COVID-19の診断例におけるLong COVIDの有病率、特徴および予測因子について
Prevalence, characteristics, and predictors of Long COVID among diagnosed cases of COVID-19

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Long-COVID/後遺症ワクチン後遺症

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www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.01.04.21268536v1.full

この記事はプレプリントであり、査読を受けていない[どういう意味か?] まだ評価されていない新しい医学研究を報告しているため、臨床診療の指針として使用するべきではない。

概要

背景

Long-COVIDやCOVID-19後の長期合併症は、健康やQOLに影響を与える可能性がある。その負担と予測因子に関する知識は、その予防と管理に役立つ可能性がある。ほとんどの研究は高所得国からのものであり、重症例に焦点を当てている。我々は、当院の患者におけるLong COVIDの有病率を推定し、その特徴および予測因子を明らかにするために本研究を行った。

方法

我々は、RTPCR(Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction)によりSARS-COV-2感染が確認され、入院または外来で検査を受けた成人(18歳以上)患者を募集した。SARS-COV-2感染と診断された後,4週間後に電話による追跡調査を行い,社会人口統計学的データ,臨床歴,ワクチン接種歴,診断時のCycle threshold(Ct)値,その他の変数について収集した.Long COVIDの特徴を聞き出し,Long COVIDの予測因子を見つけるために多変量ロジスティック回帰を行った.

結果

追跡期間中央値44日(四分位範囲(IQR):39,47)の487人の個人データを解析した。全体として、Long COVIDは29.2%(95%信頼区間(CI):25.3%、33.4%)の参加者から報告された。軽症/中等症患者(n=415)におけるLong COVIDの有病率は23.4%(95%信頼区間:19.5%,27.7%)であり、重症/重篤例(n=72)では62.5%(95%信頼区間:50.7%,73%)であった。COVIDの症状で最も多かったのは,疲労(64.8%)で,次いで咳(32.4%)であった。COVIDの統計的に有意な予測因子は,-既往症(Adjusted Odds ratio (aOR)=2.00, 95% CI: 1.16,3.44),COVID-19 の急性期により多くの症状を有すること(aOR=11.24, 95% CI: 4.44), -長期的なCOVIDの予測因子であった. 24,95% CI:4.00,31.51),COVID-19 ワクチンの2回接種(aOR=2.32,95% CI:1.17,4.58), 重症度(aOR=5.71,95% CI:3.00,10.89) および入院(オッズ比(OR)=3.89,95% CI:2.49,6.08) であった。

結論

COVID-19症例のかなりの割合がLong COVIDの症状を報告していた。COVID-19の症状を客観的に評価し,生物学的および放射線学的マーカーを見出すために,Long COVIDに関するさらなる研究が必要である。

はじめに

COVID-19は2020年3月にパンデミック宣言された。(1) 世界では、2億6300万人が診断され、約500万人がCOVID-19により死亡したと報告されている。(2) 世界中の保健システムは、SAR-COV-2ウイルスの蔓延を止め、COVID-19による死亡や合併症を防ぐために努力している。急性疾患とは別に、COVID-19の慢性的影響に関する対話が活発化し、世界中の医療従事者が軽症の場合でもCOVID後の合併症を報告するようになった。(3)コビド19の症状が回復した後も持続したり、新たな症状が発生することが確認された。ロングCOVID、慢性COVID症候群、ロングホーラーCOVID、COVID-19の急性後遺症、急性後COVID19症候群など、この状態を説明するために複数の命名規則が現れ始めた。(4,5)

ロングホーラーCOVIDは広く議論され、この現象を理解するための研究が開始された。(6) しかし、Long COVIDの定義は広く受け入れられておらず、診断や治療が困難な状態であった。(7)NICE(National Institute for Health and Care Excellence)は、いち早くLong COVIDの定義を示す迅速なガイドラインを発表している。(8) NICEは、急性COVID-19の後に継続または発症する徴候や症状を長期COVIDと定義しており、症状が継続するCOVID-19(4週間から12週間)とCOVID-19後症候群(12週間以上)の両方を含んでいる。(9)同様に、米国疾病対策予防センター(CDC)は、ロングCOVIDを、COVID-19の原因となるウイルスに初めて感染した4週間以上後に人々が経験し得る、新規、再発、継続する健康問題の広い範囲を含むポストCOVID状態として定義している。(10)WHOは最近、デルファイ法に基づいてロングCOVIDを定義する文書を発表した。(11)

