生活習慣病の精密医療 未来の道?

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Precision Medicine in Lifestyle Medicine: The Way of the Future?

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7092395/

イアン-D-グレイ、博士、GradDipMedStat、GradDipLifestyleMed、アンドレア-R-クロス、BOccTher、GradDipHlthSc(HlthEd)、GradDipLifestyle Medicine、メラニー-E-レンフロウ、BEducation、GradDipLifestyleMed、およびポール-ウッド、BMed、GradDipLifestyleMed、FRACGP、ASLM

要旨

精密医療は、特定の個人の遺伝的、生物学的、社会的、環境的プロファイルに正確にターゲットを絞った治療法のビジョンで、医療界の想像力をかきたてていた。しかし、実際にはゲノム医学と同義になっている。そのため、その成功は限られており、大多数の人にとっては予測や臨床的価値が低いものとなっている。

生活習慣医学は、健康的なライフスタイルが慢性疾患と闘う上で効果的である理由を明らかにする以外には、生活習慣医学にはほとんど貢献していない。生活習慣医学の課題は、健康的なライフスタイルを実際に取り入れ、維持し、自然化させていくことであり、そのためには、患者を個々のニーズを持った人として扱い、適切なサポートを提供するアプローチが必要となる。

今後の生活習慣医学の未来は、技術的なものではなく、全人的なものであり、人を中心としたものである。

キーワード

精密医療、ゲノミクス、エピジェネティクス、マイクロバイオーム、カロリー制限、遺伝的リスクスコア、個人支援、社会的つながり


 

生活習慣医学には、
「できるだけ長く健康であること」
「できるだけ長く自立していること」
「できるだけ長く生きること」
という3つのシンプルな目標がある。

 

「精密医療」は、生活習慣や環境、生物学などの個人差を統合したアプローチとして説明されていたが、実際にはゲノム医療のリブランドに過ぎない。精密医療に関連するほとんどすべての研究論文では、病気の根本は遺伝学に起因するものであるという前提のもとに、ゲノミクスが主に用いられている。これから見るように、「精密」という言葉の使用は、説明的というよりも、むしろ空想的で、早計な希望に満ちたものである。また、「個別化医療」という代替的な用語が使われる場合でも、それは患者の人間性や個性を考慮した医療というよりは、個人がどのサブグループに属するかを決定することを主に指している1。

生活習慣医学は、遺伝子が様々な病気を引き起こす可能性があることを認識しながらも、慢性疾患の多くは生活習慣に起因するものであると圧倒的な証拠に基づいて主張している。そこで、「これからの生活習慣の未来は、遺伝学を中心としたものにすべきなのか、それとも生活習慣を中心としたものにすべきなのか」という問題がある。技術的なものにすべきなのか、それとも全人的なものにすべきなのか?”

生活習慣医学には、「できるだけ長く健康であること」「できるだけ長く自立していること」「できるだけ長く生きること」という3つのシンプルな目標がある。つまり、「病気」「依存」「死」の3つに対して取り組んでいるのである。特筆すべきは、不健康なライフスタイルを放置すればするほど、これら3つの可能性のうちの1つ以上が実現するまでの時間が短くなるため、私たちは常に時間と戦っているということである。理想的には、単に寿命を延ばすだけではなく、健康寿命を延ばし2、罹患率を圧縮したいと考えている。

ゲノム医学はまだ黎明期にあり、現在では生活習慣のアプローチが有力な証拠となっている。何千もの研究が、生活習慣の悪さが慢性疾患のリスクを高めるだけでなく、健康的な生活習慣の変化が慢性疾患のリスクを減らし、場合によっては進行を遅らせたり、逆にしたりすることもあることを示している。

精密医学が生活習慣医学に役立つ可能性のある分野は3つある。

  • 生活習慣の推奨が有効であることが知られていることの因果関係を確立すること。
  • リスクの早期発見、早期に生活習慣の変化を取り入れる動機付け効果がある
  • 対応の違いに対応したライフスタイル提案の個別化

ゲノム医学が生活習慣病治療の効果を説明する方法

ここ数十年の間に、ゲノミクスの進歩により、ライフスタイルの変化がなぜ効果を発揮するのかを正確に説明することができるようになった。

最初の発見は、1970年代半ばのエピジェネティックな変化と遺伝子のメチル化であった6 。それまでは、すべてのヒトの細胞には同じ遺伝物質が含まれていることが認識されていたが、問題は、胚発生期に細胞がどのようにして分化することができたのか、また、遺伝子がどのようにして発現または消音されるのかということであった。その結果、遺伝的エピジェネティックな変化が発見され、最終的には食事や運動の結果としてのエピジェネティックな変化が発見された。これにより、炎症や酸化ストレスが遺伝子発現にどのように影響を与えるかについての洞察が得られ、基礎科学に基づいた生活習慣医学への道が開かれた。この分野への関心は2006年以降、大きく高まっている。現在では、重要なのはゲノム全体の複雑な相互作用であり、化学勾配や生理学的ストレス因子への細胞の曝露に反応して遺伝子がオンになったりオフになったりすることがわかっている7。

