PREVENTION AND REVERSAL OF ALZHEIMER’S DISEASE
Ronald N. Kostoff a, Yi Zhang b , Jing Ma c, Alan L. Porter d, Henry. A. Buchtel e
クリエイティブ・コモンズ・ライセンス
この作品は、原著作者にクレジットが与えられていることを条件に、どのような媒体または形式でもコピーして再配布することができる。（英語の原著）
CC BYライセンスの詳細については、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ この作品はクリエイティブ・コモンズ表示4.0国際ライセンスの下でライセンスされている。
免責事項
本モノグラフに記載されている見解は著者のみのものであり、ジョージア工科大学、ミシガン大学、深圳大学、シドニー工科大学の見解を代表するものではない。
このモノグラフは、医師の医学的アドバイスに代わるものではない。
読者は、健康に関する問題、特に診断や治療を必要とする可能性のある症状については、定期的に医師に相談してほしい。
読者がこのモノグラフに記載されている情報を実行するために選択した場合は、免許を持った医療従事者の厳しい指導と監督の下で行う必要がある。
その他の章
第4章 議論と結論
4A. 特定された要因
このモノグラフでは、約400～600のアルツハイマー病の基礎的原因が特定されている（集計の仕方にもよるが）。医療上の有害事象を報告するための無数の阻害要因[1、 2]を考えると、この数は「基準値」と考えるべきである。
これらの基礎的原因は、表示をわかりやすくするために、従来の6つのカテゴリー（生活習慣、異所性、生物毒性物質、職業/環境曝露、心理社会/社会経済、遺伝学）に分類されている。後者のカテゴリーである遺伝学については、本モノグラフの主な焦点は、（定義上は）ある程度行動可能な（少なくとも理論上は、それらを減衰、中和、または排除するために行動を起こすことが可能な）基礎的原因にあるため、本研究では取り上げなかった。将来的にはそうではないかもしれないが、現時点では、人の遺伝的な優性を修正することは困難である。
4A1. 潜在変数
これらの基礎的な原因の間のより深い共通性の理解を得るために、それらはいくつかの主要な潜在変数[1]に従って手動で再分類することができる。直接技術、間接技術、不適切な規制、個人の選択、貧困である。これらの5つの主要なテーマ（潜在変数）のそれぞれについて、ここで議論する。
4A1a. 直接技術
直接的なテクノロジー（テクノロジーが基礎的原因に及ぼす直接的な影響の程度）は、生活習慣、Iatrogenic、および職業/環境的な基礎的原因において強い役割を果たしている。さらに、免疫系やその他の重要なシステムへの影響を通じて、現代の技術は、細菌やウイルスへの曝露が症状や病気の原因となるかどうかにも役割を果たしている可能性がある。現代の技術は食品の栽培、加工、および調製に影響を与えており、本研究で確認された有害影響の多くは、食品サイクルにおける技術の使用（誤用）に遡ることができる。現代技術による異所性の副作用は、主に今日の現代医学の多くを特徴づけるハイテクベースの薬剤、手術、診断、治療に起因するものである。因みに、現代医学では職業的/環境的な悪影響は、主に 1) 商業、2) 環境、3) 職場における現代技術の採用に起因する。
4A1b. 間接技術
間接技術は、直接技術によって可能になった健康に悪影響を与える行動を反映している。
テクノロジーである。一つの例は、現代のテクノロジーのために労働力が減少し、今日の非常に有害な定住型のライフスタイルにつながり、アルツハイマー病を含む無数の病気を助長している。もう一つの例は、近代的な交通機関、食料品の物流、衣類、シェルターのおかげで、多くの人々が人里離れた北部の気候で生活することができるようになったことである。その結果、日光への露出が少なくなり、ビタミンDの生産量が減り、ビタミンDの欠乏に部分的に関連する疾患（アルツハイマー病など）に貢献している。
