頭蓋内動脈瘤の治療戦略の可能性 動脈瘤の病態を標的とする
Potential Therapeutic Strategies for Intracranial Aneurysms Targeting Aneurysm Pathogenesis

強調オフ

4型 血管性疾患別(認知症以外)

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pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31849575

Front Neurosci.2019; 13: 1238.

2019年11月26日オンライン公開 doi:10.3389/fnins.2019.01238

pmcid: pmc6902030

PMID:31849575

GPT-4+Alzhacker 解説

  • 弛緩性頭蓋内動脈瘤(IA)は、くも膜下出血(SAH)の一般的な原因で、死亡率が高い。
  • 破裂する動脈瘤は全体の約3~5%
  • 年間の動脈瘤破裂リスクは、20~39歳で0%、40~59歳で3.5%、60~79歳で5.7%
  • 動脈瘤性くも膜下出血の死亡リスクは30~45%。
  • 動脈瘤の破裂リスクは年齢によって異なり、女性の方が高い。
  • 主な治療法:外科的クリッピング、コイリング、ステントアシストコイリング
  • 破裂リスク評価:大きさや位置が重要な要因。
  • 炎症が動脈瘤の形成や破裂に関与する。
  • マスト細胞やマクロファージが重要な役割を果たす。
  • エストロゲン(女性ホルモン)が動脈瘤の抑制効果があるとされている。
  • 動脈瘤抑制薬剤:アスピリン、アトルバスタチン、ピオグリタゾン(PPARγ活性化剤)
PPARγを活性化させる方法
  • 食事療法:食事療法によってPPARγを活性化させることができます。例えば、オメガ-3脂肪酸、オリーブオイル、アボカド、ナッツ類、赤ワインなどがPPARγを活性化させる効果があります。
  • 運動:運動によってもPPARγを活性化させることができます。有酸素運動や筋力トレーニングなどがPPARγを活性化させることが報告されています。
  • 薬草:中には薬草にPPARγを活性化させる成分が含まれるものがあります。例えば、グリチルリチン酸(リコリスの成分)やシナモンの成分などが知られています。

要旨

頭蓋内動脈瘤(IA)に起因するクモ膜下出血は、高い罹患率と死亡率に関連している。IAs発症の引き金となるメカニズムは完全には解明されていないが、炎症が動脈瘤発症の重要な一因であることが、蓄積された証拠によって証明されている。

IAsは、異常な壁せん断応力(WSS)によって引き起こされる内皮細胞(EC)の破壊と機能障害によって開始される。その後、血管の炎症は、炎症細胞の浸潤、様々なサイトカインや炎症因子の分泌を伴い、血管平滑筋細胞(VSMC)のアポトーシスと移動をもたらす一連の生化学的反応を引き起こす可能性がある。これらの変化は、血管壁の劣化を招き、IAsの進行と最終的な破裂につながる。

このような病変の病態に関する知識を深めることは、医師にとって予防や治療の新たな選択肢を提供することになる。本研究では、安全で効果的、かつ非侵襲的な治療戦略を模索するために、動脈瘤の病態について概説する。

キーワード 頭蓋内動脈瘤、破裂、治療戦略、病態、炎症

はじめに

弛緩性頭蓋内動脈瘤(IA)は、くも膜下出血(SAH)の最も一般的な原因であり、高い死亡率と病的状態をもたらした(Lawton and Vates, 2017)全IAの約3~5%が実際に破裂し、壊滅的なSAHをもたらした(Feigin V. L. et al., 2005)。動脈瘤性SAHの死亡リスクは30~45%であり、生存者の最大20%が永久的な障害を負うことになる(Nieuwkamp et al., 2009)。IAsの治療法としては、外科的クリッピングや、コイリング単独、ステントアシストコイリングなどの血管内治療が主に行われていたが、これらの侵襲的処置に関連した重篤な合併症の可能性を軽視することはできない。

IAsの形成、進行、破裂のメカニズムを理解することは、治療戦略、特に安全で効果的な非侵襲的治療法を探すのに役立つと思われる。動脈瘤の発症メカニズムの解明には、動物モデルが広く用いられているが、これらの動脈瘤は誘発されたものであり、自然に形成されたものではない。また、ヒトのIAから生化学的アッセイに必要な組織を十分に採取することは困難であり、IA特有のメカニズムについての理解は不完全なままである。

