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Ronald N. Kostoff a, Yi Zhang b , Jing Ma c, Alan L. Porter d, Henry. A. Buchtel e
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本モノグラフに記載されている見解は著者のみのものであり、ジョージア工科大学、ミシガン大学、深圳大学、シドニー工科大学の見解を代表するものではない。
このモノグラフは、医師の医学的アドバイスに代わるものではない。
読者は、健康に関する問題、特に診断や治療を必要とする可能性のある症状については、定期的に医師に相談してほしい。
読者がこのモノグラフに記載されている情報を実行するために選択した場合は、免許を持った医療従事者の厳しい指導と監督の下で行う必要がある。
アルツハイマー病の予防と回復 各章
第6章 背景
6A. 概要
アルツハイマー病は脳の病気であり、認知症の中で最も一般的な形態である [1-3]。現在、65歳以上の方に圧倒的に多く発症しており、年齢とともに発症率が上昇している。
参考文献[4]によると、「米国や他の高所得の欧米諸国におけるアルツハイマー病やその他の認知症の年齢特異的リスクは、過去25年間で減少している可能性があることを示す研究が増えているが、結果はまちまちである。これらの減少は、主に教育水準の向上と心血管危険因子のコントロールの改善に起因している。最近の包括的なメタ分析[5]では、「認知症の年齢別有病率が一定であるという現在の仮定は根拠がないことを示唆する証拠は見出されなかった」としている。米国におけるアルツハイマー病の有病率は2010年には約470万人であり、2020年には580万人、2030年には840万人、2040年には1、160万人に増加すると予測されている[4]。
このように、これらの研究は、年齢調整後のアルツハイマー病罹患率はわずかに減少しているか、ほぼ横ばいであると結論づけている。予測される有病率は、高齢者の数が急速に増加すると予測されているため、急速に増加している。
発生率の予測は非常に誤解を招く可能性がある。これらの予測は主に過去からの外挿に基づいており、確立された技術の悪影響を推定している。本モノグラフの本文では、アルツハイマー病に寄与する可能性のある多くの新技術を特定している。ここ数十年の間に、アルツハイマー病（あるいは他の多くの慢性疾患）に寄与する可能性のある技術の導入が増加していることは、将来に向けて不吉な予兆を示している。これらの新技術は、重篤な疾患が発生するまでの10年単位の潜伏期間があるため、ヒトのアルツハイマー病（または無数の他の慢性疾患）に直接的な影響を示すのに十分な時間が経過していない。
したがって、アルツハイマー病の発生率と有病率の適切な将来の予測は、以下のように構成されるべきである。
過去の個人の健康の進歩による発生率の減少・横ばいの傾向線と、10年ごとの潜伏期間を持つ新たな有害技術の導入による発生率の増加を重ね合わせたものである。
予防原則は、将来の罹患率予測を策定する際に、特に長期的には、これらの新しい技術がサロゲートエンドポイントに与える影響を考慮することを規定している。
アルツハイマー病に関する追加の詳細は、以下の書籍[6-15]やレビュー記事[16-21]に記載されている。
この背景のセクションは2つの部分から構成されている：アルツハイマー病の幅広い原因を特定するための研究と、病気の潜在的な寄与因子を特定するためのテキストマイニングのアプローチである。
6B. アルツハイマー病の寄与因子に関する研究
第 8 章に示されているように、1 つまたはいくつかの アルツハイマー病 要因を特定することに焦点を当てた研究が多く発表されている。本論文で行われたように、アルツハイマー病の寄与因子を広範なスペクトルで特定した研究は少ない。本節では、無数のアルツハイマー病の寄与因子を同定した信頼できる広範なスペクトルまたはメタ解析研究の結果を要約することに焦点を当てている。
Hazarら[22]は次のように結論づけている。「糖尿病（DM）2型、喫煙、運動不足。
