アミロイドβオリゴマー仮説 12の治療アプローチ

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アルツハイマー病 アミロイドβオリゴマーの凝集と蓄積

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概要

アミロイドβオリゴマー仮説の歴史

アルツハイマー病につながる脳損傷は、可溶性アミロイドβオリゴマーによって引き起こされるというアミロイドβオリゴマー仮説は1998年に提案された。

アミロイドβオリゴマーに関する記事は4000以上も公開されており、400以上の査読論文が含まれている。

2013年に「アミロイドβカスケード仮説」から「アミロイドβオリゴマー仮説」に取って変わったと研究者によって提案された。[R]

アミロイドβオリゴマー

アミロイドβには大きく、単一のモノマー、中間体のオリゴマー、凝集したプラークに分類され、アミロイドβオリゴマーは、アミロイドβの中でも最も毒性が強く病原性のある形態として広く認識されている。[R]

Aβオリゴマー抗体によるADマウスの改善

アミロイドβオリゴマーが認知症の発症に関わるという直接的な証拠は、ADマウスへのアミロイドβオリゴマー抗体使用によるアルツハイマー病症状と記憶能力の救済に基づく。[R]

アルツハイマー病患者の高いアミロイドβオリゴマー

またアルツハイマー病脳内では、アミロイドβオリゴマーの平均レベルは、モノマーをはるかに上回る[R][R]

多くの種類のアミロイドβオリゴマー

アミロイドβオリゴマーは多くの種類が特定されているが、どの種がアルツハイマー病と関連するかは明らかになっていない。[R]

多くの種類のアミロイドβオリゴマーがアルツハイマー病と関連する毒性経路に関与する可能性と、少数のアミロイドβオリゴマーの種だけが関連する2つの可能性が考えられている。[R]

ただしアミロイドβオリゴマーの毒性種に関して反する研究もあり、一般的な合意はあるが、完全な同意は成立していない。

アミロイドβオリゴマー HMWとLMW

タイプ1・アミロイドβオリゴマー(HMW)/ピーク1<毒性種?>

毒性アミロイドβオリゴマーは分子量が50kDaより大きい高分子量であるように見える。[R] (アミロイドβモノマーは4.5kDa、プロトフィブリルとの境界線は100kDaあたり)

高分子量のアミロイドβオリゴマーのみが培養海馬ニューロンと結合できる。

フィブリルの形成は緩やか[R]

「off-pathway」凝集繊維形成の経路外

HMW毒性仮説

HMWアミロイドβオリゴマーは、ニューロン、ミクログリアへの毒性を誘発するLMWアミロイドβオリゴマーとアミロイドβプラークの間の中間種である可能性がある。

ヒトの脳内ではHMWとLMWは複雑な平衡状態を維持しており、アルツハイマー病患者ではHMWが優勢である可能性がある。[R]

HMW毒性の議論

可溶性HMWアミロイドβは低分子量のLMW種に解離することにより、毒性オリゴマーのリザーバー(備蓄)として機能している可能性がある。[R]

アルツハイマー病脳から抽出された可溶性HMWを含むアミロイドβ凝集体の大部分は無害であり、可溶性、拡散性であったごく一部のアミロイドβが毒性を引き起こす。[R]

タイプ2・アミロイドβオリゴマー(LMW)/ピーク2<非毒性?>

非毒性アミロイドβオリゴマーは反対に50kDa未満の低分子量[R]

フィブリルを急速に形成する。[R]

「on-pathway」凝集繊維を形成する中間体

ピログルタミル化アミロイドβ

ピログルタミル化アミロイドβが総アミロイドβ濃度の5~33%含むときにアミロイドβのミスフォールディングを引き起こし非常に毒性の高い凝集体となる。[R]

さらに、アミロイドβの凝集速度も加速化する。[R]

ある研究グループは、アルツハイマー病患者の脳ではピログルタミル化アミロイドβオリゴマーが最も豊富なアミロイドβオリゴマー種である可能を発見した。[R]

アミロイドβ オン&オフ-パスウェイ

アミロイドβオリゴマー種には、原繊維形状になるまでの経路上にある「on-pathway」と、その経路にはない「off-pathway」があるという仮説が多くのデータから支持されている。最も毒性が高いのは「on-pathway」オリゴマー種[R]

