重症COVID-19感染における神経学的影響の可能性

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COVID 中枢神経系SARS-CoV-2

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Potential neurological effects of severe COVID-19 infection

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168010220303990

ハイライト

・コロナウイルス:炎症と酸化ストレス

・コロナウイルスと神経毒性

・肺と神経認知機能障害:脳-肺-脳軸

・COVID-19 中枢神経系への直接的・間接的な影響

要旨

コロナウイルス(CoV)は、一般にヒトおよび動物において腸疾患および呼吸器疾患を引き起こす大型の正鎖エンベロープRNAウイルスである。ほとんどのヒトのCoVは、その致死性の可能性と大きな感染力のために、最近世界的に注目されている。

COVID-19またはSARS-CoV2と呼ばれる高病原性CoVが、2019年12月に中国の武漢で劇的に出現した。この新しいCoVは、中国で重度の肺炎を引き起こし、COVID-19パンデミックとして世界中に急速に広がっている。

増加するエビデンスピースは、CoVなどのウイルスが異なる経路から中枢神経系に侵入し、神経毒性を誘発することを示している。したがって、SARS-CoV-2が中枢神経系にアクセスし、直接的な神経毒性を引き起こすことができるかどうかを明らかにすることが急務である。

さらに、重度の神経機能障害や損傷が肺の損傷と関連し、またその逆もあるという脳-肺-脳軸が科学者の間から提案されている。この軸では、ウイルスによる炎症や酸化ストレスがCoVの神経症状を引き起こす共通のメカニズムである可能性がある。

したがって、SARS-CoV-2の肺損傷が間接的、間接的な神経障害を引き起こすかどうかを明らかにすることが重要である。

1. 序論

COVID-19は健康上の緊急事態以上のものであり、深い傷跡を残す壊滅的な社会的・経済的危機を引き起こす可能性を秘めている。各国は、患者の治療、旅行の制限、市民の隔離、大規模な試合、コンサートの中止、学校の閉鎖によって、ウイルスの拡散を遅らせるために急いでる。

COVID-19の患者は一般的に呼吸器症状を呈するが、重症化した感染症の患者の中には、混乱、脳卒中、発作、嗅覚や味覚の喪失などの神経症状を呈する者もいることを示す証拠が増えてきている。

重症急性呼吸器症候群(SARS)はコロナウイルス(CoV)によって引き起こされ、SARS-CoV-2は、コロナウイルス病2019(COVID-19)の原因として同定された新規コロナウイルスであり、エンベロープされた非分割ポジティブセンスRNAウイルス(サルベコウイルス亜属、Orthocoronavirinae亜科)である(Zhu et al 2020)。コアシェルおよび太陽コロナに似た表面突起を有する球状のウイルスとしての形態に基づいて、それらはコロナウイルスと呼ばれている。

CoVなどのRNAウイルスは、ヒトおよび動物の両方に感染する(Cui et al. 遺伝子解析の結果、SARS-CoV-2はSARS-CoVと高度に相同性の高い配列を有していることが明らかになった(79.6%)。

さらに、SARS-CoV-2は、全ゲノムレベルでコウモリコロナウイルスと96%同一である(Zhou et al. さらに、COVID-19のヒト宿主細胞への侵入は、SARS-CoVと同じ受容体を使用することが確認されている(Yu et al. 最近のCOVID-19のパンデミックは、中国の武漢で始まっており、この高伝染性疾患は中国全土および世界の他の地域に広がっている(表1)

 

COVID-19感染症の症状は、通常、約5日間の潜伏期間の後に現れる。

センシティビティーと呼ばれる成人集団は、死亡リスクが著しく増加している(Wang et al 2020)。この影響は、加齢の変化;心臓および肺疾患、糖尿病、認知症などの加齢に伴う併存疾患によるものである。

高齢者における複数の疾患の存在は、その人のストレスに対する脆弱性を増大させ、恒常性を回復するための多系統の代償努力を損なう虚弱性の印と考えられるかもしれない。高齢者の免疫系は、免疫老化として示される多数の加齢に関連した変化を呈している(Nikolich-Zugich 2018)。

