• 認知的に関与する活動が少ない
• 目的意識の低い活動
• 余暇活動が少ない・趣味が少ない
  • -低音楽/ドローイング/瞑想/読書/芸術/

工芸品

Ⅴ-B　社会学

社会的孤立　A3、B1、B2、B8、C1　{508-513]

• 孤立　C3、 D1
• 孤独
• 一人暮らし
• 独身
• 母性分離
• 社会活動指数が低い
• 職場での社会的支援が少ない
• 制限された生活空間

低学歴　D1　{514-516]

• 識字

Ⅴ-C　エコノミック

• アーリーライフの社会経済状況　C3　{517]

8C1. 表8-3の結果の分析

「生活習慣」、「医原性」、「生物毒性物質」、「職業・環境曝露」、「心理社会的・社会経済的」の各カテゴリーの所見をサブカテゴリー別に検討する。サブカテゴリーの英数字の見出しは、表 8-3の見出しに対応している。

I. ライフスタイル

ライフスタイルには、主に個人の管理下にある選択が含まれ、「食事」「活動」「物質乱用」「その他」に任意に分類される。

I-A. ダイエット

貧弱な食事は、食事成分の過不足による悪影響を反映している。それは、試験動物における無数の疾患を誘発するために使用されており、多くの疫学的および症例研究から重要な疾患要因であった。

I-A1. 食事性成分の過剰

過剰な食事療法には、高脂肪;糖尿病原性食;高カロリー;高塩分;高炭水化物;高高度糖化最終生成物（AGEs）;高コレステロール;高鉄;高肉;高アラキドン酸;高メチオニン;高銅;高亜鉛;高ピクルス食;高不発酵大豆;および有害生成物（例えば、AGEs、ニトロサミン、多環芳香族炭化水素、およびアクリルアミドなど）をもたらす高温調理が含まれている。

表8-3が示すように、高脂肪食（表に記載されている特定の種類の脂肪から）は、表8-2に記載されている細胞、バイオマーカー、パフォーマンス、および疾患のカテゴリーにおいて影響を有していた。これらの高脂肪食は、1）アルツハイマー病に直接関連し、2）アルツハイマー病に直接関連する他の疾患（例えば、メタボリックシンドローム、糖尿病）への直接的な影響を介して間接的にアルツハイマー病に関連し、3）アルツハイマー病に直接関連する疾患前のサロゲートエンドポイントへの直接的な影響を介して間接的にアルツハイマー病に関連していた。高脂肪もまた、表に記載された糖尿病原性食の重要な構成要素であった。

高カロリー食と高塩分食は、アルツハイマー病との直接的および間接的な関係を有していた。高炭水化物食、特に精製された炭水化物/糖類もまた、全領域に影響を及ぼしていた。また、それらは糖尿病発症食にも寄与していた。

高AGEs、高コレステロール、高鉄、高肉食は、かなりの範囲で絡み合っている。

肉は、高コレステロール、高鉄、および、特に高温で調理された場合、高AGEsの生産に関連付けられている傾向がある。肉の消費とアルツハイマー病に関連する記事のほとんどは、悪影響を強調した。残念なことに、これらの肉の研究のほとんどは、特にヒトの疫学研究では、交絡効果の分離がなかった。

アメリカの公衆に利用可能なほとんどの肉は、CAFO（ロックダウンられた動物の給餌操作）から来ている。これらの動物は、非常に近い場所で飼育されている。このような密室による感染症を減らすために、動物には抗生物質が投与され、より急速に成長するために、動物には合成成長ホルモンが投与されている。飼料は穀物ベースで、牧草ではない。

記事にある肉の消費に関連した認知症関連の病気は、限られた条件下で飼育され、抗生物質や合成成長ホルモンを与えられていない放牧・牧草飼育の動物の場合と同じくらい豊富で深刻なのだろうか？

食べられるほとんどの肉は、その多くが高温で調理されており、通常は内因性および外因性の追加脂肪の存在下で行われる。特にタンパク質と脂肪の多い動物性食品の高温調理は、AGEsやその他の有害物質（ニトロサミン、多環芳香族炭化水素、アクリルアミドなど）の実質的な生成をもたらする。調理による有害な影響と食肉による有害な影響はどのように分離されているのか？分離は、調査したどの論文でも明らかではなかった。生物医学的文献の大部分は、抗生物質と成長ホルモンを与えられず、高温で調理されていない「有機」牧草飼育された動物の肉が、アメリカの大多数の国民が消費するCAFOの肉と同じように有害であることを実証しておらず、適度な量の高品質の肉が有益であるかもしれないという証拠がいくつか存在する。

最後に、アラキドン酸、メチオニン、銅、亜鉛、漬物、未発酵大豆を多く含む食生活は、アルツハイマー病の発症に直接または間接的に寄与する。

1A2. 食事の欠乏

文献に記載されている多くの欠乏症は、現在の意味での基礎的な原因ではなく、代謝上の問題の症状である可能性がある。したがって、ビタミンA欠乏症は、1)ビタミンAの摂取不足（基礎的原因）、または2)ビタミンAレベルの低下をもたらす何らかの代謝上の問題（症状）によって引き起こされる可能性がある。

食事による欠乏には、低ビタミン、特にビタミンB（B2、B6、B12、葉酸/葉酸、チアミン）、C、D、E、ミネラル、特にカリウム、鉄、亜鉛、マグネシウム、カルシウム、セレン、カロリー（飢餓、栄養失調、早期の人生の栄養制限）、水（脱水）、グルコース、グルタチオン、リノール酸。ドコサヘキサエン酸;トリプトファン;アルコール（非飲酒者）;フラボノイド/フラバノール（ココア、コーヒー、アカセチン、アミノゲニステイン、アピゲニン、ケンフェロール、7,8-ジヒドロキシフラボン、アントシアニン、アトリプレックスlaciniata L、クルクミン、シアニジン、datiscetin、デルフィニジン、EGCG、エピカテキン、エピメジウム