マイクロバイオームの重要性が最初に疑われたのは 1980 年代半ばであったが、21 世紀の新しいゲノム技術の出現9 により、ヒトの腸内に生息する何千もの異なる種や細菌のファミリーを同定することが可能になった。食事、運動、プロバイオティクスが腸の生態に及ぼす影響を初めて確認することができ、特定の感染症を含む慢性疾患のリスクに対するマイクロバイオミクスの多様性と構成の影響を見ることができた。この分野への関心は2013年から急速に高まっている。

第三の発見は、絶食を模倣した食事12や時間制限付き給餌を含む様々な形態のカロリー制限(CR)10、11、13、遺伝子発現への影響14、14、腸内マイクロバイオータの構成と機能への影響15、そして癌細胞への差動ストレス応答を介した影響16、17であった。興味深いことに、アスピリンはCRと似たような特徴を示すことがわかっている23 。CRのような適度な断続的なストレス要因は、体のシステムをより効果的に働かせることができるのではないかという仮説が立てられている24 。

逆説的に言えば、これらの発見は、病気の説明因子としての純粋な遺伝学の重要性を低下させているのである。エピジェネティックな変化とマイクロバイオームの組成と機能は、食事と身体活動によって駆動される。遺伝的には同一であるが、病気の違いがある一卵性双生児の研究では、エピジェネティック25、26とマイクロバイオームの違い27-29が発見されており、ライフスタイルと環境が遺伝学よりも大きく優先される可能性があることを強く示唆している。さらに2つの発見が、遺伝的背景を複雑にしている:マイクロキメリズムと体細胞モザイク性である。マイクロキメラ症では、女性の体内に胎児の細胞や子供からの外来遺伝物質が含まれている可能性があり、それが異なる組織に何十年にもわたって残留し、有益な影響と悪影響の両方をもたらす可能性がある30、31 。体細胞モザイク症とは、主に胚発生時の突然変異や細胞分裂時の突然変異によって、一人の個人内に遺伝的に異なる細胞集団が生涯にわたって発生することであり、32-34 、これらは加齢とともに蓄積される可能性がある35 。

エピジェネティクス、マイクロバイオミクス、マイクロキメリズム、体細胞モザイク主義に直面して、慢性疾患のリスク遺伝子の探索は、医療の進歩を加速させるためのコスト節約のための早道というよりは、むしろ高価な盲目の路地になるかもしれない。ゲノム医学の進歩についてのあるレビューでは、「サッカーはアメリカの未来のスポーツである。36 常に地平線の向こう側にあるように見える精密医療のための主張も、同じカテゴリーに入る可能性がある37。

ゲノム医学は、いくつかの希少な遺伝子変異の治療薬や遺伝子治療の標的化に関連していくつかの成功を収めてきたが38 、一般的には結果はまちまちであった39 。

動物実験では、食事や活動、特定の食事成分の効果が明らかになっているが、それは人間にも当てはまることが明らかになっている。極端な例としては、酵母、線虫、マウス、ヒトなどの多様な種の長寿を実証的に増加させる断続的なCRがある43 。東アジアや先住民族が西洋的なライフスタイルを採用した場合の疾病パターンの変化44 や、20世紀後半以降の慢性疾患の増加45 は、慢性疾患が主に非遺伝的起源であることを強く示唆している。

遺伝情報がない中での生活習慣医学の成功

生活習慣医学の理論的基礎は、この10年で大きく変化した。コレステロールは心血管疾患(心血管疾患)の危険因子としての重要性が低下し、46-49では、慢性炎症50、51(またはメタ炎症52)と酸化ストレス53、そして両者の相互作用54(これらはオキシ炎症55または酸化性炎症カスケード56と呼ばれている)が、慢性疾患全般とその合併症の発生における重要な因子としてより重視されるようになった57、58。

健康的なライフスタイルの多くの側面を統合しているのは、ミトコンドリアの動態と炎症、酸化ストレス、慢性疾患との関係である63-65 。ミトコンドリア機能はまた、加齢に伴う慢性疾患の影響を緩和するための潜在的な標的として同定されている71、72 。がんは体細胞の突然変異によって引き起こされるのではなく、ミトコンドリアの機能不全によって引き起こされたり、促進されたりするのではないかという仮説が立てられている(アポトーシスに対するミトコンドリア細胞シグナル伝達の役割の一部に基づいている)73-78 。

エピジェネティックなメカニズムは、遺伝子が運命ではないことを示している。その代わりに、出生前とライフコースの両方で、遺伝的要因と生活習慣的要因の相互作用があり、遺伝子の発現と特定の疾患が現実のものとなる可能性に影響を与えている。マイクロバイオームもまた、宿主の遺伝学81 とは独立しているように見えるが、食事82、83 と活動84 の両方に影響を受けている。