これまでの研究で、壁ずり応力(WSS)駆動による内皮細胞(EC)の炎症反応がIAs形成の初期段階であることが示されている(Sho et al., 2002;Jamous et al., 2007)。その後、炎症細胞の浸潤、血管平滑筋細胞(VSMCs)のアポトーシスと遊走(図1)、細胞外マトリックス(ECM)タンパク質の分解がIAの進行と破裂を促進した(Hashimoto et al., 2006;Chalouhi et al., 2012;Signorelli et al., 2018)

したがって、動脈瘤の形成や破裂に関与する異なる分子を標的としたアゴニストや阻害剤は、治療薬となりうる可能性がある。本総説では、IAsの潜在的な治療標的の分解と推論に好影響を与える細胞学の側面から、IAの形成と進行における病因メカニズムのプロファイリングを目指そうとする(表1)。

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図1 頭蓋内動脈瘤(IA)は、異常な壁面せん断応力による内皮細胞(EC)の破壊と機能障害により発症する。その後、血管平滑筋細胞のアポトーシスや遊走、炎症細胞の浸潤が血管壁の劣化を招き、IAが進行し、最終的に破裂に至る。

表 頭蓋内動脈瘤(IA)に対する標的治療薬

パスウェイ 主なターゲット メディエーター
内皮機能障害 PGE2-EP2シグナル伝達 COX-2阻害作用 Aspirin
NF-κB NF-κB p50サブユニット
エムシーピーワン MCP-1阻害剤
eNOS、iNOS
ブイカムワン 上皮細胞成長因子
ヤップ
VSMCsの表現型の変化とアポトーシス TNF-α インフリキシマブ
ケーエルエフフォー KLF4阻害
エムエムピー MMP阻害剤
ブイカムワン 上皮細胞成長因子
PPARsファミリー ピオグリタゾン
IL-1β
マイクロRNA MiR-370-3p、MiR-29b、MiR-9
マクロファージ浸潤 エムエムピー MMP阻害剤
エムシーピーワン MCP-1阻害剤
PGE2、EP2 S1P1受容体アゴニスト、EP2アンタゴニスト
リンパ球とマスト細胞 il-1,3,4,6,8,13
MMP2、MMP9 MMP阻害剤
CD4+T 細胞のアンバランス
TNF-βおよびTNF-α マスト細胞デグラニュレーション阻害剤

頭蓋内動脈瘤の有病率について

様々なデータから、一般人口におけるIAsの有病率は0.2%から9.0%である(Komotar et al., 2008;Chalouhi et al., 2011)多発性IAとは、頭蓋内動脈に2つ以上の動脈瘤が存在することを指し、IA全体の7~15%を占める(Kaminogo et al., 2003)。IAは35~60歳の患者に多く見られる(Toth and Cerejo, 2018)。一般に、女性が罹患しやすい。

多数の研究結果を一般化すると、動脈瘤破裂の平均観察1年リスクは1.4%、5年リスクは3.4%であり、約50%の症例で致命的であることが示されている(Greving et al., 2014)。システマティックレビューでは、100患者年あたりの動脈瘤破裂リスクは、20~39歳、40~59歳、60~79歳の患者でそれぞれ0 , 3.5 , 5.7%であったと報告されている。同時に、女性の100患者年当たりの動脈瘤破裂リスク(2.6%、95%CI、1.8-3.6%)は男性のそれ(1.3%、95%CI、0.7-2.1%)に比べて高い(Rinkel他、1998)

動脈瘤の形成と破裂のリスクファクター

動脈瘤の形成や破裂のリスクについて信頼できる指標を特定することは、IAsの臨床管理を大幅に改善することができる。過去数十年の間に、研究者は、IAsの成長と破裂に関連するいくつかの遺伝的要因、形態学的パラメータ、および臨床状態を同定した。IAsとの関連性を示す有意な証拠は、染色体13qと8p22.2に見出された(Santiago-Sim et al., 2009;Kim et al., 2011)。また、染色体8qと9pの変異体はIAsと関連しており、タバコを吸うことで増強されることがある(Deka et al., 2010)。さらに、身近な出来事として、遺伝的要因がIAの発症に関与している可能性が示唆された。

