COVID-19におけるキシリトールプラスグレープフルーツ種子エキス点鼻スプレー液の潜在的な役割 症例シリーズ

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うがい・鼻腔スプレー感染予防

Potential Role of Xylitol Plus Grapefruit Seed Extract Nasal Spray Solution in COVID-19: Case Series

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7645297/

Published online 2020 Nov 3

要旨

SARS-CoV-2ウイルスは、世界的に医療に前例のない影響を与えている。新しいウイルスであることから、COVID-19に対するいくつかの治療法が検討されてきた。疾患の初期段階では、治療は主に支持療法である。いくつかの研究で異なる治療法が提案されているが、COVID-19に対する決定的な治療法はまだない。

優れた安全性プロファイルを持つ既存の薬剤を再利用することは、初期段階での治療のための可能なアプローチである。感染様式が飛沫感染であることから、SARS-CoV-2の主要な侵入経路が鼻にあることがいくつかの研究で明らかになっている。

そこで我々は、キシリトールとグレープフルーツ種子エキス(GSE)を含む市販の鼻腔スプレー、すなわちXlear Nasal Spray®(Xlear, Inc. 確立された安全性プロファイルにより、この点鼻スプレーの成分は研究され、コロナウイルスを含むウイルス性病原体に対する潜在的な有効性が示されており、SARS-CoV-2に対する感染の初期侵入、複製、および全身反応において重要な経路を潜在的に調節する可能性があることが示されている。

軽度のリスクがあり、症状のあるCOVID-19患者3例を対象に、継続治療のアジュバントとして本剤を経鼻投与したところ、臨床症状が急速に改善し、PCRによる反復経鼻スワブ検査で陰性化までの時間が短縮されたことを報告した。

治療期間中の安全性の問題は指摘されなかった。キシリトールとGSEを配合したXlear鼻腔スプレーは、安全性が確立されており、本試験で得られた臨床結果から、軽度・中等度のCOVID-19症例における補助的な治療選択肢となる可能性があると考えられる。

キーワード:グレープフルーツ種子抽出物、キシリトール、COVID-19,sars-cov-2,鼻腔内、治療薬

序論

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)は、新規ウイルスであり、コロナウイルス病2019(COVID-19)の原因菌である。現在、COVID-19の管理や治療法の選択肢は限られており、自己隔離療法や支持療法などが行われており、通常は軽症の場合に適応となる。

一方、高リスク患者の中等度疾患や重症患者では、一般的に入院が必要となる[1]。COVID-19は、世界各国の医療制度に大きな影響を与えている。

2020年10月3日現在、COVID-19は世界で3,479万人以上に感染し、103万1,000人以上の死者を出している。米国だけでも7,379,000人以上のCOVID-19感染者と20万人以上の死亡者が報告されている[2]。このような状況から、COVID-19の治療に役割を果たす可能性のある既存の薬剤の再利用への関心が高まり、治療法の選択肢が緊急に必要とされている。

興味深いことに、気管支上皮および肺胞Ⅱ型上皮細胞だけでなく、鼻上皮にも存在するアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)および膜貫通型セリンプロテアーゼ2(TMPRSS2)の両方が、細胞内へのウイルスの侵入に関連していることが文書化されている。経鼻スプレーのような薬理学的薬剤は、疾患の初期段階で使用されれば、COVID-19患者の予後を改善するための最適な治療法の候補となるかもしれない[1-3]。

Genglerらはシステマティックレビューの中で、ウイルスの排出は大部分が鼻腔からのものであることを報告しており、鼻腔がCOVID-19の主要な感染源である可能性を示唆している。さらに、鼻腔からの脱落は、鼻腔内での処置に参加しているような様々な医療従事者をCOVID-19の高いリスクに置く可能性がある[4]。

 

先行研究では、経鼻投与可能なSARS-CoV-2に対する潜在的な活性を有する候補薬剤が、COVID-19に対する治療において重要な役割を果たす可能性があることが示唆されている。そこで、我々は、経鼻投与可能なSARS-CoV-2に対して潜在的な活性を有する候補薬剤として、キシリトールとグレープフルーツ種子抽出物(GSE)を同定した。また,キシリトールの抗ウイルス効果や抗菌性も評価されており,文献にも記載されている[5]。

