COVID-19のアジュバント治療戦略について ミオデシン(Miodesin)

強調オフ

COVIDワクチンの有害事象ハーブ・漢方(免疫)ワクチン感染症・コビッド 予防&治療治療・補助療法 COVID-19食事・栄養素(免疫)

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Postulated Adjuvant Therapeutic Strategies for COVID-19

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要旨

SARS-CoV-2ウイルスの高い透過性により、COVID-19の患者数は現在も世界的に指数関数的に増加している。現在研究が進められている治療薬は,症状を緩和したり治癒過程を改善したりする可能性のある抗ウイルス薬,ワクチン,その他のアジュバントである。

本レビューでは,COVID-19に関連する症状の予防または改善に役割を果たしうる12種類の治療薬(アジュバントとして)について検討した。これらの治療薬は、ウイルスおよび/または非ウイルス領域における既知の薬理学的作用機序に基づいて同定され、SARS-CoV-2ウイルスに関連する7つの既知の機序のうちの1つ以上と相互作用すると推定されている。

(i)免疫系の調節;(ii)細胞内へのウイルスの侵入;(iii)ウイルスの複製;(iv)高炎症;(v)酸化ストレス;(vi)血栓症;および(vii)内皮炎である。選択された薬剤は、免疫伝達因子(豚脾臓由来のオリゴおよびポリペプチド、<10 kDaで超ろ過したもの;イムノTF®)、抗炎症天然ブレンド(Uncaria tomentosa, Endopleura uchi and Haematoccocus pluvialis. ミオデシン®)、亜鉛、セレン、アスコルビン酸、コレカルシフェロール、フェルラ酸、スピルリナ、N-アセチルシステイン、塩酸グルコサミン硫酸カリウム、トランスレスベラトロール、マルトデキストリン安定化オルトケイ酸(SiliciuMax®)などが配合されている。

本レビューでは、これらの治療薬がCOVID-19関連症状の予防・改善に相乗的に作用するという仮説の科学的背景を示した。

キーワード

COVID-19; SARS-CARS COVID-19; SARS-CoV-2; コロナウイルス; 栄養補助食品; 治療薬; 薬理学; アジュバント; 免疫学; 配合; 薬剤

1. 序論

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)による新型コロナウイルス症候群(COVID-19)は、武漢(中国)で初めて報告され、世界中に広がっている。ウイルスの透過性が高いことから、ヒトの感染者数は指数関数的に増加している。COVID-19には、大きく分けて2つの先行例がある。重症急性呼吸器症候群(SARS)と中東呼吸器症候群(MERS)であり、それぞれ2002年と2012年に初めて記載された[1]。

SARS-CoV-2の作用機序の解明、重症化の素因の理解、治療法の可能性を探るために、科学界は世界的に大きな努力をしていた。現在、治療薬の研究では、抗ウイルス薬、ワクチン、および症状を緩和したり、治癒過程を改善する可能性のある他のアジュバント剤が焦点となっている。後者については、科学者たちは、細胞内へのウイルスの侵入を防止するか、あるいはおそらくその複製率を低下させるのに役立つ可能性のある必須栄養素、ハーブエキス、植物化学物質、および他の栄養補助食品の長いリストに関心を集中させてきた[2,3]。栄養補助食品の使用はまた、それぞれ、高齢者や医療従事者などの高リスクまたは高度に露出した人口サブグループの特別な関心のためである予防の文脈の中で考慮することができる。

予防のための栄養補助食品は、一般的な感染症および特にSARS-CoV-2のために重要な免疫系の機能を改善することを目的としていることが多い。免疫力の低下は、特に高齢者におけるSARS-CoV-2を含む感染症の罹患率および死亡率の増加に少なくとも部分的に関与していると考えられている[4]。栄養プロファイルが患者の免疫力に影響を与えることが十分に確立されているため、免疫防御を向上させることができる特定の栄養素を用いた食事の補充は、今日では勢いを増している[5]。

SARS-CoV-2感染経路および疾患の異なる段階に関与するパラメータの広範な研究に基づいて、我々はここで、相乗的に作用し、COVID-19に関連する症状の予防および/または治療に役割を果たす可能性のある12の治療オプションのセットを記述し、それらの可能な作用機序を詳細に説明する。

2. SARS-CoV-2とCOVID-19

コロナウイルス(ニドウイルス目、コロナウイルス科、オルソコロナウイルス亜科)は、球形(直径約125 nm)で、分割されておらず、表面にクラブ状のスパイクがあり、王冠または「太陽コロナ」のような外観を呈しているエンベロープされたウイルスである[6]。ベータコロナウイルス属は一本鎖RNAウイルスであり、一般に動物の間を循環している。ベータコロナウイルス属属には、MERS-CoV(中東呼吸器症候群ウイルス)、SARS-CoV(重症急性呼吸器症候群ウイルス)、SARS-CoV-2(重症急性呼吸器症候群2ウイルス)がある。SARS-CoV-2は球状(直径60~200nm)で、通常はスパイク糖タンパク質S、E、M、Nの4つのタンパク質を含んでいる。

