COVID-19パンデミックにおける発熱のさらなる誤操作の可能性 考えられる原因と影響
Potential for Further Mismanagement of Fever During COVID-19 Pandemic: Possible Causes and Impacts

温熱療法・寒冷曝露・サウナ・発熱

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8924660/

2022年3月2日オンライン公開 doi:10.3389/fmed.2022.751929.

pmcid: pmc8924660

PMID:35308547

概要

発熱は急性感染症管理、特に有効な治療薬のない患者にとって不可欠な要素である。しかし、コロナウイルス感染症2019(COVID-19)の流行時に高まった「発熱」に関する神話の広がりと、異なる解釈が可能な各機関の混乱したガイドラインの存在は、全住民が発熱による利益を否定することになりかねない。

39℃は保護的なヒートショックと免疫反応(体液性、細胞性、栄養性)を高めるのに対し、≧40℃は抗ウイルス反応を開始/強化し、高温適応病原体、例えば重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)、インフルエンザ株、麻疹などを抑制するので、37.8-39℃熱に対する解熱を示唆するガイドラインは問題である。そのため、公的な領域で矛盾するガイドラインが存在すると、公衆衛生に影響を及ぼす可能性があるため、この状況に対処するための緊急の注意が必要である。

本稿では、発熱が疾病の解決に有効であることを再確認し、神話を払拭するとともに、各国の治療ガイドラインをWHOのガイドラインと整合させる必要性を強調し、適切な治療を促進し、COVID-19などの感染症による罹患率と死亡率を減少させようとするものである。

キーワード 感染症時の発熱のメリット、発熱管理ガイドライン、死亡率、ヒートショック、炎症、解熱剤、COVID-19、呼吸器疾患

はじめに

発熱は、急性臨床感染症、特に風邪、麻疹、インフルエンザなど有効な治療法がない感染症に対する自然な防御として不可欠である(1-9)。

発熱は、少なくとも4億年以上前から進化的に保存されてきた適応反応であり、潜在的に危険な病原体から私たちを守っている(1,2,5-7,10-12)。

なお、原稿中の「発熱」という用語は、感染症に反応して体温が上昇することを意味し、文献上ではあらゆる体温上昇を意味する広義の用語とは異なることに注意してほしい。感染症の制御における発熱の有益な役割はよく認識されており、標準的な免疫学の教科書に記載されている。

JanewayのImmunobiologyには、「高温では、細菌やウイルスの複製は効率が悪くなり、一方、適応免疫反応はより効率的に働く」と書かれている[13][p.110]。『クビイ免疫学』(14)には、「発熱」は「多くの温度感受性細菌株の排除に役立つ」(p.223)、

「体温上昇が一部の病原体の複製を阻害するため、防御反応」(p.323)、「微生物の生存率を下げる」(p.401)等と記述されている。

サラディンの『解剖生理学』では、その役割を「発熱は、(1)インターフェロン活性を促進し、(2)細菌やウイルスの繁殖を抑制し、(3)代謝率を上昇させ組織の修復を促進するという点で有益」としてまとめている。[(15), p.818]。

しかし、抗菌薬やワクチンの時代になっても、感染症の解決や制御における発熱(≧39℃)の価値は非常に低く評価されている。解熱の実践は、この50-60年の間に大きく変化した(16-25)。

37.8-38℃という低い体温でも推奨されるようになってきている(26,27)。

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最近発表されたコロナウイルス感染症2019(COVID-19)管理に関する勧告やガイドライン(28-31)は、WHOによる既存の発熱管理ガイドラインや様々な国・地域のガイドライン(32-36)と不一致があり、気になるところである。

さらに、COVID-19パンデミック時の発熱管理に関する論文も乏しかった。2021年11月2日現在、「PubMed」データベースでキーワード「COVID-19」を検索すると183,837件の論文がヒットしたが、キーワードの組み合わせ、「COVID-19」 AND 「発熱」、「COVID-19」 AND 「解熱」、「COVID-19」 AND 「解熱剤」、および「COVID-19」 AND 「発熱管理」ではそれぞれ 5,941, 1, 0, 5件の論文であった。COVID-19の発熱管理に関する5つの論文のうち、個人に合わせた発熱管理の必要性を強調しているのは1つ(論説)のみであった(37)。

それは、低O2飽和度や他の生命を脅かす合併症のある患者に対して、必要性に応じてのみ「標的体温管理」を慎重に提案するものである。レトロスペクティブなデータ分析によると、COVID-19のさまざまな状況において、発熱が生存率を高める可能性があることが示されている(38)。しかし、積極的な解熱を承認する相反する発熱管理ガイドラインが公開されており(28-31)、公衆衛生をCOVID-19のような感染症にさらされているのが現状である。

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発熱の価値は、チャラクヒポクラテスといった古代の医師の時代から、さまざまな古典的治療体系において、時代を超えてよく認識されてきた(39-42)。アーユルヴェーダの古典「チャラクチャラカまたはカラカとも)サムヒター(39)や現在の自然療法では、病原体や毒素(「ドーシャ」)の体外排出を促進するものとして発熱の役割を認めている。