最後に、現在では、運動だけではなく、一般的に活動を重視することが、生涯の健康を維持するための重要な要素となっており、酸化ストレスを軽減する役割を担っている86、87。逆に、身体活動を増加させることは、このような疾患の二次的な予防または逆転を助け96 、乳がん、腸がん、前立腺がんの生存者の死亡率を減少させる97 、高齢者の脳の容積を増加させ記憶力を向上させる98 、うつ病患者の抑うつ症状および再発リスクを減少させる99-101 。欧米では抗うつ薬の使用が大幅に増加しており、抗うつ薬の使用と心血管疾患リスクの増加との関連性を考えると、後者は特に重要である102 。

要約すると、慢性疾患を見るためのより複雑な理論的基盤と、さまざまな生活習慣因子の相対的な重要性についてのより明確な視点が得られた。多くの研究で複雑になっているのは、生活習慣の行動が群をなしている傾向があるということである。健康的な食生活を送っている人は喫煙率が低く、身体的に活発な傾向があるが、健康的な食生活を送っていない人、特に肉類を多く食べる人は全体的に健康的なライフスタイルを送っていない傾向がある。このこと自体が、全体的なアプローチの必要性を浮き彫りにしている。

ライフスタイル・アプローチの力は、慢性疾患とその予防を説明する方法に変化があったにもかかわらず、理論的な変化は、同じ推奨事項を強化しながら、その有効性をより深く説明してきたことにある。

ここ数年の主要な研究では、既存の推奨事項105-107 が補強されているが、いくつかの驚きもあった。カナダで行われた大規模な研究108では、4つの生活習慣因子(喫煙、アルコール消費、身体活動、食事)を中心に、4つの因子すべてに関連して健康的な生活習慣を送っている人は、4つの因子すべてのスコアが低かった人に比べて、平均寿命が最大18年長くなることが明らかになった。最も驚くべきことに、身体的不活動の結果としての平均寿命の減少は喫煙による減少と同じくらい高く、どちらも過度のアルコール摂取による寿命の減少を最小限に抑えた食生活の効果と比較して2倍の差があった。因子分析を用いた代謝的に正常体重の肥満であることの危険因子 109 の研究では、このリスクを減少させる食事アプローチが 1 つではなく 2 つあることが明らかになった。「健康的な」アプローチ(果物、野菜、低脂肪乳製品を多く摂る)と「慎重な」アプローチ(魚や全粒穀物を多く摂り、精製された穀物、菓子、糖分、茹でたジャガイモ、生肉を少なくする)、および「脂肪、肉、アルコール」と「コカ・コーラ、ハードチーズ、フライドポテト」と指定されたリスクを高める 2 つの食生活である。 ” このように、ライフスタイルのパラダイムの中には、人々がどのようにして健康を維持するかだけでなく、どのようにして慢性的な病気になるかという点においても、多様性の余地が残されている。最近の2つの研究では、健康的なライフスタイルは、遺伝的にリスクのある人と一般の人の両方において、心血管疾患と糖尿病のリスクを有意に減少させることが明らかになっている110、111。

マイケル・ポランのアドバイス「食べ物を食べる。あまり多くはない。主に植物を食べる」112というアドバイスは、成長を続ける研究の体 系によって支えられている。113-116 いくつかの小規模な研究では、そのような食事パターンを含む広範囲に及ぶ集中的な介入が、冠動脈疾患117-120や加齢に伴う認知機能障害を含む様々な慢性疾患を遅らせたり、逆転させたりする可能性があるという証拠さえ発見されている。このような食事パターンを奨励する地域社会に根ざしたプログラムでは、プログラム参加者の間で冠動脈疾患の危険因子が有意に減少することが実証されている123、124。

遺伝的リスクを知ることで違いが出るのか?

この質問を紐解いていくと、考慮すべき問題が3つある。「知る」、「リスク」、「違いを生む」である。

「知る」という問題については、ゲノミクスは慢性疾患(まれな遺伝的シンドロームとは対照的なもの)についてはよくても曖昧な証拠を示し、最悪の場合は偽の関連性を示している。132 社会的不利益は人種と関連している可能性があるので、遺伝子頻度の人種差は、遺伝子と教育レベル、健康、または経済的達成との間の因果関係を疑似的に示唆する可能性がある。このような人種差の一例として、APOE4遺伝子が挙げられるが、これは世界中の先住民族の25%から40%に見られるのに対し、非先住民族では約12%しか見られない。