過体重と肥満はアルツハイマー病のリスク増加と有意に関連していた」と述べた。Grant [23-24]は食事因子に着目し、高温調理、肉類の消費、卵、高脂肪乳製品、低25-ヒドロキシビタミンD濃度に関連した高度な糖化最終生成物がアルツハイマー病のリスク増加と関連していると結論づけた。Liら[25]は次のように結論づけている。「APOEepsilon4、脳脊髄液タウ値異常、海馬および内側側頭葉萎縮、内耳萎縮、うつ病、糖尿病、高血圧、高齢、女性性、MMSEスコアが低く、アルツハイマー病AS-cogスコアが高いMCI患者は、アルツハイマー病への進行リスクが高かった」。Xuら[26]は、高ホモシステイン、うつ病、虚弱体質、頸動脈動脈硬化、高血圧、低拡張期血圧、2型糖尿病（アジア人）、低学歴、中年期の高ボディマス指数（BMI）がアルツハイマー病リスクを高めると結論づけた。Barnes and Yaffe [27]は、世界のアルツハイマー病症例の半分までが、糖尿病、中年期の高血圧、中年期の肥満、喫煙、うつ病、認知活動の低下、低学歴、身体活動の低下という7つの「修正可能な」危険因子に起因していると結論づけている。Mengら[28]は、高血圧、高コレステロール血症、肥満、中年期の糖尿病、喫煙、高ホモシステイン血症がアルツハイマー病の危険因子であると結論づけている。Srisuwan [29]は、「修正可能な」危険因子による認知症リスクの低減には、認知活動、高学歴、精神的に厳しい職業、精神的に困難な余暇活動への参加、より積極的な社会的活動、低飽和脂肪食、高果物・野菜食、禁煙、意識喪失を伴う頭部外傷の予防、特に中年期の高血圧の低減、糖尿病の低減、特に中年期の高血清コレステロールの低減、うつ病の低減が必要であると結論づけている。
上記のフルスペクトル調査やメタアナリシスには、共通の危険因子の糸が通っている。それには、高血圧、糖尿病、肥満、喫煙、うつ病、身体活動の低下、低学歴、認知活動の低下などが含まれる。準一般的な危険因子としては、高肉食、高飽和脂肪食、高コレステロール、高ホモシステインなどが挙げられる。
表面的には、これは比較的「修正可能な」危険因子の数が少ない（これらのレビュー論文の著者は、これらを「修正可能な」危険因子と見ている）。しかし、この「数の少なさ」は欺瞞的である。基礎となる原因を独立変数（少なくとも理論的には直接コントロールできるもの）と考えるならば、上記の研究で同定されているものは非常に少ない。これらには、喫煙、身体活動、認知活動、教育レベル、高脂肪、高肉、低果物、低野菜の食生活因子が含まれる。
非基礎的危険因子／寄与因子は、実際には従属変数であり、高血圧、糖尿病、肥満、うつ病、高コレステロール血症、高ホモシステイン血症などである。第8章で示したように、公表されている文献だけでも、アルツハイマー病の基礎的な原因・寄与因子は何百もある。
慢性腎臓病（CKD）の基礎的原因を同定する前駆研究 [30] で示されたように、CKDの基礎的原因を同定できる可能性のある数百もの潜在的なCKDが存在していた。さらに、最初の著者が著した広汎性疾患原因に関する本[31]では、何百もの潜在的な基礎原因が同定されうる慢性疾患が多数存在することが示された。
上記の従属変数/疾患（高血圧、糖尿病、肥満、うつ病、高コレステロール血症、および高ホモシステイン血症）のそれぞれについて、何百もの潜在的な基礎的原因が同定され得ると仮定するのが妥当である。上記の調査は、それ自体は貴重なものではあるが、基礎的な寄与因子の行動可能な座標系では機能せず、特定の症例でアルツハイマー病を予防または逆転させるための行動をとることができるようなプロトコルを導くことはできない。このモノグラフのアプローチは、実際にそのような行動可能なプロトコルにつながっている。
6C. 疾患への寄与因子を特定するためのテキストマイニング
6C1. 概要
アルツハイマー病（または他の疾患）への潜在的な寄与因子を特定するための主な文献ベースのアプローチは、「直接」と「間接」の2つであり、「直接」はInnovationに類推され、「間接」はDiscoveryに類推されると考えられる[30]。直接的アプローチは、アルツハイマー病と同じ論文に登場し（例えば、喫煙はアルツハイマー病のリスクを高める）、アルツハイマー病と直接リンクする寄与因子を特定する。間接的アプローチは、アルツハイマー病以外の何らかの疾患／症状への潜在的な寄与因子を特定し、その疾患／症状をアルツハイマー病にリンクさせる（例えば、高塩分食は高血圧のリスクを増加させる、高血圧はアルツハイマー病と強くリンクしている）。
