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Precision dosing to avoid adverse drug reactions
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6909265/
要旨
薬物有害反応（ADR）は、従来、患者に危害が及んだ場合に薬剤や用量の選択を反応的に調整するという試行錯誤によって管理されていた。しかし、ADRの理解が深まり、感受性を高める患者の特性を理解することで、精密医療技術はADRへの積極的なアプローチを可能にし、臨床医がそれに応じて処方を変更することをサポートすることができるようになった。
本解説では、500年前にパラケルススが最初に提唱した有名な薬理学と毒性の連続体を再考し、現代の臨床現場でADRを回避するためにはなぜ精密投与が必要なのかを説明する。
精密投与を改善するための戦略としては、最も必要とされる症例におけるより良い精密投与目標を確立するための研究、e-処方による投与指示書へのアクセスの容易化、薬物反応の新しいバイオマーカーを持つ患者のモニタリングの改善、モデルに基づいた精密投与のさらなる応用などが挙げられている。
キーワード
副作用、薬物安全性、モデル情報付き精密投薬、精密投薬、精密医療
序論
Alle Dinge sind Gift, und nichts ist ohne Gift, allein die Dosis macht dass ein Ding kein Gift ist.
この有名な「毒性学の父」の名言は500年前のもので、英語に訳すと「すべてのものは毒であり、毒のないものはないが、用量だけが毒ではないものにする。」パラケルスス、1493/1494-1541）。
プレシジョン・メディシン、すなわち遺伝子検査などの新しい技術を用いて患者の治療を個別化する「精密医療」の台頭により、1 この単純な原則は、今までと同様に重要なものとなっている。近年、「精密投薬」とは、処方者がある時点で個々の患者さんのために投薬量を選択することであると定義されている3 。
精密投与の必要性を定義する薬剤、疾患、患者の特性については、詳細に説明されている4 。原則として、精密投与の最大の臨床的利益は、極端な年齢の患者など、投与が本質的に困難な治療指標の狭い薬剤を服用している患者から得られる。
本解説では、現代の臨床現場で副作用（ADR）を回避するために精密投与が必要とされる8つの理由を説明している。その上で、精密投与をどのように改善することができるかについての戦略が示されている。
副作用（ADR）回避のために精密投与が重要な理由
(1) 医薬品はいまだに患者被害の主な原因となっている。より「魔法の弾丸」に近い新薬が開発され、投薬の安全性を向上させるために設計された数え切れないほどの取り組みが行われているにもかかわらず、ADRの問題は、新しい千年紀には減少するどころか増加している6。7 ADRにつながるエラーは、服薬履歴（例：前回の服薬、用量、治療期間、反応）から投与、反応のモニタリングに至るまで、服薬管理サイクルのどの時点でも起こりうるが、不適切な用量選択を含む処方ミスが最も深刻なものとなる可能性がある8,9。
(2) ほとんどのADRは、薬剤の薬理学の予測可能な延長線上にある（タイプAまたは「拡張」ADR）10 パラケルススによって理解されているように、薬理学と毒性の連続体は、薬物療法の利益：リスクを評価する際に用量を考慮することが不可欠であることを意味する。重要なことは、このバランスは患者と時間に依存するということである。ある患者にとって許容できないリスクが、別の患者には適用されない場合がある。例えば、慢性閉塞性肺疾患を有する高齢の患者におけるオピオイドによる術後の呼吸抑制のリスクは、慢性的な病状のない若い患者よりもはるかに大きい。時間に関しては、以前は薬物に耐性を持っていた患者が不耐性になることがある。例えば、急性の健康状態の悪化によるクリアランスの低下（急性腎障害など）、新たな治療レジメンによる薬物-薬物相互作用（抗コリン剤の負担増など）、副作用の受容性に対する患者の考え方の変化（がんの進行を考慮した化学療法による再現性のない吐き気など）などが挙げられる。
(3)製薬業界は、商業的な理由から「一度の投与ですべてが満たされる」という文化を表に出している。このように考えられている投薬オプションの価値の低下は、処方者にまで波及する可能性がある。これにより、臨床医は「この用量は処方情報（PI）に記載されているので、効果的で安全でなければならない」と考えるようになることが多い。ADRの可能性をモニタリングする際の注意力の低さは、承認された用量での薬物反応における患者間のばらつきの程度を過小評価することによって一部説明されている。直接経口抗凝固薬（DOACs）の導入はその一例であり、反応を検査室でモニタリングすることなく、簡単に投与できるという初期のプロモーションが、低出血率に対する非現実的な期待を与えていた11,12。