ゲノム研究の中心的な概念は、疾患に関連する遺伝子の1つ以上のコピーを保有していると、実際にその疾患が発生する可能性を示す遺伝子浸透率である134 。しかし、ゲノム研究には、大多数の人々が不健康なライフスタイルを送っている集団が含まれている。そのため、遺伝子の浸透率の推定値は、遺伝子とライフスタイルの相互作用の影響によって汚染されている135 。遺伝子の浸透性の大部分は、純粋に生活習慣の観点から説明できるものであり、そのような遺伝的リスクによる実際の絶対リスクは著しく過大評価されている可能性がある。遺伝的リスクの大部分は、不健康なライフスタイルの影響に対する脆弱性であるかもしれない。遺伝子の浸透度の推定には、遺伝子と診断された疾患との間のある程度の照合も必要であるが、医学的な誤診の割合は10%から15%にも上る可能性がある137 。

最近の研究では、遺伝的リスクはライフスタイルの変化によって容易に修正可能であることを示唆するものもある。ある大規模研究では、乳がんの修正不可能なリスクの最上位に位置し、BMIが低く、飲酒や喫煙をせず、更年期ホルモン療法を行わない女性は、一般集団の平均的な女性に匹敵するリスクを有していたことが明らかになった138。同様に、4つの健康的なライフスタイル因子(禁煙、BMI30未満、週1回以上の身体活動、健康的な食事)のうち3つ以上を有する冠動脈イベントの遺伝的リスクの上位5分位に位置する人は、ライフスタイルがあまり良くない人に比べて冠動脈イベントの相対リスクが46%低くなっていた。大腸がんに関連した遺伝的リスクと生活習慣因子を比較した研究では、生活習慣因子の方が遺伝的スコアよりも重みがあることが明らかになった140 。

FTO遺伝子型(肥満のリスク増加に関連する変異型)と体重減少の系統的レビューでは、キャリアーは非キャリアーと同様に体重減少介入によく反応したことが明らかになった142。しかし、この研究では、12ヵ月後には転帰に有意な差は認められず、いずれの潜在的な素因因子も、どちらの食事が誰にとって優れているかを特定することはできなかった。

このような研究のサンプリングは、遺伝子と病気の関連性の解明に関連して将来がどうであれ、健康的なライフスタイルがリスクを軽減する上で重要な役割を果たさなければならないことを示している。遺伝的要因を不当に強調することは、積極的なライフスタイルの行動に責任を持つことで、ほとんどの早発性疾患を予防したり、遅らせたり、弱めたりすることができるというメッセージを薄めるだけである。誰もが直面する生活習慣のリスクを犠牲にして、個人の遺伝的リスクに焦点を当てすぎてしまうかもしれない。

遺伝的リスクの第二の側面は、遺伝的リスクがどの程度意味のある概念であるかということである。遺伝的リスクとは何かというと、一人の個人が様々な疾患のリスクを増加させる遺伝子を何百も持っている可能性があると推定されている144、145が、それらの遺伝子は決して兆候を示すことはない。では、その遺伝子がリスクを持っているというのはどういう意味なのであろうか?一人一人が疾患に関連する数百のバリアントを持つユニークな遺伝的プロファイルを持っているとしたら、これはどのようにして臨床的な判断に役立つのであろうか?ほとんどの人が周囲の人と同様にほとんどの場合健康であることを考えると、これは考慮すべき因子としての遺伝的リスクをどの程度まで単純に弱体化させるのであろうか?

ある人は、その疾患の家族歴がなくても、ある疾患のリスク上昇に関連する遺伝子を持っているかもしれない。また、その人(および/またはその家族)は、その疾患のリスクが実質的にゼロになるように、最初の遺伝子の影響を修正したり無効にしたりする1つ以上の遺伝子を保有している可能性もある147。さらに問題を複雑にしているのは、ある疾患を防御するSNP(一塩基多型)が別の疾患の危険因子である可能性があるということである149 。このように認識されたリスクに基づいて行動することの危険性は、価値が不明瞭な過剰治療や治療を受ける可能性が高くなることであり、それ自体がリスクを伴うことになる150 。

最後に、遺伝的リスクを知ることで違いが出るのだろうか?多くの場合、答えはノーである。

151、152 高血圧、153、154 冠状動脈性心疾患、155 2型糖尿病、156-159 慢性疾患の診断と治療を受けても、一般的には変わらないことが、いくつかの研究で示されている。

161-165 ライフスタイルの行動が同じであっても、がん生存者は一般集団よりも併存する慢性疾患に苦しむ可能性が高いことを考えると、このことは特に懸念される。172、173 がん治療としての化学療法や放射線治療が心血管疾患のリスクに及ぼす影響は、医療への技術的アプローチ(遺伝子治療など)が下流で予期せぬ健康上の悪影響をもたらす可能性があることを警告するものである。

1つの病気のリスクを知っても、多くの人が行動を変える動機にはならないという実質的な証拠がある中で、100以上の病気の遺伝的リスクを知らされることに何を期待できるのであろうか?これはやる気を起こさせるものなのだろうか、圧倒的なものなのだろうか、それとも単に信じられないものなのだろうか。反応は、運命論、パニック、トンネルビジョンから信じられないほどのものまであり、不作為か過剰反応と不必要な先制治療のどちらかにつながる可能性が高い。これらの反応はすべて機能不全に陥る可能性があり、特に健康的なライフスタイルの変更を行うことで、これらのリスクのほとんどすべてに対して広範な保護を提供することができる場合には、その可能性がある。