アミロイドβオリゴマーのタイプ1、2(HMW / LMW)分類と相関が見られており、HMWは「off-pathway」にあり、LMWは「on-pathway」にあることが示されている。

ジチロシン架橋・銅

銅はオリゴマーの立体配座でアミロイドβを安定化させる。[R]

高い銅と酸化ストレスの条件下で、アミロイドβのジチロシン架橋によるオリゴマー形成が促進される。これはアルツハイマー病の病因に重要な役割を果たす可能性がある。[R]

ジチロシンの架橋が少なくとも4量体までのアミロイドβの自己組織化を促進することが予測されている。[R]

銅の比率が異なるとアミロイドβ凝集に異なる影響をおよぼす。

オリゴマーがフィブリルよりも毒性をもつ理由

1.オリゴマー表面の疎水性部分はβ-シートが露出されているが、フィブリルでは相互に組み合わさってフィブリル内部に隠れる。

2.オリゴマーはサイズがより小さいため、より長いフィブリルと比較して組織内を容易に拡散することができる。

3.オリゴマーの開かれている活性末端の数がフィブリルよりも多く存在するため、オリゴマーと細胞標的との相互作用がより促進される。

4.オリゴマーは非常に不安定な無秩序構造であり、フィブリルは安定した組織化分子である。

 

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www.tandfonline.com/doi/abs/10.1586/ern.10.29?journalCode=iern20

受容体仮説

PrPc仮説

細胞プリオンタンパク質(PrP c)は潜在的にアミロイドβオリゴマーと高い親和性をもつ受容体である。[R][R]

神経変性疾患プリオン仮説と10の治療候補

 

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6004937/

アミロイドβオリゴマーの毒素受容体リスト
  • 代謝型グルタミン酸受容体5(mGluR5)
  • NMDAR
  • シグマ-2受容体/プロゲステロン受容体膜成分1(PGRMC1)
  • Wnt受容体 Frizzled
  • ニューロリギン
  • エフリンB型受容体2(EphB2)
  • エフリンA型受容体A(EphA4)
  • p75ニューロトロフィン受容体(p75NTR)
  • α7-ニコチン性アセチルコリン受容体(α7nAChR)
  • アドレナリン受容体
  • 糖化最終産物受容体(RAGE)
  • カルシウムチャネル
  • 白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーBメンバー2(LILRB2)/対Ig受容体B(PirB )
  • N-ホルミルペプチド受容体2(FPR2)
  • 免疫グロブリンガンマのFc領域受容体II-B(のFc γ RIIB)
  • 一過性受容体電位メラスタチン2(TRPM2)
  • インスリン受容体(IR)
  • AMPA受容体

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6004937/

アミロイドβオリゴマーの蓄積要因 機序別の対策

タンパク質恒常性の低下

タンパク質が飽和しタンパク質の恒常性システムが損なわれることで、アミロイドβの毒に大きな変化が生じる。[R][R]

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臨界濃度より低い場合、ほとんどのタンパク質は単量体と小さいオリゴマーで占められる。臨界濃度を超えると、アミロイド原繊維などのタンパク質は不要性凝集体を形成し始める。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4643722/figure/F1/

オートファジーを活性させる50の方法

間質液からのアミロイドβオリゴマークリアランス低下

間質液中にアミロイドβオリゴマーが存在することが示されている。[R]

リンパ系を介したクリアランスは、アミロイドβオリゴマーのサイズと逆相関する[R]

加齢などによるリンパ機能の障害は、アミロイドβオリゴマーを蓄積させる可能性が高い要因であると考えられている。[R]

タウ・アミロイドβクリアランス 脳のアクアポリンAQP4

外傷性脳損傷

外傷性脳損傷はアルツハイマー病の危険因子であり外傷性脳損傷患者の55%でアルツハイマー病を発症する。アミロイドβオリゴマーを含む可溶性アミロイドβレベルは、外傷性脳損傷の重症度とともに増加する。[R]

アルツハイマー病(AD)の神経病理発生の根底にあるメカニズムは、細胞プリオンタンパク質(PrP C)とアミロイド-βオリゴマーの相互作用によって始まることが示唆されている。[R]