現代では、20世紀初頭のユリウス・ワグナー・ヤウレグによる神経梅毒(進行性の麻痺と精神異常を特徴とする梅毒の治療不可能な末期症状)についての研究が、発熱の治療の可能性を再確立し、一般化した(43)。彼は、ツベルクリン、連鎖球菌、マラリア原虫など、さまざまな発熱物質を用いて実験を行い、マラリア原虫の接種が最も満足のいく治療法であることを突き止めた(44)。

この記念すべき業績により、彼は1927年にノーベル賞を受賞している。Wagner は、マラリア流行地での「麻痺性痴呆」の発生率の低下と、発熱後の孤立した症例での自然治癒の報告に基づいて、発熱の治癒可能性を仮定した(45)。

また、マラリアや結核の流行地では、COVID-19による死亡率の低下が観察されている(46,47)。集団の遺伝的体質とこれらの感染症による細胞性免疫の増強効果が防御の決定要因として提案されている(46,48)。

39℃以上の気温は重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)の複製を抑制するため、これらの貧しい地域では積極的な抗ピレス行為が行われる可能性が低いことも好ましい決定要因であったかもしれない(49)。

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この原稿では、感染症解決における発熱の重要な役割を再確認し、発熱パラノイアの根拠を払拭することを試みている。また、一般に公開されている発熱管理に関する多くのガイドラインをWHOのガイドラインと調和させる必要性,特にCOVID-19の管理について考察した。

感染症への対応における発熱の役割

発熱は、感染症対策において複数の役割を担っている(1-25)。急性感染症では、脳が制御して体温を数日間かけて39-42℃まで上昇させるが、その間に正常体温(発熱なし)が見られる。文字通り、体温が上昇するごとに体温耐性が高まり、病原体の複製を阻止し、免疫反応・機能をさらに高めるために必要な次の高温への曝露に備えることができる。

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約39℃の発熱は、様々な熱ショックタンパク質(HSP)やメタロチオネインの産生と蓄積を促進し、有害となりうる高い温度や「超生理的温度」への曝露や炎症反応に対して宿主細胞を防御する熱ショック反応(HSR)の一端となっている(50〜54)。また、持続する感染に対する圧倒的な炎症反応から生じる熱的、酸化的、代謝的な性質の脅威となるストレス状況を友好的に解決するのに役立つ(55-57)。

繰り返される熱ショック(再発熱など)、エストロゲン(E2)、および疾患・炎症の後期に産生されるシクロペンテノン・プロスタグランジンは、HSRを増強する。COVID-19におけるHSRの潜在的な保護的役割に関する機構的な洞察については、最近レビューされた(58)。

ちなみに、COVID-19の併存疾患、例えば、心血管系疾患、肥満、虚弱、糖尿病、代謝症候群のほとんどで、強固なHSRの生成が抑制されている(58)。必須金属イオンレベルの保護的な変化は、急性期反応中の異なる内部環境(栄養免疫)においてなされる(59-62)。

例えば、血清亜鉛濃度の低下は、宿主組織を酸化的損傷から保護し、化学走性および免疫細胞の活性を高め、細胞内病原体の標的殺傷を促進する(63-65)。HIVやCOVID-19などの疾患では、感染時の亜鉛補給は死亡率の上昇と相関している(66,67)。

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約40℃への温度上昇は、病原体の除去を促進し、炎症性障害を軽減する抗ウイルスインターフェロン(IFN)(〜10倍)と様々なインターロイキンの産生を高める(1,54,68-70)。IFNは、ウイルスの感染と複製を防ぐ複雑な宿主遺伝子の網を誘導することによって、周囲の非感染細胞がウイルス感染不応性を獲得するのを助ける(68)。

IFNを介したNK細胞やマクロファージの活性化は、ウイルスに感染した細胞を積極的に探し出し破壊することによって、ウイルスの複製サイクルを無効にする重要な役割を果たす(1,54,69)。さらに、自然および内在性の抗ウイルス応答を誘導することによって、ウイルス感染を減衰させる(71)。

HSRとIFNは、NK細胞、K細胞、T細胞の細胞傷害活性、マクロファージの殺細胞活性、サプレッサーT細胞の活性化など、病原体を除去するための積極的な細胞媒介応答を損なうことなく、宿主のダメージを最小限に抑えるバランスのとれた炎症反応を形成する(1,13,14,52,54)。

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時間とともに42℃まで上昇する熱の出現は一般的である(22,23,72)。体温の漸増は、より低い温度での曝露を生き延びた/逃れた(ミュータント)病原体を排除するフェイルセーフ機構として働く(73-76)。WHOが解熱のために提案している39℃以上の温度は、ほとんどの病原体にとって「制限的」、すなわち複製や増殖を抑制する温度である(73)。

体温が高いほど「制限温度」の高い病原体の除去が容易になる。例えば、39~40℃はSARS-CoV-2の複製を100倍以上減少させ(49)、41~42℃はポリオウイルスの複製を~200倍減少させ(75)、一方でグラム陰性菌の血清誘発溶解を大幅に促進させる(77)。35℃から41.5℃の間の温度上昇はまた、抗菌剤の効果を4-16倍高める(74)ので、本来より低い温度ニッチでの感染症/二次感染の治療が容易になる(76)。