ブレビコルナム、フィセチン、ゲニステイン、イチョウ、グリシテイン、イカリイン、イソスクテラレイン7-O-[6′-O-アセチル-β-D-アロピラノシル-(12) ]-β-D-グルコピラノシド、イソビテキシン、モリン、ミリセチン、ノビレチンペラルゴニジン、フロリジン、ルチン、サルビゲニン、スクテラリア・バイカレンシス・ゲオルギ、シダ炎フラボノイド、ビテキシン、キサントミクロル、ルテオリン、モリン、PD98059、ケルセチン、タキシフォリン、β-ナフトフラボン）。) 果物（ブラックベリー、ブルーベリー、イチゴ、ラズベリー、チェリー、オレンジ、プラム、プルーン、赤ブドウ、ザクロ、ナツメヤシの果実）、野菜、特にアブラナ科の、暗いと緑の葉、脂肪の多い魚。

アルツハイマー病への食事の貢献についての非常に明確なメッセージは、食事の過不足の上記の画像から抽出することができる。マクロの観点から、脂肪、塩、砂糖、精製された炭水化物、カロリー、肉の量は、高温調理と一緒に、強力に減少させる必要があり、ビタミンやミネラルを豊富に含む果物、野菜、脂肪の多い魚の量は、アルツハイマー病のリスクを低減し、おそらくアルツハイマー病の逆転に貢献するために大幅に増加させる必要がある。

I-A3. 食品添加物

多くの食品添加物は副作用を伴い、これらの影響は十分に診断されておらず、研究されていない可能性がある。上述した過剰や欠乏の多くは、新鮮なホールフードに添加された、あるいはそこから取り除かれた物質の結果である。

添加物としては、保存料、グルタミン酸一ナトリウム、メナジオン、システイン、ジアセチルシステインなどが挙げられる。

やジアセチルなどが含まれている。「食品添加物」をどのように定義するかにもよるが、最も影響が大きい添加物には、上記の過剰の下に挙げた脂肪、砂糖、塩などの主なものが含まれる傾向がある。これらの

成分は通常、栄養改善ではなく、味の向上のために食品に添加される。これらの添加物の効果は、細胞レベルおよびバイオマーカーレベルであるように見える。

I-B. 活動

活動の主な小分類は、運動、鎮静生活、睡眠である。

I-B1. 座りっぱなしの生活習慣／運動不足

低運動、低身体活動、低日常的なガーデニング、低歩行、慢性的な不動などの定住的な生活様式がかなりの頻度で言及されており、認知的な不活発さについても言及されていた。その結果としての心血管フィットネスの低さも強調されていた。

睡眠

概日リズムの乱れや睡眠不足・睡眠不足も言及されているが、睡眠不足の主な要因は、1)睡眠不足を選択しているか、2)良い睡眠習慣を実践していないことである。その他の睡眠不足の要因としては、過度の痛み、不安などが挙げられているが、これらは自分でコントロールできるものではないため、本研究での定義では基礎的なものとはみなされていない。

I-C. 物質乱用

物質乱用には、あらゆる種類の「レクリエーション」薬物（コカイン、メタンフェタミンなど）、下剤などの他の物質、通常はレクリエーション薬物として認識されない一般的な家庭用品（防虫剤など）、特に過度の喫煙やアルコールなどが含まれる。今回の研究では、アルツハイマー病の主な物質乱用要因として、1）レクリエーション性薬物（特にコカイン、アンフェタミン/3,4-メチレンジオキシアンフェタミン（MDMA-エクスタシー）、フェンシクリジン、オピオイド）、2）過度の喫煙とアルコールが挙げられた。研究の大部分は、神経変性マーカーや認知機能障害などのアルツハイマー病のサロゲートエンドポイントへのレクリエーション薬物の寄与を示した。

潜在的な相乗効果

ライフスタイルで特定された個々のアルツハイマー病の基礎的原因は、通常、単独で研究され、相乗効果は通常、特定されていない。相乗効果を発揮する可能性のあるLifestyleの構成要素の組み合わせの数を考えると、1）残りのカテゴリー（表8-3で特定された）の基礎的原因を潜在的な組み合わせに加え、2）相乗効果を発揮して初めて表面化する潜在的な基礎的原因で、表8-3ではまだ個々の基礎的原因として特定されていないものを加えると、本研究ではアルツハイマー病の基礎的原因の氷山の一角しか特定されていないことが明らかになった。

II. 医原性

医原性は、医療行為に起因する疾患、症状、傷害を反映しており、4つのサブカテゴリーに分類される。薬物;放射線治療;手術・侵襲的処置;診断薬・処置。逸脱性は、主に副作用や合併症を伴う薬剤や手術が多いことから、実質的なカテゴリーとなっている。主なカテゴリーを、詳細な薬剤や手術とともに表 8-3に示す。

II-A. 薬物

薬物カテゴリーはいくつか重複しているが、薬物カテゴリーを作成する際に簡潔にするため、表 8-3 では各薬物を 1 つのカテゴリーにのみ記載している。薬物の使用頻度が高いほど、あるいは手術や侵襲的治療が頻繁に行われているほど、副作用や合併症が発生する機会が多くなり、また、これらの副作用や合併症を記載した論文が出版される機会が多くなる。

本研究では、このような副作用や合併症がどの程度の頻度で発生するかについて、使用の割合を示すものではない。

表 8-3には 18 種類の主要な薬剤が記載されているが、この説明では、相当数の記載があるものだけを取り上げよう。抗悪性腫瘍剤、心血管系薬剤、中枢神経系薬剤の大量カテゴリー、血液製剤、ステロイド/ホルモン剤、降圧剤、消化器系薬剤などである。

この表では示されていないのは、薬物と薬物の組み合わせ、あるいは薬物と他の薬剤の組み合わせの効果である。これらの組み合わせの効果は重要かもしれないが、研究の種類によっては表に出てこないかもしれない。薬物と薬物の組み合わせに関する研究では、米国市場にある約11,000種類の医薬品のうち、10種類の薬物のすべての組み合わせについて安全性の証拠的根拠を提供するためには、何兆もの臨床試験が必要であると結論づけられている[518]。3種類の医薬品のすべての組み合わせであっても、安全性を評価するために必要な臨床試験の数は天文学的なものになるだろう。