研究により、ロングCOVIDは体内のほぼすべてのシステムに影響を与えることが示されている。(12)文献に最も多く記載されているのは、呼吸器障害、心血管系障害、神経認知障害、精神衛生障害、代謝障害などである。症状は、疲労、息切れ、咳、不安、抑うつ、動悸、胸部痛、筋肉痛、認知機能障害(「ブレインフォグ」)、嗅覚障害など、多岐に渡る。(12)新しい症状が特定され、証拠が現れると、長いCOVIDに含まれる。(13)特に先進国では、長引くCOVIDの負担と特徴を推定するために多くの取り組みが開始されている。英国の国家統計局(ONS)は、全国コロナウイルス(COVID-19)感染調査(CIS)を用いて、長いCOVIDの有病率と危険因子の推定値を示している。(14) COVID Symptom study appもデータソースの一つである。(15) アメリカの国立衛生研究所もLong COVIDを研究するための新しい取り組みを開始し、より多くのエビデンスをもたらすことが期待されている。(6) 独立した研究者も、この現象の理解に取り組んでいる。

インドでは、Long COVIDの負担に対する注目度は著しく低い。(16)この研究の構想期間中、インドにおけるLong COVIDの負担を測定した研究論文は、査読付き雑誌に掲載されていなかった。今日、インドのCOVID-19の患者数は3,400万人を超えている。(17)これは、膨大な数の患者がLong COVIDに苦しんでいることになる。活動中の患者が減少すれば、すでに手一杯の医療システムは、ロングCOVIDという形で公衆衛生の危機を再び目の当たりにすることになりかねない。これを軽減するために、我々はLong COVIDについて明確な考えを持ち、より良い管理戦略を立てる必要がある。COVID後のケアクリニックは、すでに国内のいくつかの地域で機能している。(18) また、インド政府はCOVID後の後遺症の管理に関するガイドラインを発表している(19)。(19) しかし、長期のCOVIDに関するシステマティックレビューにはインドからの研究が含まれておらず、インドではこの疾患に関するエビデンスギャップが大きい。したがって、この疾患に対する切望される洞察をもたらすために、インドにおける長期COVIDの負担、特徴、および予測因子を測定する研究を実施することが適切である。

研究方法

我々は、Revere Transcription polymerase chain reaction(RTPCR)陽性COVID-19症例のコホートを追跡調査することにより、Long COVIDの有病率、特性、予測因子を推定した。本研究は、3次医療を担う公立病院であり研究機関でもあるAll India Institute of Medical Sciences(AIIMS)ブバネシュワルで実施された。研究対象は、4月から9月までにAIIMS BhubaneswarからRTPCRテストで診断されたCOVID-19の成人症例(年齢18歳以上)である。18歳未満および妊娠中の女性は除外した。

AIIMS BhubaneswarのCOVID-19スクリーニングOPDデータベースとCOVID-19により入院した患者の記録にアクセスした。データベースは、電話番号が不明な人、期限切れの患者、18歳未満の人を除外してクリーンアップした。NICEガイドラインに基づく運用上の定義に従って,COVID-19の診断日から4週間後に,これらの個人に電話で連絡を取った。口頭での同意を得た後、社会統計学的詳細、慢性疾患や物質使用を含む過去の病歴、COVID-19の急性症状、受けた治療などを記録するために詳細な電話によるインタビューを行った。参加者は身長と体重を自己申告し、BMI(Body Mass Index)を算出した。BMIは世界保健機関の基準(W.H.O)に基づいて分類された。(20) COVID-19ワクチン接種歴に関するデータも収集された。この後、疲労、咳、味覚・嗅覚の喪失、認知機能障害(Brain fog)などを含む自己申告の長いCOVID症状とその特徴、および自由形式の質問が行われた。インタビュー質問は、W.H.O Global COVID-19 Clinical Platform Case Report Form (CRF) for Post COVID condition (Post COVID-19 CRF) から引用した。(21) 本研究のデータはすべて大学院生の著者によって収集された。質問票の事前テストが行われ、実際のデータ収集を開始する前に監修の電話がかけられた。電話インタビュー中に収集したデータは、EpiCollect5 アプリに直接入力した。2 回の試行で連絡が取れなかった個人は除外した。COVID-19の診断時のRTPCRサイクル閾値(Ct)値を病院データベースから検索し、Long COVID症状との関連性を検討した。