ヒトの感染は、ウイルスが宿主細胞に侵入することで始まる。今日までのところ、SARS-CoV-2の細胞膜侵入受容体として最もよく知られているのは、アンジオテンシン変換酵素2(ACE-2)であり、これはSタンパク質のプライミングに細胞膜貫通型セリンプロテアーゼ2(TMPRSS2)を使用している[7]。これにより、エンドソーム経路を介してウイルス膜と宿主細胞膜が融合し、SARS-CoV-2 RNAが宿主細胞の細胞質に放出される。ヒト細胞内では、複製はRNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRP)によって行われ、新たに産生されたウイルスはエキソサイトーシスによって宿主細胞から放出され、その過程が増幅される [7,8,9]。呼吸器上皮細胞は、気道(鼻腔、喉頭、気管支、気管支、肺胞)に位置し、SARS-CoV-2ウイルスの複製に好ましい細胞である[10]。しかし、ACE2受容体は、心臓、腎臓、および腸を含む異なる肺外組織にも存在するため、これらの臓器がCOVID-19で障害されることを説明することができる[11]。

2.1. SARS-CoV-2 感染症の臨床的特徴

SARS-CoV-2感染のヒトからヒトへの感染は、症状のある患者または無症状の患者からのエアロゾルまたは飛沫粒子と鼻腔粘膜および口腔粘膜の接触、または手を介した呼吸器上皮の直接接種を介して起こりうる[6,12]。表面は感染部位として示唆されているが、これが起こりやすいかどうかについては、これまでのところ十分な証拠がない[13]。SARS-CoV-2はエアロゾル中で最大3時間まで生存可能であることが示されている;表面では、プラスチックやステンレス鋼ではより安定しており、72時間(平均半減期は鋼で5.6時間、プラスチックで6.8時間)まで生存可能なウイルスが検出されたが、銅では4時間後、厚紙では24時間後には生存可能なウイルスは検出されなかった [14,15]。SARS-CoV-2 RNA は鼻咽頭スワブ、糞便、血液、(ごくまれに)尿中に検出される [16,17]。

SARS-CoV-2の平均潜伏期間は約4~6日で、感染後14日間で約95%の症例が症状を発症する[18,19]。さらに、ウイルス負荷は最初の1週間後に低下するが、37日までの長期的な増加が観察される[23,24]。したがって、患者がウイルスの脱落を止めて、いつ感染しなくなるのかは正確にはわかっていない。

COVID-19の最も一般的な症状は、発熱、乾いた咳、全身倦怠感である;あまり一般的でない症状は、鼻水、喉の痛み、くしゃみ、および息切れである(症状発症から7日目頃)。その他の臨床症状(ほとんどの患者ではまれ)としては、筋肉痛、胃腸症状(下痢)、腎機能障害、神経学的症状(例:ウイルス性脳炎)、嗅覚および味覚機能障害(例:無嗅覚、味覚障害)が挙げられる。嗅覚および味覚機能障害(例:無汗症、味覚障害)、心臓学的状態(例:心筋炎);および皮膚学的所見(例:広範囲のじんま疹、紅斑性発疹、および凍傷性足指) [24,25]。

重度のCOVID-19を発症しやすいグループには、高齢者、併存疾患(心血管疾患、高血圧、糖尿病、慢性呼吸器疾患、透析を受けている慢性腎臓病、肝臓疾患、がん)を有する患者、肥満、喫煙者、および免疫不全患者が含まれる [26,27]。小児および若年成人は通常、より良性の症候群を呈するが、これはおそらく小児集団におけるACE2受容体の発現の低さに関連していると考えられる[28]。さらに、性別もACE2発現に影響を及ぼす可能性がある。ACE2レベルは女性よりも男性の方が高く、これが男性患者の重症度および死亡率の高さを部分的に説明している可能性がある[28,29]。

2.2. COVID-19ステージ

最近の研究では、COVID-19の3段階分類システムの使用が提案されており、重症化しつつある本症の重症度と、それぞれの特徴的な臨床所見および治療に対する反応を考慮している[30]。3段階分類のスキームを図1に示す。

 

Jpm 10 00080 g001

図1. COVID-19の感染の異なる段階を通じた時間経過、および本症の異なる段階における選択された治療薬の効果。Siddiqi [30]からの引用。ARDS:急性呼吸窮迫症候群。SIRS:SIRS。全身性炎症反応症候群。CRP:C反応性蛋白質。LDH:乳酸脱水素酵素。NT-proBNP:N末端プロホルモンBNP(脳内ナトリウム利尿ペプチド)。

I期:軽度(感染初期、ヴィレミア期)

初期段階は、ウイルスの接種・潜伏時(ウイルス反応期)に発生する。症状は典型的には非特異的である(例えば、咳、発熱、下痢)。この段階での診断には、呼吸器サンプリング(ポリメラーゼ連鎖反応、PCR)、SARS-CoV-2 IgGおよびIgMの血清検査、胸部画像検査、全血球数(リンパ球減少症および白血球減少症)、肝機能検査が含まれる。この段階での治療は、症状の緩和に重点を置くべきである。適用される場合、抗ウイルス療法は、症状の持続期間を短縮し、伝染性を最小化し、疾患の進行を予防することを目的としている[30]。

ステージII:中等度(低酸素症を伴う肺侵襲;肺炎の段階)