4A1c、不適切な規制
不適切な規制は、生活のあらゆる面でのハイテクの導入と強く結びついている。食品に関する問題の多くは、比較的規制されていない化学物質、材料、およびその他の汚染物質が、農業や畜産の過程で食品供給に流入することに由来する。職業/環境曝露の多くは、比較的規制されていない有害物質が職場や環境に入ってくることに起因しており、特に先進国だけでなく、先進国でも発生している。逸脱性の問題の多くは、薬物、診断、治療法、およびその他の処置が、不十分なフロントエンドの長期試験、および副作用の不十分な評価のもとで実践に入ることに起因している。
不適切な規制の2つの主要な側面は、不十分な安全性に関係している：不十分な安全性データの収集と不十分な安全性試験である。有害影響データの多くはパッシブサーベイランスシステムから収集される傾向があり、反応率は実際の発生率に比べて桁違いに低い（あるいはそれ以上に低い）ことがある。市販前試験では、多くの場合、不十分なサンプルサイズ、代表的でないサンプル、不十分な長期試験、および潜在的な相乗効果を特定するための不十分な組み合わせ試験に悩まされている。アルツハイマー病のような重篤な疾患の多くは、特定の毒性刺激から10年単位の潜伏期間を持つ可能性があるため、ヒトを対象とした長期試験が不十分であることは特に厄介である。
適切な長期試験を行わなければ、世代を超えた影響を除外することはできない。さらに、動物試験の結果（試験に使用された多くの短命動物の観点から長期的である可能性がある）は、必ずしもヒトの結果に翻訳されるわけではない。
4A1d. 個人の選択
個人の選択は、不健康な食生活、座り仕事、レクリエーション・ドラッグ、選択薬、手術、不健康な職業、不健康な居住環境、不健康な人間関係などを選択する人々による決定を反映している。人々はこれらの選択の結果について十分な知識を持っており、その選択を制限する他の主要な要因がないという不文律的な従属的な仮定がある。多くの人にとって、これは非常に非現実的な仮定である。彼らは、これらの選択の結果について、以下のいずれかの方法で、非常に限られた知識しか持っていない。
1) 正確な情報が入手できない、または
2) この情報を探すことへの無関心、または。
3)誤った情報を提供されている[1、2]。
4A1e. 貧困
貧困は、食事、職業、環境についての個人の選択を制限する。貧困は、直接的にも間接的にも、栄養失調とそれに起因する欠乏症に強い役割を果たしている。現代医学と現代技術へのアクセスを制限することで、貧困は、このモノグラフで紹介されている現代技術に起因する悪影響のいくつかを回避しているが、同時に、現代医学と現代技術から得られる利益の多くを否定している。
4B. 相乗効果／複合効果／追加的な寄与要因
4B1.潜在的な要因の組み合わせの過少報告
多くの人は、ほとんどではないにしても、このモノグラフで特定された～400～600の潜在的な基礎的原因のうち、少なくとも数十の原因にさらされており、おそらく、過小報告されたままの基礎的原因の数十以上にさらされている。これらの原因が協調して作用する潜在的な相乗効果を考えると、それによって、組み合わせによる潜在的な損傷が単独で作用する原因の損傷を上回るので、アルツハイマー病を発症する機会は重要である。
しかし、400～600の潜在的な基礎的原因は大きな数に見えるが、それは潜在的な基礎的原因の実際の数の氷山の一角に過ぎないかもしれない。2つ以上の物質をそれぞれ単独で研究したときに、アルツハイマー病に対する悪影響を示さない場合は、いくつかの組み合わせで悪影響をもたらす可能性があるとしても、それらはおそらく研究室やクリニックで組み合わせて検討されることはないであろう。そのため、1) それぞれの組み合わせのメンバーを単独で研究しても副作用を示さない場合と、2) それぞれの組み合わせのメンバーを単独で研究してもアルツハイマー病に非常にわずかな影響を与える場合の両方をカバーするために、多くの組み合わせを検討する必要がある。