動脈瘤の破裂リスクを評価するパラメータとして最も一般的なのはサイズである。International Subarachnoid Aneurysm Trial(ISUIA)のデータでは、7mm未満の動脈瘤は破裂のリスクが非常に低いことが示されたが(Wiebers et al., 2003)、いくつかの研究では、破裂した動脈瘤の大部分は、実際には7mm未満、あるいは5mm未満であることがわかっている(Frolich et al., 2016;Zheng et al., 2019)。動脈瘤の位置もまた、破裂リスクの重要な要因である。嚢状破裂IA患者1993人の連続シリーズでは、破裂IAの3つの最も一般的な位置は、中大脳動脈、前交通動脈、および中大脳動脈だった(Korja et al., 2017)。動脈瘤破裂のリスクを評価するために、アスペクト比、サイズ比、面積比、フローパターンを含む追加の形態パラメータが提案された。しかし、これらのデータのほとんどは単一施設から得られたものであり、動脈瘤破裂に影響する要因を完全に説明することはできない。IAs破裂に関連する臨床的要因としては、高齢、女性、喫煙、動脈瘤の多発などが挙げられる(Feigin V. et al., 2005)。高コレステロール血症や抗血栓薬がIAの形成や破裂に関して保護的である可能性があるというエビデンスもある(García-Rodríguez et al., 2013;Vlak et al., 2013)

炎症と頭蓋内動脈瘤

WSS 異常時には、脳動脈壁の核因子κB(NF-κB)が単球化学誘引蛋白 1(MCP-1)や血管細胞接着分子 1(VCAM-1)遺伝子などの下流遺伝子の発現を上昇させ、マクロファージ浸潤と内皮機能障害を引き起こす。マクロファージは、炎症性サイトカインや酵素の分泌を介して、より多くの炎症性細胞を集め、SMCに表現型の変調やアポトーシスを引き起こす。その後、血管壁における炎症反応は、内部弾性ラミナの破壊、ECMの分解、動脈瘤形成につながる。持続的な血行動態ストレスと炎症反応により、壁の完全性が破壊されると、IAが進行し破裂する(図2)。

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図2 IA病態のメカニズム・フローチャート

内皮細胞(EC)にかかる異常な壁の剪断応力により、炎症性メディエーターが放出され、損傷した血管壁に炎症性細胞を呼び込む。平滑筋細胞は表現型の変化とアポトーシスを起こし、周囲の細胞外マトリックスの破壊につながる。これらの現象は、動脈壁の弱体化、動脈瘤の形成、そして破裂につながる。NF-κBは核因子κB、VCAM-1は血管細胞接着分子1、MCP-1は単球化学誘引タンパク質1、iNOSは誘導性一酸化窒素合成酵素、ILはインターロイキン。TNF-α、腫瘍壊死因子α;MMP、マトリックスメタロプロテアーゼ;PGE2-EP2、プロスタグランジンE2-E受容体2;VSMCs、血管平滑筋細胞;ECM、細胞外マトリックス;IA、頭部内動脈瘤。

内皮細胞(Endothelial Cells

頭蓋内動脈瘤は、動脈壁におけるECMの過剰な分解と慢性的な炎症によって特徴づけられる血管病変である。動脈瘤の形成や破裂に関与する免疫学的効果は、EC、VSMC、白血球に関連していることが、ますます明らかになってきている。ECは、血管壁と血流の間のバリア機能により、内腔の血栓を防ぐことができる。IAは、高WSSによって引き起こされるECの破壊と機能不全によって開始される(Meng et al., 20072014;Metaxa et al., 2010)。異常なWSSが内皮のプロスタグランジンE2-E受容体2(PGE2-EP2)シグナルを誘発すると、NF-κBによって炎症経路が増幅される(Aoki et al., 2011)。したがって、PGE2-EP2-NF-κBシグナル伝達経路は、炎症反応を維持し、継続的に強化し、動脈瘤形成に寄与している。

