免疫系強化におけるニゲラ・サティバ(ブラッククミン)の影響力の可能性 COVID-19パンデミックを減速させるための希望

強調オフ

ハーブ・漢方(免疫)

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Potential influence of Nagella sativa (Black cumin) in reinforcing immune system: A hope to decelerate the COVID-19 pandemic

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711320301082

要旨

世界は困難な時代を目の当たりにしている。新しいコロナウイルス(COVID-19)ワクチンの開発競争が急務となっている。COVID-19患者の病態生理に関する多くの予備的研究は、このパンデミックを治療するためのいくつかの手がかりを提供してきた。しかし、まだ適切な治療法は見つかっていない。

COVID-19に感染した患者の様々な症状は、人体における免疫調節の重要性を示唆していた。集中治療室に入院した重症患者では、炎症性サイトカインが高レベルで検出され、これが疾患の重症度を高めていた。

COVID-19患者における急性呼吸窮迫症候群(ARDS)は、重症度と死亡率のもう一つの重要な要因である。したがって、免疫調節は、免疫系を調節する唯一の方法である。

ニゲラサティバは、何世紀にもわたって薬用として使用されていた。この植物の成分は、閉塞性呼吸器疾患における強力な免疫調節、抗炎症、抗酸化作用で知られている。

分子ドッキング研究では、N. sativaがCOVID-19を減速させ、FDAが承認した薬剤と同じかそれ以上の結果を与える可能性があることも証明された。

このレビューの目的は、COVID-19パンデミックに対するN.サティバの免疫調節効果を調べることであった。我々のレビューでは、N. sativa のチモキノン、ニガリジン、およびα-ヘデリンが、分子的な根拠に基づいて免疫応答を強化する上で潜在的な影響力を持つ可能性があることがわかった。

グラフィカル・アブストラクト

序論

過去数十年の間に、いくつかの生命を脅かすウイルスが発生した。これらのウイルスは、世界中で深刻な健康上の懸念を伴う重大な死を引き起こした。これらのウイルスのアウトブレイクは、人や物資の輸送の広大な動きのためにどこでも起こりうる(Al-Hazmi, 2016)。コロナウイルスは、ヒトおよび動物の間で広く分布するウイルスファミリーの一つである(Li et al 2006)。これらのタイプのウイルスは、高い有病率でヒトの呼吸器疾患、腸疾患、肝疾患、神経疾患を引き起こす(Zhu et al 2020)。これらは呼吸器飛沫を介して感染し、晩秋、冬、初春に有病率のピークを迎え、感冒の原因となる(7~30%)(van der Hoek et al 2004)。2003年の重症急性呼吸器症候群(SARS)発症後、コロナウイルスは、遺伝的多様性が高く、ゲノム再配列が頻繁に行われ、ヒトと動物の間で広く分布している「新興病原体」(Weiss and Navas-Martin, 2005)として同定された(Cui er al)。 2012年6月13日、サウジアラビア、特にマッカ、ジェッダ、リヤド、アルハッサの各都市でコロナウイルスの新型株(MERS-CoV)が再び報告された。この新しい株は多くの人に感染し、サウジアラビアで多くの死者を出した(Al Mutair and Ambani, 2019)。このウイルスは、カタール、クウェート、ヨルダン、バーレーン、チュニジアを含む中東の他の近隣諸国にも広がった。感染した旅行者のために、ウイルスは東南アジア、北アフリカ、ヨーロッパ、米国にも広がった(Timen er al)。 2018年9月、世界保健機関(WHO)は世界約27カ国でMERS-CoVの発生を報告し、2279人の確定症例と806人の死亡が報告された(Mubarak er al)。