しかし、その組み合わせは大きな効果をもたらすであろう。本研究では、これらの組み合わせのいくつかが報告されているが、報告されているのは、おそらくすべての可能性のある組み合わせのごく一部であろう。
特に対象となる文献研究では、実験に関心のある物質を選択し、次に関心のあるバイオマーカーを探す傾向がある。研究のために組み合わせを選択する正当な理由がない限り、おそらく選択されることはないだろう。
4B2. 潜在的な組み合わせの数値的推定
勉強のために選ばれる組み合わせが少ないのは、組み合わせ論に由来する。2つの項目と3つの項目の可能な組み合わせの数を考えてみよう。n個の変数と、r個の変数からなるnの部分集合の可能な組み合わせについて、組み合わせの数は次のようになる。C(n、r)=n!/(r!*(n-r)! nが大きく，rがnより小さい場合，C(n、r)~=n/r! nが大きくなると，Cは大きな数になる．どのくらいの大きさか？次のように考えてみてほしい。
単独または組み合わせで、アルツハイマー病またはその代替エンドポイントに影響を与える可能性があるが、まだ研究されていない物質を特定することは有用であろう。研究の潜在的な候補となりうる項目は何万もある。それらを絞り込む方法はあるのであろうか？
参考文献[1]では、～4000の疾患を検討し、1)これらの疾患のいずれかに寄与する因子と、2)閾値のある疾患を特定している。参考文献[1]では、～4000の疾患のうち、少なくとも閾値に寄与する物質が800のオーダーで同定されている。この800種類の原因は、～4000種類の疾患について同定された原因の約10%（うち90%は閾値以下の疾患に影響を与えていた）を占めている。特定された原因の総数はすべての疾患（〜8000）については、追加の潜在的なアルツハイマー病の原因を特定するための良い出発点になるかもしれない。
なぜこれは合理的な仮定なのであろうか？
体内の様々なシステムは相互に関連している。免疫系、神経系、内分泌系、循環系などがリンクしている。これらのリンクされたシステムの研究に専念する研究分野がある（例えば、神経免疫学、神経免疫内分泌学など）。参考文献[1]で同定された約8000の原因のほとんどは、これらの相互に関連した系のうちの1つ以上に影響を与えている。多くの研究では、被験物質が（典型的には）1つのシステムのみに及ぼす影響に焦点を当てていた。上記のシステムの1つに影響を与える物質は、上記の他のシステムにもある程度の影響を与え、いくつかの影響は他のシステムよりも重要であると予想するのが妥当であろう。
したがって、参考文献[1]で特定された~8、000の潜在的な原因は、今回のアルツハイマー病研究で特定されたものを差し引いて、潜在的なアルツハイマー病原因として評価の候補となるであろう。8000 の原因から現在の研究で特定された ~500 の アルツハイマー病 原因を差し引くと、~7500 項目の順序で分離して検討する必要がある。他の研究で アルツハイマー病 に潜在的な影響のために評価されたが、効果を持っていないことが示された別の 500 項目があったと仮定する (我々 はそれらを組み合わせの一部として調査することがあるが、単独で)。そうすると、1) ～7500物質を組み合わせて調査し、2) 最初の～7500物質のうち～7000物質を単独で調査することになる。これには、組み合わせが検討されていない場合のために、単独で検討された～500の寄与因子が組み合わせではより強い効果を発揮する場合も含まれる。
7、500の試験項目について、C(7500、2)、C(7500、3)の2と3の組み合わせの数は、Rが小さい場合の上の式によれば、次のようになる。
C(7500、2)=~2800万個
C(7500、3)=~700億
これらの数字は、示されたどのケースでも天文学的なものである。これらのそれぞれについての研究の組み合わせを実行することは、研究室および/または現場/診療所での大きなリソースと時間の労力を必要とする。すべての組み合わせ、あるいは最も関連性の高い組み合わせを実行できる方法はない。残念ながら、潜在的に有毒な刺激の組み合わせは現実の世界を反映しており、単独で作用する潜在的に有毒な刺激ではない。そして、どの組み合わせが特定の個人にとって重要であるかは、その人のユニークな特徴、例えば遺伝的なメイクアップのような機能であろう。