転写因子ファミリーであるNF-κBは、MCP-1やVCAM-1遺伝子などのいくつかの炎症性遺伝子の発現を活性化し、動脈壁へのマクロファージの動員やECMの分解につながる。したがって、動脈瘤形成に対する異常なWSSの影響は、ECにおける急性および慢性炎症の活性化を通じて、内皮の機能障害と内皮の完全性の弱体化をもたらす。ECは伸長し、血流の方向に合わせて再整列する。アクチン応力線維の発達の変化に応じて、ECの密度や移動が変化することがある。異常な血行力学的ストレス下でのECの形態的および機能的な変化は、ECの遺伝子発現プロファイルを変化させる。Wangら(2009)は、広範なECのアポトーシスが、内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)の発現の減少または欠如を伴うことを示した。eNOSの減少は、血管の緊張を安定に保ち、血圧の安定を調整し、平滑筋の弛緩に影響する調節因子であるNOの生物活性に影響を与える。また、ECの損傷は、VSMCsの誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS)の発現を誘導し、一酸化窒素フリーラジカルを大量に発生させ、血管壁をさらに損傷させる。動物実験では、iNOSが動脈瘤の発生に重要な因子であることが確認されている。iNOS遺伝子ノックアウトマウスでは、IAの発生率が低く、動脈瘤のSMCのアポトーシス状態が抑制されている(Sadamasa et al., 2003)

ECから分泌されるMonocyte chemoattractant protein 1は動脈瘤形成のもう一つの重要なステップである。一般に、NF-κBはMCP-1遺伝子上の2つの部位に結合することにより、ECにおけるMCP-1の発現を上昇させると考えられている。また、MCP-1の活性化は、各種サイトカインやシアストレスなど、他の多くの因子にも影響される。MCP-1の発現は、マクロファージや単球の血管壁への浸潤を引き起こす。また、浸潤した細胞はMCP-1を分泌し、炎症環境の自己増幅ループを引き起こし、SMCやECMの分解を引き起こし、動脈瘤の発生をさらに促進させることがある。MCP-1ノックアウトマウスでは、マトリックスメタロプロテインの発現と動脈瘤形成の発生率が有意に低下した(Aoki et al., 2009)。無傷の内皮が失われ、炎症が浸潤することは、動脈瘤形成の特徴である。したがって、マクロファージの浸潤を防ぐために内皮バリアを標的とすることは、今後、臨床におけるIAsの有効かつ合理的な治療戦略となり得ると考えられる。IAサンプルやIAs患者の血液では、血管の炎症から守る肝細胞増殖因子(HGF)濃度が高いことが実証されている(Peña-Silva et al., 2015)。HGFはECのVCAM-1とE-セレクチンの発現レベルを低下させたことから、HGFシグナルはIAsの治療戦略として期待される。Yes-associated protein(YAP)は、アクチン細胞骨格のリモデリングとECの代謝活性を制御することにより、血管新生と血管バリアの成熟に重要な役割を担っている。動物実験では、内皮特異的なYap/Tazの欠失により、動脈瘤様の先端ECとバリアの完全性が破壊され、その後の頭蓋内出血に寄与した(Kim et al., 2017)。したがって、ECにおけるYAPは、新生血管疾患の治療部位となりうる可能性がある。

血管平滑筋細胞

血管平滑筋細胞は、主に中層に集中し、血管壁の主成分であるECMを産生する。IA形成時には、血管平滑筋の増殖・遊走、アポトーシス、変性が起こり、炎症細胞の浸潤、様々なサイトカインや炎症因子の分泌を伴う。VSMCsの構造的・病理的変化は、IAsの進行と破裂に重要な役割を果たす。ECの傷害に応答して、VSMCsは増殖し、内膜層に移動して、筋内膜過形成をもたらす。その後、収縮型(分化型)VSMCsは合成型(脱分化型)VSMCsに脱分化する。分化したVSMCsは、収縮性遺伝子の発現量が多く、ECM合成量が少ないという特徴を持ち、その生理的機能は血圧や血流分布の調節である(中島 et al., 2000;Kilic et al., 2005)。収縮性VSMCsの主なマーカーは、α-平滑筋アクチン、カルポニン、平滑筋ミオシン重鎖、カルモジュリン、結合蛋白、VSMCアクチン等である。脱分化型VSMCsは分化型VSMCsとは逆の機能を持ち、そのマーカーは骨ポンチン、上皮成長因子(EGF)、EGFファミリー、エピレグリンなどである(Owens et al., 2004).形態的には、紡錘形VSMCsはクモのような細胞に変化し、動脈瘤の壁にまばらに配置される。IAsの病態におけるVSMCsの表現型変調のメカニズムは、まだ十分に解明されていない。