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発熱による食欲不振は、感染症の治療に有利に働く。アンフォールドタンパク質応答、古典的飢餓制御応答、ケトジェネシスなどの誘導過程は、活性酸素種(ROS)を介した神経組織の損傷や心血管系などの他の器官の炎症性損傷を軽減することにより生存率を高めると考えられている(78-80)。

食欲不振に伴う生理学的な有益な変化は、免疫系の機能を損なうことなく、修復と回復の過程を早める。動物実験では、細菌性疾患では「絶食」、ウイルス性疾患では「カロリー制限」(軽い砂糖/グルコース摂取)により死亡率が大幅に減少することが示されており、「インフルエンザ(ウイルス性)には食事を、熱(細菌性)には飢えを」という古典的概念を本質的に支持している(81)。

ヒトを対象とした研究はまだ少ないが、現存する最古の医学書であり、インド亜大陸の大多数の人々の治療(家庭療法を含む)の基礎となっているインドの古典医学体系とアーユルヴェーダ論文では、患者に奇妙に似た個人用の食事療法を推奨している。

例えば、『チャラク・サムヒター』では、呼吸器感染症において、感染の段階や患者の状態に応じて異なる期間、絶食レベルから糖分の多い食品や肉スープの軽い摂取に至るまで、精巧に個別化した食事戦略を推奨している〔(39), p.65;Sukt:139-141, p.67;Sukt:149-156〕 一方、脂肪分や重い食物は断固制限している〔(39), p. 80;Sukt:272-283〕….さらに、急性感染症に対しては、回復を複雑にすることを懸念して、熱が成熟するまで(すなわち、その機能を果たすまで、最大6日間)回復や解熱のための介入を遅らせることを提唱しており[(39), p. 67,Sukt:160 and others]、病気の治癒における発熱の役割や栄養免疫の概念に関する現代の理解とも一致している(54,59,60).まだ微熱がある、あるいは微熱があった弱った患者には、10日以内の遅延が提案されている[(39), p. 80;Sukt:272-283]。

このような伝統医学の推奨は、感染症管理への適用性を検証するために、現代の概念に従って異なる疾患モデルでテストする価値があると思われる。最後に、発熱による食欲不振や筋肉痛による運動不足が、宿主組織の損傷や病原体の拡散を抑える(Roを抑える)効果があることは見過ごせない。

発熱恐怖症:有病率、考えられる原因、およびその影響

発熱恐怖症は、理論的および実践的・実験的な証拠が多数あるにもかかわらず、一般市民、看護職員、臨床医の間で広範に残っている(14-22,36,72,82)。それは長年にわたって徐々に増加し、エビデンスに基づかない非合理的な管理方法の継続を促進している(16-257282)。

1980年代から2010年にかけて、米国(31922-2583)やその他の国々(21242542)の臨床医(12-65%)、看護スタッフ(70%)(8384)、親(60%から90-95%)の間で、感染症における発熱の役割に対する無自覚や発熱恐怖症が急速に増加したことが観察されている。

不必要な解熱剤の使用が公衆衛生に及ぼす潜在的な影響を考慮し(3,5-7,11,12,70)、WHOや各国の機関は、関係者の意識を高め、発熱管理の実践を改善するよう努めている(32-36)。

*

こでは、「発熱」するたびに治療を行うという現在の考え方の根本的な原因や、考えられる影響について簡単に説明する。

  1. 発熱の種類による鑑別不能と用語の乱れ。一般的な「高熱症」と「高体温症」の区別がつかないことが散見される。前者は感染時に脳が制御する体温の上昇に起因し、後者はヒートショックで見られるような体温調節機構の破綻に伴う無制限の体温上昇に起因する(15)。このような混乱は、文献上、37℃以上の温度範囲に対して「発熱」、「発熱症」、「高体温症」という用語が自由に使われていることにも起因している。文献では、「高熱症」という用語は、麻酔による制御不能な体温上昇に対しても使用されている(85)。これは、体温上昇があれば「高熱症」と解釈されるため、当然「危険」で「治療に適している」ことになり、状況を混沌とさせる。発熱の種類に応じた正確な用語を作り、一貫して使用することが必要である。感染症由来の発熱には「高熱症」またはより説明的な「病原体性高熱症」を使用し、非脳性発熱には「高体温症」を使用することで、臨床医や一般市民の間に広まっている管理に関する混乱を軽減することができる。臨床の現場では、発熱の原因を知ることが困難な場合が多く、抗菌薬や解熱剤が簡単に手に入るのに「なぜ危険を冒すのか」と症状の緩和が優先される(8687)。しかし、有効な治療薬がない疾患(COVID-19、インフルエンザ、麻疹など)に対して解熱剤を処方することは、リスクを伴うものである。
  2. 高熱による脳障害への恐怖。医師の間にも広く根付いている脳障害への恐怖は、5歳未満の2-5%の小児で39℃付近で観察される痙攣や身もだえの経験に端を発していると思われるが(23327072)、1950年代にしばしば引用された逸話的報告を除いて、ほぼ過去1世紀において感染症の際の通常の発熱で死亡したり脳障害を負った者はいない、という確固たる証拠はほとんど無視されている(88)。感染症では42℃(108°F)までの温度は安全であるにもかかわらず、それでも医師の65%が発熱を有害と考え、90%が熱性けいれんは脳障害を引き起こすと信じていた(202223)[(222372);表1に示すとおり]。不可逆的な脳損傷や死亡例のほとんどは、44-46℃(111-115°F)に達した熱から発生している(15), p.819〕。つまり、40℃の発熱による脳障害の恐れは、「高熱症」では有効でも、「病原体による高熱症」では根拠がないことになる。