ある疾患のリスクを増加させる遺伝子を持っていても、他の疾患のリスクを減少させることはできない。一つの遺伝子リスクに焦点を絞っても、そのリスクを他の疾患に転嫁してしまう可能性がある。がん検診に関するコクラン共同研究によるメタアナリシスでは、「適切なランダム化を行った試験では、10年後の乳がんを含む全がん死亡率に対するスクリーニングの効果は認められなかった …….. あるいは13年後の全死因死亡率に対するスクリーニングの効果は認められなかった」174。

なぜ人々は健康的なライフスタイルの行動を採用しないのか?

しかし、多くの人にとって、慢性疾患の存在感は低く、認知されたリスクも低いという事実を見落とすことがある。健康な人がより健康的なライフスタイルを採用するためには、少なくとも4つの障壁がある。

第一に、慢性疾患は、その経過の多くの期間、基本的に他の人には見えないものである。慢性疾患のために周囲の人がどのような薬を飲んでいるのかもわからず、透析や切断などの手術が必要になるような臨界点に達したときや、目に見えて悪化したり、移動や機能補助が必要になったりしたときに初めて、慢性疾患の証拠が見えてくるのである。そのため、多くの人がリスクを過小評価してしまう可能性がある。2014-2015年には、オーストラリア人の50%が8つの慢性疾患のうち少なくとも1つに罹患していると報告している。逆説的なことに、慢性疾患のリスクが最も高い人たちは、自分たちのリスクが低いと認識している可能性がある。

180、181 肥満のスティグマ化は逆効果であり182 、肥満の人々は健康行動の変化のための追加的な情緒的支援を 必要とするかもしれないが、「脂肪受容運動」のような運動による肥満の検証は、自己満足と不作為を 奨励することによって、肥満とその健康への影響と闘うための公衆衛生上の努力を損ねる可能性がある。

第三に、オーストラリアの年齢別死亡率に基づくと、欧米諸国では90%の人が現在、少なくとも65歳まで生きる。そのため、仕事をしている間は、同僚や同年代の人々の死亡率が有意なレベルになることはほとんどなく、慢性疾患と加齢を関連付ける傾向があり、罹患率/死亡率と生活習慣の累積的影響との関連性を描くことはできない。45歳以下の人の年齢別の死因を考えると、主な死因は自殺と事故であり、それ自体は食事や活動レベルなどの要因とは直接関係していない。

最後に、慢性疾患を安定化させる(実際に治療することはないが)現代医学の成功は、認知された脅威を減少させる可能性がある。多くの欧米諸国では、医療費の助成を受けた医療と障害者給付金のための社会的セーフティネットと相まって、不健康な行動の認知リスクが減少することで、個人にかかる費用が減少するため、不健康な行動が少なくなるどころか、より多くの行動、いわゆる「フェンスパラドックス」185につながる可能性がある186 。

遺伝的リスクは実際に高精度で予測できるのか?

最近の研究では、心血管疾患のリスクを従来の臨床的指標と同等かそれ以上の精度で予測することができると主張している研究がいくつかある。ある研究190では、49310個のSNP(一塩基多型)に基づいて遺伝的リスクスコア(GRS)を作成したが、新しいデータに適用したところ、異なる集団(フィンランド人とイギリス人)では一貫性のない結果が得られ、2つの集団のオッズ比の95%信頼区間は重複していなかった。

2つ目の研究191では、170万個の遺伝的変異体を用いて遺伝的リスクスコアを作成したが、臨床的な指標と比較してわずかな改善しか得られなかった(興味深いことに、わずか31個の遺伝的変異体を用いた別の研究191では、臨床的な指標と比較してわずかな改善しか得られなかった)。(興味深いことに、31のバリアントのみを用いた別の研究では、同等の精度が得られており、170万のバリアントのほとんどすべてが冗長であることが示唆されている192)。

多数のバリアントを用いた研究はいずれも、心血管疾患リスクとの関連性が低いことが実証されているバリアントをより多く含めることで、単にノイズを追加するのではなく、何らかの形で精度を向上させるという仮定を含め、多くの方法論的な問題を抱えているように思われる。

 

しかし、このような研究における最大の欠陥は、偽陰性率、偽陽性率、特異度193-195を考慮していないことであり、これらはいずれもモデルが高リスクであると予測した人に深刻な結果をもたらす可能性がある196。

このようなモデルは、過剰検査、過剰診断、過剰治療を引き起こす可能性がある。その過程で、より多くの人々が「心配性の病人」の仲間入りをすることになるだろう。197-199 研究者の中には、因果関係を決定するためのより厳密なアプローチ200 と生物学的機序に焦点を当てることを主張する者もいる。202

