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PREVENTION AND REVERSAL OF ALZHEIMER’S DISEASE
Ronald N. Kostoff a, Yi Zhang b , Jing Ma c, Alan L. Porter d, Henry. A. Buchtel e
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本モノグラフに記載されている見解は著者のみのものであり、ジョージア工科大学、ミシガン大学、深圳大学、シドニー工科大学の見解を代表するものではない。
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読者は、健康に関する問題、特に診断や治療を必要とする可能性のある症状については、定期的に医師に相談してほしい。
読者がこのモノグラフに記載されている情報を実行するために選択した場合は、免許を持った医療従事者の厳しい指導と監督の下で行う必要がある。
アルツハイマー病の予防と回復 各章
第1章 序論
1A. 概要
アルツハイマー病は脳の病気。現在、アルツハイマー病 は、65 歳以上の人に圧倒的に影響を与え、年齢とともに発症率が増加する。米国におけるアルツハイマー病の有病率は2010年には約470万人で、2020年には580万人、2030年には840万人、2040年には1160万人に増加すると予測されている[1]。
これらの予測は、強い過小評価となる可能性がある。アルツハイマー病には環境的な要素があり
過去数十年の間に、多くのハイテクな環境付加が行われていた（例えば、無線放射、ワクチン、農薬などが大きく拡大していた）。これらの環境付加とヒト集団におけるアルツハイマー病発症率の変化との関連性を示すには、遅延のために十分な時間が経過していないであった。今回の研究で示されるように、例えば、最近の環境や食事の付加がアルツハイマー病のサロゲートエンドポイントに与える影響は、将来的にアルツハイマー病の罹患率や有病率の増加への外挿の可能性を提供している。アルツハイマー病を治療するための医学的アプローチは、これまで薬物療法を中心に行われていた。
それはどのくらい効果があったのであろうか？ブレデセン氏は次のように述べている。「アルツハイマー病の場合、症状が持続しない限界的な効果を超えて何かを発揮する治療法は一つもなく、病気の進行にはほとんど、あるいは全く効果がない。さらに、過去10年間だけでも、何百ものアルツハイマー病の臨床試験が数十億ドルの総費用をかけて行われていたが、成功せずに終わっている。これは、アルツハイマー病のための医薬品開発に取られたアプローチが最適なものであるかどうかに疑問を持っている[2] 」
Bredesenは、「初期のアルツハイマー病またはその前駆体であるMCI（軽度認知障害）およびSCI（主観的認知障害）患者の認知機能低下の逆転」が今日でも可能であることを示したアルツハイマー病研究者である[2]。代謝パラメータの最適化に基づいて、Bredesenは以下のようなアプローチを用いた。
彼のアルツハイマー病/MCI/SCIの逆転の結果を達成するために、
- 1）潜在的なアルツハイマー病の要因を排除する
- 2）肯定的な健康習慣を代用し
- 3）栄養補助食品を追加するの組み合わせ
彼のアプローチは、2012年から 2017年の間に筆頭著者によって開発された病気の予防または逆転のためのより一般的なホリスティック医学の原則の一つの「足跡」と見ることができる。現時点では、原因の除去は必要であるが、必ずしも十分ではないが、病気の回復治療が効果的であるための条件である。アルツハイマー病やその他の病気を予防するためには、病気の症状の根底にある原因を特定し、可能な限り包括的に、徹底的に、そして迅速に除去する必要がある。アルツハイマー病を逆行させるためには（不可逆的なダメージを受けておらず、強い遺伝的素因が支配的な要因ではない場合）、上記の予防ステップを実施し、進行を逆行させる治療を（必要に応じて）適用する必要がある。アルツハイマー病の予防と逆転のプロトコルの両方の最初のステップは、潜在的なアルツハイマー病の基礎的な原因/寄与因子の完全なスペクトルを識別することである。モノグラフの残りの部分は、この最初のステップを取り、アルツハイマー病の実行可能な寄与因子の完全なスペクトルを扱う。
1B. モノグラフの構成
第 6 章では、本研究の背景を述べている。第 2 章では、結果を得るために使用した方法論の概要を示し、詳細な方法論は第 7 章に記載されている。第 3 章、第 4 章では考察と結論を示し、第 5 章ではさらなる研究の提案を掲載している。第4章では考察と結論を述べ、第5章ではさらなる研究の示唆を述べている。第9章では、最も引用度の高いアルツハイマー病/認知症論文と、それらの論文のパターンの意味合いを紹介している。各章の参考文献は、各章の最後に提示される。
1C. 参考文献-第1章
1] アルツハイマー病協会. 2016 Alzheimer’s Disease Facts And Figures.
www.alz.org/documents_custom/2016-facts-and-figures.pdf。
2] Bredesen DE. 認知機能低下の逆転。新しい治療プログラム。エイジング. 2014;6(9):707-17.