今再び世界は2019年新型コロナウイルスの脅威の下にある。この発生は、医療に深刻な脅威をもたらする。当局は、このウイルスの出現に対して監視をステップアップするように促されている(Hui et al 2020)。当局は、積極的な症例検出、追跡調査、疑われる地域の衛生・消毒など、非常に合理的でタイムリーな対策を講じました。また、自衛策を高めるための啓発キャンペーンも実施された(Weiss and Navas-Martin, 2005)。しかし、これらの対策に加えて、ウイルスは世界中に広がっており、現在までに195カ国で感染が確認され、何千人もの死者を出している。その広がりと深刻さに基づいて、2020年3月11日、WHOはCOVID-19の状況をパンデミックと判定し、各国にウイルスの拡散に対して最善を尽くすよう求めた(Bedford et al 2020)。しかし、これまでのところ、支持療法を除けば、このウイルスに対する特異的な治療法は有効であることが証明されていない。したがって、この病気のための特定の薬はまだ研究されている。研究者は、そのような特異的な薬剤を発見するために、多数のハーブ植物およびその成分を研究している。これらの植物の薬効成分の同定および疾患の治療におけるそれらの有効性は、COVID-19の治療における主要な新しい発見のための道を開くことができる。いくつかの植物は、証明された治療特性を有する活性生体分子を有する。そのような植物は、古来より、様々な人間の病気を治療するために使用されてきた(Majeed er al)。 N. sativaはそれらの一つであり、それは通常、ブラッククミンと呼ばれている。それは、長い間、様々な病気の調味料および緩和剤として使用されてきた(Dubey et al 2016)。N. sativa植物は、魔法の調味料ハーブとして豊かな歴史的および宗教的背景を持っている(Ijaz et al 2017; Ikhsan et al 2018; Shrestha et al 2012; Zaidi et al 2015)。この植物は、通常、中東、ヨーロッパ、アジアで栽培されている。それは小さな黒い種子を含み、ブラッククミンまたはブラックシードとして知られている。チムキノン(TQ)は、これらの種子に含まれる最も薬理学的に有効な成分である。最近の薬理学的研究は、特に呼吸窮迫状態における多くの障害におけるその確率的な役割を示唆した(Hossein et al 2008年;MohebbatiおよびAbbasnezhad、2020年;Randhawa、2008年;Zaher et al 2008)。このように、肺の炎症は、COVID-19患者の主な病態生理学的特徴であり、これには免疫および酸化プロセスが関与している。したがって、これらのプロセスを阻害または調節することにより、COVID-19を克服するのに役立つかもしれない(Danzi et al 2020年;RothanおよびByrareddy、2020年;Zhe Xu et al 2020)。N. sativaは、そのようなプロセスを調節または阻害する能力を有する(Shaterzadeh-Yazdi et al 2018)。現在のレビューでは、N. sativaのそのような補強の可能性をまとめた。

N. サティバの植物成分

N. sativa種子の化学組成に関する最初の報告は1880年に発表された(El-Tahir and Bakeet, 2006)。今日までに、多くの活性化合物がこの植物種から単離され、同定されている。この植物の一般的な成分は、炭水化物、タンパク質(Gholamnezhad er al)。

図1.

図1. N. sativaの生化学的構成要素(Ahmad et al 2013;El-TahirおよびBakeet、2006;Kooti et al 2016;Majeed et al 2020;Tembhurne et al 2014)。

図2.

 

図2. N. sativa由来の主要な化合物の化学構造(Ghahramanloo et al 2017; Khan and Afzal、2016; Kokoska et al 2008; Muhialdin et al 2016)。


ビタミン(ナイアシン、チアミン、リボフラビン、葉酸、ピリドキシン、ビタミンE)、およびミネラル(マグネシウム、カリウム、リン、ナトリウム、銅、カルシウム、および鉄(Ahmad er al)。 薬理学的企業のほとんどがTQ(チモキノン)に取り組んでいる(Forouzanfar et al 2014)。それは、抗増殖性、遺伝子調節性、抗酸化性、および異なるウイルスまたは細菌の呼吸器の問題に対する保護効果を含む広範なスペクトルの薬効特性のために広く認められている(Majeed et al 2020)。

一般に、ブラッククミンに含まれる成分は、揮発性と不揮発性の2つのカテゴリーに分けることができる(Oskouei et al 2018)。揮発性には飽和脂肪酸が含まれている。種子のこの部分はまた、次のものを含む:t-アネトール、p-シメン、4-テルピネオール、カルバクロール、およびロンギホリン(Ahamadd et al 2013;榎本 et al 2013)。N. sativaに見られる他のカテゴリーは、不揮発性化合物、例えばアルカロイドである。種子には、ニゲルリシミンなどのイソキノリン系アルカロイドと、ニゲルリジンやニゲルリチンを含むピラゾールの2種類のアルカロイドが含まれている(表1)。さらに、タンパク質、サポニン、脂肪酸、炭水化物、フラボノイドなどのフェノール化合物も報告されている(Tavakkoli et al 2017)。