この段階は、肺疾患(肺相)の確立、ウイルスの増殖、および肺の炎症によって表される。患者は咳を伴うウイルス性肺炎を発症し、低酸素症(PaO2/FiO2 < 300 mmHg)になることがある。画像検査(胸部X線および/またはCT)では、両側性の浸潤や硝子体混濁が認められることがある。血液検査では、トランスアミン炎とともにリンパ球減少症の増加を示すことがある。プロカルシトニンは、共存する細菌感染がない限り、典型的には低値から正常値である [31]。全身性炎症性マーカーが上昇することがある。この段階の患者は集中的にモニターされるべきである。治療は対症療法が中心である:ステージIIaの患者(低酸素症を伴わない)では、コルチコステロイドは避けるべきである;ステージIIbの患者(低酸素症を伴う)では、必要に応じて、機械的換気とともに抗炎症療法および抗ウイルス療法が考慮される[30]。

ステージⅢ:重症(全身性高炎症、重症または回復期)

この段階は、肺外、全身性の高炎症が起こる(例えば、サイトカインストーム)ときに発症する。この段階では、炎症性バイオマーカー(例えば、IL-2、IL-6、IL-7、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージ炎症性タンパク質1-a、TNF-a、CRP、フェリチンおよびDダイマー)が上昇する。トロポニンおよびN末端proB型ナトリウム利尿ペプチド(pro BNP)も上昇することがある。ヘルパー、サプレッサー、調節性、CD4+およびCD8+ T細胞は減少する;実際、末梢血中のT細胞の機能的多様性の低下は、COVID-19患者における重篤な進行を予測する可能性がある[32,33]。サイトカインストーム」は、肺がSARS-CoV-2に感染し、免疫反応が抑制され、炎症が亢進し、過剰な酸化ストレスを受けた結果であると推測されている。血球貪食細胞性リンパ組織球症(HLH)に類似した形態は、過剰な免疫活性化により、この病気の進行期の患者で起こり得、その結果、さらなる組織損傷をもたらす [32,34]。ショック、血管閉塞、呼吸不全、さらには心肺不全までもがこの段階で検出される。全身の臓器の関与(例えば、心筋炎)は、この段階で顕在化することがある。この段階での治療には、多臓器機能不全に至る前に全身の炎症を抑えるための免疫調節剤の使用が含まれる[32]。

COVID-19症候群の重要な特徴は、急性肺損傷(ALI)/急性呼吸窮迫症候群(ARDS)が続発し、一連の合併症を伴うことであり、その転帰は疾患の重症度によって異なる [34,35,36,37]。ARDSは特徴的に急速な発症の線維化を伴うが、これは併存疾患としてだけでなく、COVID-19の死亡率の主役の1つとしても理解され、IL-6(結合組織障害(線維化を含む)に関与するプロ炎症性サイトカイン)が死亡した患者で増加していることが発見されたという事実は(症候群から回復した患者ではなく)、この理論を裏付けるものである[38]。肺線維症は、通常、慢性炎症(COVID-19重症例で観察される)に続く所見であるか、または特発性肺線維症(IPF)であり、その危険因子は、年齢の上昇、男性性、および高血圧や糖尿病などの併存疾患(COVID-19重症化の危険因子でもある)であるため、関連性を獲得している[39,40]。また、重症の線維増殖性肺疾患は、機械的換気の必要性の長期化と関連している[41]。さらに、MERSで観察されたのと同様に、高齢の患者では回復後も線維増殖過程が観察され、長期的なQOLに影響を与える可能性がある[39,41,42]。この意味で、抗線維化作用を有する治療法は、IPF患者がステージIIIの症状を発症するのを防ぎ、IPFを発症していないCOVID-19患者が感染中や回復後に線維化を発症するのを防ぐのに役立つ可能性がある[40]。

2.3. COVID-19に伴う合併症

高リスク群では、免疫反応はSARS-CoV-2を除去するのに十分ではなく、結果的に患者を治癒させることができない。ここでは、本症のより重篤な段階を誘発しうるいくつかの重要なポイントについて詳しく説明する。

2.3.1. 免疫系の過剰反応による高炎症(サイトカインストーム)

宿主の自然免疫系および適応免疫系の抗ウイルス反応は、T細胞(CD4+およびCD8+)の活性化およびいくつかの炎症性サイトカインの産生を含み、ウイルスの複製を制御するために不可欠である。しかしながら、一部の患者では、ウイルス組織の損傷により、原炎症性サイトカインの過剰な産生、および原炎症性マクロファージおよび顆粒球の増悪したリクルートが誘導される。したがって、サイトカイン、特にIL-6の阻害は、COVID-19患者のサイトカイン放出による重篤な肺組織損傷を防ぐのに役立つ可能性がある[43,44]。

2.3.2. 免疫異常

調節性T細胞は免疫恒常性の維持に関与し、CD4+およびCD8+ T細胞、NK細胞、B細胞(後者の2つはCOVID-19患者では減少することが知られている)を含むほとんどのリンパ球の活性化、増殖、および炎症性機能を抑制する[34]。これはCOVID-19患者に見られるものと一致している:ほとんどのCOVID-19患者、特により重症の患者では著しいリンパ球減少(免疫系の障害の代表)がみられる。この免疫異常は、T細胞のサブセットへの影響を介して、SARS-CoV-2によって引き起こされる。ヘルパー、細胞障害性サプレッサー、調節性T細胞のレベルは低下し、重症化した症例ではさらに顕著である[33]。