第2章 要約の手法
2A. 概要
このモノグラフで採用されている方法論は、アルツハイマー病に直接、あるいはアルツハイマー病のサロゲートエンドポイントを介して間接的にリンクしている実行可能な基礎的原因（喫煙、食品添加物、農薬など、我々がある程度コントロールできる具体的な項目）を特定する（サロゲートエンドポイントとは、より長期的な臨床的有用性を予測すると考えられている早期／中間的なマーカーであり、FDAによって医薬品の承認を加速するために使用されている[1]）。
本研究では、なぜサロゲートエンドポイントの概念が用いられているのであろうか？潜在的な原因・寄与因子とアルツハイマー病との直接的な関連性は、Kochの定理やBradford Hill基準、その他の因果関係の基準などの条件を満たすことで確立される。しかし、アルツハイマー病のように人生の後半に出現する疾患については、潜在的な原因・寄与因子を直接疾患に結びつけるには、人生の初期に出現する潜在的な原因を検証するために何十年もの時間を必要とする可能性がある。
したがって、潜在的な原因とアルツハイマー病の間の決定的なリンクが実証されるのを待つ間に、何十年もの間、潜在的に有害な物質にさらされる集団のリスクが高まるのを避けるために、潜在的に有害な物質とアルツハイマー病の短期的／中間的なマーカー（サロゲートエンドポイント）との間のリンクを特定することは、予防的なリスク軽減につながる可能性がある。
2B. アプローチ
潜在的な アルツハイマー病 寄与因子を特定するために、2 つの重複したアプローチが用いられました。まず、アルツハイマー病*をタイトルまたはMeSH用語として含む約10万本のMedline論文に、アルツハイマー病に直接関連する潜在的な原因（例：”アルツハイマー病のリスク増加”）、またはその代替エンドポイント（例：”高リン酸化タウを産生した”、”神経原線維のもつれを加速した”、”認知機能低下を引き起こした”、”アミロイドβを誘導した “など）に焦点を当てた複雑なクエリ（完全なクエリについては第7章を参照）を適用しました。最も最近発表された5,000本の論文を、最初の3人の著者が読み込んで、潜在的なアルツハイマー病の寄与因子を特定した。
第二に、原因に関連した MeSH とテキスト用語（例えば、「暴露」、「誘発」など）が生成された（これらの完全なクエリーについては第 7 章を参照）、それは ~10 万の Medline 論文（例えば、「神経剤の暴露」、「喫煙誘発」）の潜在的な アルツハイマー病 の実行可能な基礎原因の MeSH とテキスト表現にリンクするであろう。潜在的なアルツハイマー病の基礎原因（「神経剤」、「喫煙」）は、その後、原因関連のリンク用語（「暴露」、「-誘発」）から分離される。アルツハイマー病に直接リンクする因子（例えば、「アルツハイマー病の危険因子」）と代替エンドポイント（例えば、「タウ高リン酸化の危険因子」）の両方が含まれてた。前段落の複雑なクエリで使用されたものに加えて、アルツハイマー病のためのサロゲートエンドポイントは、研究の過程で特定された（例えば、「障害されたBBB完全性」、「誘発された神経毒性」、「生成されたコリン作動性低機能および組織病変」）、この種の将来の研究に有用である可能性がある。
2C. 参考文献-第2章
1] 加速承認。US FDA. 2014.
www.fda.gov/ForPatients/Approvals/Fast/ucm405447.htm。
第3章 要約の結果
3A. 概要
潜在的なアルツハイマー病の基礎原因を分類するために、最上位レベルの6つの大まかなカテゴリー（Lifestyle、Iatrogenic、Biotoxic、 Occupational/Environmental、Psychosocial/Socioeconomic、Genetics）からなる階層的分類法を作成した。最初の5つのカテゴリーの内容は本章でまとめられ、第8章でより詳細に分析される。
このモノグラフの主な焦点は、（定義によって）ある程度行動可能である（少なくとも理論的には、これらのタイプの原因を減衰、中和、または排除するために行動を取ることができる）アルツハイマー病の基礎的な原因に焦点を当てているため、アルツハイマー病の遺伝的原因は、所見の中では扱われないであった。それは将来的にはそうではないかもしれないが、現時点では人の遺伝的寄生を変更することは困難である。遺伝的操作はまだ黎明期にあり、いつかは遺伝的疾患の治療法として選択されるかもしれない。
心理社会的／社会経済的トップレベルのカテゴリーは、ライフスタイルのトップレベルのカテゴリーと妥当に重複している。