このように、1）単独でアルツハイマー病に寄与することが示されている薬剤が、単独でアルツハイマー病に寄与することが示されていない他の2つの薬剤と組み合わせた場合、全体としてははるかに強いアルツハイマー病への寄与を持つことができ、および/または2）単独でアルツハイマー病に中程度の寄与を持つことが示されている3つの薬剤を組み合わせた場合、全体としてははるかに強いアルツハイマー病への寄与を持つことができ、および/または3）単独でアルツハイマー病に無視できるほどの寄与を持つことが示されている3つの薬剤を組み合わせた場合、全体としては強いアルツハイマー病への寄与を持つことができる多くの方法がある。3 つの薬の任意の 1 つの組み合わせの数が小さい場合でも、それらが可能性のある組み合わせの合計数に集計されると、これは強い貢献の大きな数に追加することができる。1）それは統計的なレーダースクリーンの下に落ちるだろうから、この効果は、任意の疫学研究では表面化しないかもしれない、2）112

組み合わせの時間的変動を評価することは困難であり、3）薬剤の組み合わせの影響を評価するために必要な臨床試験の数は天文学的であり、現実的ではないだろう。年齢が上がるにつれて増加する3種類以上の薬剤の組み合わせ[518]では、安全性を実証するための組み合わせや臨床試験の数が急速に増加する。

II-A1. 抗悪性腫瘍剤

これは強力な薬物のクラスであり、がん細胞に対して毒性/破壊的効果を発揮する傾向がある。

したがって、これらの薬剤が以下のようなサロゲートエンドポイント効果をもたらすことは当然のことである。

神経毒性/神経変性/アポトーシスは、一部の健康な細胞にも及んでいる。表 8-3の影響の種類がこれを裏付けている。神経毒性型の影響は、付随する記憶の劣化と同様に、多くの薬剤で見られるが、アルツハイマー病への直接的なリンクはそれほど頻繁に報告されていない。証拠がないことは証拠がないことの証拠ではない」という古い口語は、直接の関連性について難しい結論を出す際の警告の旗となるべきである。

II-A4. 心血管系薬剤

表8-3に示された4つの薬剤/薬剤群（イソプロテレノール、アトロピン、D-リボース、ムスカリン受容体拮抗薬）の影響は、バイオマーカー（タウの増加、アベータの増加）とパフォーマンス（記憶力、認知力の低下）に重点を置いて、サロゲートエンドポイントに集中している。

II-A5. 中枢神経系薬剤

これは、アルツハイマー病の潜在的な貢献者のカテゴリの中で、圧倒的に最大のものであった。これは次のようにすべきではない。

このカテゴリーのメンバーは中枢神経系に作用し（末梢神経系にも作用するものがある）、脳は中枢神経系の不可欠な部分であるため、驚くべきことである。このカテゴリーに含まれる無数の寄与因子の影響は、サブカテゴリーによって多少異なる。

鎮痛・鎮痛剤（麻酔薬／オピオド）サブカテゴリーは、アセトアミノフェン、バルビタール、バルビトン、デスフルラン、デクスメデトミジン、ジエチルバルビツール酸、ジエチルマロニル尿素、エンフルランで構成されている。ハロタン、イソフルラン、ケタミン、メジナール、モルヒネ、亜酸化窒素、ペントバルビタール、プロポフォール、向精神薬、セボフルラン、ジエチルバルビツール酸ナトリウム、ベロナールは、4つの影響地域すべてに影響を与えた。これらのサブカテゴリーのメンバーのアルツハイマー病関連の影響については、かなりの文献があった。この観察から導き出された一つの分析的問題は、手術の種類とアルツハイマー病との関係が、麻酔薬とアルツハイマー病との関係と混同されており、麻酔薬は手術、特に大手術ではほぼ普遍的に使用されているので、2つを分離するのは難しいということである。

抗コリン薬であるドキセピン、クロルフェニラミン、オキシブチニン、トリヘキシフェニジル、プロピベリン、L-DOPA/ドーパミンで構成される運動安定剤のサブカテゴリーは、麻酔薬のサブカテゴリーよりも論文数は少なかったが、4つのインパクトクラスもカバーしていた。

選択的セロトニン再取り込み阻害薬、ベンゾジアゼピン、ジゾシルピン、3-キヌクリジニルベンジル酸塩で構成される抑うつ薬/抗うつ薬のサブカテゴリーは、示された文献の中でパフォーマンスとアルツハイマー病に影響を与えてた。細胞レベルおよびバイオマーカーレベルでの影響がないということは、これらのクラスの影響が実施された研究の目的ではなかったことを意味するか、ここでは紹介していない他の論文で報告されている可能性がある。

クロザピン、メチルカコニチン、ジヒドロ-β-エリスロジン、アニソマイシンからなる気分安定薬のサブカテゴリーは、サロゲートエンドポイント全体に影響を与えた。

II-A7. 血液学的製剤

主に硫酸化グリコサミノグリカンである硫酸ヘパリン／ヘパラン、硫酸デキストラン、ポリ硫酸ペントサン、硫酸コンドロイチン、硫酸ダーマタン、およびフルインディオンからなる抗凝固剤サブカテゴリーを主成分とする。

II-A8. ステロイド/ホルモン

このカテゴリーの物質は、コルチコステロイド（メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン）、同化アンドロゲン性ステロイド（ナンドロロン、スタノゾロール）、コルチコステロン、ワルトマンニン、17β-トレンボロン、サケカルシトニン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、コルチコトロフィン放出因子を含む。性ステロイドホルモン（一過性テストステロン治療薬、フルタミド）、U18666A、アロプレグナノロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、アンドロゲン遮断療法、閉経後ホルモン療法、テストステロン枯渇、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、出生前性ホルモン曝露、レプチン欠乏症。このクラスの医薬品（特にコルチコステロイド）は、広範囲の病状に使用されており、潜在的な影響の範囲が広いことが懸念される。より大きな「異所性」カテゴリーの薬剤のいくつかは、かなり狭い用途を持っているが、麻酔薬やステロイドなどの広く使用されている薬剤の神経変性疾患への長期的な影響は、深刻な懸念の原因となるはずである。

II-A9. 降圧剤

これらの薬剤には、ACE阻害薬、ICI 118,551/選択的β2AR拮抗薬、テルミサルタン/オルメサルタン、メカミラミンなどがある。これらの降圧剤の中には、高血圧の有病率が高いことから広く使用されているものもあり、その長期的な影響については、より詳細に検討する必要がある。