外傷性脳損傷(TBI)、大気汚染物質、食事と睡眠の質の低下、代謝性疾患(2型糖尿病や高コレステロール血症など)がアミロイドβオリゴマーの蓄積を引き起こし、最終的にアルツハイマー病(散発性)を引き起こす。[R]

睡眠の質の低下

慢性的な睡眠制限は脳の炎症とシナプスの喪失を促進し、アミロイドβオリゴマーによって誘発されるマウスの記憶障害を増強する。アミロイドβオリゴマーは睡眠・覚醒パターンを混乱させることから睡眠の質の悪化とアルツハイマー病は相互作用によって悪化する。[R]

睡眠障害を改善させる123の方法

睡眠を改善する7つ方法と研究(認知症・アルツハイマー)

糖尿病

糖尿病患者で観察されるグルコース濃度の上昇(10​​ mM)は膜活性Aβ-42オリゴマーの形成を促進することが示唆される。[R]

アルツハイマー病発症因子 インスリン感受性、インスリンシグナル伝達の改善

高コレステロール

高コレステロールは、アミロイドβオリゴマーの早期の蓄積を促進する。[R]

コレステロールセンサー肝臓X受容体(LXR) 26の活性化方法

sd-LDL/超悪玉コレステロール

脳内コレステロール排出酵素 CYP46A1

ApoE4

ApoE4は病理学的アミロイドβオリゴマーを強く安定化させる。[R][R]

ApoE4はアミロイドβのオリゴマー化を増加させ、記憶障害を加速し、アルツハイマー病の早期認知機能低下につながる[R]

ApoE4対立遺伝子のリスクと治療アプローチ

アストロサイトによるアミロイドβクリアランス

複数のメカニズム

アストロサイトは複数のメカニズムを介してアミロイドβクリアランスを媒介する[R][R] [R][R]

LRP1はアミロイドβモノマーの取り込みには効果的だが、アミロイドβオリゴマーには効果がない。[R]

スカベンジャー受容体クラスBタイプI(SCARB1)はアミロイドβフィブリルと相互作用する。[R]

RAGEは、アミロイドβの3つの形態と相互作用することができる。[R]

マトリックスメタロプロテイナーゼ9(MMP9)はモノマーおよびフィブリルの両方に対して有効。[R]

新規アストロサイトクリアランス経路 受容体PEA15は高レベルのアミロイドβによってアップレギュレートされ、アミロイドβの食作用が調節される。[R]

アミロイドβフィブリルは苦手

アストロサイトはアミロイドβのサイズにより排出除去する能力に差がある。アミロイドβオリゴマーと比べるとアミロイドβフィブリルの除去がむずかしい。[R]

ミクログリアクリアランスの妨害

ミクログリアは貪食作用によってアミロイドβ原線維をクリアすることができるが、アミロイドβオリゴマーによって妨害される。[R]

グルタチオン分泌の妨害

アミロイドβモノマーはアミロイドβオリゴマーやアミロイドβフィブリルよりもアストロサイトからのグルタチオン放出を効果的に刺激する。アミロイドβオリゴマーの割合が増加すると相対的にグルタチオン放出を減少させ脳の抗酸化バランスを変更してしまう。[R]

グルタチオンの作用(認知症・アルツハイマー)

グルタチオンを増やす8つの戦略

インスリン

アミロイドβオリゴマーとインスリンシグナル伝達の2つの病因は相互作用によって悪循環を引き起こす。[R]

インスリンシグナル伝達は、アミロイドβオリゴマーの蓄積[R]と神経毒性[R]から保護する。[R]したがって、糖尿病はアミロイドβオリゴマーの蓄積と損傷の増加に結びつく。

また、アミロイドβオリゴマー自体も炎症促進のメカニズムを介してインスリンシグナル伝達を破壊する。[R]

脳インスリンシグナル伝達刺激による回復

脳インスリンシグナル伝達の刺激は、アミロイドβオリゴマーによって誘発される細胞ストレス、シナプス機能障害を相殺することができる。[R]

ADマウスのGLP-1 / GIP /グルカゴン受容体アゴニストによる神経保護効果[R]

アルツハイマー病発症因子 インスリン感受性、インスリンシグナル伝達の改善

グリンパティック系クリアランス

グリンパティックシステムは近年発見された、中枢神経系から老廃物を排出するメカニズム[R]