2.3.3. 抗体プロファイル

免疫グロブリン(抗体)プロファイルは、COVID-19の重症度と予後の早期予測因子となる可能性がある。軽度および重度のSARS-CoV-2感染におけるIgA、IgG、IgM抗体反応の動態を調査した研究では、IgA抗体は軽度のCOVID-19関連症状の後に早期に循環を開始するため、診断マーカーとして機能する可能性があることが明らかになった[45]。さらに、COVID-19症状が解消される前に、患者の血液中にIgMおよびIgGのSARS-CoV-2結合抗体が存在し、免疫細胞集団(抗体分泌細胞、Tヘルパー細胞、活性化CD4+およびCD8+ T細胞)のリクルートの証拠がある[37,46,47]。

2.3.4. 血液学的影響

最近の研究では、重症COVID-19は、特に長期のベッドレストを併用した場合に、血管内凝固を合併することがあり、重症COVID-19患者におけるこの血栓塞栓症が本疾患による死亡のかなりの割合に寄与していることが強調されている[48]。あるメタアナリシスでは、重症COVID-19患者のヘモグロビン値は軽症の患者よりも有意に低いことが明らかになった[49]。

2.3.5. 内皮炎

内皮細胞は、血管と組織の間のバリアを形成している。これらの細胞は、もっぱら血管組織に存在し、血液およびリンパ管の内面を覆う細胞の単層を形成し、ACE2受容体を発現している。最近の症例報告では、内皮細胞内にSARS-CoV-2ウイルス要素が存在し、炎症性細胞の蓄積と内皮死のいくつかの証拠が示されている。これらの所見から、SARS-CoV-2の感染は、ウイルスの関与と宿主の炎症反応の結果として、複数の臓器における内皮炎の誘発を促進することが示唆されている。内皮炎は、異なる血管床における微小循環機能の全身的障害およびCOVID-19患者におけるそれらの臨床的後遺症を説明し得る。血管透過性の増加は、単球、マクロファージ、T細胞の浸潤、全身性サイトカインストーム、肺水腫および肺炎を引き起こす可能性がある[50]。内皮炎仮説は、ウイルスの複製に取り組みながら内皮を安定化させる治療法、特に抗炎症薬や抗サイトカイン薬、さらにはACE2阻害薬やその他の内皮バリアプロテクターを用いた治療法の根拠を提供している[51,52]。

さらに、COVID-19患者からの神経病理学的解析では、嗅上皮や球体のニューロピリン1(NRP-1)陽性細胞にスパイク蛋白が検出されたことから、SARS-CoV-2が感染していることが明らかになった。この知見は、NRP依存性の鼻腔内脳進入経路の存在を示唆しており、実際、NPR1は内皮細胞や鼻腔に面した上皮細胞で高度に発現している。この場合、NPR1はACE2だけでなく、侵入因子としても機能することになり、これがSARS-CoV-2のトロピズムの亢進を説明する可能性がある。このことから、血管内皮炎、血栓症、血管新生は、SARS-CoV-2感染血管におけるNRPのアップレギュレーションとともに、COVID-19症候群の予後や治療法を決定するために考慮されるべきである[53,54]。

3. 随伴症状の予防と改善の可能性のある治療法

SARS-CoV-2感染経路および疾患の異なる段階に関与するパラメータの広範な研究に基づいて、COVID-19に関連する症状の予防および/または支援治療において役割を果たし得る12の薬剤を同定した(表1)。治療法は、患者のニーズに合わせて調整することができ、または単一の製剤としてすべて一緒に投与することができる。

表1. COVID-19に関連する症状の予防および/または治療をサポートする役割を果たしうる成分と、推奨される量(1日の摂取量)。推奨される摂取量(1日の摂取量)は、この1日の摂取量を3回に分けて、8時間ごとに服用することである。

原文参照

3.1. 伝達要因

トランスファー因子(TF)は、様々な供給源から得られるオリゴペプチドおよびポリペプチド画分からなる免疫構造体である。市販されている伝統的なTF抽出物は、一般に初乳(哺乳類が最初に産生した乳)、鳥の卵黄、または豚の脾臓から得られている[55,88]。TFの由来は、製品の最終的な品質と安全性に不可欠である。初乳の役割は、新生児の免疫系に初期保護を与えることであるため [89]、初乳にはアレルギー反応を引き起こす可能性があることが知られている免疫グロブリンが含まれている [90]。逆に、精製された脾臓抽出物は、一般的に免疫反応を誘発しないように精製されている[91]。

TFは1955年にHenry Sherwood Lawrenceによって最初に記述され、後にKirkpatrickによって分子レベルで特徴付けられた[92,93,94]。ローレンスの研究では、経皮的ツベルクリン検査に陽性反応を示した健康なドナーから白血球抽出物を透析すると、この検査にも陽性反応を示す能力を健康なレシピエントに移すことができることを実証した[92]。1983年、LawrenceとBorkowskyは、透析膜と第二の分子排除膜を使用してオリジナルのTF精製プロトコルを修正し、3つの異なるサイズの分子を得ることができた。<3.5 kDa未満(セロトニン、ヒスタミン、ブラジキニン、アスコルビン酸、ニコチンアミドなどの分子を含む)、3.5 kDa以上、および12 kDa未満である。3.5 kDaから12 kDaの間の画分は抗原に結合する能力を持ってた[95]。

