www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC6290285/
2018 Sep-Oct
概要
早発性白髪（PGH）とは、白人では20歳未満、アフリカ系アメリカ人では30歳未満で白髪になることをいう。早期白髪は、個人の自尊心に深刻な影響を与える。早老症、アトピー、自己免疫疾患などとの関連が指摘されているが、正確な病因はまだわかっていない。PGHを発症した患者は、症候群や代謝性疾患の有無を確認する必要がある。染毛剤は、栄養補給後の美容上の懸念に対する治療の主な手段である。
キーワード カニティー、早発性白髪、白髪
はじめに
健康な髪は、一般的な健康状態と若さの証である。他の動物と異なり、人間の毛髪の機能については議論されている。とはいえ、髪は美的感覚のツールであり、非言語的なコミュニケーションの手段でもある。髪の毛の色やスタイルは、人の外見を大きく変え、その人のボディイメージを変える。髪の毛の白化は老齢の兆候と考えられているため、早発性白髪（PGH）は個人の自尊心に悪影響を及す。
髪の毛の白化は、キャニティーやアクロモトリチアとも呼ばれ、通常の加齢に伴って起こる。しかし、白髪が発生する年齢は、人種によって異なる。PGHは、白人では20歳前、黒人では30歳前に白髪になると定義されている[1]。白人の白髪発症の平均年齢は34±9.6歳、黒人では43.9±10.3歳である[1]。ある大規模な集団ベースの研究では、6%～23%の人が50歳までに50%の白髪になると報告されている[2]。
毛髪の色素沈着
毛髪の色素沈着は、黒、茶、金髪から赤まで、人間の最もユニークな特徴の一つである。ヒトの毛髪の色は、神経堤由来のメラノサイトが生成する色素メラニンによるものである。ヒトの毛包には、ユーメラニンとフェオメラニンという2種類のメラニンが存在する。髪の色の多様性は、主に黒褐色のユーメラニンと赤褐色のフェオメラニンの量と比率に起因する。メラノソームのpHとシステインレベルが、毛髪の表現型に影響を与えるという仮説が立てられている。pHが低下すると、チロシナーゼ活性が徐々に低下し、フェオメラニンが増加し、赤みがかった髪やブロンドの髪になる[3,4]。2012年の研究では、金髪の人にチロシナーゼ関連タンパク質1（TYRP1）の劣性の変異があることが示された[7]
皮膚の色素沈着と髪の毛の色素沈着にはさまざまな違いがある。メラノサイトは、毛球の中で5つのケラチノサイトと結びつき、「毛包-メラニンユニット」を形成している。一方、皮膚のメラノサイトは36個のケラチノサイトと結合して「表皮-メラニンユニット」を構成している[8,9]。色素生成が連続的に行われる皮膚とは異なり、毛髪のメラニン生成は毛周期の段階と密接に関連している。毛髪は、成長期には活発に色素沈着し、退行期には「オフ」になり、休止期には存在しない[10]。
色素沈着した髪の毛では、毛乳頭の先端にある色素ユニットは真珠のような黒い構造をしている[11]。白髪では、色素ユニットはぼやけ、メラノサイトは数が少なく丸みを帯び、毛球の近位部に色素の薄いオリゴデンドライト型のメラノサイトが見えるようになる[12]。このことは、白髪の病因の中心であると考えられている[13]。 皮質ケラチノサイトへのメラノソームの移行不良や、メラノサイトの変性によるメラニンの不連続性は、白髪の原因となる。毛包内の変性変化は、毛包内の樹状細胞の増加と関連している[1]。 最終的には、毛球内にメラニン生成メラノサイトは存在しない。
色素沈着した毛髪は、非色素沈着した毛髪よりも早期に終末分化する。非色素性毛髪の成長率、髄質の直径、平均直径は、色素性毛髪よりも高い[14,15,16]。
毛包幹細胞とメラノサイトには、遺伝的要素と環境的要素が影響する。テロメアの短縮、細胞数の減少、ある種の転写因子はすべて、この老化のプロセスに関係している。そして、これらの分子的変化は、毛髪繊維の構造的変化、メラニン生成の減少、ヘアサイクルのテロゲン期の延長につながります[17]。
分子レベルでは、毛髪の色素形成に影響を与えるさまざまな遺伝子やシグナル伝達経路が研究されている。骨形成タンパク質とアクチビンの受容体であるBmpr2とAcvr2aは、毛髪の色素形成に影響を与えることが知られている。Bmpr2とAcvr2の活性が低下すると、実験マウスでは早期白髪を引き起こす可能性がある[18]。Notchシグナル経路は、様々な生物学的プロセスに影響を与える。幹細胞因子(SCF)は、造血などの多くの生理現象に関与するサイトカインである。最近では，SCFとその受容体（キット）が，毛髪の成長期におけるメラニン生成に関与していることが示されている[20]。