多くの研究では、すべてのSNPが存在することを検証するのではなく、アルゴリズム的にインプッ トされている。多くの研究で使用されている約50万人の英国のバイオバンクでは、約80万5千個の遺伝的マーカーが収集され、インプッ トされることで9500万バリアントに増加している。

 

204 このような膨大な数の遺伝的バリアントやSNPは、それらを集約し、集約された値を層別化することでしか既存の統計的手法に組み込むことができないため、自動的に情報が失われてしまう。

しかし、これらすべてを同種のカテゴリーに分類するという福袋的なアプローチは、たとえGRSからリスクが確立されたとしても、それをどのように緩和すべきかについての指針を提供しないことを意味し、したがって、個人が実際に持っている遺伝子変異に対して効果がない可能性があるブランケット治療に頼らざるを得ない。

SNPの機能的役割が確立され、その機能が心血管疾患リスクの増加とどのように関係しているのかが明らかにされない限り、それは単に何千、何百万ものバリアントをテストした結果の偶然の産物に過ぎないかもしれない。206、207 臨床的に確認された冠動脈疾患の重症度と遺伝子型データを250万個のSNPにインポートしたある研究では、冠動脈疾患の重症度のリスクとして、すでに知られている1つの座位しか確認できなかった。

 

ゲノム予測は、慢性疾患との関連性が中程度から高程度の最も一般的な変異体がすでに同定されている209 、すなわち、垂れ下がりの低い果実はすでに摘み取られているからである210 。

臨床現場への影響がないのは、予測モデルの性能が不十分であること、複雑なモデル予測を解釈することが困難であること、標準治療と比較して明らかな利益を示すプロスペクティブな臨床試験による検証が不足していることが主な原因である。

最近の研究では、ゲノムワイドな関連研究から特定された48のSNPのみを用いて、GRSと食事が2型糖尿病のリスクと独立して関連していることを発見し、遺伝的リスクに関係なく、誰もが有利な食事選択から恩恵を受けると結論付けている212。20世紀半ば以降の慢性疾患の大規模な増加は、人口の遺伝子構成の大規模な変化によってではなく、ライフスタイルや環境への暴露の変化によって駆動されている。

生活習慣医学の未来とは?

生活習慣医学は最終的に、健康的なライフスタイルを例外ではなく標準にすることを目指している。これは、健康的なライフスタイルを促進するためのより良い戦略を見つけ、個人がそのようなライフスタイルを採用し、維持するのを支援し、肥満を誘発する環境の有害な影響と戦うことを意味する。慢性疾患の削減で行われるべき最大の利益は、単に理由は不健康なライフスタイルの高い有病率のために、外れ者に焦点を当てるのではなく、一般的に人々のための健康行動を改善することに焦点を当てることにまだある。

杓子定規に見えるかもしれないが、生活習慣医学の未来は、技術的なものではなく、人間的なものである。213 予防接種や検診などの限られた頻度の健康行動が比較的容易に促進されるのに対し、健康的なライフスタイルは、繰り返しの健康行動と、生涯を通じて不健康な行動からの継続的な回避が必要であり、これははるかに困難な命題である。

肥満を誘発する環境は、上昇していないにしても、継続的な問題である(デジタル技術は肥満の増加に向けた貢献者である)。215 類似のアプローチは、喫煙で成功したように、不健康な食品に取られる必要があるかもしれない。個人が自分の健康行動に最終的に責任を持てないのであれば、健康増進は無意味になる。環境の引き金だけでは、不健康なライフスタイルを引き起こすことはない。もっとポジティブな見方をすれば、少なくともアジア太平洋地域(オーストラリアやニュージーランドを含む)では、健康的な行動がより一般的になりつつあるかもしれないという証拠がいくつかある。

生活習慣医学が注目すべきもう一つの分野は、「教えられる瞬間」をうまく利用することである218-220。

健康的な行動を維持するための支援の有効性を高めるには、行動を起こすために十分な説得力のあるメッセージの種類221、222、誤報や誤認識の有無223、動機224や変化を実行・維持する能力の違い、社会環境が変化を支えたり弱めたりする方法の違いを認識することが必要である。

生活習慣医学はまた、健康行動の変化によってメンタルヘルスのリスクがどのように低減されるかをより深く探求する必要がある。最後に、我々は、宗教的な参加と身体的・精神的健康226-228と寛大さなどの宗教的態度の特定のコンポーネントとの関連付けと同様に、宗教的な参加と身体的・精神的健康226-228との間に正の関連付けを発見した多くの研究で、歴史的にスピリチュアリティの範囲内にあると考えられてきたアイデアを受け入れる必要があるかもしれない196、229。