記載されている主な影響は、ACE阻害薬がアルツハイマー病と関連しているものの、サロゲートエンドポイントに対する影響である。参考にされた論文では細胞レベルでの影響は報告されていないが、繰り返しになるが、これはそのような影響がないことを意味するものではない。

II-A10. 消化器系薬剤

これらの薬剤には、チオールファン／ホスホラミドン、およびプロトンポンプ阻害剤の大規模なクラスが含まれる。

オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、エソメプラゾール、ラベプラゾール）。繰り返しになるが、これは長期的には、消化器系の問題のためにこのファミリーの薬がほぼ一般的に使用されているため、不穏なことである。

II-B. 放射線治療

頭部領域を侵す放射線治療は認知とアルツハイマー病に影響を与える。

II-C. 手術・侵襲的治療

以下の分類は一意ではない。いくつかの手技は複数のカテゴリーに分類される可能性がある。アルツハイマー病に寄与する手術/侵襲的処置は、血管閉塞、脳虚血、より広範な心臓手術、エストロゲン枯渇、および無数の透析を含む傾向がある。

1 つの興味深い観察は、手術の影響はすべてアルツハイマー病のサロゲートエンドポイントであり、選択された参考文献では、アルツハイマー病に直接ではないことである。これは著者の個人的な選択によるものであろう。ある著者は、影響を受けた多くのサロゲートエンドポイントを同定し、その集合体をアルツハイマー様と呼んでいた。他の著者は、集合体をアルツハイマー病と呼ぶだろう。吸入麻酔が強い寄与因子であると思われるので、このタイプの麻酔を採用したほとんどすべての主要な手術は、サロゲートエンドポイントを介して、または直接、何らかのアルツハイマー病の潜在的なリスクを伴う必要がある。

III. 生物毒性のある薬剤

生物毒性物質は、主に私たちが自然にさらされる生物学的物質を反映しているが、時には偶発的に、また時には意図的にさらされることもある。このカテゴリーは5つのサブカテゴリーに分けられる。マイコトキシン、エクソトキシン、細菌・真菌・寄生虫、ウイルス、その他。アルツハイマー病に寄与するバイオトキシンには、マイコトキシンも含まれるが、主にエキソトキシン、細菌、ウイルスが含まれる。

III-A. マイコトキシン

オクラトキシンA、フモニシンB1、大環状トリコテセンを含む少数のマイコトキシンのみが同定された。それらの影響は4つのレベルすべてをカバーしている。

III-B. エクソトキシン

興奮剤（カイニン酸／カイネート、キスクオリン酸、イボテン酸、ドモイン酸、キノリン酸／キノリナート）、ホスファターゼ阻害剤（オカダイン酸）、興奮性アミノ酸、マロン酸、アノネアカネトゲニン、シアノバクテリア（β-N-メチルアミノ-L-アラニン／BMA（英国医師会）A）など、多くの外毒素が同定された。サキシトキシン、アナトキシン-a、アオコ、ミクロシスチン）、ジフテリア毒素、緑膿菌エクソトキシンY、サポリン（192 IgG-サポリン、p75-サポリン）、ソテツ植物（ソテシン／メチルアゾキシメタノール）、グルタミン酸／グルタミンシンテターゼ、ミトコンドリア阻害剤（ロテノン、3-NPA、アンチマイシン、KCN、オリゴマイシン）。その他のカテゴリーに含まれる物質の中には、エクソトキシンのカテゴリーに分類される可能性がある。影響は、細胞レベルおよびバイオマーカーレベルに大きく偏り、性能レベルには偏り、疾病レベルには偏りがあった。

III-C. 細菌/菌類/寄生虫

無数の細菌、真菌、および寄生虫（表8-3に示す）は、サブカテゴリIII-Cで支配的である。

細菌・細菌感染症としては、細菌性エンドトキシン、細菌性リポ多糖類、グラム陰性菌、スピロケテス、肺炎クラミドフィラ、ヘリコバクター・ピロリ、大腸菌、トレポネーマ・パリダム、タネレラ・フォーサイア、トレポネーマ・デンティコラ、T. socranskii、T. pectinovorum、T. medium、T. amylovorum、T. maltophilum、Fusobacterium nucleatum、Prevotella intermedia、Chlamydia pneumoniae。

Porphyromonas gingivalis、propionibacterium acnes、Treponemas、T. lecithinolyticum、およびBorrelia burgdorferi。細菌はややユビキタスなので、このサブカテゴリの項目の原因除去の柔軟性は、ライフスタイルおよび異所性カテゴリの項目よりもはるかに低いである。

真菌/真菌感染症には、クリプトコッカス、コクシディオイデス、アスペルギルス、ヒストプラズマなどがある。

ブラストミセス、C. famata、C. parapsilosis、C. glabrata、C. krusei、Candida albicans、Candida ortholopsis、Candida tropicalis、Cladosporium、Malassezia globosa、Malassezia restricta、Neosartorya hiratsukae、Phoma、Sacharomyces cerevisae、およびSclerotinia borealisなどが挙げられる。

寄生虫としては、Trypanosoma brucei rhodesiense、Trypanosoma brucei gambiense、Acanthamoeba、Balamuthia mandrillaris、Toxoplasma gondii、Taenia solium、Toxocara canis、T. cati、Toxocara ova、Leishmania amazonensisなどが挙げられる。

III-D. ウイルス

表8-3に示すように、無数のウイルスがサブカテゴリIII-Dで支配的である。これらのウイルスには、Bornaviridae（哺乳類1 bornavirus）、Bunyaviridae（Hantavirus、La Crosse脳炎ウイルス）、Coronaviridae（Human coronavirus OC43、 Murine hepatitis virus）、Flaviviridae（Hepatitis C virus、 Japanese encephalitis virus、 Murray Valley encephalitis virus、 St. ルイ脳炎ウイルス、ウエストナイルウイルス）、ヘパドナビル科（B型肝炎ウイルス）、ヘルペスウイルス科（サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス1、ヒトヘルペスウイルス6）。オルトミキソウイルス科（インフルエンザAウイルス（H1N1）、インフルエンザAウイルス（H3N2）、インフルエンザAウイルス（H5N1）、パラミキソウイルス科（ヘンドラウイルス、麻疹ウイルス）、ピコルナウイルス科