表1 感染症による発熱(発熱症または病原体高熱症)に関する神話と事実

S.No. Myths (72) Facts (72) Comments
1. *”熱は彼らの子供を傷つける” またはそれら (FEVER PHOBIA) 実は、熱は無害であり、役に立つことも多い”

[*それでも、小児科医(65%)、看護スタッフ(70%)大人(95%)の間で最も浸透している、積極的な解熱治療を指示するための恐怖心]。

*神話の起源は、コントロールされていない熱(テルミア)における観察からきている

脳制御された無害な熱 “Pyrexia” -感染制御のために適用されない神話熱はtherapeuticsなしで細菌およびウイルスの伝染のために最も有用である。
2. “すべての熱は子供にとって悪いもの” 「熱は体の免疫システムをオンにします。発熱は、体が感染と戦うのを助けます。100°~104°F(37.8°~40°C)の平熱は、病気の子どもにとって良い熱である。

なお40℃はCOVID-19など、ほとんどが成人であるウイルス性発熱の患者に対して現在多くの人が誤って提示している39℃の限界値よりも高い温度である。
3. 「104°F(40℃)以上の熱は危険である。脳に損傷を与える可能性がある。

感染症を伴う発熱は、脳の損傷を引き起こさない

108°F(42℃)を超える温度だけが、脳の損傷を引き起こす可能性がある。体温がこれほど高くなることは非常にまれなことである。体温がここまで上がるのは非常にまれで、気温が非常に高い場合にのみ起こる。例としては、暑い時期に閉め切った車内に放置された子供である。

発熱は脳障害の原因にならない108F前後の発熱は稀であるが、それでも無害であり、暑い時期や以前に観察された低い温度では感染を制御できなかった場合に観察される。

44°~46°C (111°~115°F) で脳障害と死亡が報告されている(15)

4. “治療しなければ、熱は上がり続ける – “間違い“である。脳は体が熱くなりすぎていることを認識している。

– 感染症による発熱のほとんどは、103°Fまたは104°F(39.5°-40°C)以上にはならない。- 105°Fや106°F(40.6°Cや41.1°C)まで上がることはまずない。これらは「高」熱ではあるが、無害な熱でもある。

– 感染症では、高熱とは異なり、発熱のレベル(Pyrexia)が脳によって積極的にコントロールされる。- 一般に細菌性、ウイルス性。

– ほとんどがウイルス性

5. “治療により、熱は平熱に下がるはずだ。” “治療により、ほとんどの熱は2°または3°F(1°または1.5°C)下がります” 肝毒性を引き起こす発熱には不必要な投与や増量は無駄である(3,70,89-92)。高熱症の管理には頻繁な投与が必要である。
6. “発熱をきっかけにした発作は誰にでも起こりうる” “熱で発作を起こす子供は4%しかいない” 遺伝的感受性の高い小児の3〜5%に無害な熱性発作が発生する(23)。
7. “発熱を伴う発作は有害” 「この発作は見ていて怖いのであるが、5分以内に止まる。永久的な害をもたらすことはない。言葉の遅れや学習障害、発熱のない発作のリスクを高めることはない。

発作は無害で、脳に永久的な損傷を与えることはない。
8. “すべての熱は解熱剤で治療する必要がある。” “発熱は、不快感を与える(子供が気分が悪くなる)場合にのみ治療が必要である。ほとんどの発熱は、102°Fまたは103°F(39°または39.5°C)以上になるまで不快感を与えない。

成人の場合、一般的に41℃以上が不快感の閾値とされている。

発熱は病気の早期回復に役立つ

9. “温度の正確な数値はとても重要です” “子供がどう見えるか、どう行動するかが重要である。正確な体温の数値ではない。

大人にも当てはまる。非常に気分が悪い(不快感)場合は、原因が深刻である可能性が高い&医師の診察が必要である。
10. “口腔温が98.7°~100°F(37.1°~37.8°C)は微熱である。” “この温度は正常である。体温の平熱は1日中変化している。午後遅くから夕方にかけてピークに達す。本当の微熱は100°F~102°F(37.8°~39°C)である。

体温は年齢、性別、日中、身体活動などによって異なる。39℃以上の発熱は、5%未満の小児に取るに足らない発作を誘発することがある。
” サマリー熱は子供の感染症を撃退していると心得よ。発熱は善玉の一つである。

[発熱は本来、他の治療法がないような感染症を撃退するための、脳に制御された無害なメカニズムである。発熱が何日も続くのは、正常な免疫反応の一部であり、「不快感」を引き起こさない限り、熱を下げるべきではない。

通常、39℃を少し超える程度の発熱で、ほとんどの一般的な感染症は治るが、新型インフルエンザ、麻疹、SARS-CoVsなど、より厳しい温度を必要とする病原体には39℃を超える熱が必要な場合がある。