(4) 用量に関する主要な証拠は、無作為化比較試験（RCT）から得られている。これらの研究では、規制当局への申請やマーケティングのための裏付けとなるp値を見つけるための厳格な組み入れ基準があるため、RCTの患者は現実世界の患者とは大きく異なることが多い13 。つまり、処方者は文字通り「ブラックホール」の中にいることになる14 。現代医学のトレーニングと実践の基礎は、エビデンスに基づく医療（EBM）であり、「個々の患者のケアについての意思決定を行う際に、現在の最善のエビデンスを良心的に明示的かつ賢明に使用すること」と定義されている15 。しかしながら、薬物療法におけるEBMの注意点は、少なくとも薬物の初期段階では、エビデンスは、通常、薬物曝露における患者間の大きなばらつきを考慮して設計されていない業界主導のRCTから得られたものであるということである。その最たる例が癌領域での医薬品開発であり、最大許容用量（MTD）アプローチに基づく初期の臨床試験は、開発をより大きな試験に進めるために1つの用量を選択することを目的としている。そのため、薬物療法におけるEBMへの盲目的な信頼は、精密投与やRCTとは異なる患者さんの治療への障壁となる可能性がある。
(5) 患者は高齢化しており、併存疾患が多く、これまで以上に多くの薬剤を服用している。このような患者は、薬物動態や薬力学を著しく変化させる生理的、病態生理学的、外因性因子のため、「平均的な」患者と比較して本質的に投与が困難である。例えば、虚弱高齢者、病的な肥満、重篤な臓器機能障害を持つ患者、ポリファーマシー（多くの場合、5種類以上の薬を服用していると定義される）を服用している複数の慢性疾患を持つ患者などが挙げられる16。
(6) 臨床医療はますます細分化している。このことは、一般診療に加えて多数の専門クリニックに通院している複数の合併症を持つ高齢の患者には特に顕著である。このような場合、医師は専門家としての礼儀として、同僚の処方に疑問を持つことに消極的になることが多い。また、医療の階層構造は、後輩医師が先輩医師の処方に起因する薬物問題について、先輩医師に質問しにくいことを意味している。今後も細分化された臨床医療が続くことが予想されるため、1、最新の患者提示の文脈で服薬量が評価されていると思い込むことは有害である。
(7) 医学部における臨床薬理学教育や、専門職として臨床薬理学を選択する医師の数は 1990 年代以降減少している。その結果、臨床薬理学の原則をどのように実践に移すかについて、若手医師が現場で学ぶ機会が少なくなっていることが原因の一つである。慣れていない医師は、用量の重要性についての知識が不足していたり、承認された用量以上の変更を行う自信がなかったり、経験が浅かったりすることがある。これは、精密投与の障壁であることはよく知られている。
(8) 臨床のワークフローは高速であり、患者によっては、臨床薬剤師のような専門のチームメンバーがいても、精密投与に時間がかかる場合がある。薬物関連の問題は、潜在的な違反者を迅速に中止し、同じ（「めんどくさい」）治療クラスまたは密接に関連する治療クラスから新しい薬剤を開始することで、しばしば「解決」される。「微調整」の機会とその潜在的な臨床的利益は失われ、時間がかかり、異なる臨床的問題を導入する可能性のある新しい治療試験（n = 1）に取って代わられる。このようなことは、慢性的な精神疾患を持つ患者さんでは頻繁に起こるが、有効性の低さやADRのために向精神薬のメリーゴーランドを受けていることがよくある20。
ADRを回避するための精密投与の改善策
不適切な投与量がADRを引き起こす可能性があることを考えると、精密投与を改善するための戦略は、臨床的にも健康経済的にも大きな可能性を秘めている。より学際的な研究」、「より良い教育と訓練」、「医療におけるチームワークの強化」などの標準的な提案19 を超えて、精密投与を改善するためには、他にどのようなことが必要なのであろうか？
(1) 優れた精密投薬の「目標」の設定 序論で述べたように、精密投与は、治療指標が狭く投与が困難な薬剤を服用している患者に最大の効果をもたらす。しかし、これは多くの臨床例を対象としており、その中には、用量-曝露-反応関係やそれらの関係に影響を与える要因について、まだまだ理解を深める必要があるものもある。例えば、結節性硬化症コンプレックスによる発作を起こす2歳未満の乳児に対するエベロリムスの血漿中濃度の最適な範囲は、現在のところ不明である21 。臨床開発の中で精密投与ターゲットが発見されることもあるが、臨床現場への応用は不十分である。特に、成人向けの薬剤が小児科で適応外使用されているような患者集団の変化があった場合など、薬剤が上市された後も、投与の「スイートスポット」を見つけるための基礎研究が必要となることがある。投与目標が認められれば、標準投与と精密投与を比較したプロスペクティブな研究が可能となり、余分な努力をしたことによるメリットがあるかどうかを調査することが可能となる。