生活習慣医学の未来は、一過性のものではなく、取り入れた生活習慣が永続的なものになるような個別化支援にあるのではないであろうか。

個別化支援

230-234 さらに、MinichとBlandは、特別な食事の配慮に関する問題を幅広く取り上げている。

そこで、ここでは、生活習慣の身体的側面の問題を簡単に取り上げ、その後、生活習慣医学の個人化について、「社会的なつながり」「心理的なスキルと支援」「基礎的な実践力」の3つの領域で議論を進めていく。

運動と活動

身体活動において最も重要なことは、個人の能力の範囲内で、時間をかけてその能力を拡張するための活動から始めることである。これは、細胞レベルでは機能障害を引き起こす可能性があるが、食事と活動によって時間の経過とともに改善される可能性がある慢性疾患に罹患している場合には特に必要である。運動に対する反応は、強度、頻度、期間、方法、食事のタイミングや構成によって個人差があるため、その人に最適な反応を引き出すためには、個人に合わせた運動237 が必要である。

241-243 食事量の増加や活動量の減少などの代償的な行動は、効果を否定する可能性があるため、244-246 この点にも対処する必要がある。

個別化された運動処方が反応を高める可能性があるという証拠はあるが、現時点では遺伝情報を運動処方に具体的に利用するのは時期尚早かもしれない。2017年に行われた運動処方と傷害予防のための遺伝学的検査のレビューでは、「そのような検査の予 測値は臨床応用を正当化するには低すぎる」ことが明らかにされている。META-PREDICT研究は、主に遺伝学に基づいて、個人の運動の健康上の有益性に関する予測因子を開発していたが、2016年の最終報告を受けて静かに終了したようである249。

運動強度に対する感情的反応には個人差が大きくある。250 さらに、運動に対して肯定的な感情を持っている人は、運動に従事する傾向が高い。 250 したがって、個人が運動を継続的に希望するためには、運動の結果として気持ちが良いと感じる必要がある251、252 。

栄養学

いくつかの栄養素の効果は、遺伝子の変異が異なる人では異なる可能性があるが、エビデンスは多くの場合、混在している。ある種の微量栄養素の必要量の増加は、人によっては疑いの余地なく確立されているが(例えば、神経管欠損や無脳症を予防するための妊婦の葉酸)、255 遺伝学と栄養素の必要量を関連付ける調査結果のほとんどは、効果の大きさが小さいか、効果の方向性について矛盾する証拠を見つけ出している。例えば、遺伝的変異と亜鉛の必要量256 の検討では、「抽出されたデータから遺伝と亜鉛の必要量の関連性が確認されたが、特定の遺伝子型を持つ保因者に対する食事の変更の方向性や大きさを定義することはできなかった」と結論づけられている。

DHAとAPOE4遺伝子(アルツハイマー病[AD]の危険因子)との相互作用に関する3つの研究(すべて同じ研究者による)257では、1つの研究ではDHAの脳脊髄液への移行が制限されていることを発見し、別の測定方法を用いた258の研究では、同じ遺伝子のDHAの脳への取り込みが増加していることを発見した259、3つ目の研究では、AD認知症の初期段階での高用量DHAの摂取がAPOE4キャリアの有病率を減少させる可能性があることを示唆している260。他の研究では、魚油の補給で認知機能が改善されたのはAPOE4キャリアのみであった261 、逆にAPOE4キャリアのみでは効果がなかったという結果が出ている。

262 ボトムラインは、もし何か相互作用があるならば、その相互作用が何であるかは、単純には分かっていない。微量栄養素と慢性疾患を結びつける上で難しいことの一つは、高エネルギーで栄養価の低い食事をしている場合、栄養不足が疾患の原因となるのではなく(例:肥満)、疾患と栄養不足の両方が食事の質に起因している可能性があるということである。個人の微量栄養素の栄養摂取量と必要量を正確に測定することは非常に困難である263 。そのため、特定の栄養素に焦点を当てるよりも、特定の食物過敏症を調整した健康的な食品の変化に富んだ食事をとることが最も安全なアプローチである264 。しかし、変化に富んだ食事の中に不健康な食品を含めると、実際には腹部肥満や2型糖尿病のリスクを高める可能性がある。

社会的なつながり

社会的孤立と孤独は、30年以上前から健康に有害であると認識されてきた。266 社会的孤立や孤独を報告する人が増えている一方で、健康や生活習慣医学の介入の成功にも有害な機能不全や人間関係の悪化を経験する人もいる。269 逆に、家族、友人、職場の仲間からの支援はすべて、人が健康的なライフスタイルの変化を起こし、それを持続させるのに寄与する可能性がある。ブルーゾーンには、特に、民族性、孤立、宗教的参加などの理由で、そのような凝集力のあるコミュニティを構成しているグループが含まれている。

社会的孤立に対処することは、社会的スキルの向上を支援したり、安定した社会集団への参加を促進したりして、生活行動を改善するための核心的な要因となるかもしれない。介入後も継続する対面式の支援グループ272 や、ピア・メンタリング/サポート(バディシステム)273-275 は、有給の医療専門家以外の新たな社会的つながりやサポートを提供することで、行動変容を支援し、社会的孤立の負の影響を軽減する効果的な手段であるかもしれない。また、より費用対効果の高い方法である可能性もあり、これは医療費が高騰している時代には重要な考慮事項である。