カテゴリーに分類される。これには大きく分けて2つの要素がある。「個人がある程度コントロールでき、したがって「行動可能」である「原因」（例えば、趣味の時間が少ない、読書の時間が少ない、音楽の時間が少ない、未婚、都市部での生活など）と、個人が、もしあるとしてもほとんどコントロールできない「原因」（例えば、死別、初期の人生のストレス、慢性的な予測不可能なストレスなど）である。高い仕事の負担」のような潜在的なアルツハイマー病の原因は、どちらのカテゴリーにも当てはまる可能性がある。
仕事は個人の選択であり、いつでも辞めることができるという意味ではLifestyleである。しかし、この推論は他のカテゴリーにも適用できる。逸脱性の副作用の多くは、1)選択的に薬を服用したり、2)ある種の選択的手術を受けたりすることを選択したことに起因している。彼らは同様にライフスタイルに分類される可能性がある。心理社会的/社会経済的を別のカテゴリーとして扱うことにした。
3B. アルツハイマー病 の基礎的原因の過少報告
参考文献[1]の第9章、および参考文献[2]には、ここで提示されているアルツハイマー病の基礎原因の数が、アルツハイマー病の運用上の基礎原因の数の膨大なアンダーレプレゼンテーションであるかもしれない理由を示す多くの注意事項が含まれている。要約すると、多くの有害事象が報告されておらず、文献で公表されていない（例えば、参考文献[1]の参考文献70-125を参照）、あるいは、報告されて公表されている場合でも、不十分な検索アルゴリズムのために、多くの有害事象にアクセスできない。過少報告は、患者、医師、研究者、ジャーナル、企業、連邦機関のレベルで発生しており、主に、過少報告に対する無数のインセンティブ（とほとんどのディスインセンティブ）があるためである。さらなる例については、参考文献[1]の第9章、または参考文献[2]を参照のこと。
過剰報告も同様に排除できない。参考文献[1]や参考文献[2]の第9章にも示されているように、（特に学術界では）出版への強い圧力があり、基礎となる原因の性質によっては、データによって保証されていない所見が出版に急がされることもある。
3C. アルツハイマー病の基礎的原因のトップレベルの分類法
表 3-1 は、アルツハイマー病 の基礎的原因分類法のトップレベルのカテゴリーを反映したものである。続いて、表3-1に記載されている各カテゴリーの内容について、より詳細な説明がなされている。表3-1の3つの列は、基礎原因のタイプ別に分類したものである（生活習慣、逸脱性、生物毒性物質、職業/環境曝露、心理社会的/社会経済的、遺伝学）。最初の 5 つのカテゴリーの所見をサブカテゴリー別に要約している。
第8章 アルツハイマー病の基礎的原因の分類
表3-1 アルツハイマー病の基礎原因の分類法
- I.ライフスタイル
- I-A.ダイエット
- I-A1. 過剰な食事
- I-A2。食事の欠乏
- I-A3. 食品添加物
- I-B. 活動内容
- I-C. 物質乱用
- I-A.ダイエット
- II.異所性
- II-A. 薬物
- II-B. 放射線治療
- II-C. 手術・侵襲的処置
- II-D. 診断薬/手順
- III.生物毒性物質
- III-A. マイコトキシン
- III-B. エクソトキシン
- III-C. 細菌/菌類/寄生虫
- III-D. ウイルス
- III-E. その他
- IV.職場環境での曝露
- IV-A. 化学物質
- IV-A1. 工業用・家庭用化学品・材料
- IV-A2. 農薬
- IV-A3. 材料
- IV-B. 物理的な/メカニカル
- IV-B1. 電磁放射
- IV-B2. サウンド
- IV-B3. 温度
- IV-B4. 力／圧力／身体的外傷
- IV-B5. その他
- IV-A. 化学物質
- V.心理社会的・社会的 社会経済
- V-A. 心理学的に
- V-B. 社会学的
- V-C. 経済的
- VI.遺伝学
- VI-A. 多型／ジェノタイプ／ハプロタイプ
- VI-B. 突然変異
- VI-C. リンケージ
- VI-D. リスク対立遺伝子
- VI-E. 遺伝子毒性
- VI-F. 家族的な
- VI-G. 先天的な
I. ライフスタイル
ライフスタイルには、主に個人の管理下にある選択が含まれ、「食事」「活動」「物質乱用」「その他」に任意に分類される。
I-A. ダイエット
貧弱な食事は、食事成分の過不足による悪影響を反映している。それは、試験動物における無数の疾患を誘発するために使用されており、多くの疫学的および症例研究から重要な疾患要因であった。
I-A1. 食事性成分の過剰
過剰な食事には、高カロリー、高脂肪、高糖質、高塩分、高目、高精製炭水化物、高高度糖化最終生成物（AGEs）;高コレステロール;高鉄;高アラキドン酸;高メチオニン;高銅;高亜鉛;高未発酵大豆、および有害生成物（AGEs、ニトロサミン、多環芳香族炭化水素、およびアクリルアミドなど）をもたらす高温調理が含まれる。
I-A2 食事の欠乏
文献に記載されている多くの欠乏症は、代謝の問題の症状であって、以下のようなものではないかもしれない。