(2) 現在ではほとんどの電子カルテ（EHR）の一部となっている電子処方（e-prescribing）モジュールを介して、より簡単に精密な投与指示にアクセスできるようになった。これは既に情報が入手可能な例であるが、より良いツールとより広範な導入のためのフレームワークが必要である。一部の医薬品では、曝露や反応に影響を及ぼすことが知られている主要な患者の特性（年齢、体重、腎機能、ファーマコゲノミクスなど）が医薬品開発中に特定され、承認された用量が複数あることで説明されている。例えば、心房細動患者における塞栓症予防のためのアピキサバンの投与量は、体重60kg未満、年齢80歳以上、血清クレアチニン133μmol/L以上の3つの基準のうち2つを満たす患者では半減される。
紙ベースの処方から電子処方に変更することで、ほとんどの処方者に馴染みのある精密な投与指示書、例えば PI や市販または独立した医薬品のモノグラフなどの医薬品情報源へのアクセスが改善される。最近のデータによると、電子処方は紙ベースのシステムと比較して、処方ミスを50%以上減少させることが示唆されている9 。重要なことは、処方ソフトウェアは、定量的薬物動態モデル化とシミュレーション（モデルに基づいた精密投 与については、下記の4点を参照）23 、カスタマイズされた処方スケジュール、またはオーダーメイドの機関投薬プロトコルなど、専門的な精密投 与の取り組みをベッドサイドやクリニックに効果的に「提供」することができるということである24 。
(3) 薬物反応のモニタリングを向上させる取り組み。(3) 薬物反応のモニタリングを向上させる取り組み 経験的アプローチ、すなわち治療を開始し、反応のバイオマーカーに応じて投与量を調整する精密投与3 は、優れた患者モニタリングと文書化により比較的容易に改善することができる。処方者がこれを達成するのに役立つ介入は多岐にわたっており、抗高血圧薬を服用している患者の正しい血圧測定を3回に分けて行う、オピオイド投与後の痛みや鎮静のスコアを記録する、服薬アドヒアランスに関する患者への質問を行うなどの簡単な例も含まれている。25,26 専用の臨床薬局サービスは、ADRに関連した服薬履歴の精度を劇的に向上させ、処方者が優れた投薬決定を行うために必要な詳細な情報を提供する。
もう一つの例として、薬物反応の新しい分子バイオマーカーの普及により、患者ケアへのメリットが期待されている。例えば、血漿中第 Xa 因子活性を用いて、承認された用量で出血のリスクが高い長期 DOAC を使用している患者を特定し、その結果、より低い用量を投与する必要がある患者を特定することなどが挙げられる。
(4) モデル情報を用いた精密投与（MIPD）のより大きな応用。これは、個々の患者に最適な投与量を予測するために、医療現場でバイオシミュレーションを行うものである28 。MIPDの概念実証は1970年代のジゴキシン29 にさかのぼるが、手頃な価格の「オミクス」技術（ゲノミクス、プロテオミクス、メタボロミクス）、生物学的流体からの分析能力、コンピュータ処理能力によって、薬物作用の理解が急速に進歩し、MIPDを加速させ、より広範な臨床応用が行われている30 。
最近の成功例としては、血行動態が不安定な重症患者への抗生物質の投与31、免疫不全患者へのボリコナゾールによる浸潤性真菌感染症の治療32、造血幹細胞移植前の小児科でのブスルファン投与33、血液内科および腫瘍内科での標的薬物療法などが挙げられる。
MIPDでは、新規でよく知られていない共変数（例えば、薬物代謝酵素やトランスポーターの量の推定値など）を含めて、曝露反応を同時に決定する共変数の数を考慮しているため35、MIPDの処方者は、試行錯誤による「反応性」ではなく、ADRを回避するための「積極性」を持つことが可能となる。
結論として、本解説では、すべての薬物は用量に依存する毒物であるという16世紀の単純な原則を再考している。ADRを回避するための精密投与が今日においても重要である理由が強調されている。精密投与を改善するための戦略には、より良い精密投与目標の設定、投与指示書へのアクセスの容易さ、患者の反応のモニタリングの改善、MIPDのさらなる適用などがある。各患者への精密投与はADRの回避に役立ち、患者に危害を与えた後の余談としてではなく、日常的な処方の一部とすべきである。