アルツハイマー病マウスモデルの研究では、アミロイドβオリゴマーの形成により脳からのグリンパティック系を介した排出が減少することが示されている[R]

排出がむずかしいHMW

特にサイズの大きいHMWアミロイドβオリゴマーは、グリンパティック系によって脳から除去することが困難となる可能性があることが示されている。[R]

睡眠の質の低下

不眠症患者では、アミロイドβが大きく増加することがわかっており、睡眠の質の低下もリンパ系の活動に影響を与えることがわかっている[R]

グリンパティック系

血液脳髄液関門(BCSFB)

血液脳髄液関門の完全性がアルツハイマー病では破壊されていることが示されている。[R]

マトリックスメタロプロテアーゼ

この破壊はアミロイドβオリゴマーがマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の発現、活性を増加させることより誘発される可能性があるという証拠が示されている。[R]

マトリックスメタロプロテアーゼの阻害による早期治療はアルツハイマー病の神経炎症を減少させる可能性がある。

遷移金属(銅・鉄・亜鉛・アルミニウム)

銅、鉄、亜鉛などの遷移金属は、様々なアミロイド疾患の進行に重要な役割を果たしていると考えられている。[R]

これらの金属がアミロイド形成の加速効果または抑制効果をもつことについて討論されている。[R][R]

EGCG

EGCGは亜鉛、銅、鉄、アルミニウムなどさまざまな金属に対してキレート化作用を金属媒介のアミロイド形成を直接的に減衰させる。[R]

クルクミン

クルクミンは還元作用をもつ銅、鉄などの金属をキレート化することが示されている。[R]

クルクミンは銅(Cu2+)によって引き起こされるアミロイドβ42の凝集を阻害する。[R]

アミロイドβオリゴマー 治療アプローチ

アミロイドβオリゴマー阻害・産生の減少

  • 抗Aβ免疫療法
  • β-セクレターゼ(BACE)阻害剤
  • 抗Aβ凝集剤
アデュカヌマブ

アデュカヌマブはアミロイドβオリゴマーとフィブリルを標的とする抗体。

HMWとLMWの両方に対して結合を示す。[R]

アルツハイマー病患者へのバピネオズマブ、aducanumabなどの不溶性アミロイドβ凝集体と結合する抗体は、ARIAのリスク増加と関連している。アデュカヌマブ投与患者のARIAの高い発生率(10 mg / kg)41%。[R][R]

BAN2401

可溶性アミロイドβプロトフィブリルに選択的に結合する抗Aβプロトフィブリル抗体 。[R][R]

huPMN310

[R]

SAR228810

[R]

BACE阻害剤

アルツハイマー病/APP βセクレターゼ(BACE1) β切断の過剰/BACE阻害剤

ARIA(アミロイド関連画像異常)

amyloid-related imaging abnormalities

抗アミロイド薬(特にアデュカヌマブなどの人モノクローナル抗体)の使用により、アルツハイマー病患者の神経画像で見られるもっとも一般的な異常。アルツハイマー病患者で自然発生的に生じることはめったにないことが示唆されている。[R]

ARIA-EとARIA-Hの2種類がある。

文献上、ARIA-E症例の多くは無症候性。臨床症状のある症例は、通常投与後4~8週間以内に発生する。高血管アミロイドの遺伝的危険因子をもつ患者でより一般的と推定されている。[R]

抗アミロイドβ抗体薬の落とし穴と約束[R]

アミロイドクリアランスの低下

ARIAの影響を受ける領域は実質的にアミロイドβクリアランスと関連している。[R]

脳アミロイド血管障害(CAA)を伴う微小血管系の機能不全は、脳からのアミロイドのクリアランスが減少し、アミロイド血管障害およびアミロイド沈着が悪化する可能性がある。[R]

アミロイドクリアランスマーカーとしてのARIA?