動脈瘤形成の過程において、腫瘍壊死因子α(TNF-α)はSMCの表現型制御に極めて重要な役割を果たすと考えられる。具体的には、TNF-αはSMCの収縮表現型を阻害するとともに、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)、VCAM-1、MCP-1、インターロイキン1β(IL-1β)などの炎症性/マトリックスリモデリング遺伝子を誘導した(Jayaraman et al., 20052008)。TNF-αによるVSMCの表現型調節の効果は、VSMC分化の調節因子として知られるkruppel-like transcription factor 4 (KLF4)の発現量増加と関連している。KLF4の発現を抑制すると、喀痰誘発性炎症遺伝子の発現が消失し、収縮性遺伝子が抑制された(Ali et al., 2013)。一連の試験管内試験および生体内試験の研究により、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)ファミリーの主要メンバーであるPPARγおよびPPARβ/δが、血管細胞増殖および血管炎症の調節を特徴とすることが示された(島田 et al., 2015).培養脳VSMCにおいて、PPARβ/δは、脳動脈瘤の血管リモデリングを制御するPI3K/ACT経路の活性化による脳VSMCの表現型転換を部分的に抑制していた。Hasanグループの研究では、VSMCのPPARγ機能を阻害すると、脳動脈瘤の発生率と破裂率が上昇し、TNF-α、MCP-1、Cxcl1、MMP-3、MMP-9の遺伝子発現を上昇させることがわかった(島田 et al., 2015).MMPの主な役割は、コラーゲンタンパク質、エラスチン、非コラーゲン糖タンパク質を分解し、ECMのリモデリングに関与することである。正常な静止状態では、MMPの発現は非常に限られており、不活性なザイモゲンとして存在する。病態では、NF-κB、TNF-α、IL-1β、フリーラジカルなどの炎症反応因子に応答して、MMPがVSMCから分泌される。「亜鉛システイン理論」のメカニズムにより、MMPは活性化され、IAの形成と破裂に生物学的効果を発揮する。一般に、動脈瘤壁におけるVSMCsの表現型調節は、動脈瘤壁のリモデリングと動脈瘤破裂のメカニズムに密接に関連している。

アポトーシスとVSMCsの産生のバランスは、正常な血管壁の発達とリモデリングの基本であるが、過剰なアポトーシスはIAsなどの血管関連疾患につながる。これまでの研究で、嚢状脳動脈瘤の形成において、内側SMCのアポトーシスが確認されている(Kondo et al., 1998;Guo et al., 2007)。さらに、SMCの欠損やアポトーシスは、IAsの発生のみならず、動脈瘤の破裂にも重要な役割を果たす(Sakaki et al., 1997)。IAsの病態において、VSMCsのアポトーシスを引き起こす2つの主要な原因は、血行力学的刺激と炎症である。In vitroの実験では、機械的ストレスの上昇が、培地内の培養VSMCsのアポトーシスを誘発することが示された(Sedding et al., 2008)。周期的な引張力は、p53タンパク質の発現をアップレギュレートし、転写活性を増加させ、その結果、VSMCsのアポトーシスを増加させた。同時に、機械的ストレスはカルパイン活性を増加させ、p53を分解することで過剰なVSMCsのアポトーシスに対抗する。逆に、カルパインの活性化を抑制すると、p53の発現が増加し、VSMCsのアポトーシス率がさらに上昇する(Sedding et al., 2008)。さらに、フロー依存性のNo放出はVSMCsの増殖を抑制し、カスパーゼ3の活性化によってアポトーシスを開始する可能性がある(Penn et al., 2014;Soldozy et al., 2019)。IL-1β、インターフェロンγ、iNOSなどの炎症性サイトカインもVSMCのアポトーシスに寄与する。Moriwakiら(2006)は、動物モデルにおいて、IA形成の初期段階でIL-1βが血管培地に検出されたことを報告した。IL-1β-/-マウスでは、野生型マウスと比較して、アポトーシス細胞数が有意に減少し、カスパーゼ-1の発現が増加した。同様に、Sadamasaら(2003)は、iNOS+/+グループにおいて、iNOS-/-グループと比較して、実験的IAの大きさだけでなく、アポトーシスVSMCの数が有意に大きかったことを報告した。VSMCのアポトーシスにつながる炎症反応は、内在性経路を介した酸化ストレスによっても開始されることがある(Laaksamo et al., 2013)。したがって、iNOS、IL-1β、またはカスパーゼ-9の調節は、IAsの進行予防における治療ターゲットとなりうる可能性がある。