表1. N. sativa種子の一般組成(Khan and Afzal, 2016; Vaz et al 2018; Venkatachallam et al 2010)

構成成分 一般組成 % 範囲

オイルフィックスオイル。オメガ6、オメガ3、オレイン酸、パルミトオレイン酸、ミリスチン酸、エイコサジエン酸、ミリスチン酸、ジホモリオノレン酸、ステアリン酸、ステロール類(ラノステロール、カンペステロール、β-シトステロール、アベナステロール、スチグマステロール)、アラキジン酸、ベヘン酸、トコフェロール類(α、β、γ)レチノール、チモキノン、カロテノイド類 22-38
揮発性オイル。チモキノン、α-ピネン、p-シメン、ジチモキノン(ニゲロン)、カルバコール、ロンギフォレン、β-ピネン、チモヒドロキノン、t-アネトール、チモール 0.40〜1.50
タンパク質 ロイシン、グルタミン酸、リジン、アルギニン、バリン、アスパラギン酸、グリシン、ヒスチジン、フェニルアラニン イソロイシン、メチオニン、スレオニン 20.8~31.2
炭水化物キシロース、アラビノース、ラムノース、グルコース 24.9~40
ミネラル ナトリウム、カリウム、リン、カルシウム、マンガン、亜鉛、セレン、マグネシウム、鉄、銅 3.7-7
サポニン類α-ヘダリン、ヘダゲニン 0.013
アルカロイド類 ニガリジン・ニゲルヒチン・ニゲルリミン 0.01
その他のビタミン リボフラビン、ビタミンA&C、チアミン、ナイアシン、フォラシン、ピリドキシン1~4
呼吸器疾患におけるN. sativaとその成分の実験的証拠
多くの研究で、N. sativaは様々な呼吸器疾患の予防と治療に効果があることが示されている。N. sativaとその成分の様々な呼吸器疾患に対する臨床効果を表2にまとめた。

表2. 様々な呼吸器疾患に対するN. sativaとその成分の実験的証拠

調剤 投与量 試験モデル 効果 参考値

水性エキス 18.7 mg/kg 化学戦争犠牲者 PFT および呼吸器症状の改善 (Boskabady et al 2008)
アルコール抽出物&オイル 0.01~1mg/ml ヒト肺がん 細胞生存率の低下(Al-Sheddi er al)。
α-ヘデリン TQ 6-40 μM, 25-150 μM HEp-2 細胞モデル 細胞増殖抑制、アポトーシス・壊死誘発 (ROONEY and Ryan, 2005)
チモキノン 5microM HEp-2細胞モデル 制約された細胞数 (Womack et al 2006)
ハイドロエタノール抽出物 0.1 g/kg タバコの煙にさらされたモルモット TR に対する保護効果(Keyhanmanesh er al)。
N. sativa oil 1 ml/kg 肺線維症 抑制された炎症指数&線維症スコア、線維症に対する予防効果(Abidi er al)。
チモキノン 20 及び 40 mg/kg 肺線維症 酸化ストレスの抑制、プロ線維化遺伝子のダウンレギュレーション、線維化に対する予防効果(Pourgholamhossein er al)。
チモキノン 5 mg/kg 肺線維症 NF-Kb 阻害、線維症予防効果(El-Khouly er al)。
チモキノン 8、12、16 mg/kg 肺動脈性高血圧症 肺動脈リモデリングが制限されている。高血圧の改善(Zhu et al 2016年
N. sativa oil 1.808 μg/kg 患者は鼻の乾燥がある 乾燥、閉塞、痂皮化が改善された (Oysu et al 2014)
ハイドロエタンノール抽出物 50, 100, 200 mg/kg Rhino-sinusitis NO 値の低下、病理組織学的変化の予防(Yoruk er al)。
エタノール抽出物 125, 250, 500 mg/kg CLP 誘導敗血症 プロ炎症性サイトカインの減少 酸化ストレスマーカーの減少 組織病理学的変化の減少 (Bayir et al 2012)
水性エキス 15 mg/kg 喘息患者 喘息症状、胸部喘鳴、PFT 値の改善。吸入剤、β-アゴニスト、コルチコステロイド、テオフィリンの必要量を減少させた(Boskabady et al 2007年
種子粉末1および2 g(13 mg & 26 mg/kg 喘息患者 PFTおよびACTスコアの増強、FEF25-75% & FEV1%の増加。FeNO&IgEの減少、IFN-γの増加(Salem et al 2017年
水性エキス 100 mg/kg 喘息患者 全般的な臨床症状の改善,FEV1% & FVC/l の上昇 (Al-Jawad et al 2012)
α-ヘデリン 0.02 mg/kg OVA 感作ラット IL-2 および IL-17 mRNA レベルの低下。miRNA-133a遺伝子発現の増加。 (Ebrahimi et al 2016)
α-ヘデリン0.3および3mg/kg OVA感作モルモット。 気管反応性、WBCs & 好酸球の減少。 (Saadat et al 2015)
PFT;肺機能テスト、ACT;喘息コントロールテスト、NO;一酸化窒素、TR;タール、CLP;セシル結紮および穿刺、OVA;オバルブミン、FEV;強制呼気量、FEF;強制呼気流量、FeNO;フラクショナル呼気一酸化窒素。