その後、TFは、すべての動物生物に固有のペプチド分子に付着したオリゴリボヌクレオチドとして理解することができた[96,97]。これらの分子は、Tヘルパー細胞によって産生され、リボ核酸(RNA)の小片とアミノ酸の短い鎖によって形成されるようである[89,98]。RNAの付着部分は、おそらく細胞親和性とTFの特異性に関係していると思われる[55]。実際、生化学的解析により、TFの生物学的活性は、ペプチドのアミノ末端に連結されたオリゴリボヌクレオチドが存在しない場合には活性が得られないことが示唆された[99]。Kirkpatrickは、TFのアミノ酸の保存性の高い領域を同定し、標的細胞に高い親和性で結合する能力を持つことを明らかにした[58]。TFには約18個のアミノ酸が存在するとの報告があり(オリゴまたはポリペプチドと考えられる理由)[100,101]、一部の変異体にはチロシンやグリシンが多く含まれているとの報告もある[55]。実際、製品としてのTFは、単一の化学的実体ではなく、多数の異なるTF分子を含む複雑な抽出物であり、これらの分子の各々は、制御された免疫系において、それ自身の特定の機能と目的を持っている[88]。さらに、これらの分子は明らかに種特異的ではなく、ある種で産生されたTFが別の動物種では有効であるということもある[89,102]。

TFはその分子内に2つのサブユニット、タフトシン(ペプチド画分)とスプレン トピンを含み、免疫系を強化する活性を提供する。タフトシンはマクロファージの産生を刺激するサブユニットであると考えられている[103]。ヒトTFの生物学的に活性な画分は、いくつかのサブコンポーネントで排除クロマトグラフィーによって分離されている(これは図2に要約されている)。抑制活性はフラクションIに含まれている。フラクションIIは、非刺激細胞に直接化学発光(CL)誘導効果を持ち、食細胞のCLを増加させる。フラクションIIIは、フィトヘマグルチニン(PHA)とポークウィードマイトジェン(PWM)応答の増加に責任のある成分が含まれている。フラクションIVは、免疫学的活性自体[57]を担当するであろう。

Jpm 10 00080 g002 550

図2. (a)転写因子画分の構造。(b) トランスファー因子による免疫応答の誘導の模式図。Salazar-Ramiroら[57]からの引用。

自然免疫応答は、Tヘルパー細胞で産生されるため、生体内でのTF産生の原因因子である。TFが放出された後、免疫系の活性はいくつかの経路で影響を受ける。TFの存在は、Tヘルパー細胞(Th1免疫)が病原体の機械的排除において活性化していることを示すものとして、免疫系に関与する他の細胞によって理解され、従って、新しいTヘルパー細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、マクロファージ、および細胞傷害性T細胞の産生を刺激し、また、若いリンパ球のTh1免疫細胞への変換をも刺激する。Th1細胞の増加は、Th2細胞とその関連サイトカインであるIL-4、IL-5、IL-6、IL-13などの産生を抑制し、一方でTh1関連サイトカインレベル(本質的にはIFN-γ)の増加とTh1応答の一般的な強化をもたらす [55,91]。TFは、関連するTh1免疫細胞を刺激してサイトカインを放出し、その後の免疫活動に影響を与えることで、免疫機能の重要な側面に影響を与えている可能性がある。Kirkpatrick (1989)は、TFをヒトに経口投与した後、様々なサイトカインのレベルを測定した。その中でもIFN-γはTh1細胞、細胞傷害性T細胞、NK細胞でのみ産生されることから、IFN-γのレベルが高いことが明らかになった。このことは、Th1応答機構の活性化に対するTFの特異性を示している[104]。INF-γはウイルスを不活性化し、若いWBCのTh1細胞への分化を促進することができ、これはTFがTh1免疫応答のための新しい細胞のリクルートをどのように導くかを部分的に説明している[91]。単球によるTNF-αの産生とヒトT細胞におけるNF-κB活性の阻害の可能性も報告されている[57]。

TFの特異的な特徴は、複数の相反する機能を誘発することである:特異的な抗原画分が病原性微生物の認識を助け、抗原性刺激を増大させる。反対に、TFはまた、IL-10の放出を介してTh2細胞を抑制し、過剰な免疫反応を制御する役割を果たしている[55]。この意味で、TFは、免疫系を脅威(微生物や腫瘍細胞)に対して刺激することで免疫系を制御し、免疫過敏症や自己免疫反応を回避することができる可能性がある。

最も印象的なTFの応用例は、1980年の時点で示されている。白血病で水痘に対する免疫を持たない61人の患者にTFまたはプラセボを投与し、TFの臨床的有効性を調べるために設計された二重盲検試験で12~30ヶ月間追跡調査を行った。因子移行群では16人、プラセボ群では15人の患者が水痘帯状疱疹に曝露され、ほとんどの患者で抗体価が上昇した。水痘は、プラセボ群では曝露された15人中13人に発症したが、TF群では16人中1人にのみ発症した(P = 1.3×10-5)。水痘を発症せずに水痘に曝露されたTF投与群の患者では、水痘に感染したプラセボ投与群の水痘抗体価と同等であった[105]。

著者らの知る限りでは、COVID-19の単独での移行因子の役割を評価した無作為化臨床試験は存在しない。

3.2. 抗炎症性天然ブレンド

ミオデシン®は、Uncaria tomentosa(キャッツクロー)、Endopleura uchi、Haematococcus pluvialis(アスタキサンチン)を登録された割合で配合した天然由来の抗炎症ブレンドである。炎症過程が主要な役割を果たす臨床状態(例えば、重要な炎症所見を有する感染症、変形性関節症や関節の健康、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症、線維筋痛症など)に作用するように開発されており、経口用、膣内用を問わず使用されている[106,107]。