4B3. 投与率に対する相乗効果
投与率もまた、相乗効果によって影響を受けることがある。健康に悪影響を及ぼす2つ以上の項目を（単独で）組み合わせた場合、それぞれの用量を小さくすることで、同等かそれ以上の悪影響をもたらすことがある（この相乗効果は、ポジティブな健康効果の場合にも当てはまる）。
例として、重いセルタワーの高周波（RF）暴露が アルツハイマー病 の強い寄与因子である可能性があり、高脂肪食が強い寄与因子である可能性があると仮定する。人々が同時にセルタワーと脂肪を含む食事にさらされている場合、おそらく中程度のセルタワー暴露と中程度の脂肪食の組み合わせでは、分離してそれぞれの高レベルの暴露からのそれと同等の悪影響を持つ可能性がある。したがって、分離での最初のテストが刺激の低用量であった場合、結果は誤解を招く可能性がある。だから、組み合わせ実験のそれぞれは、信頼性の高い広いパラメトリックな範囲をカバーする必要がある。
これらの結論は、予防やアルツハイマー病だけでなく、原因となる要因の広いスペクトルを持っている他のすべての慢性疾患を逆転させるという課題を反映している。真の予防や逆転のための希望の唯一のきらめきは、多くの変数によって特徴付けられる任意の複雑なシステムのために、通常、パフォーマンスを駆動するいくつかの主要な変数があり、高い優先順位で対処する必要があるということである。これが、Dale Bredesenがアルツハイマー病/MCI [3]の治療で肯定的な結果を得ることができ、Terri Wahlsが多発性硬化症を逆転させることができた理由を説明するかもしれない（[1]の第9章のサブセクションDに要約されている）。
残念なことに、私たちの生物圏では、先進的で試験されていない技術に対する潜在的に有害な曝露が急速に増加していることを考えると、これらの危険性を特定して排除することはますます困難になるかもしれない。これは特に、潜伏期間の長い疾患（アルツハイマー病のような）に当てはまる。
4C. 健康政策
4C1. 健康政策の枠組み
このモノグラフの主な目的は、アルツハイマー病の潜在的な要因を特定することであるが、これらの知見を活用できる健康政策について簡単に述べておくと、有用であることが分かるかもしれない。
上記の知見から導き出される健康政策には、説得と義務化という2つの主要な要素が含まれるであろう。説得は、基礎的な原因の “低ぶら下がりの果実 “であるライフスタイル/個人の選択に影響を与えるために適用されるであろう。マンデートは、「果実の木」の次のレベルである「不適切な規制」を変えるために適用される。効果的な説得と指令は、最も科学的に正確な生物医学的情報が生物医学的文献に掲載され、その後、わかりやすい方法で公衆に伝達されるかどうかに強く依存している。
このモノグラフは、膨大な量の潜在的なアルツハイマー病の基礎を特定する上で大きな一歩を踏み出した。
アルツハイマー病 の予防や可能性のある アルツハイマー病 の逆転のために排除する必要がある原因を特定することができる。より多くの資源を投入した研究では、1）分析のためにより多くのアブストラクトをサンプル化し、2）アルツハイマー病の追加の潜在的な基礎的原因を特定するために、周波数スペクトルのさらに下のフレーズを調査することができるであろう。
しかし、拡大研究で得られるより多くのアルツハイマー病の基礎的原因の追加は、そのような原因のより完全な画像を提供するであろうが、このモノグラフで特定された特定の原因やカテゴリー別の原因を排除することは、選択された症例でアルツハイマー病の進行を予防する、または（単独で、または治療と併用して）軽減/停止/逆転させるのに十分なことかもしれない。
4C2. 健康政策の実施
4C2a. 潜在的なアルツハイマー病の要因を排除する
潜在的なアルツハイマー病の要因を排除するためには、以下の3つの重要な課題がある。