鳥インフルエンザウイルス(AIV)ニューカッスル病ウイルス(NDV)感染性バーサル病ウイルス(IBDV)などのウイルスを用いてGSEの特性を試験管内試験で評価したところ、AIVやNVDなどのエンベロープ型ウイルスに対しては活性を示したが、非エンベロープ型ウイルスであるIBDVに対しては抵抗性を示した[6]。

Bansalらが実施した研究では、イオタカラギーナンの3つのサンプルのうち、3つのサンプルはすべてSARS-CoV-2を効果的に阻害することができたと結論づけている[5]。キシリトールとイオタカラギーナンを組み合わせた3つ目のサンプルは、様々な濃度でSARS-CoV-2に対する抗ウイルス効果を示すことができ、COVID-19での潜在的な役割を示唆している[5]。

我々のグループが2つの異なる研究室で行った予備的研究では、市販の鼻腔内スプレー(Xlear Nasal Spray®; Xlear, Inc. 前述の予備試験の結果は、これらの成分が有意な殺ウイルス効果を発揮するという結論を示しているように思われる。

 

したがって、現在のCOVID-19のパンデミック状況とキシリトールとGSEの抗菌・殺菌効果を考慮し、ここに、キシリトールとGSEを含む市販のXlear鼻腔スプレーを7日間処方されたCOVID-19陽性患者3名の症例を紹介する。この症例は、COVID-19の管理と治療のための治療補助剤として、キシリトールとGSEの経鼻投与の潜在的な有効性を強調している。

症例発表

症例1

16歳のヒスパニック系女性で、鉄欠乏性貧血の過去の病歴があり、ヘモグロビン値は不明、3年前に硫酸第一鉄で治療を受けたことがあり 2020年7月7日にCOVID-19が陽性と診断された。患者は非喫煙者であり、過去の手術歴はなく、維持薬も服用していない。

診察日の2日前には、咳のために夜間に目が覚めることに加えて、喉の痛み、口渇、鼻づまり、鼻水、黄色の痰を伴う生産性の高い咳、無呼吸、老年期障害を訴えていた。熱感、腹痛、下痢、息切れ、脱力感、無気力感は報告されていなかった。また、温湯とお茶で2日間セルフメディケーションを行ったが、症状の緩和には至らなかったと報告されている。

主治医の診察を受け、鼻咽頭スワブを用いたCOVID-19逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)検査を実施したところ、2日後に陽性と診断された。2日後、患者は陽性と判定され、その後この症例シリーズに登録され、実験的治療が行われた。

患者はXlear鼻腔内スプレーを鼻孔に2回、1日4回、6時間ごとに7日間噴霧するように指示されたが、これはセルフメディケーションの補助的なものであった。患者は温湯とお茶、支持療法で自己投薬を続けていた。

1日目に鼻づまり、無気力感、老年感、倦怠感、咳、息苦しさ、鼻づまりを訴えた。症状はSymptoms Assessment Score (SAS)で軽度の症状を呈し、室内空気中の酸素濃度98%、脈拍数78回/分、無気力。全身性疼痛はVisual Analogue Score (VAS)とNumerical Rating Scale (NRS)で3と評価された。

3日目には症状の改善が認められ、特に強い物質の匂いがするという無嗅覚が報告された。嗅覚異常の消失は平均して2週間であることが報告されている [7]。咳の改善も認められた。

患者の検査は4日目に行われ、c-反応性蛋白(CRP)とd-ダイマーのレベルは正常であった(付録)。7日目には、疲労感の軽減、咳の消失、鼻づまり、息苦しさなどの症状が改善した。軽度の老年期障害は残っているが、1日目に比べて著しく改善した。患者は試験期間中ずっと無気力であった。症状の改善は試験期間中に認められた。

7日目に鼻咽頭スワブによるCOVID-19のRT-PCR再検査を行ったが、反応性は認められなかった。

8日目にCOVID-19 RT-PCRの再検査が行われたが、これもまた非反応性の結果を示した(付録)。

14日目にフォローアップが行われ、患者は症状はなく、ベースラインの健康状態に戻ったと報告した。

症例2

60歳のヒスパニック系男性が 2020年7月7日にCOVID-19の陽性反応を示した。この患者は2012年に診断された白血病の過去の病歴を有していた。現在は寛解期にあり、化学療法と放射線治療後、ヘビースモーカーであり、時折アルコール飲料の使用者である。ゾルピデム10mgを1日1回、ブプロピオンHCL100mgを1日2回服用していると報告されていた。