これらの変化は、自然免疫系(Solana et al 2006)と適応免疫系(Goronzy et al 2012;Kogut et al 2012)の両方に関係しており、若い時には効果的に働くが、加齢とともに悪化する時間と空間の免疫応答(Nikolich-Zugich 2018)にも関係している。

 

コロナウイルスの神経刺激性および神経侵襲性の能力は、ヒトにおいて記載されている。感染すると、コロナウイルスは中枢神経系に入り込み、炎症と脱髄を引き起こす(Bohmwald et al 2018)。

最近の研究では、SARS-CoV-2の神経侵襲性について議論されている;実際、感染した被験者の中には神経学的効果を示すものもあった。最近の多施設研究では、含まれる患者において、頻繁に(すなわち、コホートの80%以上の)味覚および嗅覚の障害が確認されている。

さらに、肺の損傷が脳損傷および神経認知機能障害と関連している可能性があり、またその逆の場合もあることが研究で示されており、脳-肺-脳の軸が存在することが示されている(Stevens and Puybasset, 2011)。

この簡単なレビューでは、COVID-19患者における中枢神経系(中枢神経系)関与の発生と神経学的症状に関するエビデンスを論じる。

さらに、COVID-19が神経系に直接的および/または間接的な影響を及ぼす可能性があるのか、あるいは最終的にウイルスによって誘発される神経細胞の損傷が呼吸器症候群を引き起こす可能性があるのかを示すエビデンスを報告している。

2. COVID-19の脳への直接的影響

コロナウイルスは必ずしも呼吸器系に限定されず、中枢神経系にも侵入する可能性があることを示す証拠が増えてきた。実際、ヒトの脳サンプルからヒトコロナウイルスのRNAの一部が検出されたことは、これらの呼吸器系病原体がヒトにおいて自然に神経浸潤性であることを明確に示しており、ヒトの中枢神経系に持続的な感染を確立することを示唆している(Arbour et al., 2000)。

様々な証拠が、試験管内試験(in vitro)で、ヒトCoVによる感染に対する様々なヒト神経細胞株の感受性を実証している。ヒトアストロサイトやミクログリアの初代培養では、ヒトCoVのOC43株に対する感受性が示された(Bonavia et al 1997)。

さらに、Arbourと共同研究者らは、ヒトCoVによるヒト神経細胞株への急性かつ持続的な感染を報告した。彼らは、様々なヒト神経細胞株(星細胞腫細胞株U-87 MG、U-373 MG、およびGL-15、ならびに神経芽腫SK-N-SH、神経膠腫H4、乏突起細胞MO3.13、およびCHME-5不死化胎児ミクログリア細胞株)のヒトCoVによる急性感染に対する感受性を特徴付けた(Arbour et al 1999)。

スパイクタンパク質(S)は、ウイルスの宿主細胞への侵入に必須である。SARS-CoV-2のSタンパク質は細胞受容体ACE2(アンジオテンシン変換酵素2)に結合し、呼吸器・腸管上皮細胞、内皮細胞、腎細胞(腎尿細管)、大脳ニューロンなどの非免疫細胞や肺胞単球/マクロファージなどの免疫細胞に存在し、ウイルスの侵入を引き起こしている(図1)(Magrone et al 2020)。


図1

Fig. 1
図1 神経細胞株におけるSARS-CoV-2の感染メカニズムの模式図。


SARS-CoV-2の神経細胞株への感染メカニズムを模式的に示したもの。

したがって、CoVの共通の特徴として神経侵襲能が示されており、SARS-CoVとSARS-CoV-2の類似性から、SARS-CoV-2も同様のポテンシャルを持っている可能性が高いと考えられる。

COVID-19誘発性神経変性の病因は依然として不明または十分に理解されていないが、これらのヒト呼吸器病原体が神経疾患の開始または増悪と関連している可能性が示唆されている(Desforges et al 2014)。

Chenおよび共同研究者は、武漢市において、COVID-19に感染した一部の被験者が、頭痛(約8%)、吐き気および嘔吐(1%)などの神経学的効果を示したことを報告している(Chen et al.)。 さらに、ある最近の論文では、中国の科学者は、214人のCOVID-19患者で最大36.4%が急性脳血管障害、意識障害、骨格筋症状などの神経学的症状を報告したことを指摘している(Mao et al.)