どのような人に対しても。まず、ある寄与因子に対するこの個人の曝露レベル（期間、強さ）はどれくらいで、この曝露レベルは毒性の範囲内にあるのか？ある種の寄与因子については、曝露量を容易に推定することができる。このようなタイプの寄与因子には、食生活のいくつかの側面が含まれる。
いくつかの薬物、そしておそらくいくつかの職業的曝露。ほとんどの人にとってのほとんどの要因については、任意の時点での被曝レベルと時間の関数としての被曝レベルの両方が不明である。そのデータを得るためには、放射線（電離性、非電離性）、摂取された化学物質、吸入された化学物質、皮膚から体内に入った化学物質などを測定する無数の暴露計が、継続的に必要とされるだろう。これらの重要な測定システムが継続的に存在しないため、当面の間、アルツハイマー病の要因に関連する多くの被ばく量は不明である。
第二に、ある特定の個人の特定の寄与因子への曝露が既知であり、潜在的に有害であると仮定した場合、その除去には何らかの優先順位が必要である。潜在的な原因に関する研究論文を調べてみると、ほぼすべての研究者が自分の発見がアルツハイマー病への重要な貢献であると考えている。潜在的な寄与因子の中で優先順位付けを強調している論文は多くはない。
第三に、ある特定の個人がある要因にさらされていることが知られていて有害であり、その要因の除去の優先順位が知られていて高いと仮定すると、その潜在的な要因を除去しようとする個人のモチベーションを決定する必要がある。自分が事実上「中毒」となっている要因を排除する動機を持つことは、上記のプロセスの中で最も難しいステップかもしれない。
並行して問題となるのは、実際には何を意味するのかを理解することである。アルツハイマー病やその他の疾患の進行を止めたり、元に戻したりするために、潜在的な要因を「排除」するためには、どのようなスピード、幅、深さで排除しなければならないのであろうか？例えば、貧弱な食生活を50%改善することで病気の進行を止めることができるのであろうか？
[90%? 1]の第9章D節にまとめられた多発性硬化症の逆転研究では、テリー・ワールズ博士がMSを逆転させたことが示されている。博士Wahlsの症状の除去と特にダメージの反転は、彼女の食事はほぼ “原始的 “な状態を達成するまで効果的ではなかった。と信じる理由はない。
1）同様の食生活の改善は、アルツハイマー病を逆転させるために必要とされないだろう（ダメージがまだ不可逆的ではないかもしれない場合や遺伝的素因が過度に支配的ではない場合のために）
2）原因の除去の他のタイプの同様の改善は、アルツハイマー病を逆転させるために必要とされないだろう。
逆転に必要な原因除去の程度（追加治療のための要件の有無にかかわらず）は、おそらく患者の間で異なるだろう。主要な障害は、個人の選択であろう。
それは患者の側に高い規律とコンプライアンスを必要とするであろう。アルツハイマー病を逆転させるために必要なことは何でもやりたいと思っている患者（多発性硬化症を逆転させるためのWahls博士の動機のように）、そして強い遺伝的素因や不可逆的な損傷に基づく本質的な制限がない患者にとって、このモノグラフの知見は効果的なプロトコルの出発点を提供している。
4D. 参考文献-第4章
[1] Kostoff RN. Pervasive Causes of Disease. Georgia Institute of Technology. 2015. PDF.hdl.handle.net/1853/53714
[2] Kostoff RN. Under-reporting of adverse events in the biomedical literature. JDIS. 2016;1(4):10-32.doi:10.20309/jdis.201623
[3] Bredesen DE. Reversal of cognitive decline: A novel therapeutic program. Aging. 2014;6(9):707-17.