COVID-19患者におけるN. sativaの予防効果

肺の炎症は、免疫および酸化プロセスが関与するCOVID-19患者の主な病態生理学的特徴である(Danzi et al 2020)。したがって、このような呼吸窮迫を止めるための保護的で多能性の薬剤を見つけることは、COVID-19の効果的な治療のための主要な目標である(Li et al 2020)。免疫系上のブラックシードは、呼吸窮迫状態において多くの研究者によって研究されてきた。すべての研究は、N. sativaが酸アラキドン代謝のシクロオキシゲナーゼ(Goyal et al 2017)および5-リポオキシゲナーゼ経路を阻害したことを示している。肺の炎症に対するそのような効果は、抗炎症性および抗酸化性に関連することができる白血球および好酸球に対するN.サティバの改善効果を示した(Hossein et al 2008)。この薬効性は、ニゲロンとチモキノン(TQ)のカルボニルポリマーが、プロテインキナーゼCと酸化エネルギーを阻害して細胞内カルシウムを減少させることにより、腹膜肥満細胞からのヒスタミン放出を阻害することに起因する(Gali-Muhtasib et al 2006)。

チモキノンの抗炎症・免疫調節作用の側面
最近の報告によると、集中治療室に入院した様々なCOVID-19症例では、TNF-α(腫瘍壊死因子α)を含むプロ炎症性サイトカイン、IL-6、急性呼吸窮迫症候群を伴うリンパ球減少症が高値で認められた。また、IL-6レベルはCOVID-19の重症度と有意に相関していた。したがって、IL-6に対する阻害効果は、有効な治療法として証明されるかもしれない(Liu et al 2020年;RothanおよびByrareddy、2020)。そのような炎症性変化は、炎症性応答、例えばIL-1、IL-6、IL-10、IL-18、TNF-α、およびNF-κBを調節または阻害する能力を有するので、チモキノン(TQ)を介して容易に選別することができる(図3)(Shaterzadeh-Yazdi et al 2018; Srinivasan、2018)。


図3.

図3. その免疫調節活性および抗炎症活性の影響下でのチモキノン応答(Islam et al 2019;MajdalawiehおよびFayyad、2015)。

 


チモキノン(2-イソプロピル-5-メチル-1,4-ベンゾキノン)は、N. sativaの主な生理活性成分である。抗酸化作用、抗ヒスタミン作用、抗腫瘍作用、鎮痛作用、抗アルツハイマー作用、肝保護作用、神経保護作用、腎保護作用、ヒストン蛋白質モジュレーター、殺虫作用、および抗虚血作用として多数の活性を示すことがわかっている(Ahmad et al 2019; Khader and Eckl, 2014)。