小規模な免疫療法試験では、ARIAが生じた患者で最大の臨床的改善が見られた。ARIAは実際には有害性を意味するのではなくアミロイドクリアランスの有効性のマーカーである可能性があることが示唆される。[R]

アミロイドβクリアランスを増加させる(覚書き)

ARIA-E(edema)

可溶化した Aβ が血管周囲リンパ排液路に流れ込むも十分ドレナージされずに溢れて浮腫性変化が生じたもの。[R]

アデュカヌマブで治療された被験者の22%(27/125)がARIA-Eを発症し、33%が症候性であり、通常は軽度であった。[R]

ソラネズマブは、可溶性アミロイドβ中間体に結合するヒト化IgG1、。ARIA-Eは、ソラネズマブ治療を受けた18人の被験者で起こったが常に無症候性であり、発生率は低くかった(1.1%)。ARIA-HはARIA-Eよりも高頻度であったがプラセボ郡と有意な差はなかった。[R]

症状示す患者では頭痛、精神状態の変化、錯乱、嘔吐、吐き気、振戦および歩行障害が含まれることがある。[R]

ApoE4・高用量グループでの高いリスク

ARIA-Eは、高用量のバピネズマブおよびAPOE4と有意に関連。バピネズマブの投与では18のARIA-Eの症例のうち6つでApoE4/4ホモキャリアであった。[R][[R]

ARIA-H(Hemorrhage)

ARIA-HのHはヘモジデリン沈着を意味する。血管壁のアミロイドβが中途半端に引き抜かれたことにより、血管壁が脆弱化し出血性変化が生じたもの。[R]

アデュカヌマブで治療された被験者でARIA-Eを発症した被験者のうち、15人(56%)がARIA-HでありApoE4において用量依存的であった。[R]

ARIA-Eが危険因子となっている可能性がある。

アミロイドβオリゴマー受容体の阻害

現在、臨床試験で標的とされているアミロイドβオリゴマー受容体

  • RAGE
  • Sigma-2受容体
  • カルシウムチャネル
  • インスリン受容体

アミロイドβオリゴマーを誘発するシグナル伝達経路の妨害

  • チロシンキナーゼ
  • Tyr K
  • Fyn
  • c-Abl
  • CDK5 /GSK3β
推定治療標的

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25205809

ジチロシン架橋・銅対策

銅のキレート
銅の摂取制限
酸化ストレスの軽減
亜鉛

アミロイドβ40、アミロイドβ42の線維化形成を阻害。

亜鉛と認知症 キレートサプリメントの違い

シャペロン

オリゴマー、原線維のような異常タンパク凝集物と相互作用し、毒性とならないよう阻害する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28424588

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23602994

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22802614

ヒートショックプロテイン(分子シャペロン)神経変性疾患

HSP70の抗アルツハイマー病作用と30の活性方法

シャペロン介在性オートファジー(CMA)と神経変性疾患

HSF-1

 

抗アミロイド化合物

ハーブ

クルクミン

クルクミンはアミロイドβオリゴマーβシート構造の破壊剤[R]

神経毒性を軽減し、細胞傷害性のオリゴマーの出現を防止することができる[R][R][R][R][R]

クルクミンは、α-シヌクレインオリゴマー形成の突然変異を阻害[R]

リポソームクルクミンが、アミロイドβオリゴマーと原線維の凝集を阻害した。[R]

クルクミン

レスベラトール

レスベラトロールは、アミロイドβおよび膵島アミロイドポリペプチド(IAPP)のアミロイド形成経路に影響を及ぼす。特にアミロイドβ凝集に対する効果が最もよく特徴付けられている。

レスベラトロールは、オリゴマー形成は防止しないが、原線維の形成を遅らせ、形成されたプレ原線維を分解することができる。そしてオリゴマー種を大幅に構造変化させることによりアミロイドβの誘発による毒性を軽減する。[R]

レスベラトロールの多彩な神経保護効果(認知症・アルツハイマー病)

ミルクシスル

解毒ハーブ ミルクシスルの多彩な抗認知症効果

ベルベリン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22785403

ビフラボノイド(二量体フラボノイド)イチョウ葉

二量体フラボノイドがモノフラボノイドよりも、アミロイド毒性、原線維形成を効果的かつ特異的に阻害する。非毒性のアミロイドオリゴマーを形成

フェルラ酸

フェルラ酸は、アミロイドβ42モノマーがオリゴマーへと移行するのを阻害するが、オリゴマーからフィブリル(原線維)への移行は促進する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23727899

フェルラ酸(神経変性疾患・認知症)

フェノール化合物(ミリセチン、ロスマリン酸、フェルラ酸、クルクミンなど)

 アミロイド繊維の形成抑制

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26092627

ジンセノサイド(朝鮮人参)