現在、マイクロRNA(miRNA)がIAの形成・発達に与える影響に着目した研究が増えている。miRNAは、22個のヌクレオチドからなる短くて一本鎖のノンコーディングRNAである。ノンコーディングRNAの一種であるmiRNAは、標的mRNAの3′-UTR領域に結合することにより、mRNAの分解を誘導し、タンパク質合成の抑制を阻害することで遺伝子の発現をネガティブに制御する。先行研究では、miRNAがVSMCsの増殖、移動、およびアポトーシスを制御できることが示されている。Houら(2017)は、miRNA-370-3pがKDR/ACTシグナルを標的とすることでVSMCの増殖を抑制し、IAの発症に関与することを報告した。同様に、miR-29bとmiRNA-9の異常発現は、表現型の変調とVSMCの増殖抑制により、IAの発症と破裂に寄与する(Luo et al., 2016;Sun et al., 2017)。これらの研究は、VSMCのアプローチによるIAsの臨床的予防・治療の可能性をさらに検討するための理論的根拠となる。

白血球

血行力学的内皮障害に続く炎症反応は、IAsの病因の基本的なステップである(Jamous et al., 2007)。白血球のサブセットであるマクロファージの浸潤は、IAsの進行中に一般的に観察される(Chyatte et al., 1999;Kataoka et al., 1999;Frösen et al., 2004)。マクロファージを薬理学的に減少させることにより、IA壁へのマクロファージの動員および蓄積を抑制すると、動物モデルにおいてIAの発生率とサイズを著しく減少させることができる(兼松 et al., 2011)。ヒトのマクロファージの2つの主要なサブタイプとして、M1細胞とM2細胞は極めて異なる機能を持ち、時には互いに拮抗することさえある。M1マクロファージは炎症促進細胞であるのに対し、M2マクロファージは炎症の解消や組織の修復に関与している(Mantovani et al., 2005;Hasan et al.)マクロファージのM1-M2極性のアンバランスは、しばしば炎症状態に関連する。M1マクロファージは、MMP、特にMMP-2およびMMP-9を放出することにより、血管リモデリングに重要な役割を果たす(Aoki et al., 2007a)。また、MCP-1ノックアウトマウスにおいてMMP-2やMMP-9の発現を抑制し、マクロファージの動員を減少させると、IAの発症や炎症反応の顕著な減少を伴う(Aoki et al., 2009;Kanematsu et al., 2011)Aokiら(2017)は、マクロファージにおけるPGE2-EP2-NF-κBシグナルカスケードがIAsの治療標的となり得ることを提案した。NF-κBの活性化は、IA病変の浸潤マクロファージで検出できる(Aoki et al., 2007b)。マクロファージにおけるE2(PGE2)-EP2-NF-κBシグナルを特異的に阻害することにより、IA形成過程におけるマクロファージの浸潤やIA壁における炎症性因子の発現を抑制することができる。選択的EP2アンタゴニストであるPF-04418948の経口投与は、誘導されたIAのサイズを縮小することができ、さらに、全身血圧に大きな影響を与えることなく血管壁の菲薄化と拡張を抑制した(Aoki et al., 2017)。したがって、IAの潜在的な治療標的は、マクロファージと、マクロファージの浸潤に相互関連する、あるいはマクロファージの炎症反応に関与する他の要素をカバーする必要がある。最近、山本ら(2017)は、選択的スフィンゴシン-1-リン酸受容体1型(S1P1受容体)アゴニストであるASP4058がIAsの治療候補として使用できることを提案した。彼らは、S1P1が内皮に存在し、内皮のバリア機能を促進することができることを確認した。In vitroの実験では、ASP4058は内皮単層でのマクロファージの遊走を有意に抑制し、内皮の完全性を促進することが確認された。さらに、動物実験では、ASP4058の経口投与により、血管伝染性とマクロファージ浸潤が減少するものの、IAが有意に縮小することを確認した(山本 et al., 2017)