エンテロウイルス71、Theiler’s murine encephalomyelitis virus）、Polyomaviridae（シミアン40 virus large T-antigen）、Retroviridae（ヒト免疫不全ウイルス1、ヒトT細胞白血病ウイルス、Moloney murine leukemia virus）、Rabdoviridae（Chandipura virus）、Togaviridae（Chikungunya virus、Eastern equine encephalitis virus、Venezuelan equine encephalitis virus）。

細菌/菌類/ウイルスのカテゴリーで調べられた記録の量に基づいて、タウおよびアベタ病との関連性は、アルツハイマー病との直接的な関連性と同様に、しばしば言及された。細菌およびウイルス感染によって誘発された神経炎症は、タウの病理学のいくつかの原因となっているようであった。

III-E. その他

その他と名付けられたカテゴリーには、表8-3に記載されている無数の物質が含まれている。これには、いくつかの植物由来の寄与因子（例えば、12-ミリスチン酸13-酢酸エステル、フォルスコリン、臭化アレコリン、キスクワレートなど）、および外因性に投与された非常に多くの内因性物質（例えば、27-ヒドロキシコレステロール、アセチルコリンエステラーゼ、ブラジキニン、CD40など）が含まれている。

通常、内因性物質は、それらの有害な作用が他の内因性物質によって典型的に駆動されるので、内因性物質は、基礎的原因ではなく、中間的原因である。しかし、一貫性を保つために、内因性物質が実験や試験の目的で外因性に投与された場合は、このモノグラフの目的のために、外毒素または他の基礎的原因とみなされた。このように、内因性物質であるアミロイドβは、内部過程が論じられている場合には内毒素とみなされるが、実験室実験で投与された場合には外毒素とみなされる可能性がある。

このクラスには無数の物質が存在するため、このクラスの特定のメンバーに合わせた具体的な影響記述が必要である。しかし、全体的な観点から見ると、影響の大部分は細胞レベルおよびバイオマーカーレベルであり、性能レベルでの影響ははるかに少なく、疾患レベルでの影響は非常に少ない。報告されている影響がないからといって、その影響が存在しないと解釈すべきではないことに改めて注意が必要である。影響は存在しないかもしれないし、存在していて研究の目的ではなかったかもしれないし、存在していても報告されていないかもしれないのである。

IV. 職業/環境曝露

IV-A. 化学品・材料

IV-A1. 工業用および家庭用化学品・材料

このサブカテゴリは非常に広い。次のレベルのタクソノミ要素の間には重複があり、例えば、溶剤の一部は炭化水素であり、化学化合物の一部は炭化水素である。

このサブカテゴリには、炭化水素、溶剤、化合物、およびその他が含まれる。

炭化水素サブカテゴリには、例えば、メチルコラントレン、多環芳香族　炭化水素、軽油、灯油など。

溶剤サブカテゴリは、例えば、石油系溶剤（ミネラルターペンタイン、軽油、重油、灯油など）、塩素系溶剤（トリクロロエチレン、過塩素、トリクロロエタン、ジクロロメタン、ベンゼン）、有機溶剤（ベンゼン、トルエン、フェノール、アルコール、ケトン、メチルメタクリレート）、ジメチルスルホキシド／DMSOなどを含む。選定された文献で報告されているように、このサブカテゴリーのメンバーからの影響は、性能と疾患に焦点を当てる傾向がある。これは、職業上の影響に関する疫学研究が多く、より高いレベルの影響に焦点を当てる傾向があるためである。

化学物質/その他のサブカテゴリーには、あらゆる化学物質、特に塩素、臭素、窒素、ナトリウム、硫黄、および炭素化合物が含まれる。これらのサブカテゴリーのメンバーには、例えば以下のようなものが含まれる。神経毒（6-ヒドロキシドパミン／6-OHDA、5，6-ジヒドロキシトリプタミン／5，6-DHT、-5，7-ジヒドロキシトリプタミン／5，7-DHT、第2種アルケン／反応性アルデヒド（アクロレイン、4-ヒドロキシノネナール／HNE、アクリルアミド、メチルグリオキサール）、ニトロソアミン／N-ニトロソジエチルアミン。アデノシン、3’，5′-環状一リン酸塩／cAMP、四塩化炭素、化学兵器／神経剤（有機リン酸塩、ソマン、サリン、エチルS-2-ジ-イソプロピルアミノエチルホスホノチオレート、VX、タブン）、シアン化物（シアン化カリウム。シアン化ナトリウム）、ホルムアルデヒド、過酸化水素/H2O2、親油性化学物質（難分解性有機汚染物質、ビスフェノールA、フタル酸塩、低分子量炭化水素、多核芳香族炭化水素、内分泌攪乱物質二酸化硫黄/SO2、フタル酸エステル類(フタル酸ジ(2-エチルヘキシル)/DEHP、フタル酸モノ-2-エチルヘキシル/MEHP、DEHP代謝物)、臭素系難燃剤(ヘキサブロモシクロドデカン/HBCD、テトラブロモビスフェノール-Al/TBBPA、デカブロモジフェニルエーテル/DBDE)。ポリ臭化ジフェニルエーテル/PBDEs）、アンモニア、次亜塩素酸/HOCl、メタノール、ペルオキシナイトライト、アジ化ナトリウム、アセトアルデヒド、3-ブロモピルビン酸塩、自動車排出ガス酸化物（二酸化窒素/NO2、一酸化炭素/CO）、フッ化ナトリウム膜模倣洗浄剤（ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸リチウム）、一酸化窒素供与体（ニトロプルシドナトリウム、DETA NONOATE）、アモルファスアルミノケイ酸塩、亜硝酸ナトリウム、tert-ブチルヒドロペルオキシド／T-BHP、アロキサン、塩化アンモニウム。アニオン染料（コンゴレッド、チアジンレッド、チオフラビンS）、アロクロール1254、塩化コバルト、塩化マグネシウム、2，2′-アゾビス（2-メチルプロピオンアミジン）ジヒドロクロライド／AAPH、メチルグリオキサール／グリオキサール、ジスクチニミジルサブレート、ナフタザリン／5，8-ジヒドロキシ-1. 4-ナフトキノン／5,8-ジヒドロキシ-1,4-ナフタレンジオン、ピリチアミン、ピロガロール、グリセルアルデヒド-3-リン酸塩／GAPDH、エチルコリンマスタードアジリジニウムイオン／AF64A、1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン、2,2′-ジチオジピリジン、アフチン-4、カオリン、オゾン、2. 3;7;8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン。