白髪の病因の可能性
現在のところ、白髪の正確な病因はまだ解明されていない。PGHは常染色体優性の原疾患として発症する。PGHは常染色体優性の原疾患として発症し、プロジェリアやパンゲアのような早老症でも白髪が発生することがある。また、アトピー性疾患や自己免疫疾患との関連も報告されている[21]。
おそらく、髪の白髪に対する活性酸素種（ROS）の役割が最も研究されている。活発な成長期、すなわちアナゲン期には、毛包で活発なメラニン生成が行われる。このとき、チロシンの水酸化とジヒドロキシフェニルアラニンの酸化によってメラニンが生成され、膨大な酸化ストレスが蓄積される。Woodらは、白髪の毛包に過酸化水素が蓄積し、カタラーゼやメチオニンスルホキシドリダクターゼなどの抗酸化物質が発現していないことを明らかにした。この実験は、白髪にはプロオキシダントが関与しているという説を裏付けるものであった[23]。酸化ストレスは、紫外線（UV)汚染、感情的な要因、または炎症の原因によっても生じる。実験では、白髪の毛根でメラノサイトのアポトーシスと酸化的損傷が確認されている。さらに、外因性の酸化ストレスにより、毛包の白髪が増加することが示された[12]。マウスを使った実験では、紫外線が毛包に酸化ダメージを与え、白髪の原因となることが示された。また、抗酸化物質であるスーパーオキシドディスムターゼの保護効果も示されている[24]。心理的ストレスによる酸化ストレス負荷の増加を示す研究は数多くあり、感情的な要因も早期白髪に関与していることが示唆されている[25,26]。 トルコの若年成人を対象とした最近の研究では、PGHは、感情的ストレス、アルコール消費、遺伝的に素因のある男女の慢性疾患など、酸化ストレスを引き起こす要因と密接に関連していることが明らかになった[27]。その結果、血清マロナルドアルデヒド、全血還元型グルタチオン、血清第二鉄還元性抗酸化電位などのプロオキシダントが増加し、アンチオキシダントが減少することが明らかになった[28]。 Shiらは、白髪の毛包における抗酸化活性の低下を示した。彼らの実験によると、カタラーゼタンパク質の発現とヒドロキシルラジカル消去活性は、色素沈着していない毛包では強く抑制されていることが明らかになった[29]。
プロジェロイド症候群は、DNAの修復不良と関連している。そのため、DNAは酸化ストレスの影響を受けやすくなる[30]。白斑も早期に白髪化する疾患である。白斑患者のメラノサイトは、酸化ストレスに対してより敏感である。メラノサイトへの活性酸素のダメージは、幹細胞の異所性分化や分化したメラノサイトのアポトーシスを引き起こす[31]。
ビタミンB12の欠乏は、未知のメカニズムでPGHを引き起こす可能性がある。甲状腺ホルモンの減少は、早期白髪、脱毛症、毛髪形態の変化を引き起こす。甲状腺ホルモンのT3とT4は毛包に直接作用し、メラニン生成を増加させる[33]。
ある種の化学療法剤や抗マラリア剤はPGHを引き起こす可能性がある。これらの薬剤は、メラノサイトに見られる受容体チロシンキナーゼc-kitを阻害し、メラニン生成を減少させると考えられている。クロロキンは、不明なメカニズムでフェオメラニンの生成を優先的に減少させる[34,35,36,37]。
喫煙は、早期発症の無色透明症の病因として研究されている。研究の結果、喫煙と早期白髪化の間には有意な相関関係があることが明らかになった。この原因として考えられるのは、喫煙による身体へのプロオキシダント効果により、毛包メラノサイトへの活性酸素のダメージが増大することである[38,39,40,41]。
可逆的な毛髪の色素沈着は、栄養不足のタンパク質-エネルギー栄養失調や、タンパク質の慢性的な損失を伴う疾患で見られる。銅と鉄の欠乏も白髪の原因となる。ある研究では、PGH患者の銅のレベルが対照群に比べて有意に低いことが報告されている。しかし、この研究では、罹患者における亜鉛や鉄のレベルの低下は報告されなかった[42]。 インドの若年層を対象とした新しい研究では、PGHの傾向がある被験者において、フェリチン、カルシウム、ビタミンD3の血清レベルが低いことが報告されている[43]。 別の研究では、25歳未満のインド人患者における高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）レベルの低下とPGHの関連性が強調されている。また、PGHでは血清ビタミンB12値とビタミンD値が低いことも報告されている[44]。PGHにおけるビタミンD3値とHDL-C値に関するさらなる研究は価値があるだろう。銅、鉄、カルシウム、亜鉛はすべてメラニン生成に影響を与え、その結果、毛髪の色素に影響を与えると考えられている。