いくつかの報告によると、TQは、肺組織中の好酸球および杯細胞の有意な増加数を有する気管支肺胞ラバージ(BAL)液中の5-リポキシゲナーゼ、ロイコトリエンB4、C4、およびTh2サイトカインを阻害する(El Gazzar et al 2006)。また、誘導性一酸化窒素合成酵素のmRNAおよびトランスフォーミング成長因子β1(TGF-β1)の発現を抑制する(Ammar et al 2011)。このようなTQの抗炎症作用は、活性酸素を介してプロテインキナーゼB(PKB)とプロテインキナーゼα(PKα)のリン酸化を介して核内因子(NF)によって活性化されるヒトケラチノサイト(HaCaT)におけるヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)の発現レベルの上昇によって引き起こされる(Khader and Eckl, 2014)。そのため、活性酸素レベルの上昇に起因する副作用に間接的に拮抗する(Mansour et al 2002)。TQのこの抗酸化力は、キノン構造の酸化還元特性と細胞のアルコーブへの実質的な障壁を横断するTQの無制限な能力と関連している可能性がある(Darakhshan er al)。

チモキノンを介したIRF-3媒介発現の抑制

インターフェロン3調節因子(IRF-3)は、インターフェロン調節転写因子ファミリーの中で最も研究されているメンバーである。それは、内因性ウイルス免疫へのインターフェロン遺伝子の活性化に重要な役割を果たすマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)の活性化において広く知られたメンバーである(Dragan et al 2007; Hossen et al 2017)。TQは、TANK結合キナーゼ1(TBK1)の自己リン酸化現象の下でIRF-3の抑制を介して、これらのインターフェロン遺伝子(IFN-α、IFN-β)のmRNA発現を減少させる。このような抗炎症活性の新規な洞察は、IFNの産生を減少させる(図4)(Aziz et al 2018)。

図4.

 

図4 チモキノンによるIRF-3媒介発現の抑制 TBK1のダウンレギュレーションを介したチモキノンを介したIRF-3媒介発現の抑制

COVID-19に対する潜在的な阻害剤としての「ニゲリジン」と「α-ヘデリン」の効果

いくつかの研究により、COVID-19の治療に有効な可能性のある薬が提案されている。これらの薬剤は、ほとんどが試験管内試験(in vitro)試験、およびバーチャルスクリーニングに基づいている(Rismanbaf, 2020)。COVID-19はSARSと配列類似性を共有しているので(Ton et al 2020年;Zhijian Xu et al 2020年;Zheng、2020)。そこで、化学者たちはまた、抗ウイルス治療法を開発するために、SARS-コロナウイルスの主要なプロテアーゼに注目している(Tang et al 2020)。

N. sativa種子は、多くの病気に対する幅広い治療効果を有する。これらの疾患は、生物学的および生物医学的活性化のための膨大な確認を提示している。COVID-19ウイルスは、パパイン様プロテアーゼ(PLPro)、3C様プロテアーゼ(3PLPro)、およびSARSウイルスとしてのスパイクタンパク質(SP)として知られる3つの重要なタンパク質を有する。これらは、薬剤開発のための魅力的なターゲットである(Zhang et al 2020)。これらのタンパク質は、COVID-19治療における好ましい分子の同定のために、N. sativaの化合物のターゲットとなる可能性がある。分子ドッキング研究により、N. sativaの 「」Nigellidine 「」と 「」α・hederin 「」がCOVID-19とSARSウイルスを阻害し、集中治療室で患者を治療するために使用される薬剤と同等以上の結果が得られることが示された(図5,6)(Bouchentouf and Missoum, 2020)。

図5.

 

図5. COVID-19(BuchentoufおよびMissoum、2020)の治療のためのN.サティバ化合物およびFDA承認薬剤のドッキングから得られた最も低い(負の)エネルギースコアの間の比較。

図6

 

図6. N. sativa化合物のドッキングから得られた最も低い(負の)エネルギースコアと、SARSの治療のためのFDA承認薬との間の比較。BouchentoufおよびMissoum、2020)。

miRNA-126の抑制を介したα-ヘデリンを介したIL-13の制御

コロナウイルス感染によって引き起こされる急性肺障害(ALI)は、炎症性サイトカイン(活性化された肺胞マクロファージによって放出される)が免疫系の調節異常を誘発する複雑な病態生理学的プロセスに起因する(GuおよびKorteweg、2007;RothanおよびByraredddy、2020)。このような炎症性サイトカインの調節異常は、常に酸素化不良による呼吸不全をもたらす(Akhtar et al 2019)。マイクロRNA(miRNA)は、異なる遺伝子発現の負の調節により、これらの炎症性サイトカインを調節する上でより重要である(Angulo er al)。 多くの研究は、miRNAが、分子カスケードの発現または抑制につながる本質的な生理学的プロセスを調節することができることを実証した(Fallahi et al 2016)。ウイルス感染において、宿主抗ウイルスmiRNAは、ウイルス感染に対する免疫応答の調節において、ウイルス剤に依存して重要な役割を果たす(Sardar et al 2020)。MiRNA-126はその中の一つであり、肺の炎症に応じてより多くの研究が行われている。なぜなら、その調節はIL-13の発現または抑制に直接関連しているからです(Collison et al 2011)。