さらに、39℃で発熱することで

– 39℃の発熱は、熱ショック反応を引き起こし、宿主が後でより高い温度に対応できるようにする。- 40℃までの発熱は、ウイルスがまだ残っている場合(許容範囲内)インターフェロンの産生を促進し、宿主がより安全に炎症を解決するための準備をする。抗生物質や抗ウイルス剤の使用が制限されている疾患では、発熱を抑えることが合併症や死亡率を高める

特に断りのない限り、「発熱」は急性感染症や「発熱症」による体温上昇を指す。引用符「…」内の情報は、シアトル小児疾患院のWebページ(2021年5月13日時点の更新情報)(72)からそのまま引用している。

その他の情報は、意味をより明確にするために記載している。

温度は絶対的なものではなく、最も近い近似値であることを示すものである。個体差により多少異なる場合がある。

  1. ほとんどの危険な病原体は39℃に制限される。ほとんどの病原体はこの温度以上では増殖できないため、39℃以上での解熱は臨床の場ではほとんど意味をなさない(73)。しかし、高温に適応した(39℃以上)病原体による感染症では、患者に対する解熱の効果は、患者の遺伝子構成、病原体の毒性、優勢な防御免疫/過去の曝露、健康状態、年齢、併存疾患などに応じて、取るに足らないことから破滅的なことまで様々です(以下のセクションに示す通り)。
  2. 解熱の悪影響のエビデンスがない「ことを臨床の場で」害のエビデンスがない」ことと同一視すること。1950年代以降、徐々に、ほとんどの急性疾患はワクチンでコントロールされるようになった。抗生物質/抗ウイルス剤の利用が可能になり、一般的な感染症では発熱が冗長になっている。多くの場合、医師は処方箋に「有害性の証拠なし」と「無害性の証拠」を同列に並べるという過ちを犯している。しかし、これは新しい病気を扱うときには致命的な欠点となる。例えば、有効な治療薬がない感染症において、一見「無害」に見える解熱は、病原体の急速な増殖を許し、時宜を得た免疫強化を否定し、将来の酸化ストレスや炎症性障害などによる有害な結果に対する脆弱性を増大させる可能性がある。さらに、常温による移動性の促進は、インフルエンザのモデルになったように、病原体のより広い拡散を可能にするであろう(93)。
  3. 医学教科書における文脈を明確にする記述の必要性。医学生や開業医の間で、病気の治癒における発熱の役割が十分に理解されておらず、神話が永続しているのは、広く使われている多くの医学書に存在する、文脈を容易に読み取ることのできる記述にも一部起因している可能性がある。例えば、Harrison’s Principles of Internal Medicine, [(94), p.104] under “The Decision To Treat Fever” states “treatment of fever and its symptoms does no harm and does not slow the resolution of common viral and bacterial infections.”(「発熱とその症状の治療は害を与えず、一般的なウイルスおよび細菌感染の治癒を遅らせない」)とあるように、この記述は完全に正しい。この記述は全く問題ない。しかし、有効な治療薬が「一般的に」入手できないような診療現場では、「一般的な」感染症と「すべての」感染症を同一視してしまう人が多いかもしれない。例えば、「ほとんどの発熱は、一般的なウイルス性疾患のような自己限定的な感染症に関連している」というような、直接的な文脈を見落とす可能性がある。「一般的な」「自己限定性疾患」に適用されるものを「すべての疾患や状態」に一般化すると、有効な治療薬がない、あるいは治療薬が併用されていない、稀なあるいは新しい感染症に致命的な結果をもたらす可能性がある。

    発熱が感染症治療において重要な役割を担っていることは疑う余地がないため、参考文献にもっと文脈を明確にする文章を盛り込むことで、メッセージの理解を深めることができるだろう(1-9)。

  4. パンデミック時に患者と医師を保護するための明確なガイドラインと法的枠組みの欠如 パンデミックには、明確で簡潔、証拠に基づく正確なガイドラインと、患者と医師を確実に保護する法的枠組みが必要である(95)。COVID-19のパンデミックでは、治療ガイドラインに従わないことで政府機関の怒りを買ったり、訴訟を起こされることを恐れて(9697)、認定されていない症状に対しても解熱剤の処方が著しく増加した可能性がある。発熱の検出は、異なる臨床状況下での治療の遅れや誤った患者管理の原因となることが多々あった(98)。医師と患者のための普遍的に合意された勧告と法的安全性/保護システムの欠如は、直接接触を必要とする無関係な条件、例えば、選択的手術や予防的眼科手術による罹患率、障害、死亡率の増加など既存の医療制度に悪影響を及ぼすであろう(99〜101)。

    潜在的な可能性にもかかわらず、義務付けられた治療ガイドラインの不履行に対する政府の措置の恐れは、確立した伝統医学システム(例えば、アーユルヴェーダ、中国、韓国)からの治療オプションや発熱管理方法の適用にも悪影響を与え、感染症の管理をさらに悪化させるだろう(102〜104)。

    現代医学で利用可能な抗ウイルス薬やワクチンの予測・評価や潜在的な適用・再利用に影響が及ぶ可能性がある(48,105-107)。

感染症に対する身体の反応に対する抗ピルスの悪影響について

初期の微熱を抑えることは、感染を抑えるだけでなく、将来のサイトカインの急増によるダメージを最小限に抑えるための準備でもあるが、突然の圧倒的なサイトカインストームにさらされ、宿主の体が準備不足のため、つまり続く有害な炎症を解決する能力が低下したために、有害な合併症を経験するリスクを論理的に高めることになる(4-7,13,14,58)。