白髪の表現
カニテの白さは、目の錯覚によるものである。白髪は、メラノソームがまばらに分布しており、ある程度の色を持っているが、白髪はメラノソームが全くなく、色がない。白髪は頭皮にのみ発生する[46]。白髪は黒髪よりも粗く、硬く、扱いにくいである[47]。色素を持たない髪の成長速度と太さは、黒髪よりも著しく大きいである[14,15,16]。白ひげの髪は、色素を持つ髪よりも最大で4倍速く成長する。 [15] 白髪は風化に敏感なだけでなく、紫外線によるダメージを受けやすい[47] 白髪は光保護の強化を必要とし、毛髪繊維の構造的変化により人工的な色を保持しにくくなる[16,48] さらに、メラニン発色団を持たないため、レーザーによる白髪や白い顔の毛の除去は困難である[49] 。
経験則では、50歳までに人口の50%が髪の毛の50%が白髪になると言われている。しかし、最近の研究では、影響を受ける人口の割合ははるかに少ないことが報告されている[2]。男性の場合、白髪はまずこめかみともみあげに発生する。その後、頭頂部と残りの頭皮に広がり、最後に後頭部に到達する。女性では、頭皮の境界部分に白髪が生じる。白髪の進行速度は様々な要因によって決定されるが、主に遺伝的な要因が大きい。さらに、白髪の進行速度は頭皮の異なる部位で異なる可能性がある[50]。 韓国人を対象とした研究では、興味深い臨床的知見が得られた。女性よりも男性の方が、側頭部および後頭部の影響を受けやすかった。さらに、女性では前頭部から白髪が始まったのに対し、男性では側頭部から始まった。40歳以前に白髪が始まった人では、頭頂部と側頭部が多く侵されていた。40歳を過ぎてから白髪が始まった人は、前頭部の白髪が多かった。興味深いことに、白髪の発症が早いことと、進行が早いことは相関していなかった。発症の年齢にかかわらず、5年目の10年間で白髪の急速な進行が見られた[38]。
早期白髪化の確率的な関連性
PGHと他の疾患との関係を評価しようとする研究がいくつかある。Copenhagen City Heart研究では、白髪のある男性では白髪のない男性よりも心筋梗塞のリスクが高いことがわかった。また、他の2つの研究でもPGHと心血管疾患との関連性が報告されているが[53,54]、Glasserは両者の間に関連性がないとしている[55]。 Aggarwalらは、喫煙者においてPGHが心血管疾患の有意な危険因子であるとしている[56]。 PGHはいくつかの研究で低骨密度の危険因子として報告されている。しかし、より新しい研究では、この関連性が矛盾している。[57,58] より新しい研究では、難聴とPGHの関係を探ろうとした。早期白髪の患者は、拡張した高音域で聴覚障害を持ってた。彼らは、PGHが難聴の重要な危険因子である可能性があると結論づけている[59]。 これらの関連性は、さらに詳細な調査が必要である。
鑑別診断
早発の白髪は、他の原因による低メラニンの毛髪障害と区別しなければならないが、その中には局所的なものもある。白髪の原因となるアルビニズム。小児の白髪は、グリスケリー症候群、チェディアック東症候群、エレジャルデ症候群などの神経皮膚疾患が原因となっていることがある。クロス症候群、アンジェルマン症候群、プラダーウィリー症候群なども、小児の白髪の原因となる。フェニルケトン尿症、ヒスチジン血症、オアストハウス病、ホモシスチン尿症などの代謝性症候群は、白髪の原因となる。白斑は、ポリオーシスと呼ばれる局所的な白髪の重要な原因である。ポリオシスは、ピエバルディズム、ウォーデンブルグ症候群、ウルフ症候群、結節性硬化症にも見られる[60]。亜細亜人は、白斑、流出性毛細血管拡張症、円形脱毛症および心因性の原因と関連している[61,62,63,64]。
管理
白髪は、白人では20歳以前、アフリカ人では30歳以前に見られる場合、早期に発生したと言われている[1]。 インド亜大陸の人々については、25歳を基準とすることを示唆する著者もいる[21]。 老化は主に臨床診断である。早期白髪の家族歴がない人には、血清ビタミンB12,葉酸、および甲状腺レベルの調査を行うことを提案する著者もいる[65]。 峡部における三叉路検査の役割についてはまだ検討されていない。