主治医に相談する2日前に、患者は喉の痛み、口渇、くしゃみ、鼻づまり、無鼻症と加齢臭を伴う鼻水、華氏101度の微熱を経験し始めた。腹痛、下痢、息切れ脱力感、疲労感の増加は認められなかった。また,ぬるま湯やお茶による自己投薬では症状の緩和は見られなかった。

主治医と相談の上,鼻咽頭スワブによるCOVID-19のRT-PCR検査を行った。COVID-19検査が陽性であったため、患者はその後、症例シリーズ実験群に登録された。

患者は、自己投薬の補助薬であるXlear点鼻スプレーを1日4回、6時間ごとに7日間使用するように指示された。患者は発熱時にアセトアミノフェン、マルチビタミン剤、お茶、ぬるま湯でセルフメディケーションを行った。

1日目の症状は鼻づまり、くしゃみ、鼻づまり、目の砂っぽさと水っぽさ、酸素飽和度97%の室内空気、脈拍数86拍/分であった。全般的な症状はSASで軽度、全身性疼痛はVASとNRSで3段階評価された。

2日目には、疲労感と生産性の高い咳嗽が認められ、夜間には咳嗽のために目が覚めることがあった。また、疲労感の増加も指摘された。また、加齢による衰弱も訴えていた。しかし、現在は酸素濃度と脈拍数は安定しており、無気力であった。

3日目には症状は改善し、砂目、無呼吸、老衰のみであった。また、強い物質の匂いを感じるようになったとのことでした。

4日目にCRPとd-ダイマーを検査したところ、異常なし(付録)。

7日目、患者は疲労感、加齢臭、無嗅覚の症状を訴えたが、嗅覚能力は70~80%改善した。患者は2日目から無気力のままであったが、7日間を通して改善が見られた。その後、同日、患者は鼻咽頭スワブを介したRT-PCRによるCOVID-19の再検査を受けたが、非反応性の結果が得られた。

患者は試験期間中、1日10本のタバコを吸い続けた。COVID-19のRT-PCRの再検査が行われ、陰性の結果が得られた(付録)。

14日目にフォローアップが行われ、患者はベースラインの健康状態に戻り、症状はなかったと報告した。

症例3

38歳のヒスパニック系男性が2020年9月26日にCOVID-19の陽性反応を示した。患者は20年前に関節鏡検査の過去の手術歴があり、現在はN-アセチルグルコサミン、ビタミンC、ビタミンDを毎日服用していた。患者はグレード1の肥満(体格指数30)で、非喫煙者、ノンアルコール飲料の飲酒者であり、違法薬物は使用していない。

緊急医療機関での相談の2日前から、風邪様症状、副鼻腔圧迫感、寝汗、数値化されない発熱を呈するようになった。その後、緊急医療機関での受診が追及された。胸部X線検査では肺底部無気腫を伴う肺底部の低呼気性変化を伴う肺容積の減少を認めた。

アジスロマイシン250mgを5日間処方され,アルブテロールのネブライザーが処方された(添付文書).診察から5日後、患者は処方された薬を服用しているにもかかわらず、気分が悪くなり続けた。患者は、数日前に交流のあった叔父がCOVID-19の陽性反応を示したことを知り、COVID-19の検査を受けることを選択した。患者はその後、COVID-19の陽性反応を示した。患者はその後、Xlear点鼻スプレーを処方され、7日間、6時間ごとに1日4回、鼻孔に2回スプレーするように指示された。

1日目、患者は、鼻水と鼻づまり、疲労感、生産性の高い咳、鼻づまり、下痢、酸素飽和度94%、熱感を訴えた。患者は頭痛も訴え、VASとNRSの評価は2,症状全体は軽度と評価された。