森口らはCOVID-19に関連した髄膜炎の最初の症例を報告している。SARS-CoV-2のRNAは鼻咽頭スワブでは同定されなかったが、遺伝子シークエンシングにより脳脊髄液から検出された。脳磁気共鳴画像法(MRI)では、右側頭室の壁に沿った過緊張と、右中側頭葉と海馬での過緊張の信号変化が認められ、COVID-19髄膜炎の可能性が示唆された(Moriguchi et al.)

ウイルスは、血管系、嗅神経および三叉神経、脳脊髄液、およびリンパ系を含む様々な経路で中枢神経系に侵入する可能性がある(Desforges et al 2020)。しかしながら、SARS-CoVが中枢神経系に侵入する正確な経路はまだ特定されていない。

感染した脳領域の非神経細胞からは、ほとんどウイルス粒子が検出されなかったことから、特に感染の初期段階では、血行性またはリンパ系の経路は考えにくいと思われる[Ding et al 2004;Gu et al 2005;Xu et al 2005年]。

CoVは最初のステップとして末梢神経末端に侵入し、その後、シナプスを介した経路(シナプス間移動)で中枢神経系へのアクセスを獲得したことが、様々な証拠から示されている(Li et al. この経路は鳥類気管支炎ウイルスでもよく知られている(Matsuda et al., 2004; Chasey and Alexander, 1976)。

最近、ButowtおよびBilinskaは、鼻腔からの嗅覚上皮が、一般的に使用される喀痰または鼻咽頭スワブと比較して、SARS-CoV-2ウイルスの初期段階での検出に、より適切な組織であり得ることを提案した(ButowtおよびBilinska 2020)。

彼らは、ACE2受容体を発現する嗅上皮に存在する異なるタイプの非神経細胞が、SARS-CoV-2の結合、複製、および蓄積を促進する可能性があると指摘している(Butowt and Bilinska 2020)。

これが、最近報告されたCOVID-19患者における嗅覚機能障害の症例の根本的なメカニズムである可能性がある。著者らは、ウイルス脳感染が嗅神経細胞から始まる可能性を提案した(Butowt and Bilinska 2020)。

鼻から脳へのルートは、BBBによる困難や全身投与に関連した問題を回避し、脳内薬物送達へのバイオメディシンで使用されている(Picone et al., 2018)。血流中のウイルスの循環その相互作用は、毛細血管内皮とウイルス粒子のその後の形成は、脳の毛細血管内皮の破壊を決定する可能性がある脳へのウイルスのアクセスを許可する。

脳毛細血管内皮の破壊および脳組織内の出血は、神経細胞の損傷が起こるずっと前に致死的な影響を及ぼす可能性がある(Mannan Baig et al., 2020)。

したがって、脳内のウイルス感染は、特に虚弱または高齢の患者において、血管内皮機能障害および脳神経炎症を伴う可能性がある(Toth et al 2017)。これらの変化は、COVID-19によって引き起こされる急性呼吸窮迫症候群の低酸素条件下では、はるかに悪化する可能性がある。

著者の中には、SARS-CoV-2が中枢神経系に侵入した後、中枢性呼吸不全が急速に進行し、気胸中枢が位置する脳幹を損傷することから、SARS-CoV-2の神経侵襲性がCOVID-19患者の呼吸不全に一役買っている可能性を示唆するものもある(Li et al 2020)。