IAs壁およびIAs患者の末梢血の免疫組織化学的検査により、病変部にリンパ球の存在が確認され、この種の細胞の病態への関与が示唆されたが、リンパ球がIAsの進行および破裂に直接関与しているかどうかは依然として不明である。そこで、リンパ球欠損マウスと野生型マウスを用い、IAモデルにおけるリンパ球の寄与を検討した。リンパ球欠損群では、野生型に比べIAの形成と破裂が少なかった。マクロファージ浸潤は両群で差を認めなかったが、IL-6、MMP-2、MMP-9、平滑筋ミオシン重鎖には両群間で有意差があった。したがって、リンパ球は動脈瘤壁を分解・リモデリングすることで動脈瘤の形成に関与していると考えられる(Sawyer et al., 2016)。しかし、宮田ら(2017)は、IAsの壁にはT細胞が検出されるものの、動脈壁の変性変化、マクロファージの浸潤、IAsの形成・進行に影響を与えなかったと報告している。さらに、IAs患者の末梢血に関する研究では、CD4+ T細胞の異常な割合と、ヘルパーT細胞-1、ヘルパーT細胞-17、およびヘルパーT細胞-2と制御性T活性の発現障害など、付随する途方もないアンバランスな特徴の連続が示され、これは全CD4+ T細胞からのIFN-g、TNF-a、IL-17生成の増加およびIL-10の減少によって調整されていた(Chang et al., 2016)CD4+ T細胞サブセットのアンバランスは、正のフィードバックループを通じて疾患を悪化させ、IAにおける炎症の高い状態に導くかもしれない。したがって、動脈瘤の形成と破裂におけるリンパ球の役割を探るために、より多くの臨床実験と基礎実験が必要である。さらに、リンパ球を細分化し、IAsへの作用のメカニズムを探る必要がある。

マスト細胞は、プロスタグランジンやロイコトリエンの放出を通じて、様々な血管疾患に関与する重要な炎症性細胞である。そして、マスト細胞が活性化された後、TNF-α、IL-1、IL-3、IL-4、IL-6、IL-8、IL-13、トランスフォーミング成長因子-β(TGF-β)など、さまざまな炎症性サイトカインがゆっくりと分泌される。Eliisaの研究では、16の未破裂と20の破裂した嚢状IAから術中に切除された試料が使用された。36個の動脈瘤のうち9個にマスト細胞が認められ、それらの動脈瘤はすべて内腔内皮の損傷を示した(Ollikainen et al., 2014)。マスト細胞の存在は、CD3+ Tリンパ球とCD68+マクロファージの多さと関連していた。したがって、マスト細胞は、他の炎症細胞とともにIAsの壁における炎症反応の制御に関与している可能性がある。マスト細胞は、キマーゼやトリプターゼなどのセリンプロテアーゼを放出し、MMP-2やMMP-9を活性化することによって、細胞周囲のマトリックスを分解し、その結果、VSMCのアポトーシスやECの剥離を引き起こすと考えられる。さらに、マスト細胞は強力な血管新生細胞でもあり、動脈瘤壁における新生血管の形成を促進する可能性がある。特に、マスト細胞と新生血管を含む動脈瘤壁には鉄の沈着が見られ、微小出血で傷ついた内皮が新たに形成されたことを示していた。また、新生血管の密度が高く、炎症細胞が浸潤していることから、IAsの壁が変性している証拠となった。動脈瘤の形成にマスト細胞が重要な役割を果たしていることから、マスト細胞の阻害剤はIAsの新規治療戦略として期待される。マスト細胞の脱顆粒抑制剤は、慢性炎症とマクロファージの浸潤を抑制し、MMPとIL-1βの発現を減少させることにより、動物実験においてIAsのサイズを効果的に減少させることができる(石橋 et al., 2010)