最大のサブカテゴリーは、断然、化学化合物である。このサブカテゴリーは、細胞レベル、バイオマーカー、および性能レベルでほぼ均等な影響と関連している。選択された参考文献については、疾患レベルでの直接的な関連性はあまり報告されていない。

IV-A2. 農薬

このサブカテゴリーは、農薬、除草剤、殺虫剤、殺菌剤に重点を置いており、例えば以下のものが含まれる。有機塩素系農薬、有機リン酸系農薬、2,4、5,5-トリクロロフェノキシ酢酸、2,4-ジクロロフェノキシ酢酸、エージェントオレンジ、オルドリン、アルキルフェノールポリエトキシレート、APEOs、ヒ素。β-ヘキサクロロシクロヘキサン/β-HCH、ビピリジル類、カルバメート類、カルボフラン、クロルフェンビンホス、クロルピリホス/CPF、シクロヘキシミド、シペルメトリン、デルタメトリン、ジクロロジフェニルジクロロエチレン/DDE。 ジクロロジフェニルトリクロロエタン/DDT、ジクロロジフェニルジクロロエタン/DDD、ジルドリン、ジメチルパラチオン、エンドスルファン、ファモキサドン、フェナミドン、グリホサート、ヘキサクロロベンゼン、ヘキサクロロシクロヘキサン/HCH. イミダクロプリド、リンデン、マネブ、メタミドホス、メチルパラチオン、ネオニコチノイド、ノニルフェノール、オクチルフェノール、パラコート、パラチオン、ピラクロストロビン、ピレスロイド、トランスノナクロル、トリクロルフォン/TCF、トリフロキシストロビンなど。

有害影響は、細胞レベル、バイオマーカーレベル、性能レベル、疾患レベルにわたっている。これらの化学物質は、食糧供給を通じてより多くの人口に影響を与え、農業従事者に壊滅的な影響を与える。日常生活の中で農薬や工業用/家庭用化学物質がどこにでも存在することを考えると、これらの化学物質を排除することは困難である。

IV-A3. 材料

このカテゴリーを構成する材料／粒子は、広範囲にわたっており、多くの場合、平均的な生活様式の一部となっている。例としては、以下のものがある。

-重金属（例えば、アルミニウム、ヒ素、カドミウム、カルシウム/Ca2/CaCl、カルシウムイオノフォア/A-など）。

23187/calcimycin、 コバルト、銅、鉄、鉛、マンガン、水銀、メチル水銀、セレン、スズ、亜鉛など）-微粒子（例：大気汚染、手術の煙、ほこりなど）-ナノ粒子（例：鉄ナノ粒子、二酸化チタンナノ粒子、CdSe量子ドット、ディーゼル排気ガスナノ粒子、アルミナナノ粒子、酸化マンガンナノ粒子、銅ナノ粒子、ケイ素、酸化マンガンナノ粒子、酸化マンガンナノ粒子、銅ナノ粒子、ケイ素ナノ粒子（例：鉄ナノ粒子、二酸化チタンナノ粒子、CdSe量子ドット、ディーゼル排気ガスナノ粒子、アルミナナノ粒子、酸化マンガンナノ粒子、銅ナノ粒子、二酸化ケイ素ナノ粒子、酸化亜鉛ナノ粒子、銀ナノ粒子、ニッケルナノ粒子など）-ナノ粒子（例：鉄ナノ粒子、二酸化チタンナノ粒子、CdSe量子ドット、ディーゼル排気ガスナノ粒子、アルミナナノ粒子、酸化マンガンナノ粒子、銅ナノ粒子、二酸化ケイ素ナノ粒子、酸化亜鉛ナノ粒子、銀ナノ粒子、ニッケルナノ粒子など)

多様な摂取経路を通じたこれらの物質の影響は、あらゆるレベルをカバーしている。

金属と小粒径粒子の両方が悪影響を及ぼす。この2つが組み合わされると、相乗効果が問題となる。ナノ粒子の範囲（<100 nm）の金属粒子は、血液脳関門（BBB）を含む多くの内部保護障壁を通過することができ、無数の問題を引き起こす。

ナノ粒子によるBBBの浸透は、薬物送達のために使用されることがあるが、（本研究の参考文献に反映されているように）望ましくない浸透は、かなり有害であり得る。

IV-B. 物理的/機械的

このサブカテゴリには、電離放射線、非電離性非可視放射線、非電離性可視放射線、音放射、温度場、力場が含まれる。

電離放射線成分には、例えば、ガンマ株（歯科用X線、ガンマ株など）、粒子線（56Fe粒子線、宇宙線、HZE粒子線）、放射性核種汚染物質（ウラン、セシウム、コバルト、ラドン）が含まれる。主な影響はバイオマーカーと性能レベルに集中しており、細胞レベルでの影響もあれば、疾患レベルでの影響は非常に少ない。

非電離性非可視放射線成分には、例えば、極低周波/ELF-EMF、900 MHz高周波(RF)、電磁パルス/EMP、電気痙攣衝撃/ECS、紫外線照射など、無数の周波数の電磁場が含まれる。選択された文献は、バイオマーカーレベルの影響、次に性能レベルの影響、およびいくつかのアルツハイマー病へのリンクを強調している。

非電離性可視放射線成分には、例えば、紫外線照射、1-(2-ニトロフェニル)硫酸エチルの光分解が含まれ、影響はアベタ産生を強調している。

音の放射成分には、例えば、短時間持続するインパルスノイズ、慢性的なノイズが含まれる。

曝露、夜間の航空機騒音、超音波診断など。影響は、細胞レベル、バイオマーカーレベル、および疾患レベルで同定されるが、アベタの発生および増悪が強調される。

熱的要素には、例えば、冷水低体温症、冷水ストレス、ヒートショック、熱

ストレス、加熱、ハイパーサーミアなどで、細胞、バイオマーカー、およびパフォーマンスレベルに影響を与える。

物理的な力の成分は、例えば、爆風、爆風外傷性脳損傷、海馬損傷、蓄積された機械的ストレス、脊髄損傷、頻繁な強いバルサルバ運動、長時間の反復的な重い持ち上げ、管楽器の演奏中の一連の打撃、強制的で反復的な咳、分娩中のベアリングダウンの努力、頭部外傷の既往、などを含みます。影響は4つのレベルすべてをカバーしており、おそらくアルツハイマー病に重点を置いている。