これに対し、Turtleは、肺炎による呼吸不全は脳梗塞による呼吸不全とは臨床的に区別されており、SARS-CoV-2による中枢神経系への侵入の可能性はもっともらしいままであるが、もしそうであるならば、これは非常にまれな出来事であると述べている(Turtle, 2020)。

しかし、ウイルスと神経疾患を結びつけるもう一つの関連因子は、多発性硬化症(MS)では、ウイルスと環境因子の両方が疾患の病因に重要であると考えられていることである。この目的のために、1993年以来、ウイルスは広範な研究と議論の対象となっている (Kurtzke 1993)。

多発性硬化症(MS)患者のヒト脳組織にコロナウイルス遺伝子が存在することを示す証拠が発見されている(Murray et al., 1992; Dessau et al., 2001)。

3. COVID-19の脳への間接的な影響の可能性

全身性炎症反応症候群の発症は、重度のウイルス感染と密接に関連している。ウイルス誘発性酸化ストレスは、プロ炎症性サイトカインの解放の初期段階によって媒介される可能性がある。実際には、そこに急性炎症は、ラジカルの生産の増加と抗酸化分子の利用可能性の間の不均衡であり、増加した全身の酸化ストレスをもたらす可能性がある(Biswas、2016)。

脳は活性酸素種(ROS)に対して特に脆弱である。なぜなら、この組織は酸素の主要な代謝物質でありながら、比較的弱い保護抗酸化メカニズムを持っているからである。ニューロンの死は、神経系疾患の病態生理学的プロセスの重要なポイントである。したがって、炎症は、炎症部位で酸化ストレスを誘発し得る活性酸素のレベルの増加をもたらす(Zuo et al 2019)。

一方、多数の活性酸素/窒素種は、プロ炎症性遺伝子発現を増強する細胞内シグナル伝達カスケードを開始し得る(Lorenzen et al 2017)。このように、炎症と酸化ストレスは密接に関連した病態生理学的事象である(Lugrin et al 2014)。

 

脳-肺-脳軸は、重度の神経学的機能障害と肺損傷が関連しているという科学的なコミュニティから提案されている(Stevens and Puybasset 2011)。

慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、異常な炎症反応に関連した気流制限を特徴とする進行性の病態である。この病態では、酸化ストレスのいくつかの全身バイオマーカーが利用可能であり、これには活性酸素そのものが含まれる(Zinelu et al 2016)。

軽度のCOVID-19患者からの肺検体の検査では、浮腫、球体を伴う蛋白質性滲出液、パッチ状の炎症性細胞浸潤、および中等度のヒアリン膜の形成が示された(Tian et al 2020)。

 

最近のレビューでは、ChannappanavarとPerlmanは、SARS-CoV感染動物モデルにおいて、顕著な炎症性および免疫応答が「サイトカインストーム」を活性化し、アポトーシス応答、さらには死に至る可能性があることを検討した(ChannappanavarとPerlman、2017)。

具体的には、SARS-CoV-2に感染した患者の血液中では、SARS患者の血液と比較して、インターロイキン1β(IL-1β)、インターフェロンγ(IFN-γ)、インターフェロン誘導性タンパク質10(IP-10)、単球化学吸引性タンパク質1(MCP-1)、およびIL-4とIL-10の著しい増加が見られる(Huang et al 2020)。まとめて、この知見は、炎症がCOVID-19患者の主要な特徴であることを示している。

したがって、過剰な炎症、抑圧された免疫系、および活性化されたサイトカインストームは、SARS-CoV-2の負の結果に実質的に寄与する。過剰な免疫系反応は、神経変性よりも先に臓器不全(心臓系、肝系、腎系)を誘発する可能性がある(Zirui Tay et al.