治療法の可能性

IAの形成、進行、破裂に炎症が関与しているという知見が蓄積される中、炎症反応を阻害する薬剤の候補が重要視されている。その中でも、COX-2やミクロソームプロスタグランジンE2合成酵素-1(mPGES-1)に対する阻害作用を持つアスピリンは、有望な薬剤の一つである。Hasanの研究では、アスピリン(81mg/日)を3カ月間投与した患者のIA壁におけるCOX-2、mPGES-1、炎症細胞の発現が有意に減少した(Hasan et al., 2013)。さらに、アスピリンやCOX-2阻害剤を投与したマウスでは、MMP-9やMCP-1などIAの病態に関与するいくつかの炎症分子の発現が減少した。

最近、Wengらは、プロスペクティブな多施設コホートにおいて、虚血性脳血管疾患を有する7mm未満のUIAを有する患者において、アスピリンが動脈瘤破裂のリスクを増加させないというClass IIIエビデンスを提供した(17)。今回の知見を総合すると、この特定の集団におけるアスピリン使用のメリットは、aSAHのリスク増加の可能性を上回ると考えられる。

文献にある利用可能なエビデンスをまとめると、アスピリンの使用は、頻度や期間にかかわらず、未破裂頭蓋内動脈瘤(UIA)の成長およびUIA患者における動脈瘤性くも膜下出血(aSAH)のリスクを統計的に有意に低下させることと関連することが示された。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33859609/

もう一つの抗炎症剤はアトルバスタチンであり、動脈瘤の破裂を予防する有益な治療法となり得る。動物モデルでは、アトルバスタチンはVCAM-1、E-セレクチン、P-セレクチンの発現を抑制し、トロンボモジュリンとコレステロール-1をダウンレギュレートし、IL-1、IL-6、TNF-α、MMP-2の活性化を抑制することができた。さらに、アトルバスタチンは、血管新生と血管修復を促進することにより、脳動脈瘤における進行を抑制することができる(青木 et al., 2008;李 et al., 2014)。これらのホルモンが炎症カスケードに作用する正確なメカニズムは完全には解明されていなかったが、性ホルモンの投与が動脈瘤の形成および破裂のリスクを低下させることが研究で示されている。動物実験から得られたエビデンスによると、エストロゲンはNF-κBの阻害を通じて炎症シグナルを抑制し、CNSにおける酸化ストレスから保護するため、動脈瘤形成の頻度を下げる可能性がある(Bruce-Keller et al., 2000;Wunderle et al., 2014)。

動脈瘤の形成や破裂にマクロファージが重要な役割を果たしていることから、マクロファージを標的とした薬剤はIA治療の新たな戦略として期待されている。これらの薬剤の中で有望なものの一つは、代替M2表現型への強力な誘導を通じたPPARγ活性化である。同時に、ピオグリタゾンを投与したマウスモデルでは、M1マクロファージの浸潤が減少していることが確認されており、PPARγがIA破裂予防のターゲットとなる可能性が示唆されている(Bouhlel et al., 2007;Shimada et al., 2015)。さらに、他の候補薬としては、MMP阻害剤を含む一部のプロテアーゼ阻害剤、フリーラジカルスカベンジャー、Ca2+チャネルブロッカーなどが挙げられる。近年、動物実験により、薬剤がIAに対する有望な治療法であることが確認されているが、臨床に応用するためには、集中的かつ持続的な研究努力が必要であると考えられる。

結論

IAの形成、進行、破裂には、血管リモデリングと炎症カスケードが重要なメカニズムであることが、動物モデルや臨床研究によって示されている。この過程では、EC、VSMC、マクロファージ、リンパ球、マスト細胞などの白血球の3種類の細胞が重要な役割を担っている。WSSの異常はECの損傷につながり、炎症反応を初期化するが、その際PGE2-EP2-NF-κBシグナルが重要な役割を果たす。ECの傷害に応答して、SMCの構造的・病理的変化がIAの進行と破裂に極めて重要な役割を果たし、炎症細胞の浸潤と様々なサイトカインと炎症因子の分泌を伴う。さらに、様々な種類の炎症性細胞の参加により、血管壁の変性がIAsの形成に寄与している。そのため、上記の細胞を標的とした多くの研究が動物モデルで行われ、安全で効果的な非侵襲的治療戦略となりうる有望な結果が得られている。

利益相反行為について

本研究は、潜在的な利益相反と解釈されうる商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言するものである。

フットノーツ

資金援助を受けている。本研究は、新疆ウイグル自治区自然科学基金会からの助成金(2019D01C093)の支援を受けている。

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