α-ヘデリンは、β2アドレナリン反応性の上昇により、肺におけるmiRNA-126の発現を低下させ、その結果、IL-13分泌経路を阻害する。それは、例えば、気道炎症、気道過敏反応性、粘液変成、粘膜下線維化および杯細胞過形成のような炎症性応答の減少(Fallahi et al 2016)につながる(GreeneおよびGaughan、2013; Grünig et al 2012)。α-ヘデリンはまた、様々な疾患状態における抗炎症および鎮痛剤として伝統的および地域の漢方薬として使用されているKalopanax septemlobusに含まれる含有物である(Bai er al)。

課題

N. sativaの正式な薬剤開発

N. sativaは、成分の安定性を保証するために、粉末種子、抽出物、油、または種子の他の活性成分(チモキノンなど)の一部の製薬製剤を標準化するために、統一的な薬剤開発を明確に定義している。そのため、そのような成分の薬物動態学的特性を決定する必要がある(Dajani er al)。 さらに、ヒトに対する最大許容用量および特定の医療用途の安全性も考慮する必要がある。しかし、特定の用途に対する開発の優先順位は、臨床研究者、薬剤師、および政府の間の緊密な協力が必要である。

投与量の製剤化

N. sativaは、食品および医療目的での短期使用には安全である(Yimer et al 2019)。しかし、異なる健康状態においてより多くの量で安全であるかどうかを決定するための情報は不十分である。研究者によって研究されたいくつかの異なる用量を除いて、N. sativaの標準用量は存在しない。例えば、2 gs (パウダー)を12週間摂取すると、ほとんどの呼吸器系の問題に適切であると考えられている。また、ブラッククミンオイル500mgを1日2回4週間摂取することもできる(Fallah Huseini et al 2013)。そのため、治療目的でN. sativaを服用する前に医療機関に相談することをお勧めする。

N. sativa活性化合物の薬理学的相互作用

N. サティバは、併用薬と相互作用し、腸管での利用可能性や併用薬の薬理作用に影響を与える可能性がある。In vitro研究では、N. sativa抽出物は、ヒトのチトクロームP-450 3A4、2C9、3A5および3A7によって媒介される基質のcDNA発現を阻害する能力を有しているため、特定の薬物の代謝を阻害または妨害することが示された。したがって、N. sativaは、広範囲の薬物の代謝に影響を与える可能性がある(Ali er al)。 例えば、ラットの上腸嚢を用いて、N. sativaのバイオアベイラビリティーへの影響を調べた。その中で、N. sativaのメタノール抽出物とヘキサン抽出物は、用量依存的な方法でコントロールと比較してアモキシシリンの透過性の有意な増加を示した(p < 0.001)(Ahmad er al)。 今後、より安全な医薬品の創製に向けて、TQ、α-ヘデリンなどの薬理学的相互作用や分子構造の化学修飾について、さらなる研究が必要であると考えられる。

おわりに

N. sativaの生物学的化合物は、世界中で補完的な医薬品として広く利用されている。例えば、チモキノンは、インターフェロン遺伝子やその他の炎症反応を抑制するmRNAの発現を抑制する。また、α-ヘデリンはmiRNA-126の発現を抑制し、その結果、IL-13の分泌経路を阻害することが明らかになった。また、分子ドッキングの結果、α-ヘデリンはFDAが承認している薬剤よりも優れていることが明らかになった。これらの結果から、COVID-19患者におけるN. sativa化合物の使用が明確に確認された。これらの化合物が治療効果を発揮するメカニズムを知るためには、試験管内試験(in vitro)および生体内試験(in vivo)でのさらなる研究が必要である。また、COVID-19を対象とした前臨床試験や臨床試験をさらに実施することにより、細胞レベルでのこれらの化合物の特異的な分子標的を調査する必要がある。

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