PGHの重症度を判定するための広く認められた標準的なスコアリングシステムは存在しない。頭皮の様々な部位に発生した毛髪の割合、発生した毛髪の本数、または発生した毛髪の割合に基づいて、白髪を軽度、中等度、および重度に分類する試みがなされている。これらの評価システムでは、白髪の重症度を評価するためにアンケートや臨床検査が用いられてた[38,43,66,67,68]。
多くの患者がPGHの治療のために皮膚科外来を訪れているが、満足できる治療法は非常に少ない。PGHの治療は、その原因に対処するように指示されるべきである。ビタミンB12欠乏症と甲状腺機能低下症は、それぞれビタミンとホルモンの補充で元に戻る。白髪を抜くことは、頭皮の毛髪に10%未満の影響を受けた人にとっては簡単な選択肢である[65]。 ほとんどの人は、髪の色を回復するためにヘアカラー剤に頼らなければならない[69]。 ヘアカラーは、天然物から調製することも、人工的に合成することもできる。それらは一時的または永久的な着色剤であることができる。一般的に、天然の染毛剤は、インディアン・グーズベリー（Emblica officinalis)ニセアカシア（Eclipta alba)ハスの木（Zizyphus spina-christi）およびヘンナ（Lawsonia alba）から調製される。天然染毛剤の利点は、低刺激で無毒であることである[70]。 商業市場では永久染毛剤が最も人気がある。永久染毛剤では、酸化による毛幹へのダメージのリスクがある。一時的な染毛剤はキューティクルに浸透せず、シャンプーで洗い流される[71]。 染毛剤はカモフラージュに役立つだけでなく、白髪を光障害から保護する効果もある[72]。 ヘアカラーによって刺激性皮膚炎（一般にp-フェニレンジアミンが原因）や脱毛を経験する人もいる[73]。
ビオチン、パントテン酸カルシウム、亜鉛、銅、セレンなど様々なビタミンやミネラルが処方されているが、その結果はあまり期待できない。パントテン酸カルシウムはPGHによく処方される薬剤である。Pasricha氏は、パントテン酸カルシウムを1日200mg投与した思春期の少女2人がPGHの治療に成功した例を報告した。さらに39人の患者について調査し、高用量（200mg/日）がPGHに有効であると結論づけた。また、白髪剥離療法と併用することで、より良い結果が得られた。剥離されたすべての白髪が白髪として戻ってくるわけではない[74]。
P-アミノ安息香酸（PABA）で一時的に髪が黒くなったという逸話的な報告がある。Sieveは、30人の患者に200mgのPABAを2ヶ月間投与し、すべての被験者に色素沈着が見られた[75]。 Zarafontesは、様々な適応症でPABAを投与された患者の白髪の色素沈着を報告している。しかし，著者らは，毛髪を黒くすることのみを目的としたPABAの使用を推奨していない[42]． プソラレンと紫外線A（PUVA）ゾルは，1つの研究でPGHに有効であることが報告された。PUVA療法はメラノサイトを刺激して色素沈着をもたらす[76]が，繰り返し実験を行っても同様の結果は得られなかった[77]。 局所的なプロスタグランジンはメラニン生成を刺激するために使用されている。Bellandiらは、ラタノプロストを約3年間使用した後、白髪の再着色を報告している[78]。
最近では、ビタミンCやEなどの抗酸化物質をシャンプーに添加することも行われているが、接触時間が短いため、その有効性は疑問視されている。緑茶エキス、セレン、銅、植物性エストロゲン、メラトニンは、魅力的な局所的抗老化化合物として研究されている。遺伝子組換えヒト成長ホルモンは、毛髪の太さ、成長、さらには黒化の改善につながっている[73]。 Skulachevらは、最近の論文で、老化防止に関する研究を発表した。プラストキノンSkQs、抗酸化剤からなる新しいタイプの化合物（SkQs）が、カニクイ、ハゲ、網膜症、白内障などの加齢性変化を抑制することが示されている。このように、SkQsは老化や加齢性疾患の治療に有望である[79]。現在の研究では、毛包内のメラニン、遺伝子、タンパク質をターゲットとした局所的なリポソームに焦点を当てている。メラニンをリポソームで毛包に送達すると、毛包が黒くなる。リポソームは、髪の色を回復させるための分子治療や遺伝子治療において、毛包を選択的に標的とするために使用することができる[80]。