誘導された常温は、宿主のHSRを鈍らせ、感染症で引き起こされる炎症を解決するための宿主の能力を本質的に低下させる。HSF1を介した発熱誘発性HSR反応は、IL-6などの炎症性サイトカインの発現を制御する。これは、急性呼吸困難症候群(ARDS)を促進する疾患におけるサイトカインストームと死亡率の上昇の原因であると言われている(1,55,56,108-110)。

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様々な背景で様々に欠損している可能性のあるHSF-1とともに無傷のHSR回路は、適切なサイトカイン応答生成、炎症からの保護(55-57)およびIgG応答(111)に必要である。驚くべきことに、COVID-19や他の呼吸器系ウイルス感染症で現在死亡率が高くなっているほとんどの疾患は、HSRの減少および/または欠損の有病率が増加している。

例えば、老化(112)、糖尿病(1型と2型の両方)(113114)、ARDS(115)、敗血症(116117)、腎不全(118)、喫煙(119)、慢性閉塞性肺疾患(120)などがそうである。不必要な解熱は、これらのセクションの人々にとってより問題であろう。

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誘導された正常体温は、ウイルス排出を増加させ回復を長引かせ(121,122)、肺炎による死亡率を高め(123-126)、抗生物質の効果を低下させることが知られている(73,74).適切なHSRを発生させることができない個体は、不必要な解熱による有害な結果を招きやすいと考えられる。動物実験のメタアナリシスでは、解熱剤の使用によりインフルエンザ死亡率のプールオッズ比(OR)が1.34に増加することが示されている(127)。

一方、ハイパーサーミアプリコンディショニングは、敗血症(128)、脳卒中(129)、心筋梗塞(130)および肝虚血(131)などの関連するさまざまな状態において生存率が高まることを示している。

緊急熱対策ガイドラインの乖離について

現在のWHOの発熱管理ガイドラインでは、定義された急性合併症や不快感を呈する39℃以上の熱性疾患は、解熱を考慮してもよいと明確に規定されている(32)。

さらに、発熱そのものよりも、発熱の原因に焦点を当てた治療が必要である。表2Aは、ガイドライン(32, Chapter 10: Management of Fever; p.305)からの抜粋で、解熱剤を「発熱のために不快または苦痛を感じている子供」に限定し、免疫防御を損なう以外に、それ以外の活発で注意深い子供には効果がない場合があると述べている。

さらに、解熱のガイドラインは「最も弱い人」、つまり合併症や不快感を示す5歳未満の小児の約5%、遺伝的に熱性けいれんを起こしやすい人に対する「支持療法」(32)の一部である。

一般的に観察される恐ろしい発作/痙攣は、小児の健康にとって取るに足らないものであるため、解熱を考慮することは、得られる潜在的な利益を考慮する必要がある(23327072)。しかし、そのような素因を持つ小児が熱性けいれんを起こした場合、窒息や自傷などの事故の危険性を減らすための対策を講じなければならない。

表2A 発熱抑制ガイドライン。世界保健機関(WHO) 2013.

発熱管理ガイドライン コメント
WHO GUIDELINES, 2013(「引用」内)(32)

10.3 発熱の管理

本ガイドラインで示される体温は、特に断りのない限り、直腸温である。口腔温と腋窩温はそれぞれ約0.5℃と0.8℃低くなる。

– このセクションでは、発熱(感染時に脳が制御する)と熱発生の両方を扱っている

– 発熱では、病原体に反応して体温が上昇し、感染症を撃退する準備をする-制限温度で病原体を無力化することも含む。リスクが持続する場合、体温はまれに42oCまで上昇することがある。

– 熱は免疫系に良い
発熱は抗生物質治療の適応ではなく、感染に対する免疫防御に役立つ可能性がある。高熱(> 39 °C または > 102.2 °F)は、以下のような有害な影響を与える可能性がある。

– 食欲の減退

– 子供がイライラする

– 生後6カ月から5歳までの子どもは、けいれんを起こすことがある。- 酸素消費量の増加(例:非常に重い肺炎、心不全、髄膜炎を持つ子供)。

– 体温の急激な上昇(サーミア)>39°C(103-105F) 体がショックに対応していない場合、致死的であり、緊急減熱の対象となる108F までの高熱は十分耐えられ病原体制御の重要なメカニズムである(発熱に関する事実と俗説は表1参照)。

– 痙攣は遺伝的素因のある子供(5%未満)に起こるが、基本的に無害である(23)。

発熱している子どもはすべて、発熱の根本的な原因を示す徴候や症状を調べ、それに応じて治療を受けるべきである(第6章、p.149を参照)。

解熱剤の治療

パラセタモールParacetamol

パラセタモールParacetamolの経口投与は、39℃以上の熱があり、高熱のために不快または苦痛を感じている生後2カ月以上の子どもに限定されるべきである。警戒心が強く活発な子供は、パラセタモールの恩恵を受けることはほとんどない。