 

細胞モデルでは、呼吸器同期ウイルス感染は、活性酸素産生を誘導し、その結果、酸化ストレスを誘発する。実際、この知見は、スーパーオキシドディスムターゼ(SOD)1、2、および3、カタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)、およびグルタチオンSトランスフェラーゼ(GST)の負の調節を介して、活性酸素産生と抗酸化細胞防御の間の不均衡を示唆している(Hosakote et al 2009)。

これらのデータをまとめると、肺の炎症が全身の酸化ストレスを決定する可能性があることが示唆される。

特に、SARS-CoV-2の高い炎症能力は、脳にダメージを与えることができる高レベルの活性酸素を発生させる可能性がある。実際、全身性酸化ストレスは、神経変性疾患(ND)の原因となる重要な役割を持っている(Cervellati et al 2020)。

さらに、血液脳関門(BBB)表面の炎症性損傷は、様々な神経疾患および中枢神経系感染症と関連している。神経炎症性シグナリングは、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)およびインターロイキン-6(IL-6)などのプロ炎症性サイトカインのレベルの上昇と強く関連している(RochfortおよびCummins 2015)脳は、その高いエネルギーおよび代謝要求のために、酸化還元状態の最小限の不均衡の影響を受けやすい。

レドックス状態の不均衡は、組織の損傷を支持し、神経変性のための道を切り開く神経炎症メカニズムの活性化(マルティネスレオとセグラカンポス2019)。

Nuzzoら(Nuzzo et al. , 2014; Cevenini et al.) したがって、SARS-CoV-2肺損傷によって誘発された全身性の炎症および酸化ストレスは、神経細胞の機能障害を引き起こす中枢神経系に影響を及ぼす可能性がある。

 

COVID-19感染の間接的な影響のもう一つの特徴は、ナチュラルキラー(NK)細胞のような循環細胞傷害性リンパ球の調節であり、実際、これらの細胞は一般的なウイルス感染の制御に必要な細胞である(Di Bona et al., 2014)。

特に、Zhengらは、SARS-CoV-2感染症患者において、NKおよびCD8 + T細胞の合計数が著しく減少していることを示した。

このデータは、SARS-CoV-2感染の初期段階でNK細胞の免疫応答を改善し、細胞傷害性リンパ球の枯渇を回避することの重要性を強調している(Zheng et al 2020)。

ウイルスが肺の組織細胞で増殖すると、これは肺胞ガス交換障害を引き起こし、中枢神経系で低酸素を引き起こし、脳細胞のミトコンドリアでの嫌気性代謝を増加させる(Di Carlo et al 2012; Abdennour et al 2012)。

 

低酸素は、脳血管拡張、脳細胞の腫脹、間質性浮腫、脳血流閉塞、虚血、うっ血を引き起こす(Guo et al. この状態では、脳機能が徐々に低下し、眠気、眼球結膜浮腫(Guo et al. COVID-19の患者は重度の低酸素症に罹患することが多く、低酸素症の傷害はその後の神経系の障害を引き起こす可能性がある[55]。

さらに、脳血管疾患を発症するリスクが特に高い患者では、低酸素は急性脳血管疾患の発生を誘発する可能性がある。

4. 結論

SARS-CoV-2の脳感染とそれに関連する影響は確実に立証されていないが、その可能性はまだ十分にある(直接的な脳への影響)。また、肺損傷は中枢神経系に影響を与え、神経機能障害を引き起こす可能性がある(間接的な脳への影響)。

これらのことから、COVID-19の中枢神経系への作用についての研究を開始する必要性を強調している(図2)。また、COVID-19の初期効果と長期効果の両方をモニターすることは非常に重要である。

したがって、COVID-19の作用を打ち消す一つの可能性として、抗ウイルス薬と神経保護薬を併用することが考えられる。例えば、血液脳関門を通過する抗ウイルス薬と、炎症と酸化ストレスの両方を特異的に標的とする薬剤を併用することが考えられる。


図2. SARS-CoV-2が脳に到達する可能性のある経路。

赤線:嗅上皮を介して(a)、および/または感染後の末梢神経末端へのシナプス間移動(b)による神経炎症や酸化ストレスによる直接的な損傷の可能性がある。

黒線で示した。肺感染後、全身の炎症と酸化ストレスが中枢神経系に到達し、間接的な損傷を引き起こす可能性がある。

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