サンプルサイズと統計解析

本研究のサンプルサイズは、軽度から中等度の症例と重度の症例に分けて算出した。これまでの推定に基づき、軽度から中等度の症例では有病率20%とし、必要なサンプルサイズは400とした(14)。(14) 重症例については、Long COVIDの有病率を50%と仮定し、サンプルサイズは100と算出された。いずれの計算においても、相対精度20%を使用した。

データは EpiCollect5 を用いて収集し、Microsoft Excel にインポートしてクリーニングを行った。データの解析は統計ソフトR(バージョン3.6.3)で行った。Long COVIDの有病率は、Long COVIDの症状のいずれかを自己申告した参加者の数によって決定された。また、自己申告の症状の特徴は割合で示した。データは、軽度から中等度の患者と重度から重症の患者に分けて分析された。Long COVIDの予測因子を見つけるために、ロジスティック回帰を用いた。単変量解析の統計的有意性はp値0.05未満とした。多変量ロジスティック回帰は、95%信頼区間での調整オッズ比を得るために行われた。臨床的に重要な変数、および単変量解析でp値が0.2未満となった変数は、多変量モデルに追加された。

倫理的問題

AIIMS Bhubaneswarの機関倫理委員会(IEC)により、研究開始前に倫理的な承認を得た(IEC番号:T/IM-NF/CM&FM/21/37)。研究内容は各個人に説明され、データ収集を開始する前に電話による口頭での同意が取られた。この同意のプロセスは、施設倫理委員会によって承認された。データ収集後、参加者がLong COVIDの症状を有することが判明した場合、AIIMS Bhubaneswarの呼吸器内科にあるLong COVID OPDに紹介された。

結果

2021年4月から9月までのCOVID-19 RTPCR陽性例698例をリストアップし、そのうち189例と連絡が取れなかった。合計509名が本研究に参加することが可能であった。9 名から同意が得られなかったため、合計 500 名のインタビューが成功裏に行われた。データの予備評価では、13の項目で日付が間違っていたため、最終的な分析から除外された。最終的に487人のサンプルが分析された。(図1)参加者の追跡日数の中央値は44日(IQR=39,47)であった。

図1:研究参加者の選定を示すフローチャート

 

研究参加者の平均年齢は39歳(SD=15歳)で、18歳から88歳までであった。女性は199人(40.9%)で、参加者の大半は卒業生であった。参加者のほとんどは、無職か学生、または収入のない主婦であった。30人(6.2%)の参加者が、COVID-19の管理に関わる仕事に就いていると報告した。参加者の大半はBMIが正常であった。(表1)

表1 参加者(n=487)の社会人口統計学的特性、過去の病歴、ワクチン接種の状況

18名(3.7%)が今回のエピソード以前にCOVID-19に罹患していたと回答した。約10%が糖尿病や高血圧の既往歴があった。喘息、結核、不安神経症、癌、その他の慢性疾患などの併存疾患の病歴をあげた参加者は少なく、うつ病を報告した参加者はいなかった。自己申告による薬物使用の有無については1つの質問で回答し、54人(11.1%)がアルコールやタバコを含む何らかの薬物使用の履歴を回答した。ワクチンは2回接種が287人(58.9%)、1回接種が81人(16.6%)、全く接種していない人が119人(24.5%)った。コバキシンの服用経験者は過半数を占めた。ワクチン接種後の副作用を報告した参加者はほとんどいなかった。