このサブカテゴリーの主な構成要素である、私たちの身体分野の異なるタイプの

相互作用（電磁、音、温度、圧力、力）はどこにでもある。これらの119

排出量/相互作用は、ほとんどの人にとってライフスタイルの大きな変化を必要とするだろう（そしておそらく場所も）。

「その他」のカテゴリーは小さく、酸素への過剰曝露や過少曝露による悪影響を含んでいる。

V. 心理社会的／社会経済的

心理社会的／社会経済的とは、個人的な問題や社会的な問題を反映した基礎的な原因のことである。

要因としては、心理的ストレス、社会的ストレス、経済的ストレスが主な要因となっている。心理学的ストレスと社会学的ストレスが主な原因因子であったが、経済的ストレスは直接的な役割を果たしていないようであった。

V-A. 心理学的ストレス

このサブカテゴリーには、慢性ストレス（繰り返しストレス、慢性的な軽度ストレス、慢性的な心理的ストレス、複数の慢性ストレス、行動的ストレス、幼少期のトラウマ、死別、慢性的な拘束ストレス、高仕事ストレス）、低精神活動（認知的に関与する活動の低さ、目的を持った活動の低さ、余暇活動・趣味の低さ、音楽・絵画・瞑想・読書・美術・クラフトの低さ）などが含まれる。

影響は4つのレベルすべてに広がっているようであった。

V-B. 社会学的

このサブカテゴリーには、社会的孤立（孤立、孤独、一人暮らし、未婚、母子分離、社会活動指数の低さ、職場での社会的支援の低さ、生活空間の狭さ）、低学歴（文盲）などが含まれる。影響は、バイオマーカー、パフォーマンス、疾患レベルに重点を置いて、4つのレベルすべてをカバーしている。

V-C. 経済的影響

この小カテゴリーには、経済的ストレス（幼少期の社会経済状況）などが含まれる。

この小さなサブカテゴリーでは、認知障害に焦点を当てた影響。

8D. 参考文献-第8章

原文参照

第9章 古典的アルツハイマー病論文

9A. 概要

本章では、AD/認知症の文献[1-500]の中で最も引用された500の論文を紹介し、この引用度の高い文献の文脈の中で、基礎的原因研究の役割を論じている。

ADの研究は、病態のメカニズム、遺伝学、診断、治療、治療、維持管理など多岐にわたっている。その中で、危険因子の特定と優先順位付けにはどのような役割があるのであろうか？特に、「原因」研究、特に基礎的な「原因」研究の重要性を推定できる客観的な尺度はあるのか？

ここでは、引用文献分析が有用な洞察を提供してくれるかもしれない。3つの主要な神経心理学雑誌（Cortex、Neuropsychologia、Brain）[501]の被引用数分析では、被引用数の絶対量が増加するにつれて、研究の種類が、臨床的に志向された行動に焦点を当てたもの（「ソフト」技術）から、より客観的な測定値との相関関係を持つもの（非侵襲的診断法などの「ハード」技術）へと移行していることが示されている。同様に、Lancet誌の論文の引用度が高いものと低いものを比較した研究[502]では、臨床薬理試験、特に大規模なものとハイテク分析技術が高引用群を支配していることが示されている。

本章では、最も引用度の高い。AD 論文を特定するために Medline クエリを作成した。クエリは、タイトルとMeSHの用語にADまたは認知症を含む論文に焦点を当てた。約 15 万件の論文を検索し、被引用回数の多い順に並べ、最も引用された。500 件の論文をした。[1-500]。

また、論文の種類別分類を手動で作成し、最も引用された50件の論文をした[1-500]。

分類法の異なるカテゴリーに割り当てた。これらのカテゴリ分布からいくつかの興味深いパターンが同定された。

9B. タクソノミ分析の結果

論文の95%以上を占めたのは、主に3つのカテゴリーであった。「診断・評価・検査」と「メカニズム・病理学」が最も多く、次いで「遺伝学」の順となっている。論文の発表時期が最近になるにつれて、診断、化学的・物理的分析、治療において、より高度な技術がより頻繁に採用されるようになった。このことは、最も多く引用された。50 本の論文だけでなく、最も多く引用された論文のリスト全体に言えることである。

最も多く引用された250の論文の中で、非遺伝的危険因子の決定を中心テーマとしていたのは2つだけであった。参考文献[58]は血漿ホモシステイン値と認知症の相関に焦点を当てているが、これは我々の定義では基礎的な原因とは考えられない。参考文献[146]では、スタチンは認知症リスクの低下と関連していると結論づけている。

さらに下のリストでは、参考文献[302]は高血圧と血清コレステロールがADリスクの増加と関連していると結論しているが、これらは基礎的要因ではない。参考文献[437]は、神経毒植物Cycas circinalis Lの種子が、西太平洋のグアム島とロタ島のチャモロ人口の間で、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソニズム、およびアルツハイマー型認知症の高い発生率の病因に重要な役割を果たしていることを示した。この文献は、ADの基礎的な原因の特定を主なテーマとした高引用論文の中で最初のものであり、世界的にも稀な（そして低技術の）寄与因子を取り上げたものである。

高引用度論文500本の中には、主要テーマが基礎的原因の特定を調査結果から「除外」することを可能にしている文献がいくつかあったが、この文献は高引用度論文の中で初めてのものであり、それでも世界的には稀な（低技術の）要因を取り上げてた。参考文献[448]では、教育レベルが高いほど認知症/ADリスクが低いことが示され、参考文献[452]では余暇活動についても同様の結果が示され、参考文献[468]では社会的に統合されたライフスタイルについても同様の結果が示され、参考文献[495]では身体活動についても同様の結果が示されている。