ソーシャルスキルの訓練や、これらの成長したスキルを実践する機会は、一部の人にとっては機能不全の健康行動を支えている孤独がもたらすより有害な感情的影響のいくつかを克服するのに役立つかもしれない。最後に、ボランティア活動277、278の健康上の利点の一部は、自己への関心が薄れ、社会的接触が増えることにあるかもしれないし、社会的支援を欠いている人々のためのライフスタイルへの介入の一部を形成することができるかもしれない。

心理学的要因

個人の心理学的な違いは、健康的なライフスタイルの行動を採用し、維持する能力に影響を与える可能性がある。280 今後の研究の方向性として考えられるのは、個人が時間的・状況的な合図や一過性の思考や感情などのミクロな時間的要因にどのように対処するかということであろう。284 個人は過去の自己調節の失敗の結果として慢性疾患を患っている場合があり、計画、精神的対照、気晴らし、リフレーミングなどの様々なスキルのトレーニングが必要となる場合がある。

複数の併存疾患を持つ患者では、すでに対処に苦労しているかもしれない患者のライフスタイルの変化を促進するためにどのようなアプローチをとるべきかを決定する際に、レジメンの要因、289 治療の負担、290 患者のキャパシティ291 のすべてを考慮する必要があるかもしれない。292 場合によっては、完璧ではなく進歩に焦点を当てて、小さな変化を実施することが最善のアプローチである293 。

スキルトレーニング

多くの人にとって、何を食べるべきかを知っているだけでは十分ではなく、それらの推奨事項を実践するためのスキルを身につける必要がある。健康的に食事ができるようになるためには、基本的な調理や買い物のスキルや戦略を学ぶ必要があるかもしれない。基本的な調理技術を教えることは、健康的な食生活を促進することが示されており、家庭で調理した食事は食生活の質の向上につながることが示されている。

結論

302 この2つの専門分野の間には、相互受精の余地があるかもしれない。意識的に健康的なライフスタイルを採用しているにもかかわらず、バイオマーカーの改善が見られない個人に対しては、遺伝子研究は、遺伝的な説明があるのか、あるいはこれまでに知られていなかったライフスタイルや環境要因を考慮する必要があるのかを特定するのに役立つかもしれない。逆に、健康的なライフスタイルを送っている集団を対象とした縦断的な研究は、遺伝子の浸透度の推定値をより正確にし、より良い予測モデルへの道を開くのに役立つかもしれない。そのような研究は、遺伝子的に類似した人々が同じ健康的なライフスタイルを実践している間の転帰の違いを調べることで、新たなライフスタイルの要因を特定するのにも役立つかもしれない。

しかし、慢性疾患は遺伝学的アプローチの主要な対象ではなく、遺伝的リスクが低い人々に拡大するのはやり過ぎである。精密医療は、病因が証明されている遺伝子変異体の遺伝子治療、薬剤効果の変動における遺伝的要因の特定、 疾患スクリーニングのための浸透率の高い遺伝子の特定に最も適している。

この記事では、真の意味での「精密」医療への技術的障壁を明らかにしたが、このようなアプローチが支配的なパラダイムとなった場合には、解決しなければならない多くの倫理的問題305-307 や規制上の保護もある。308 これらには、インフォームド・コンセント、自分自身の遺伝情報の継続的な所有権309 とそれを破棄してもらう権利、プライバシー(特にデータの漏洩が一般的で、個人情報を削除されたデータが再個人化される可能性がある時代には310)、遺伝的差別、遺伝学的検査を拒否する権利、政府による将来の乱用の可能性などが含まれている。精密医療は、「規制のスープの中で溺れている」と表現されている。すでに、すべての新生児の遺伝子配列を決定すること313 が求められており、それに伴って生命の医療化が進められている。

これらの懸念はいずれも生活習慣医学には当てはまらない。

現在、私たちは「期待の膨らみのピーク」314 にいるようであり、精密医療の限られた有用性が認識され、予測されるコスト削減が幻となるまでには、あと数年かかるかもしれない。

生活習慣医学は今では科学的根拠がより深くなっているが、実際の推奨事項は結果的には大きく変わっていない。生活習慣医学の根本的な問題は残っている。健康的なライフスタイルを採用し、維持し、最終的には自然化させていくためにはどうすればよいか。身体的なメカニズムを深く掘り下げるのではなく、健康的なライフスタイルの行動を促進したり妨げたりする心理的・社会的要因に注目する必要がある。介入は、その人とその人の世界での具体的な経験に合わせて行う必要がある。これは必ずしも私たちが推奨するものを変えることを意味するものではないが、個人がより健康的に生きるための努力をするためのサポートの仕方を変えることを意味している。