Pragmatic, adaptive clinical trials: Is 2020 the dawning of a new age?
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7366075/
要旨
治療法もワクチンもないSARS-CoV-2は致死率が高く、臨床医は、治療の指針となる質の高いエビデンスが限られている中で、患者をどのように管理するのが最善かという判断を迫られている。従来の無作為化比較試験は、強力な実験的証拠を提供するが、時間がかかり、柔軟性に欠け、一般化にも限界がある傾向がある。適応的で実用的なデザインは魅力的な代替案であり、SARS-CoV-2パンデミックにおいて、スピード、敏捷性、一般化可能性と、前向きな研究と科学的厳密性の両方のバランスを取るという、我々の倫理的義務を満たすものである。
2020年4月現在、SARS-CoV-2は世界中で200万人以上に感染し、13万人以上の死亡者を出しており、終息の目処は立っていない[1]。治療法もワクチンもないSARS-CoV-2の致死率の高さを考えると、現在の命を救うという使命感から、臨床医は経験的なものや証明されていないものも含めて、効果があると思われる治療法を採用せざるを得ない。専門家の意見、前臨床の基礎的な実験室での研究から得られた予備的なデータ、症例報告、観察研究から、厳密な科学的調査の頂点である無作為化比較試験へと、医学的証拠のピラミッドは徐々に有効性を増していくが、最前線にいる臨床医は、自分が一番下にいることに気がつく。
20世紀半ば以降、質の高い科学的証拠のゴールドスタンダードは、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同、無作為化比較試験（RCT）から得られる。RCTのデザイン、実施、結果の分析には何年もかかり、莫大な資金と人材を必要とする。従来のRCTの実施は困難であり、対象者を限定して多数の患者を必要とし、「現実世界」の患者への一般化という点では限界がある。このようなRCTは、特に米国で実施されることが多いのだが、多くの場合、氷河のような速さで進行し、採用の遅れやコストの超過を伴う。従来のRCTは、その性質上、柔軟性に欠け、研究の完了、発表、普及、実施の間に長いギャップに悩まされている。このような特性は、迅速に達成・実現できる答えを必要とする世界的な大パンデミックの際には、望ましくないことは明らかである。SARS-CoV-2は、これまでとは異なる、より軽快で機動的な研究アプローチを必要とする現代の黙示録である。
従来のRCTでは、「事前に指定された明確な集団において、ある治療法がどれだけ有効か」という問題に対処していたが、パンデミック時には、「この治療法は全く有効ではないのか」という別の問題に答えることが緊急に必要となる。2020,私たちは臨床研究コミュニティの危機を目の当たりにしており、限られた集団を対象とした硬直した従来型の臨床試験という通常のコンフォートゾーンから、ウイルスの急速な蔓延に合わせた時間枠の中で健全な実験的証拠を生み出すことができる、より機敏な研究デザインへと軸足を移す必要性が生じている。倫理的には、できるだけ少ない被験者とリソースで、科学的に正しいデータを迅速に得ることが求められる。臨床医と研究者は、最も効果的で安全な治療法を提供するという目標を共有しており、SARS-CoV-2パンデミックの速さと大きさは、この目標を可能な限り迅速に追求する必要性を強調している。
従来のRCTは、何十年もの間、エビデンスピラミッドの「頂点」に位置してきた。しかし、従来のRCTや観察的証拠などの伝統的なデザインに加えて、適応型臨床試験（しなやかな臨床試験）やプラグマティック臨床試験という現代的な価値ある選択肢が存在する。これらの臨床試験は，臨床医がベッドサイドで判断し，今すぐ命を救う必要があるという相反するニーズと，広く医学・科学界のニーズとの間で微妙なバランスをとっている。臨床医は，SARS-CoV-2パンデミックの進展に伴い，徐々により良い臨床判断が下されるよう，十分な質と科学的厳密さを備えたエビデンスを収集する必要がある。実践的試験や適応型試験は、症例報告や観察研究とは異なり、真の意味での「実験的証拠」を生み出すため、これらのデザインから得られる結果は、医学的および政策的な意思決定のための健全な基盤となる。実践的試験や適応型試験には多くの魅力的な側面があるにもかかわらず、その採用は、混乱した「実世界」のデータを解釈することの難しさや、複雑な無作為化スキームの導入の難しさなど、さまざまな理由により限られたものとなっている。しかし、適応型試験のためのCONSORT extensionのような有効な品質チェックリストを使用することで、データの解釈を改善することができ[2,3]、また、過去10年間の方法論の進歩により、これらのデザインの有効性を受け入れ、より広く採用されるきっかけとなった。