現在の意味での基礎的原因。したがって、ビタミンA欠乏症は、1)ビタミンAの摂取不足（基礎的原因）、または2)ビタミンAレベルの低下をもたらす代謝上の問題（症状）によって引き起こされる可能性がある。
食事による欠乏には、低 ビタミン、特にビタミンB（B2、B6、B12、葉酸/葉酸、チアミン）、C、D、E、ミネラル、特にカリウム、鉄、亜鉛、マグネシウム、カルシウム、セレン、カロリー（飢餓、栄養失調、早期の人生の栄養制限）、水（脱水）、グルコース、グルタチオン、リノール酸。ドコサヘキサエン酸;トリプトファン;アルコール（非飲酒者）;フラボノイド／フラバノール（ココア、コーヒー、アカセチン、アミノゲニステイン、アピゲニン、カエンフェロール、7、8-ジヒドロキシフラボン、アントシアニン、アトリプレックスlaciniata L、クルクミン、シアニジン、ダテイスケチン、デルフィニジン、EGCG、エピカテキン、Epimedium brevicornum、フィセチン。
ゲニステイン、イチョウ、グリシテイン、イカリイン、イソキュテラレイン7-O-［6′-O-アセチル-β-D-アロピラノシル-（12）］-β-D-グルコピラノシド、イソビテキシン、モリン、ミリセチン、ノビレチン、ペラルゴニジン。フロリジン、ルチン、サルビゲニン、スクテラリア・バイカレンシス・ゲオルギ、シデリア・フラボノイド、ビテキシン、キサントミクロル、ルテオリン、モリン、PD98059、ケルセチン、タキシフォリン、β-ナフトフラボン）。) 果物（ブラックベリー、ブルーベリー、イチゴ、ラズベリー、チェリー、オレンジ、プラム、プルーン、赤ブドウ、ザクロ、ナツメヤシの果実）、野菜、特にアブラナ科の、暗いと緑の葉、脂肪の多い魚。
アルツハイマー病への食事の貢献についての非常に明確なメッセージは、上記から抽出することができる。
食生活の過不足の図。マクロな視点では、脂肪、塩分、砂糖、精製された炭水化物、カロリー、肉類の量を強力に減らし、高温での調理とともに、ビタミンやミネラルを多く含む果物、野菜、脂肪の多い魚の量を大幅に増やして、アルツハイマー病のリスクを減らし、おそらくアルツハイマー病の逆転に貢献する必要がある。
I-A3. 食品添加物
多くの食品添加物は副作用を伴うものが多く、その影響は過小評価されている可能性がある。診断され、研究されていない。上述した過剰や欠乏の多くは、新鮮なホールフードに添加されている物質や、そこから取り除かれている物質の結果である。
添加物には、システイン、ジアセチル、グルタミン酸一ナトリウムなどがある。食品添加物」をどのように定義するかにもよるが、最も広い影響を及ぼす添加物は、脂肪、砂糖、塩など、上記の過剰の下に挙げられた主要な項目を含む傾向がある。これらの成分は、一般的に味の向上のために食品に添加され、栄養改善のために添加されるものではない。
I-B. 活動
アクティビティの主なサブカテゴリーは、運動、定住生活、睡眠である。運動量が少ない、身体活動量が少ない、毎日のガーデニングが少ない、ウォーキングが少ない、慢性的な固定化などの定住的な生活習慣がかなりの頻度で言及されており、認知的な不活発さもいくつか言及されていた。その結果としての心血管フィットネスの低さも強調されていた。
概日リズムの乱れや睡眠不足・睡眠不足も言及されているが、睡眠不足の主な要因は、1)睡眠不足を選択しているか、2)良い睡眠習慣を身につけていないことであろう。過度の痛みや不安など、その他の睡眠不足の要因は、自分でコントロールできるものではなく、現在の定義では基礎的なものとはみなされていない。
I-C. 物質乱用
物質乱用には、あらゆる種類の「レクリエーション」薬物（コカイン、覚醒剤など）、特に過度の喫煙とアルコールが含まれる。物質乱用の主な要因は、1)レクリエーション性薬物（特にコカイン、アンフェタミン/3、4-メチレンジオキシアンフェタミン[MDMA ・Ecstacy]、フェンシクリジン、オピオイド）と2)過剰喫煙とアルコールであった。研究の大部分は、主に神経変性マーカーや認知機能障害などのアルツハイマー病の代替エンドポイントへのレクリエーション薬物の寄与を同定した。
Lifestyleで同定された個々のアルツハイマー病の基礎原因は、通常、単独で研究され、相乗効果は通常同定されていない。相乗効果を発揮する可能性のあるLifestyleの成分の組み合わせの数を考えると、以下のような要素を追加することが考えられる。
1）残りのカテゴリー（表 8-3 で特定された）から潜在的な組み合わせまでの基礎原因と、2）相乗効果を発揮して初めて表面化する潜在的な基礎原因のうち、表 8-3 で個別の基礎原因としてはまだ特定されていないものについては、本研究では アルツハイマー病 の基礎原因の氷山の一角を特定しているに過ぎないことがわかる。