臨床的特徴として、急性期には1〜4症状の参加者が多く、最も多い症状はFeverとCoughであった。W.H.O Post COVID-19 症例報告書の基準では,415 名(85.2%)が軽症から中等症,68 名(14%)が重症であり,4 名(0.8%)が重症化した.377名(77.4%)のほとんどが自宅隔離となり、外来治療、110名(22.6%)が入院となった。(表2)

表2:参加者(n=487)のCOVID-19の臨床的特徴および急性疾患の対処法

Long COVIDの全体的な有病率は29.2%(95%CI:25.3%,33.4%)であり、142名が報告した。サブグループ解析の結果,重症/重篤例(n=72)におけるLong COVIDの有病率は62.5%(95% CI: 50.7%,73%)であり,軽症/中等症例(n=415)の23.4%(95% CI: 19.5%,27.7%)より有意に高いことがわかった.(図2)COVID-19の急性期に無症状であった参加者(n=111)のうち、Long COVIDの症状を訴えたのは6名のみであった。

図2:自己報告されたLong COVID症状の割合

最も多く報告された症状は「疲労」92名(64.8%)、次いで「咳」46名(32.4%)であった。認知機能障害やBrain fogを報告したのは3名のみであった。COVID服用後の日常生活の制限については、大多数からは報告されなかったが、41名(28.9%)が何らかの活動制限があると報告している。長期のCOVIDを自己申告した142人のうち、131人(92.3%)が症状は重くないと認識していたが、11人(7.7%)が症状を強く感じていた。また、Long COVIDで医療機関を受診したのは49名(34.5%)であった。(表3)

表3:自己申告によるLong COVIDの症状とその特徴(n=142)

予測因子に関する解析の結果、年齢、性別、職業、BMI、物質使用歴、Cycle threshold(Ct)値はLong COVIDと有意な関連はなかった。既往症(調整オッズ比(aOR)=2.00(95%CI:1.16,3.44)),COVID-19ワクチン接種2回(aOR=2.32(95%CI:1.17,4.58)),より重度のCOVID-19病(aOR=5.71(95%CI:3.00,10.89))と急性期の症状数がより多くなったことはCOVID-19病と有意に関連することが示唆された。また、急性期入院はCOVID-19と有意に関連していたが(オッズ比3.89(95%CI:2.49,6.08))、この変数は重症度と共線関係にあるため多変量モデルには含まれなかった。(表4)

表4:自己申告の長いCOVID症状の予測因子

考察

長時間のCOVIDは世界中で広く研究されているが、インドからの研究は限られている。最近発表された生きたシステマティックレビューでは、低・中所得国や入院していない人を対象としたエビデンスの少なさなど、重要な研究ギャップが指摘されている(22)。(22)これらの研究ギャップの両方が本研究で扱われている。

本研究におけるLong COVIDの全有病率は29.2%であり、追跡期間の中央値は44日であった。これは、Office of National Statistics(英国)のNational Coronavirus(COVID-19)感染調査に基づく推定値と同程度である。この調査では、COVID-19陽性者の約5人に1人が5週間以上、すなわち21%(CI:19.9,22.1)の症状を呈すると推定されている。(14) 軽症から中等症の場合,COVID-19感染後4週間で症状が出現するLong COVIDは,我々の調査では23.4%であった.インドの研究では,サンプル数は少ないものの,軽症のCOVID-19におけるLong COVID症状は22.6%(疲労感の有病率)と報告されている。(23) 同様に、北インドの3次医療機関の患者を追跡調査した別の研究では、22%がLong COVIDを有していたと推定している。(24)サンプルサイズ72の重症から重篤な症例において、我々の研究では62.5%の有病率と推定された。これらの推定値は、pre-print serverに掲載されたインドの研究に類似しており、この研究では、回復後30日から40日経過した患者の74.3%が呼吸困難、50%以上が疲労と睡眠障害であったと報告している(25)。(25) 北インドの入院患者を対象にしたプレプリント誌の別の研究では、4~6週間の追跡調査後に40.3%のLong COVIDを推定している。(26)世界中の複数の研究により,重症例や入院例におけるLong COVID症状の高い有病率が報告されている.(27,28)