3日目には、疲労感、鼻づまり、咳のみで症状の改善がみられた。バイタルサイン、酸素濃度も安定しており、嗅覚、味覚も回復したとの報告があった。

4日目にCRPとd-dimerを検査したところ、異常なし(付録)。

7日目には、疲労感、咳嗽などの症状を訴えていたが、全体的な症状は前日に比べて有意に改善していた。患者は試験期間中ずっと無気力のままで、7日間すべてで改善が見られた。また、患者は鼻咽頭スワブを用いたRT-PCRによるCOVID-19の再検査を受け、非反応性の結果を示した(付録)。フォローアップは14日目に行われ、患者は症状はなく、ベースラインの健康状態に戻ったと報告した。治療後に胸部X線検査の再検査は行われなかった。

考察

今回報告された症例は、経鼻キシリトール+GSEをCOVID-19に対する補助的な治療法として用いることで、鼻腔内RT-PCR陰性化時間を短縮することが可能であることを明らかにした初めての症例である。症例シリーズの形で有効性を確定的に証明することは難しいが,今回のシリーズは,COVID-19患者におけるキシリトール+GSEの経鼻散剤の使用を評価するための,より大規模な無作為化プラセボ対照臨床試験を開始するための根拠を与えてくれるものと考えられる。

我々が報告した患者には、罹患率と死亡率を増加させる危険因子もあった:患者1は鉄剤治療で改善された鉄欠乏性貧血であり、患者2は喫煙状態と癌、化学療法、放射線の既往歴を考慮すると重要な危険因子であり、患者3は比較的健康ではあったが、関節鏡検査の既往歴を持つ軽度の肥満であった。上記の患者はCOVID-19の罹患率および死亡率の平均よりも高いリスクを有している[8]。いずれの患者も重症化することはなく、すべての患者がキシリトール+GSEの経鼻使用で症状の改善を示し、COVID-19 RT-PCR鼻腔スワブテストで陽性から陰性に検査するまでの日数が減少した。

これら3人の患者に、6時間ごとに鼻孔あたり2回のスプレーを投与した。鼻腔スプレー1回あたりの標準用量は、スプレー1回あたり最大140μLであった。鼻の周期に基づいて、鼻腔内に適切に送達されたスプレー1回あたり140μLの各用量は、鼻腔内の気道表面液量が50~375μLの範囲にあると推定され、平均して4~6時間は鼻腔内に留まるはずである[9-14]。Houらが行った研究では、高レベルのACE2とSARS-CoV-2感染との間には強い関連性があると述べている[15]。研究では、下気道に比べて鼻咽頭管の ACE2 レベルが高いことが示されている [15,16]。ノースカロライナ大学チャペルヒル校によるCOVID-19のゲノムマップでは、肺末梢組織と比較して鼻の方がACE2受容体の発現が高く、SARS-CoV-2感染率が高い勾配があることが明らかになった。これらの症例シリーズは、治療戦略は、鼻腔スプレーまたはラバージを使用して疾患の早期に鼻の中のウイルス負荷を低減することを目指すべきであるという我々の理論的根拠を支持するものである[17]。キシリトールとGSEが鼻咽頭管内のACE2レベルに影響を与える根本的な役割は、まだ解明されていない。

最後に、陰性化までの時間に注目することが重要である。陰性化までの時間は平均約14日であることが判明した[18]。これらの症例では、キシリトール+GSEを鼻腔内スプレー(Xlear nasal spray)の形で使用し、継続治療の補助として使用することで、陰性化までの時間が7日と、通常知られている平均と比較して50%短縮されたことが示されている。本症例シリーズでは、COVID-19に対する継続治療の補助療法として、主に経鼻キシリトール+GSE点鼻スプレーの併用療法が行われたことに留意すべきである。

結論

要約すると、本論文で報告された3名のCOVID-19患者は、COVID-19による罹患率と死亡率のリスクが最小から中等度であり、キシリトールとGSEを鼻腔スプレー(Xlear鼻腔スプレーとして市販されている)の形で使用した後、症状の改善と臨床経過の減少が示された。

この組み合わせは、軽度から中等度のCOVID-19患者の転帰を改善する上で、潜在的な役割を果たす可能性がある。一般的な使用では比較的安全であるが、より大規模な無作為化プラセボ対照臨床試験が必要とされており、それによってこのトピックにさらなる光を当てることができるだろう。