原因」の治療を求める。第6章P.149で抗生物質の選択を扱いガイドラインをより細菌性疾患に沿ったものにした。高温になると抗生物質の効率が上がるので、解熱剤を使わない抗生物質投与が効率的であろう。

– 39℃以上の発熱の治療は、小児に「不快」または「苦痛を与えている」場合にのみ検討すべきである。- 一般的な細菌性疾患のほとんどで、抗生物質と解熱剤の同時投与は病気の解決に影響を与えないだろう。しかし、インフルエンザ菌、麻疹、SARS-CoVsなど、39℃以上の制限温度を持つ原因物質を持つウイルス性疾患の発熱を抑えることは、既存の免疫の有無、以前の熱ショック反応/温度、サイトカインストームに対応する能力によって、影響は軽微なものから重症(死亡)まで様々である。

解熱剤を考慮する温度範囲を上方修正するのは好機かもしれない。2000年にWHOが最初のガイドラインを発表した直後(132)、WHOの紀要に掲載されたメタアナリシス(70)では、41℃を「正常発熱域」とし、多くの疾患で「発熱は感染時の生存率を助け、解熱は死亡率を高める」ことや「肝毒性や過剰投与の可能性」が明確に認識されているにもかかわらず「親や医療専門家は日常的に幼児の発熱を治療する」として解熱が継続して行われていることを強調している(7089-92)。

さらに、「WHOの小児の発熱管理に関する勧告では、39℃以上の発熱のある小児にパラセタモールを使用することが示されている」にもかかわらず「しかし、この勧告を支持するデータは不十分である」と示し、「医療専門家が発熱した小児に日常的に解熱剤を投与しないよう推奨する」と提言している。治療は、明らかに不快な状態にある子どもや、痛みを伴うことが分かっている子どもにのみ行うべきである」(70)と述べている。

医療従事者や保護者の意識を高め、適切な診療の遵守を向上させるために、2013年にWHOから改訂版発熱抑制ガイドラインが発表された(32)(表2Aに示すとおり)。

しかし、COVID-19のパンデミック時には、解熱に適した37.8~39℃のものを示唆する各国の機関による混乱した矛盾したガイドラインが発表され、解熱の合理的な使用はさらに減少した可能性がある(26-31)。表2Bにいくつかのガイドラインの例を示す。

表2B 発熱抑制ガイドライン:COVID-19パンデミック時のその他

発熱管理ガイドライン コメント
国民保健サービス成人における発熱の2020(26).

このページには、COVID-19管理への言及まであり、「発熱は免疫系:体の自然な防御を刺激することによって、体が感染と戦うのを助けます。

体温を上げることで、発熱は感染症の原因となる細菌やウイルスが生き残るのを難しくします。「BUTは発熱/高熱(37.8℃以上)」を考慮し、さらに「発熱に伴う不快な感覚」という無条件で治療に適している」と提案している。

– それはWHOの感染症における解熱のためのガイドラインと矛盾しており、具体的には原因治療>39℃であり、あまりにも>37.8℃である任意の感染症の任意の熱ではないことを求めている。

– ガイドラインの「不快な感じ」は、医師が知っている小児のためのWHOガイドライン(2013)で治療を必要とする「不快な」の明確な定義を暗示し、不必要な投薬を促進する一般の人々に混乱を作成する可能性がある。– 修飾されていない「不快な感じ」は、何が治療に適しているかを検討する際に、一般市民の推測の余地がある。

この後、成人の場合、解熱剤を飲むか飲まないかは個人の判断に委ねられるとされている。

「発熱の治療

ほとんどの発熱は、数日で自然によくなる。しかし、発熱に伴う不快な気分を和らげるためにできることがいくつかある。

1.着飾り過ぎない…

2.水分を多めに摂る、…

3.パラセタモールなどの熱を下げる薬を飲む(アレルギーや医療従事者から飲んではいけないと言われた場合を除く)。

パンデミック時には、十分な資格を持った医師が限られるため、どのような発熱に対しても解熱剤を使用することは、本来、不特定多数の病院訪問、入院、合併症、死亡率の上昇に寄与する可能性がある。
パラセタモールの代わりにイブプロフェンを使いたい人のために用意されたリンクは、さらに分かりにくいものである。

「イブプロフェン(28)

イブプロフェンやその他の非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)とコロナウイルスの感染や悪化との関連性を示す証拠はありません。パラセタモールやイブプロフェンは、医師からパラセタモールやNSAIDsが適さないと言われていない限り、必要に応じてコロナウイルスの症状を改善するために使用することができる。

..”

関連性を示す証拠がない」または「証拠がない」は、「関連性がないことの証拠」または「効果がないことの証拠」と同等ではない後者は実際に信頼されるべきものであり、前者ではない。通常、「証拠がない」状況では、「理論的考察が優先される」のである。
コロナウイルス(COVID-19)。セルフケアに関するアドバイス」のページでは、以下のようにアドバイスしている。

「家庭での発熱の対処

ほとんどの発熱は自宅で治療しても大丈夫である。しかし、脱水症状を起こす可能性がある。

する 解熱剤だけでは回復が遅れ、特に治療薬のない微生物に対する呼吸器感染症の感染が増加することが知られている。

(例については本文参照)STICK TO WHO GUIDELINES, 2013 (32)

ゆったりとした快適な服装をする。もっと水分を摂る。..