Uncaria tomentosa(Willd. (Rubiaceae) (一般名: cat’s claw)は、インドールおよびオキシンドールアルカロイド、グルコシノレート、フラボノイド、ステロール、カルボリンおよび多価不飽和脂肪酸を有しており、これらは免疫賦活、抗酸化および抗炎症活性を付与する[108]。抗炎症作用は、IL-1α, 1β, 17, TNF-αの抑制を介して、ミトラフィリンが仲介していると考えられている[109]。さらに、U. tomentosaは、脂質過酸化を減少させ、活性酸素種(ROS)のレベルを低下させることができる[110]。また、植物抽出物は、細菌(セレウス菌、枯草菌、腸球菌、黄色ブドウ球菌、S. epidermidis、大腸菌、マリニルイテコッカス・フラバス、ストレプトコッカス・ミュータンス、クレブシエラ肺炎)や真菌(カンジダ・アルビカンス)に対しても中等度の活性を示した[111]。U. tomentosa は抗アポトーシス作用を介してリンパ球の生存期間を延長し [112] 、アクチベータータンパク質 1 (AP-1) の活性化や NF-κB の放出に関与することから、慢性炎症状態で重要なサイトカインである TNF-α の産生を抑制することで、炎症を抑制し、免疫系を制御することが証明されている [113,114]。

Endopleura uchi (Huber) Cuatrec. (Humiriaceae)は、アマゾン盆地のブラジル全土に分布する樹木である。ウチの樹皮の伝統的な薬用用途は多様であり、抗炎症作用や抗菌作用が含まれている。また、C. albicans、C. tropicalis、C. guilliermondii [115]に対する抗真菌作用も報告されている。E. ウチは,主要化合物であるベルゲニンがシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)とホスホリパーゼA2(PLA2)を選択的に阻害することにより,抗炎症活性を示す[116]。ベルゲニンはまた、NF-κBおよびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)のリン酸化をダウンレギュレートし、その結果、炎症性細胞の浸潤が減少し、一酸化窒素(NO)、TNF-αおよびIL-6のレベルが低下する[117]。

最後に、Haematococcus pluvialis (Chlorophyceae, Volvocales)は単細胞の淡水微細藻類であり、アスタキサンチンの主な供給源であると考えられている[118]。アスタキサンチン(3,3′-ジヒドロキシ-ß-カロテン-4,4′-ジオン)は、フリーラジカルや酸化ストレスを減少させる能力があるため、しばしば「超抗酸化分子」と呼ばれている。ビタミンCの65倍、β-カロテンの54倍、α-トコフェロールの100倍であり、合成分子は天然のものに比べて抗酸化能力が20倍も低い[119]。さらに、この分子は免疫調節活性も示しており、動物実験とヒト実験の両方で実証されている[120]。研究では、脂質の過酸化を減少させ、酸化誘導因子からLDLを保護することが示されている[121,122]。抗酸化活性は、分子が溶液中にあるときに、ケトンのエノール形態との平衡によって起こると提案されている。これはジヒドロキシ共役ポリエン系になり、フリーラジカル反応を断ち切る水素原子を提示することになる[123,124]。また、これらの抗酸化特性により、内皮保護剤とみなすことができる:ヒト内皮細胞において、細胞毒性や細胞形態の変化なしに細胞内ストレスを抑制することが実証されている[125]。

さらに、最近の研究では、ミオデシン®は、その成分が相乗的に軟骨細胞、ケラチノサイト、マクロファージの過剰活性化を阻害することができるという事実に起因する強力な抗炎症活性を有することが示されている。ミオデシン®は、サイトカイン(IL-1β、IL-6、IL-8、およびTNF-α)およびケモカイン(CCL2、CCL3、およびCCL5)の放出を減少させ、NF-κB、炎症性酵素(COX-1、COX-2、PLA2、iNOS)およびケモカイン(CCL2、CCL3、およびCCL5)の発現を減少させることで、COVID-19に対するミオデシン®単独の役割を評価した無作為臨床試験はない[61]。

著者らの知る限りでは、COVID-19に対するミオデシン®単独投与の役割を評価した無作為化臨床試験はない。

3.3. COVID-19の病態生理における成分の潜在的な活性

各成分の作用機序を図3と図4に示し、コロナウイルスがヒト細胞に感染する一般的なメカニズムを示し、潜在的な標的を強調している。

Jpm 10 00080 g003

図3. コロナウイルス感染の自然免疫応答および適応応答、および選択された治療薬による免疫調節のための潜在的なターゲット。Doschら[126]からの引用。

Jpm 10 00080 g004

図4. SARS-CoV-2 のヒト生物に対するこれまでに知られている主な作用および作用部位。URT:上気道。ALI:急性肺損傷。ARDS:急性呼吸窮迫症候群。Zhang er al)。 [36]より引用。

3.3.1. 免疫系の調節
マクロファージの活性化(ボックス1)