II. Iatrogenic（医原性）
逸脱性は、医療行為に起因する疾患、症状、傷害を反映しており、4つのサブカテゴリーに分類される。薬物;放射線治療;手術／侵襲的処置;診断薬／処置。逸脱性は、主に副作用や合併症を伴う薬剤や手術が多いことが原因で、実質的なカテゴリーとなっている。ここでは主なカテゴリーを示し、より詳細な薬剤や手術については表8-3に示している。薬物カテゴリーにはいくつかの重複があるが、表8-3の各薬剤は、薬剤カテゴリーを入力する際に簡潔にするために、1つのカテゴリーにのみ記載されている。 薬物、放射線治療、手術、または診断薬の使用頻度が高いほど、副作用や合併症の機会が多くなり、これらの副作用や合併症を記述した出版物の機会が多くなる。本研究では、このような副作用や
合併症は、使用の割合として発生するであろう。
II-A. 薬物
表 8-3 には、18 の主要な薬剤カテゴリーが確認された。抗悪性腫瘍剤、心血管系薬剤、中枢神経系薬剤の大量カテゴリー、血液学的薬剤、ステロイド/ホルモン剤、降圧剤、消化器系薬剤など、実質的な項目があるものだけが第8章で議論されている。
表8-3では、薬物-薬物の組み合わせ、または薬物-他の毒性薬剤の組み合わせの効果は示されていない。これらの組み合わせの効果は重要であるかもしれないが、いくつかの種類の試験では表面化しないかもしれない。
薬物と薬物の組み合わせに関する研究では、米国市場で販売されている約11、000種類の医薬品のうち、10種類の薬物のすべての組み合わせについて安全性の証拠を提供するためには、何兆もの臨床試験が必要であると結論づけられている[3]。わずか3剤の組み合わせであっても、これら3剤の組み合わせの安全性を評価するためには、約100万回の臨床試験が必要となる。この数字は、実際の実験室、臨床、現場での研究で実用的なものをはるかに超えている。
このように、1) 単独でアルツハイマー病またはその代替エンドポイントに寄与することが示された薬剤が、単独でアルツハイマー病またはその代替エンドポイントに寄与することが示されていない他の2つの薬剤と組み合わせた場合、全体としてアルツハイマー病またはその代替エンドポイントにはるかに強い寄与を持つ可能性がある多くの方法がある。および/または 2) 単独で アルツハイマー病 に適度な貢献を持っていることが示されている 3 つの薬物を組み合わせた場合、全体としてははるかに強い アルツハイマー病 への貢献を持つ可能性がある、および/または 3) 単独で アルツハイマー病 に無視できるほどの貢献を持っていることが示されている 3 つの薬物を組み合わせた場合、全体としては強い アルツハイマー病 への貢献を持つ可能性がある。3 つの薬の任意の 1 つの組み合わせのための小さな数がある場合でも、それらが 100 万の可能性のある組み合わせの上に集計されると、これは強い貢献の大きな数に追加することができる。1）それは統計的なレーダースクリーンの下に落ちるだろう、2）組み合わせの時間的変動を評価することは困難であろう、と3）薬物の組み合わせの影響を評価するために必要な臨床試験の数は天文学的であり、非現実的であるため、この効果は、どのような疫学研究では表面化しないかもしれない。加齢とともに増加する3剤以上の薬剤の組み合わせ[3]では、安全性を実証するための組み合わせ数や臨床試験数が急増する。
II-B. 放射線治療
脳領域を侵す放射線治療は認知障害やアルツハイマー病の一因となっていた。
II-C. 手術・侵襲的処置
II-C のサブカテゴリー化はユニークなものではない。いくつかの処置が複数のカテゴリーに割り当てられる可能性がある。アルツハイマー病に寄与する手術/侵襲的処置は、血管閉塞、脳虚血、広範な心臓手術、エストロゲン枯渇、および無数の透析を伴う傾向がある。吸入麻酔が強い寄与因子であるように思われるので、このタイプの麻酔を採用したほとんどの大手術は、アルツハイマー病の潜在的なリスクを伴うものでなければならない。薬物の場合と同様に、すべての手術および侵襲的な処置からのこれらの合併症の絶対数は、実行される処置の数に照らして考慮されなければならない。
II-D. 診断薬/手技
このカテゴリーに分類される可能性のある項目は、より現象に基づいた他のカテゴリーに分類された。例えば、歯科用X線検査は「放射線」に、鎮静を必要とするその他の診断的処置は「麻酔」に分類された。より広い意味では、脳への高線量の電離放射線（その一般的な領域のCTスキャンなど）を経験した人は、認知機能障害に陥る可能性がある [4]。
III. 生物毒性物質
生物毒性物質は、主に私たちが自然にさらされる生物学的物質を反映しているが、時には偶発的に、また時には意図的にさらされることもある。このカテゴリーは5つのサブカテゴリーに分類されている。マイコトキシン、エクソトキシン、細菌/菌類/寄生虫、ウイルス、その他の5つに分類される。アルツハイマー病に寄与するバイオトキシンには、マイコトキシンも含まれるが、主にエキソトキシン、細菌、ウイルスが含まれる。