おしっこの色を観察する。

熱がある場合はパラセタモールを飲む – 必ずメーカーの指示に従うこと…”

インド医学研究評議会(Indian Council of Medical Research, india)(34急性熱の管理については、以下のように記載されている。

“急性熱の管理第2章

2.1.7 経験的治療の原則

a.支持療法。アセトアミノフェン650mgを6時間ごとに24時間投与し、103 F以上の発熱にはぬるいスポンジを使用する。 103 F以上を急性疾患とみなし、解熱剤の投与を推奨し、抗生物質が役に立たない可能性があることも認めている。
b.明らかな臨床診断のない急性熱性疾患の患者の大部分には抗生物質は必要ない。

COVID-1931)のFAQには、こう書かれている。 発熱そのものではなく、その原因を治療するWHOの勧告の趣旨に反す。

WHOのガイドラインに忠実であること、2013年 (32)

“痛みや発熱には(何を)飲めばいいのであるか?

…パラセタモールは最も安全な鎮痛剤の一つで、必要であれば使用できる。”

米国疾病対策予防センター(CDC) (27).

“CDCは、測定した体温が100.4°F(38℃)以上であるか、触って暖かいと感じるか、熱っぽいと感じた履歴がある人を発熱していると見なします”

CDCは複数の場所で、100.4°F(38°C)以上を病気のための発熱とみなすことを明確にしている。

2013年 WHOガイドラインに準拠する(32)

米国国立衛生研究所(Nih) (29)
COVID-19治療ガイドライン(最終更新日:2021年4月21日)には、発熱管理について特に詳しく書かれていない。しかし、「急性期COVID-19の外来管理」の「症状管理」P41では、かなりざっくりとしたアドバイスがなされている。

“対症療法としては、発熱、頭痛、筋肉痛、咳に対して、市販の解熱剤、鎮痛剤、鎮咳剤を使用する。”

医療機関への受診を促すには適切かもしれないが、雑な発言は不適切な摂取を促す可能性がある。

解熱剤の普及と使用は、COVID-19を含む季節性ウイルス性疾患の合併症と死亡率を増加させる可能性がある。COVID-19の流行期には過剰使用のリスクが高まっていたため、解熱剤に注意する具体的な推奨があればよりよかったと思われる。

2013年 WHOガイドラインに準拠 (32)

COVID-19のガイドラインは、資格のある医師が使用するものである。これらのガイドラインは、一般に公開されるには、さらに一歩踏み込む必要がある。これらのガイドラインは、発熱管理に関するWHOのガイドラインと一致させる必要がある。

公の場では特に注意が必要である。なぜなら、別の解釈が可能な無資格の発言は、公衆衛生に益というより害をもたらすかもしれないからだ。COVID-19のパンデミックの際、ほとんどの国ですでに手薄になっている医療システムを圧迫し、健康問題、余分な病院訪問、合併症、死亡につながる可能性がある。

もっとできることはないのか?

一般向けの既存の発熱管理ガイドライン(26-31)を明確にして、不必要な解熱の危険性を述べ、感染症解決における発熱の必要性を強調する必要がある。一般大衆に適した神話を払拭する説明文を含めることで、病原体による高熱への恐怖を和らげ、実証されたようにそのポジティブな利点についての認識を高めることができる(72)。

現存するガイドラインは、厳密に医療従事者の指導のために作られるか、あるいは「不快」、「治療に適した」「治療が必要な熱」の意味を明示する必要がある。ガイドラインは、緊急の医療処置が必要な場合の「危険信号」を記載し、高温による合併症のリスクが高い少数民族、例えば妊婦(3-4週、39℃以上)、5歳未満の子供、虚弱、HSR欠損者(上記のセクション参照)を特定することを考慮すべきである。

*

例えば、免疫賦活、炎症反応から組織を守るためのHSRと抗酸化システムの活性化、抗ウイルス反応の活性化と増強、栄養欠乏、化学走性、食作用、活性ラジカル形成の増大による病原体の成長制限/死滅とクリアランスなど、急性感染症の円満な解決には、日常的に徐々に39-42℃まで発熱することが不可欠であることについて国民の認識を高める必要がある。

39-42℃の発熱は、SARS-CoV-2、インフルエンザ菌、麻疹、肺炎球菌など、治療法が限られている新規または高温適応の病原体(制限温度:40-42℃)による感染症の解決に望ましいとされる。

結論

COVID-19のパンデミック時の発熱の誤操作の可能性は、多くの混乱したガイドラインが発表されたことにより、さらに高まっている。直ちに是正措置がとられない限り、一般的な季節性ウイルス性疾患やCOVID-19を含むさまざまな感染症による罹患率と死亡率の増加を引き起こす状況をさらに深刻化させるだろう。

不必要な解熱は、病原体の感染率、合併症、入院、それに伴う死亡の増加を促進する可能性がある。発熱にまつわる神話や誤解を払拭するための啓発キャンペーンや、エビデンスに基づく発熱管理の実践を促進することは、公共の利益のために行われるべきである。

利益相反

著者らは、本研究が利益相反の可能性があると解釈される商業的または金銭的関係がない状態で実施されたことを宣言している。

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