マクロファージはすべての組織に存在している。マクロファージは、宿主保護、組織修復、貪食、免疫コミュニケーションのための多様な因子の分泌など、免疫恒常性においていくつかの機能を有しており、これらは感染症に対する自然および適応的な防御に寄与し、炎症過程を打ち消すことができる[127]。マクロファージの活性化には、サイトカイン、ケモカイン、病原体関連分子パターン(PAMP)の相乗作用が関与している。TFは、IFN-γ、最も強力なマクロファージ活性化因子[55,104]の生産を引き起こす抗原性刺激を、調節する。スピルリナの補充はまた、マクロファージの活性化に役割を果たすことができる。研究では、スピルリナは、マクロファージの貪食活性を高めることにより、免疫系を刺激し、これはそれらによってIL-12とIL-15の生産を介して組織内のNK細胞の増加量につながることができることを示している[85,86]。

NK細胞の活性化 (ボックス#4)

NK細胞は、感染した細胞(ウイルスや細菌など)に対する最初の防御ラインの一部である。TFとスピルリナからのスプレントペンチン、亜鉛、オルトケイ酸、アスコルビン酸、およびトランスレスベラトロールは、潜在的にNK細胞の活性化を増加させ、外国の侵略者に対する免疫応答を改善することができる[65,66,73,80,86,103,128]。

T細胞の機能を高める(ボックス#2)

COVID-19では、T細胞の数と機能性が低下する[33]。T細胞は免疫応答の中心的な調節因子であり、他の免疫細胞の機能を調節することでその作用を発揮する。スピルリナ、アスコルビン酸、コレカルシフェロール、およびオルトケイ酸は、潜在的にT細胞の活性化および増殖を促進し、T細胞の機能を強化する可能性がある[68,71,87,129]。

CD4+細胞の活性化(ボックス#5)

CD4+ T細胞の活性化と分化は、抗体を産生するB細胞の活性化や、感染した細胞を排除するCD8+ T細胞の活性化など、防御的な適応免疫応答の確立とその後の制御に重要な役割を果たしている。TFは、体内に入ってきた抗原の認識を改善し、免疫メモリーの形成を促進する。TFとセレンは、CD4+ Th1細胞(Tヘルパー1型細胞。IFN-γ、IL-2、IL-10、およびTNF-α/βを分泌し、細胞媒介免疫応答を促進し、細胞内のウイルスおよび細菌性病原体に対する宿主防御に必要とされるCD4+エフェクターT細胞)がIFN-γ、IL-1およびTNF-αを産生するように調節することができる[55,68,69,91,104]。セレンは、CD8+リンパ球、NK細胞、およびマクロファージの貪食を刺激することができる[69]。

IFN-γ産生(ボックス#3、#6)

インターフェロン(IFN)は、通常、ウイルス感染に応答して産生されるタンパク質群であり、炎症部位にTh1細胞をリクルートし、Th2細胞の活性をダウンレギュレートすることができる(Tヘルパー2型細胞。IL-4、IL-5、IL-9、IL-13、IL-17E/IL-25を分泌し、体液性免疫に必要なCD4+エフェクターT細胞)[130]。その後、IFN-γの産生および放出は好中球のリクルートに作用し、これは感染および観察される結果としての炎症を制御するのに役立ち、また、後天的な免疫の発達にも役立つ。また、重度のCOVID-19患者では、CD4+、CD8+、およびNKリンパ球の減少および障害に関連したIFN-γの発現が低下していることが観察されている[131]。実際、高いIL-6/IFN-γ比は、重度のCOVID-19病およびサイトカインストームによる肺障害を予測するようである[132]。TFは、NK細胞によるIFN-γの産生を引き起こす抗原性刺激を調節する可能性がある[55,104]。

抗体の産生(ボックス#8)について

スピルリナ、コレカルシフェロールとアスコルビン酸は、潜在的に循環リンパ球を変調し、抗体レベルに影響を与える[68,85]。

好中球の開発と機能(ボックス#9)

スピルリナと亜鉛は、好中球などの非特異的免疫を媒介する細胞の機能を高めるだけでなく、産生や発達の速度を高める可能性がある[68]。
自然免疫上の組織バリア機能の改善
オルトケイ酸とアスコルビン酸は、コラーゲンネットワークの形成に重要な水酸化酵素の活性化に重要であり、皮膚の強度と弾力性を向上させることが示唆されている。また、これらは皮膚や粘膜の細胞外マトリックスの細胞保護剤や関連する栄養素でもあり、感染症に対する自然免疫の役割を最適化する。

3.3.2. 細胞内へのウイルス侵入回避のサポート

細胞内へのウイルスの侵入を抑制する(DPP4R阻害効果、ACE2遮断効果)(10号箱
現在、ヒト細胞内には、コロナウイルスに対して知られている3つのエキソペプチダーゼ受容体が存在する。ACE2(アンジオテンシン会話酵素2)、APN(アミノペプチダーゼN)、DPP4(ジペプチジルペプチダーゼ4、アデノシンデアミナーゼ複合体化タンパク質2としても知られている)である。DPP4のmRNAおよびタンパク質発現は、肺機能および拡散能力パラメータと逆相関しており、喫煙者および慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者がコロナウイルスにより感受性が高いように見えるという事実を部分的に説明することができる。N-アセチルシステインやレスベラトロールなどの天然ポリフェノール化合物は、試験管内試験(in vitro)試験でDPP4R阻害効果を示している。レスベラトロールはまた、分子レベルでACE2の結合を阻害する可能性を示しており、細胞内へのウイルスの侵入を減少させる可能性がある[48,136]。