本モノグラフの大部分は、アルツハイマー病への直接的な寄与因子に焦点を当てており、間接的な寄与因子の概念的な議論は含まれているが、例は含まれていない。間接的要因には2つのタイプがある。1) 潜在的な寄与因子と疾患・症状との関連性が論文中でアルツハイマー病が言及されている場合と、2) 潜在的な寄与因子と疾患・症状との関連性が論文中でアルツハイマー病が言及されていない場合である。ケース1)は、例えば、サロゲートエンドポイント論文の典型的なものである。ケース2）では、ループを閉じるために、疾患／症状がアルツハイマー病にリンクしている別の論文を特定する必要がある。ケース2）は、通常、テキストマイニングの文献では、文献ベースの発見または文献関連の発見として記述されている。ケース1)は「ソフト」な発見、ケース2)は「ハード」な発見と見ることもできる[30]。ケース2)の例は、長さの関係で本稿では紹介していないが、過去の経験から、疾患の潜在的な要因については、膨大な発見が可能である（例：[30]）。
6C2. 文献調査
本論文で使用されているものと最も密接に関連したテキストマイニングのアプローチは、[30-31]にある。これら2つのうち、より最近の[31]では、すべての疾患の基礎的原因を特定するためのクエリを開発するために、3つのアプローチが使用された。最初のアプローチでは、疾患の基礎的原因の特定に関連するMeSH修飾語（例えば、副作用、毒性、病原性、中毒）を使用して、解析のためにPubmedからレコードを取得した。2 番目のアプローチでは、解析のために Pubmed から記録を検索するために、比較的明確に基礎的原因に関連する一般的な MeSH 用語（例えば、”Drug-Related Side Effects AND Adverse Reactions”; Abnormalities、 Drug Induced; Air Pollutants、 Occupational; Amphetamine Related Disorders; Carcinogens; Chemical Warfare Agents; Chemically-Induced Disorders、 etc.）を使用した。第三のアプローチでは、テキスト用語（タイトルフィールドに適用）を使用して、解析のために Pubmed からレコードを取得する。このタイトル検索は、2つの部分から構成されている：単体の用語（例えば、cardiotoxic*、genotoxic*、 mutagenic、advantage-outcome、advantage-metabolic-effect*など）と、疾患と交差する用語（例えば、( expos* OR induc*) AND ( cancer* OR dermatitis)）である。
他のテキストマイニングアプローチは、文献ベースの発見を生成するために開発されてきた。
これらは主に疾患の潜在的な新しい治療法を特定するために使用されてきたが、新しい治療法の特定に使用されたアプローチは、潜在的な新しい創発原因の特定のためにも簡単に変更することができる(例えば、[30])。過去10年間で、これらの意味的関係に基づくアプローチが多数公布されてきた。
Cohenら[32]は、意味論的インデキシングを用いて、「発見パターン」として知られている、「薬物 x は物質 y を阻害し、物質 y は疾患 z を引き起こす」というような、医薬品とそれらが治療することが知られている疾患とを結びつける関係性の配列を経験的に特定している。これらの配列は、生物医学文献から抽出された意味予測から導き出され、その後、保留されている一連の疾患の既知の治療法の検索を指示するために利用される。Huら[33]は、生物医学的意味論に基づいた関連規則システムを提示しており、このシステムはスプリアス/無用/生物学的に無関係な意味的なフィルタリングを介して接続（ABCアプローチのB用語）。Miller et al [34]は、「高齢男性のテストステロンの減少と睡眠の質の低下との間の観察された相関関係を解明するメカニズム論的リンクの一部としてのコルチゾール」という仮説を提唱している。Hristovskiら[35]は、意味的関係、特に「発見パターン」を強調して、文献ベースの発見への無数のアプローチを概観している。