本研究で認められた最も一般的なCOVID症状として、疲労と咳が挙げられる。これは、インドからの他の研究と同様である。(23,24,25,29) COVID Symptom Studyアプリの自己報告症状やイギリスのNational Coronavirus (COVID-19) Infection Survey (CIS) でも、疲労が最も多く報告された症状であると記録されている。(14,15) Long COVIDに関する複数のシステマティックレビューやメタアナリシスでは、疲労が最も一般的な症状、またはLong COVIDの最初の3つの症状のうちの1つであるとされている。(12,22,30,31,32) インドで行われた最近の研究では、COVID-19 から回復して 3 か月経過した後でも疲労が見られると報告されている。(33)この研究では、疲労は自己申告であったが、複数の研究で一貫した所見として、疲労は実際、COVID長期症状の中で最も一般的であることが示されている(34)。(34)

Long COVIDの予測因子は、リスクのある集団の優先順位付けと介入策の設計に役立つため、重要である。我々の研究では、Long COVIDの最も強い予測因子の1つは、COVID-19の重症度と入院であった。これは、感染後4週間経過しても症状が持続する可能性が、重症であれば高くなる可能性があるため、直感的に分かることだ。このことは、急性感染時の入院(オッズ比[OR]2-9、95%CI 1-3-6-9)がCOVID後症候群発症の最も有意な予測因子であることを明らかにした系統的レビューで裏付けられている(31)。(31)COVID-19疾患の重症度と同様に,COVID-19疾患の急性期に複数の症状を有することは,Long COVIDと関連していた.この知見は、自己申告によるCOVID症状アプリの研究と同様である。(15)Long COVIDのもう一つの重要な予測因子は、糖尿病や高血圧などの既往症の存在であった。インドからの研究およびこのテーマに関するシステマティックレビューでは、既往症とLong COVIDの間に同様の強い関連があることが判明している。(25,30) 本研究における観察上のパラドックスとして、COVID-19のワクチン接種を2回受けた参加者は、Long COVIDを発症する確率が高いことが挙げられる。これは,COVID-19の症状を示し続ける可能性のあるワクチン接種者の生存率が高いためと思われる.しかし、この関連性についての文献は見つからず、今回の調査から因果関係を示唆することはできない。一般にLong COVIDとの関連が指摘されている年齢と性別は,本研究では有意な予測因子とはならなかった.2つの遺伝子の周期閾値(Ct)値も、Long COVIDの有意な予測因子ではなかった。

本研究の強みは、COVID-19の全例がRTPCRで診断され、誤判定のリスクが少ないことだ。Long COVIDを把握するために使用した質問票は、W.H.Oが推奨する標準症例報告書式から転用した。データは、患者の治療に携わる医師が収集し、これが調査結果の妥当性を向上させる。また、本研究には限界があった。Long COVIDの症状はすべて自己申告であったため、疲労のような症状の客観的評価は行われなかった。また、電話による問診のため、所見との相関を調べるための臨床検査やX線検査などの追加情報を収集することができなかった。4週間後にLong COVIDを評価し、それ以上のフォローアップは行わなかった。データ収集時に生存していなかった52人の死因は調査されておらず、彼らの死はLong covidの合併症に関連していたかもしれない。

先進国では、この現象を理解するために多くの大規模コホート研究が行われている。(35,36)インドでは、Long COVIDに関する同様の研究が不足しており、我々の研究コミュニティはこのギャップを埋める必要がある。症状を客観的に評価し、より長い期間症状を観察し、生物学的および放射線学的マーカーを研究するために、ロングコビドに関するさらなる研究が必要であり、これはより良い治療ガイドラインとコビド19病の包括的管理につながるものである。

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