アダプティブデザインとプラグマティックデザインは、その名が示すように、プラグマティズムとアダプテーションという2つの本質的な特徴を持っている。プラグマティズムとは、医療従事者が患者にとって正しいと思うことを継続して行うことを意味し、制限の多い治験プロトコルに縛られないことを意味している。このアプローチは、幅広い人々の迅速な参加を促し、標準治療が試験開始時に正確に定義されていない場合や試験中に変更される可能性がある場合に適している[4,5]。 また、プラグマティズムは、急速に変化するデータを異なる医療従事者が解釈することを可能にするが、これは世界的な大パンデミックの際に研究を実施する上で重要だ。例えば，COVID-19の管理におけるヒドロキシクロロキンの有用性に関するデータは，当初は驚異的な有効性を示唆する報告があったが[6]，その後，最終的に撤回された報告では実質的な有害性が示唆されたが[7,8]，無作為化比較臨床試験では有益性も有害性も示唆されなかった[9]．限られたデータが急速に普及している状況下で研究を行う上で重要なのは、臨床医がその時点で入手可能な最善のデータを自分なりに解釈して他の薬剤や介入策を処方しながら、第二の治療法（例えば、IL-6阻害）を試すことができるようなプラグマティックなデザインである [10]。
アダプティブ（適応型）とは、柔軟性を意味し、より多くのデータが得られれば試験の実施方法を変更する能力を意味する。適応には様々な形があり、効果がない、または有害であると思われる群の削除、新しいデータの進展に応じた介入の変更、新しいデータの進展に応じた将来の無作為化スキームの重み付けなどがある[11]。後者の例としては，1984年に呼吸困難の新生児の生存に対する体外式膜酸素供給（ECMO）の影響を研究するために用いられた「play-the-winner」デザインが挙げられる[12]．適応型無作為化アプローチは、試験の初期に登録された患者から収集したアウトカムデータを使用して、最も効果的と思われるアームへの将来の無作為化の重み付けを行うもので、いくつかの第II相および第III相臨床試験で成功している[13,14]。したがって、play-the-winnerデザインやその他の適応的無作為化アプローチは、最も効果的と思われる介入を受ける参加者の数が多くなり、答えを出すために必要な参加者の数を最小限に抑えることができる。例えば、COVID-19の治療にIL-6阻害薬を用いた試験では、初期の参加者から有効性を示唆する証拠が得られれば、今後の参加者は治療群に無作為に割り付けられる可能性が高くなる。このデザインは、等閑視の倫理的必要性を満たしており、研究者は、将来の患者を助けるための強力なエビデンスを収集する一方で、自分の努力が他の人のためにしかならないことを知りながら健康、幸福、時間を捧げてきた研究対象の個々の患者の結果を最適化するバランスをとることができる。Play-the-winnerデザインは、臨床試験の重要な要素である無作為化を維持し、曝露と転帰の関係が交絡因子によって説明される可能性を低減する。
1984年、非常に効率的なECMO研究では、ECMOが死亡率の低下に有効であるという結論に達するまでに、わずか12人の新生児を必要とした。治療群では11人（10人が生存)対照群では1人が死亡した。しかし、1984年当時、この研究は、有益性の大きさがあまりにも良すぎることを示唆していたため、高品質のエビデンスとして認められず、大きな議論を呼んだ。続いて行われたECMO研究では、異なる適応設計により、新生児を1対1の割合で無作為に割り付け、一方のグループで4人の死亡が発生するか、統計的有意性が得られるまで、より効果的なアプローチで追加の患者を治療するという事前に定められた計画が行われた[15]。最初の4名の死亡はすべて迅速に発生し、すべて標準治療群であったため、1989年に発表されたこの研究の最終結果は、標準治療で6/10,ECMOで28/29が生存した。この適応型デザインも十分なロバスト性が得られないとして却下され、1993年から 1995年にかけて従来型のRCTが行われた[16]。この従来型の臨床試験の結果は、ECMOが実際に有効であることを証明し、1人の死亡を防ぐために3～4人の新生児を治療する必要があるという正確な推定を可能にした[16]。この推定値に基づいて、10年前に発表された不正確だが説得力のある適応試験で有効性が証明された治療法を提供すれば助かったはずの新生児30人が、最高品質のエビデンスを求めて死亡したのである。
2020,SARS-CoV-2が何百万人もの命を脅かしている今、厳格な試験の実施に費やす時間と命の損失がトレードオフとなるような、従来型のRCTを贅沢に使う余裕があるだろうか。私たちは、臨床研究コミュニティとして、この時代の課題に適応できるであろうか？私たちは情報化時代に生きており、効果的なエビデンスに基づく介入は、SARS-CoV-2のように急速に広がらなければならない。SARS-CoV-2がパンデミックしている間、適応的かつ実用的なデザインは、急速に変化する医療水準と、スピード、敏捷性、科学的厳密さとのバランスを取りながら、患者のために最善の治療法を模索するという、私たちの倫理的責務を果たしている。実践的、適応的な臨床試験の時代が到来したのである。