第5章 推奨される追加調査
5A. 追加のアルツハイマー病寄与因子
本研究では、これまでのどの先行研究よりも、より包括的に第4章4B節に示されているように、他の多くの潜在的な毒性を持つ刺激とその組み合わせは、まだ対処されていない。第4章第4B節で示されているように、他の多くの潜在的に毒性を持つ刺激とその組み合わせはまだ対処されていない。1]で示されているように、多くの潜在的に毒性のある刺激の副作用は、無数の理由から生物医学的文献には掲載されていない。潜在的な寄与因子に関するアルツハイマー病研究の多くは、狭い範囲に焦点を当てている;第8章の影響の分類法におけるいくつかのサブレベルだけが、どの研究プロジェクトでも対象とされていた。
追加的なアルツハイマー病の潜在的な寄与因子を特定するための簡単な方法の一つは、文献関連発見とイノベーション（LRDI）アプローチの発見の要素を利用することである。これがどのように行われ得るかのいくつかの例がCKD LRDI研究[2]で示されている。十分な資金が投入された研究では、これらのアルツハイマー病の寄与因子をさらに多く特定することが可能である。
5B. 潜在的なアルツハイマー病寄与因子曝露のための測定装置の開発
上記の健康政策の実施についての簡単な議論の中で、実施における主な欠陥は、継続的にさらされている無数の有毒な刺激に対する知識の欠如であることが示された。1)私たちの飲料水、2)私たちが呼吸する空気、3)私たちが食べる食べ物、4)私たちの皮膚との接触に含まれる潜在的に有毒な化学物質の全スペクトルは何か、そして私たちが時間の関数として浴びている電離放射線と非電離放射線、目に見えるものと見えないものの全スペクトルは何か？これらの疑問に答えるためには、これらの有害刺激の全範囲を測定でき、便利で持ち運びが可能な装置が必要である。このような装置を製造するには、大規模な研究開発努力が必要であり、特に人々が身につけて使用したいと思うような形の装置が必要である。
5C. 潜在的なアルツハイマー病の要因を取り除くための臨床試験の実施
最後に、本研究で得られた知見を活用して実務経験を積むためには、近い将来に臨床試験を開始すべきである。上述した多くの寄与因子への曝露を知ることには限界があることを考えると、これらの試験は、本研究で明らかになった「低ぶら下がり果実」の寄与因子を取り入れることから始めることができるだろう。これには以下のようなものがある。
- 1) 特定された食生活の過剰を抑制し、特定された食生活の欠乏を除去する
- 2) 食品添加物に由来する食生活の過剰（過度の脂肪、砂糖の塩分）を含め、既知かつ可能な範囲で食品添加物を排除する。
- 3）特定された座り仕事の行動パターンを逆転させること
- 4）よりよい睡眠への基礎的な障害を取除くこと。
- 5）喫煙や過度のアルコールを含む「レクリエーション」薬物の使用を排除する。
- 6）絶対に必要な場合を除き、潜在的な寄与因子であることが示されている医薬品の使用を排除する
- 7）吸入麻酔薬や高線量の電離放射線を頭部領域に含む選択的な（絶対に必要ではない）診断または外科的処置（例えば、CTスキャン）を排除する。
- 8）ディーゼル排気ガス、灯油、多環芳香族炭化水素（煙に含まれるものを含む）などのいくつかの炭化水素への暴露を最小限に抑える
- 9）いくつかの溶剤、特に石油系溶剤、塩素系溶剤、および有機溶剤への暴露を最小限に抑える
- 10）殺虫剤、除草剤、殺虫剤、および殺菌剤への暴露を最小限に抑える、吸入暴露および摂取暴露の両方
- 11）食品、水中、および空気中の重金属への暴露を最小限に抑える。
- 12) 微粒子、特に大気汚染への曝露を最小にすること
- 13）電離放射線、非電離非可視放射線（携帯電話、セルタワー、WiFi、スマートメーターなど）、非電離可視放射線（過度の紫外線など）、音の放射（高騒音レベル）、温度場（冷水低体温・ストレス、熱衝撃・高熱症など）、力場（特に頭部への高衝撃）への暴露を最小限に抑える。
- 14）慢性的なストレス（精神的/感情的/心理的）の最小化、精神活動の増加、15）社会的孤立の最小化。
表 8-3 の他のサブカテゴリーのメンバーのほとんどは、一般の人には知られていない（名称と被曝レベルの両方）ため、被曝レベルと潜在的な懸念事項を決定するためには、（主に）携帯用計測器を必要とするであろう。
5D. 参考文献-第5章
[1] Kostoff RN. Under-reporting of adverse events in the biomedical literature. JDIS. 2016;1(4):10-32.doi:10.20309/jdis.201623.
[2] Kostoff RN, Patel U. Literature-related discovery and innovation: Chronic Kidney Disease.Technological Forecasting and Social Change. 2015;91:341-351.dx.doi.org/10.1016/j.techfore.2014.09.013.