Sangら[36]は、古典的なABCモデルによる仮説生成の伝統的な処理をABモデルとBCモデルに分割し、生物医学文献から仮説を生成するための教師付き学習ベースのアプローチを開発している。Cameron et al [37]は、生物医学的概念間の多面的で複雑な関連付けを捉える、コンテキスト駆動型の自動サブグラフ生成手法を実装している。Kastrinら[38]は、教師なしおよび教師ありのリンク予測法を用いて、生物医学的概念間の未知の関連性を予測することで、MeSH用語のグラフ上での分類問題として文献ベースの発見のプロセスを模倣している。
これらのアプローチは、文献[30-31、 39]に見られるInnovation and Discoveryの幅も量も達成していない。
他の情報技術アプローチは、特定の疾患の潜在的な危険因子／寄与因子を特定するために使用されてきた。これらのアプローチは、上記で定義されているように、病気の直接的な原因を特定することに焦点を当てているため、上記のディスカバリー・アプローチとは異なっている。これらの情報技術アプローチの例としては、特定の疾患／状態の危険因子を特定するためのニューラルネットワークの訓練［40-43］、疾患／状態の危険因子を定量化するための機械学習ベースの手法［44-45］、疾患／状態の危険因子を特定するためのデータベースのクラスタリングおよびルールベースの予測［46-48］、危険因子を特定するためのベイズネットワーク［49-54］、危険因子を特定するための関連付けルール［55-57］、危険因子を特定するための決定木［58-62］、およびテキスト／データマイニングのアプローチ［63-65］がある。さらに、薬剤や手術に起因する有害事象を特定するための情報技術的アプローチに関するかなりの文献がある [66-78]。
6D. 根本的な原因の定義
このモノグラフで報告されているアルツハイマー病の無数の原因は、「基礎的原因」と呼ばれている。基礎的な原因とは、症状の一因となりうる具体的な刺激や行動のことである。このように、カルシウムの過剰、水分、運動、薬物、環境への暴露などが症状の一因となり、カルシウム、水分、運動の重度の欠乏も同様に症状の一因となる。虐待、貧困、学歴などは、過不足と欠乏に分類しても、症状の一因となることがある。
症状/疾患は、毒性刺激の強さと、毒性刺激の影響を中和する人の生来の能力との間の不均衡の結果であり、このモノグラフには含まれていない遺伝的要因も含まれている。この2つは独立したものではなく、有毒刺激は、入ってくる有毒刺激を中和する防御システムの能力に影響を与える可能性がある。したがって、入ってくる有毒刺激は、それぞれの有毒刺激に異なる重み付けが割り当てられた個々の有毒刺激の「シグネチャー」として見ることができ、防御もまた、身体の防御機構の健康状態に異なる重み付けが割り当てられた「シグネチャー」として見ることができる。症状が1つ以上の有毒刺激の結果として具体化するかどうかは、防御の「シグネチャー」が入ってくる有毒刺激の「シグネチャー」を中和することができるかどうかにかかっている。
このように、高脂肪食を食べたり、吸入麻酔をかけて手術を受けたりする人がすべてアルツハイマー病を発症するわけではないが、一部の人は（予想以上にランダムに）アルツハイマー病を発症する。比較的少数の人々が与えられた毒性刺激に副作用を持っていることが報告された文献には、いくつかのケースがあった。有毒刺激が症状に変換することができる攻撃的、防御的な “署名 “関係を特定することは、（遺伝子多型と生物学的経路の結果として生じる変動を理解するという文脈の中で）同じエージェントにさらされたときに、いくつかの人々が病気を開発し、他の人がしない理由を説明する上で重要な役割を果たすことになる。遺伝子と環境の相互作用の複雑な網目を理解することは、現代医学の中心的な課題であり、無数の毒性刺激と防御システムの欠陥を特定することは、この長い旅の第一歩である。
このモノグラフでは、1）研究者が有毒刺激が原因であると述べ/示唆/推論し、2）提示された情報が研究者の結論を裏付けるものであれば、有毒刺激を（基礎的）原因と呼ぶことにする。
しかし、我々は、この有毒刺激は、あらゆる確率で、より複雑な攻防の「シグネチャー」のアンバランスの構成要素の一つであり、それが結果的に関心のある症状を引き起こしたことを認識している。