この図のどこが間違っているのか？どのような形であれ、メインテーマをAD/認知症の基礎的な原因の特定に焦点を当てていると解釈できる5つの論文（最も高く引用された500の中で）のうち、1つは希少な神経毒植物に焦点を当て、4つは「ソフトな」行動技術に焦点を当てている。

しかし、今回のモノグラフの中心的な発見は、現代技術（「ハード」技術）の導入とその規制の欠如が、特に「職業/環境」「異所性」「生活様式」のカテゴリーで、AD/認知症の基礎的原因の大部分を占めているということである。この断絶の理由は何であろうか？

論文が高く引用される理由は無数にある。2 つの明白な理由は、関連分野の研究者が自分の発表した論文に関連する研究を引用できる数の多さと、査読プロセスを通過して引用可能な文献に掲載される論文の数である。後者の場合、発行部数の多い雑誌に掲載された論文は、より多くの読者に見てもらえるため、より多くの引用が可能となる。

[503]で結論づけられているように、政府や産業界から強力な資金提供を受けている研究分野は、より多くの研究者を引き付けることになる。また、[503]で結論づけられているように、より多くの被引用を獲得できる見込みのある論文は（他のすべての要素が同じであれば）、ジャーナルに採用されやすくなり、それによってジャーナルのインパクト・ファクターが増加することになる。このように、政府や産業界からの強力な支援を受けている研究分野の重要性を増幅させ、同時に、支援を受けていない研究分野の重要性を低下させる、スポンサー-ジャーナル-パフォーマーのシステムがある程度相互に再強化されているのである。

[503]でも結論づけられているように、産業界、そしてある程度は政府も、現代技術の潜在的な悪影響を宣伝する動機はほとんどない。したがって、政府や産業界がこれらの分野の研究を支援する動機はほとんどない。研究者には、（主に）現代技術による悪影響に焦点を当てるインセンティブはほとんどなく、「ソフト」技術による悪影響や現代技術によって可能になったプラスの効果に焦点を当てる強いインセンティブがある。

ADに対する医学的アプローチは、研究と臨床の2つの経路を通して検討することができる。研究経路は次のような構造を持つべき：原因—>病理・メカニズムの研究—>メカニズムを利用した治療法の研究。臨床経路は、診断→＞原因→＞原因・メカニズムの解明→＞治療→＞治療法→＞メンテナンスという構造になっているはずである。

残念ながら、研究コミュニティが最も重要と考えるものという観点からは、引用数の多さからも明らかなように、研究コミュニティは、1) メカニズム/病理学の研究、2) 治療法の研究に比べて、基礎的な原因を軽視している。繰り返しになるが、引用数に基づいて、これは臨床研究のコミュニティが診断、治療、治療/メンテナンスを重視するのに比べて、原因の特定と除去、特に基礎的な原因を重視していないことを示唆している。治験依頼者と実施者の両方のコミュニティは、研究と臨床の優先順位を再調整し、全体的なAD予防と逆転戦略の一環として、基礎的な原因、特に現代の技術による副作用に関連する原因の特定と排除にはるかに大きな重点を置く必要がある。

9C. 参考文献-第9章

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著者について

ロナルド・ニール・コストフは、1967年にプリンストン大学で航空宇宙・機械科学の博士号を取得したベル研究所、エネルギー省、海軍研究局、MITRE Corp.に勤務200以上の査読付き論文を発表し、1994年から4つのジャーナル特集号のゲストエディターを務め、2つのテキストマイニングシステム特許を取得し、現在はジョージア工科大学の研究員を務めている1)多発性硬化症、パーキンソン病、レイノー現象、白内障、SARS、硝子体修復、慢性腎臓病の潜在的な治療法、2)慢性腎臓病の潜在的な原因、3)電磁波の健康への潜在的な影響など、多くの医学的トピックについて査読付き文献で発表している

彼は1）『アメリカの世界の有名人』第60版(2006)、2）『科学と工学の世界の有名人』第9版(2006)、3）『21世紀の2000人の優秀な知識人』第4版(2006)に掲載されている。

北京理工大学で経営科学と工学の博士号、シドニー工科大学（UTS）で情報システムの博士号を取得現在、シドニー工科大学人工知能センターの博士研究員これまでに40以上の査読付き論文をジャーナル、カンファレンス、書籍の章で発表し、2つのジャーナルの特集号のゲスト編集者を務めた研究分野は、ビブリオメトリクス、技術管理、ビジネス情報システム科学、技術、イノベーション、政策などの実世界の問題を念頭に置き、書誌学や情報技術と組み合わせて、意思決定支援のためのオブジェクト、パターン、関係性を復元する定量モデルの開発を追求している国際科学計量情報学会、情報科学技術協会会員

Jing Maは2017年に北京理工大学で経営科学と工学の博士号を取得した2013年から 2014年までジョージア工科大学の客員研究員を務めてた研究テーマはイノベーションマネジメント、サイエントメトリクス、テキストマイニングで、これまでに10本以上の査読付き論文を発表しており、現在は深圳大学管理学院の助教授を務めている。

Alan Porterは、カリフォルニア工科大学で化学工学の理学士号を取得し、UCLAで心理学の博士号を取得した。ジョージア工科大学の産業・システム工学および公共政策の名誉教授であり、科学・技術・イノベーション政策プログラム（STIP）の共同ディレクターを務めているまた、ジョージア州ノークロスにあるサーチ・テクノロジー社の研究開発ディレクターも務めているTech Mining (Wiley、 2005)など、約230の論文や書籍の著者または共著者である出版物は で見ることができる。

研究貢献は以下の通り

* 学際性の指標（統合スコアと拡散スコア）を含む文献分析

* 様々なNSFプログラムの研究評価

* ナノテクノロジーの開発を追跡し、ナノイネーブルドラッグデリバリー（NEDD）を含む

ヘンリー・オーガスタス・ブッチェルは1969年にマギル大学で生理学的心理学の博士号を取得した。イタリアの神経生理学研究所（ピサとパルマ）と英国ロンドンのクイーンスクエアにある国立病院で博士号を取得1980年からミシガン大学精神科と退役軍人局医療センターを兼任し 2008年から神経心理学部門のチーフを務める。

神経心理学専門誌『Cortex』（1983年～）、『Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology』（2009年～）の編集委員を務め、米国心理学協会および心理科学協会のフェロー