III-A. マイコトキシン
オクラトキシンA、フモニシンB1、および大環状トリコテセンを含む少数のマイコトキシンのみが同定された。
III-B. エクソトキシン
興奮剤（カイニン酸／カイネート、キスクオリン酸、イボテン酸、ドモイン酸、キノリン酸／キノリナート）、ホスファターゼ阻害剤（オカダイン酸）、興奮性アミノ酸、マロン酸、アノネアカネトゲニン、シアノバクテリア（β-N-メチルアミノ-L-アラニン／BMA（英国医師会）A）など、多くの外毒素が同定された。サキシトキシン、アナトキシン-a、アオコ、ミクロシスチン）、ジフテリア毒素、緑膿菌エクソトキシンY、サポリン（192 IgG-サポリン、p75-サポリン）、ソテツ植物（ソテシン／メチルアゾキシメタノール）、グルタミン酸／グルタミンシンテターゼ、ミトコンドリア阻害剤（ロテノン、3-NPA、アンチマイシン、KCN、オリゴマイシン）。その他のカテゴリーに含まれるいくつかの物質は、エクソトキシンのカテゴリーに割り当てられた可能性がある。
III-C. 細菌/菌類/寄生虫
無数の細菌/菌類/寄生虫がこのサブカテゴリに含まれている。細菌/細菌感染症には、細菌性エンドトキシン、細菌性リポ多糖類、グラム陰性菌、スピロキテス、肺炎クラミドフィラ、ヘリコバクター・ピロリ、大腸菌、トレポネーマ・パリダム、タネレラ・フォーシシア、トレポネーマ・デンティコラ、T. socranskii、T. pectinovorum、T. medium、T. amylovorum、T. maltophilum、Fusobacterium nucleatum、Prevotella intermedia、Chlamydia pneumoniae、Porphyromonas gingivalis、propionibacterium acnes、Treponemas、T. lecithinolyticum、およびBorrelia
burgdorferi. 細菌はややユビキタスなので、このサブカテゴリの項目の原因除去の柔軟性は、ライフスタイルおよび異所性カテゴリの項目よりもはるかに低いである。
真菌/真菌感染症には、クリプトコッカス、コクシディオイデス、アスペルギルス、ヒストプラズマなどがある。
ブラストミセス、C. famata、C. parapsilosis、C. glabrata、C. krusei、Candida albicans、Candida ortholopsis、Candida tropicalis、Cladosporium、Malassezia globosa、Malassezia restricta、Neosartorya hiratsukae、Phoma、Sacharomyces cerevisae、およびSclerotinia borealisなどが挙げられる。
寄生虫としては、Trypanosoma brucei rhodesiense、Trypanosoma brucei gambienseなどがある。
アカントアメーバ、Balamuthia mandrillaris、Toxoplasma gondii、Taenia solium、Toxocara canis、T. cati、Toxocara ova、およびLeishmania amazonensis。
III-D. ウイルス
ミリアドウイルスはこのサブカテゴリに含まれており、第8章で詳細に示されている。
III-E. その他
その他というカテゴリーには、第8章で詳細にリストされている無数の物質が含まれている。これには、いくつかの植物由来の寄与因子（例えば、12-ミリスチン酸13-アセテート、フォルスコリン、臭化アレコリン、キスクワレートなど）、および外因性に投与された非常に多くの内因性物質（例えば、27-ヒドロキシコレステロール、アセチルコリンエステラーゼ、ブラジキニン、CD40など）が含まれている。
通常、内因性物質は、それらの有害な作用が他の内因性物質によって典型的に駆動されるので、内因性物質は、基礎的な原因ではなく、中間的な原因である。しかし、一貫性を保つために、内因性物質が実験や試験の目的で外因性に投与された場合は、このモノグラフの目的のために、外毒素または他の基礎的原因とみなされた。このように、内因性物質であるアミロイドβは、内部過程が論じられている場合には内毒素とみなすことができるが、実験室での実験で投与された場合には外毒素とみなすこともできる。
IV. 職業/環境曝露
職業/環境曝露は、私たちが仕事やより大きな環境で被曝している一般的に人工的に作られた物質や放射線である。このカテゴリは、化学物質/材料と物理的/機械的に分けられており、これらの主要なカテゴリのさらなる区分も示されている。このカテゴリは、主に私たちのより大きな環境の中に相当数の化学物質や材料が存在するために、大規模なカテゴリでもある。