ジンセノサイドは、アミロイド繊維の形成を1/3に抑制 in vitro

タキシフォリン

タキシフォリンの投与は脳アミロイド血管障害マウスモデルのアミロイドβオリゴマーレベルの大幅な低下を示した。[R][R]

解毒ハーブ ミルクシスルの多彩な抗認知症効果

食品

EGCG(緑茶)/多能性抗アミロイド剤

緑茶カテキンEGCGは、アミロイドβモノマー、オリゴマーの両方に作用するが、単にアミロイド凝集を阻害するというよりは、形成後のアミロイド凝集体(中間体)を安定したオリゴマーにリモデリング(改造)する能力にその特徴がある。[R][R]

EGCGはシッフ塩基形成を介して標的タンパク質のリジンに共有結合することで、アミロイド凝集体を非毒性にリモデリングする。[R]

EGCGは6量体のアミロイドβのオリゴマー化を阻止、オリゴマー化の促進も行う。[R]

緑茶カテキン/EGCG(認知症・アルツハイマー)

オリーブオイル
オレオカンタール

オレオカンタールは、タウによるβシートの二次構造変化を影響を防ぎ、濃度依存的にタウのアミロイド形成を阻害する。[R]

オレウロペイン

エキストラヴァージンオリーブオイルに豊富に含まれるポリフェノールであるオレウロペインアグリコンは、アミロイドβ1-42の毒性オリゴマーへの凝集を阻害する。[R]

ルチン

ルチンは用量依存的にアミロイドβ42の線維化を阻害。

活性酸素種、NO、グルタチオンジスルフィド(GSSG)およびマロンジアルデヒド(MDA)の形成を減少させ、誘導性一酸化窒素シンターゼ(iNOS)活性を低下させ、ミトコンドリア損傷を軽減し、グルタチオン(GSH)/ GSSG比、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、カタラーゼ(CAT)およびグルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)の活性を増強し、 ミクログリアにおける TNF-αおよびIL-1β 生成を減少させることによって炎症促進性サイトカインの産生を調節する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22445961

ルチンを経口投与されたマウスのアミロイドβオリゴマー活性が低下、

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24512768

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22445961

ビタミン・栄養素

DHA・EPA

DHA補給がADマウスの毒性の低いアミロイドβオリゴマーを増加させ、毒性の高い前線維性アミロイドβオリゴマーを減少させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26369878

n-3系多価不飽和脂肪酸(PUFA)オメガ3 EPA・DHA(認知症・アルツハイマー)

薬理学的アプローチ/ドラッグ・リポジショニング

カルベジロール

構造解析によりカルベジロール、ロリトラサイクリン、ダウノマイシンはアミロイドβ原繊維形成を阻害することが示された。[R]

非選択的β-アドレナリン受容体遮断薬であるカルベジロールの慢性経口投与が、ADマウスモデルで脳アミロイドβオリゴマーレベルと認知機能低下を有意に減少させる。[R]

リファンピシン・ドキシサイクリン

マイコバクテリウム感染症で最も頻繁に処方されるリファンピシンは、おそらくアミロイドβの産生の減少とクリアランスの増加により、用量依存的にアミロイド-β原線維の減少に効果を示す。[R]

リファンピシンが細胞内のアミロイドβオリゴマー、タウ、αシヌクレインのオリゴマー形成を阻害[R]

ドキシサイクリンとリファンピンによる治療は、軽度から中等度のAD患者に治療的役割を果たしている可能性がある。[R][R]

リファンピシン

クリオキノール

抗真菌薬、抗寄生虫 クリオキノールは、血液脳関門を通過して、アミロイドβ業種の毒性に関与する2つの金属イオン(二価の銅と二価の亜鉛)に結合し、脳内のアミロイドβプラークの減少を引き起こす。クリオキノールの投与はADマウスの作業記憶を改善する。[R]

ベキサロテン

皮膚T細胞リンパ腫の治療に使用されるレチノイドX受容体拮抗薬 家族性AD変異を過剰発現しているマウスの神経変性を逆転させ、認知を改善し、アミロイド-βのレベルを低下させることが示されている。[R]

カルムスチン

in vivoで細胞培養、アミロイドβ40が75%減少し、アミロイド斑が81%減少、sAPPαのレベルは45%増加。[R]

トリメタジジン

[R]

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