IV-A. 化学物質/材料
IV-A1. 工業用及び家庭用化学品・材料
炭化水素、溶剤、化合物、その他を含むこのサブカテゴリは非常に幅広い。例えば、溶剤の一部が炭化水素であり、化合物の一部が炭化水素であるなど、次のレベルのタクソノミ要素の間には重複がある。
炭化水素サブカテゴリには、例えば、メチルコラントレン、多環芳香族
炭化水素、軽油、灯油など。
溶剤サブカテゴリは、例えば、石油系溶剤（ミネラルターペンタイン、軽油、重油、灯油など）、塩素系溶剤（トリクロロエチレン、過塩素、トリクロロエタン、ジクロロメタン、ベンゼン）、有機溶剤（ベンゼン、トルエン、フェノール、アルコール、ケトン、メチルメタクリレート）、ジメチルスルホキシド／DMSOなどを含む。選定された文献で報告されているように、このサブカテゴリーのメンバーからの影響は、性能と疾患に焦点を当てる傾向がある。これは、職業上の影響に関する疫学研究が多く、より高いレベルの影響に焦点を当てる傾向があるためである。
化学物質/その他のサブカテゴリーには、あらゆる化学物質が含まれている。
無数のサブカテゴリ、特に塩素、臭素、窒素、ナトリウム、硫黄、および炭素化合物をカバーしている。これらのサブカテゴリーのメンバーには、例えば、以下のものが含まれる。神経毒（6-ヒドロキシドパミン／6-OHDA、5，6-ジヒドロキシトリプタミン／5，6-DHT、-5，7-ジヒドロキシトリプタミン／5，7-DHT、第2種アルケン／反応性アルデヒド（アクロレイン。4-ヒドロキシノネナール/HNE、アクリルアミド、メチルグリオキサール）、ニトロソアミン/N-ニトロソジエチルアミン、アデノシン、3’、5′-環状一リン酸/cAMP、四塩化炭素。化学戦力剤・神経剤（有機リン酸塩、ソマン、サリン、S-2-ジ-イソプロピルアミノエチルホスホノチオレートエチル、VX、タブン）、シアン化物（シアン化カリウム、シアン化ナトリウム）、ホルムアルデヒド、過酸化水素/H2O2、親油性化学物質（難分解性有機汚染物質、ビスフェノールA、フタル酸塩、低分子化合物
分子量炭化水素、多核芳香族炭化水素、内分泌攪乱物質）、イオウ
二酸化物/SO2、フタル酸エステル類(フタル酸ジ(2-エチルヘキシル)/DEHP、フタル酸モノ-2-エチルヘキシル/MEHP、DEHP代謝物)、臭素系難燃剤(ヘキサブロモシクロドデカン/HBCD、テトラブロモビスフェノール-Al/TBBPA、デカブロモジフェニルエーテル/DBDE、ポリ臭化ジフェニルエーテル/PBDEs)、アンモニア、次亜塩素酸/HOCl. メタノール、ペルオキシナイトライト、アジ化ナトリウム、アセトアルデヒド、3-ブロモピルビン酸塩、車の排ガス酸化物（二酸化窒素/NO2、一酸化炭素/CO）、フッ化ナトリウム、膜模倣洗剤（ドデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸リチウム）、一酸化窒素供与体（ニトロプルシドナトリウム）。DETA NONOATE）、アモルファスアルミノケイ酸塩、亜硝酸ナトリウム、tert-ブチルヒドロペルオキシド／T-BHP、アロキサン、塩化アンモニウム、アニオン染料（コンゴレッド、チアジンレッド、チオフラビンS）、アロクロール1254、塩化コバルト、塩化マグネシウム、2，2′-アゾビス（2-メチルプロピオンアミジン）ジヒドロクロリド／AAPH．メチルグリオキサール／グリオキサール、ジスクチニミジルサブレート、ナフタザリン／5，8-ジヒドロキシ-1，4-ナフトキノン／5，8-ジヒドロキシ-1，4-ナフタレンジオン、ピリチアミン、ピロガロール、グリセルアルデヒド-3-リン酸塩／GAPDH、エチルコリンマスタードアジリジニウムイオン／AF64A、1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン。
2、2′-ジチオジピリジン、アフチン-4、カオリン、オゾン、2;3;7;8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン。
IV-A2. 農薬
このサブカテゴリーは、農薬、除草剤、殺虫剤、および殺菌剤に重点を置いており、例えば以下のものが含まれる。有機塩素系農薬、有機リン酸塩系農薬、2、4、5、5-トリクロロフェノキシ酢酸、2、4-ジクロロフェノキシ酢酸、エージェントオレンジ、オルドリン、アルキルフェノールポリエトキシレート、APEOs、ヒ素、β-ヘキサクロロシクロヘキサン/β-HCH、ビピリジル類、カルバメート類、カーボフラン、クロルフェンビンホスなどが含まれる。 クロルピリホス/CPF、シクロヘキシミド、サイペルメトリン、デルタメトリン、ジクロロジフェニルジクロロエチレン/DDE、ジクロロジフェニルトリクロロエタン/DDT、ジクロロジフェニルジクロロエタン/DDD、ジルドリン、ジメチルパラチオン、エンドスルファン、ファモキサドン、フェナミドン、グリホサート、ヘキサクロロベンゼン。ヘキサクロロシクロヘキサン/HCH、イミダクロプリド、リンデン、マネブ、メタミドホス、メチルパラチオン。ネオニコチノイド、ノニルフェノール、オクチルフェノール、パラコート、パラチオン、ピラクロストロビン、ピレスロイド、トランスノナクロル、トリクロルフォン/TCF、トリフロキシストロビンなど。
これらの化学物質は、食糧供給を通じてより多くの人々に影響を与え、農業従事者に壊滅的な影響を与えている。日常生活の中で農薬や工業用/家庭用化学物質がどこにでもあることを考えると、それらを排除することは困難である。
IV-A3. 材料
このカテゴリーを構成する物質/微粒子は広範囲にわたっており、多くの場合、平均的なライフスタイルの一部となっている。重金属（例：アルミニウム、ヒ素、カドミウム、コバルト、銅、鉄、鉛、マンガン、水銀、セレン、亜鉛、マンガンなど）-微粒子（例えば、大気汚染、手術の煙、粉塵など）-ナノ粒子（例えば、鉄ナノ粒子、二酸化チタンナノ粒子、CdSe量子ドット、ディーゼル排気ナノ粒子、アルミナナノ粒子、酸化マンガンナノ粒子、銅ナノ粒子、二酸化ケイ素ナノ粒子、酸化亜鉛ナノ粒子、銀ナノ粒子、およびニッケルナノ粒子など） IV-B. 物理的・機械的
このサブカテゴリには、電離放射線、非電離性非可視放射線、非電離性可視放射線、音放射、温度場、力場が含まれる。
IV-B1. 電磁放射線
IV-B1a. イオン化
電離放射線成分としては、例えば、ガンマ線（歯科用X線、ガンマ線など）、粒子線（56Fe粒子線、宇宙線、HZE粒子線）、放射性核種汚染物質（ウラン、セシウム、コバルト、ラドン）などが挙げられる。
IV-B1b. 非イオン化
IV-B1b1. 目に見えない
非電離性非可視放射成分には、例えば、極低周波／ELF-EMF、900MHz高周波（RF）、電磁パルス／EMP、電気痙攣衝撃／ECS、紫外線照射などの無数の周波数の電磁場が含まれる。
IV-B1b2. 目に見える
非イオン化可視放射線成分としては、例えば、紫外線照射、1-（2-ニトロフェニル）硫酸エチルの光分解等が挙げられる。
IV-B2. 音
音の放射成分は、例えば、短時間持続するインパルスノイズ、慢性的なノイズを含みます。曝露、夜間航空機騒音、超音波超音波検査など。
IV-B3. 温度; 熱/寒さ
熱成分としては、例えば、冷水低体温、冷水ストレス、ヒートショック、熱ストレス、加熱、高体温などが挙げられる。
IV-B4. 力／圧力／身体的外傷
物理的な力の成分には、例えば、爆風、爆風外傷性脳損傷、海馬損傷、蓄積された機械的ストレス、脊髄損傷、頻繁に強いバルサルバ運動、長時間の反復的な重い持ち上げ、管楽器の演奏中の一連の打撃、強制的で反復的な咳、分娩中のベアリングダウン努力、頭部外傷の既往などが含まれる。
このサブカテゴリの主な構成要素である、私たちが相互作用する物理場の異なるタイプ（電磁、音、温度、圧力、力）は、ユビキタスである。これらの放出/相互作用への暴露を避けるためには、ほとんどの人にとってライフスタイル（およびおそらく場所）の大きな変化を必要とする。
IV-C. その他
その他」のカテゴリーは小さく、酸素への過剰・過少曝露による悪影響が含まれている。
V. 心理社会的／社会経済的
心理社会的/社会経済的とは、個人的な問題、社会的相互作用、より大きな社会的相互作用、経済的関係を反映した基礎的な原因のことである。心理学的ストレスと社会学的ストレスが主な原因因子であったが、経済的ストレスは直接的な役割を果たしていないようであった。
V-A. 心理学的
このサブカテゴリーには、例えば、慢性ストレス（反復ストレス、慢性軽度ストレス、慢性心理的ストレス、多重慢性ストレス、行動ストレス、幼少期のトラウマ、死別、慢性拘束ストレス、高仕事ストレス）、低精神活動（認知的に関与する活動が少ない、目的を持った活動が少ない、余暇活動／趣味が少ない、音楽／絵画／瞑想／読書／美術／工芸品が少ない）などが含まれる。
V-B. 社会学的
このサブカテゴリーには、社会的孤立（孤立、孤独、一人暮らし、未婚、母子分離、社会活動指数の低さ、職場での社会的支援の低さ、生活空間の狭さ）、低学歴（文盲）などが含まれる。
V-C. 経済的な状況
このサブカテゴリーには、経済的ストレス（幼少期の社会経済状況）などが含まれる。
3D. 参考文献-第3章
[1] Kostoff RN. Pervasive Causes of Disease. Georgia Institute of Technology. 2015. PDF.
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