3.3.3. ウイルス複製の減少をサポート

細胞内亜鉛レベルの増加とレスベラトロールの相乗効果(ボックス#12と#16
亜鉛は、好中球やNK細胞などの非特異的免疫を媒介する細胞の正常な発育と機能に不可欠な要素であるため、効果的な免疫機能をサポートするためには、亜鉛の状態を良好に保つことが推奨されている[3,68]。予備的研究では、高濃度の細胞内亜鉛がRNAポリメラーゼの阻害を通じて、SARSコロナウイルス(SARS-CoV)やその他のRNAウイルスの複製を抑制することが示されている[67]。レスベラトロールは、試験管内試験(in vitro)で亜鉛の細胞内入口を増加させることが示されているため、亜鉛と相乗的に作用することができる[84]。

TLR7活性化/インターフェロン1型応答のブースト(ボックス#17および#19
IFNは、SARSコロナウイルスの複製を阻害することができ、その後、COVID-19治療のために価値があるかもしれない[137]。エンドソーム内に捕捉された一本鎖ウイルスRNAによるTLR7の活性化は、RNAウイルスによるタイプ1 IFN誘導への重要な刺激を提供する。フェルラ酸(およびフェルラートナトリウム)は、TLR7の活性化およびタイプ1 IFNの刺激を説明することができるヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)を誘導することができる。スピルリナは、それが未共役ビリルビンの活性を阻害するように、シアノバクテリアの抗酸化および抗炎症効果を説明することができるNAPDH-オキシゲナーゼを模倣したフィコシアノビリン発色団を持っている。スピルリナの摂取はまた、RNAウイルス感染に対する1型IFN応答を高めるための可能性を持っている可能性がある。N-アセチルシステイン、セレン、グルコサミンは、タイプ1 IFN産生におけるTLR7とミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質(MAVS)のシグナル伝達機能を増幅するため、RNAウイルス感染症の予防と制御に役立つことが期待されるかもしれない[3]。

3.3.4. 高炎症の制御に関するサポート
リンパ球Bの増殖と分化(ボックス7)

コレカルシフェロールは、B 細胞の増殖と分化の調節(抑制)に関与している可能性がある(B 細胞は炎症性サイトカインを分泌することができるため、炎症の重要な因子として認識されている)[68]。コレカルシフェロールは抗炎症作用を示すため、有害な炎症反応を制御しながら自然免疫を増強する可能性がある。この免疫調節作用により、呼吸器感染症による炎症反応の亢進を防ぐことができると考えられる [74,76,77]。実際、ビタミンD3は重症患者の予後不良のマーカーとして知られているIL-6効果を減少させる可能性がある[138]。数カ国の多数の患者を対象とした評価では、コレクレカルシフェロールがサイトカイン(ストーム)の抑制効果によりCOVID-19の重症度を低下させる可能性があることが示されている[78,139,140]。実際、コレカルシフェロールの血清レベルとCOVID-19の症例数、およびCOVID-19によって引き起こされた死亡数との間には負の相関関係が観察されている[141,142,143]。アスコルビン酸は、リンパ球BおよびTの増殖および分化を制御された速度で増加させることができる[71]。

TL4の阻害(ボックス#11)

自然免疫系は、TLRsファミリーを含むパターン認識受容体(PRRs)を介して、ウイルス侵入者の病原体関連分子パターン(PAMP)を認識する。TLR4によって誘導された自然免疫は、ウイルスの複製に有利に作用し、結果的に過剰な炎症反応を引き起こす可能性がある。この意味で、TLR4阻害剤は、ウイルス感染症の症状を緩和する役割を果たすことができる。レスベラトロールとフェルラ酸はTLR4シグナル伝達経路を阻害することができ、過剰な炎症反応から生じる組織損傷(肺を含む)からの潜在的な保護を提供する[3]。また、TFは、MyD88媒介のNF-kB経路を介して発生するTLR4-MD2複合体の活性化を介して微生物の認識に対する応答を調節する可能性があることを示唆する証拠もある[57]。

炎症性インターロイキン-6阻害(ボックス#13、#20)

IL-6の上昇は、COVID-19を含む急性呼吸窮迫患者の血清中の典型的な炎症性所見である。IL-6を阻害することにより、コロナウイルス感染による重篤な症状を有する患者のサイトカインストームによって引き起こされる肺組織の損傷が減少する可能性がある[43,44]。

コロナウイルスは試験管内試験(in vitro)でIL-6レベルを低下させる可能性を示しており、これにより免疫系の過剰刺激を抑制する可能性がある。この効果は、コロナウイルス感染症の炎症亢進期に潜在的な利益をもたらすであろう。彼らはまた、このようにCOVID-19 [55,57]で免疫過剰反応と高炎症状態を回避する役割を果たし、IL-10、Th2細胞を抑制するサイトカインの放出を刺激することが示されている。ヒトでは、健康な高齢者におけるスピルリナのサプリメントは、IL-2(T細胞の成熟に参加)を増加させ、IL-6を減少させることが示されている[129]。

TNF-αおよびNF-κB活性化の阻害(ボックス#14、#15、#18、#21)

コロナウイルスからのヌクレオカプシドおよびスパイクタンパク質はNF-κB活性化を促進し、これはおそらくCOVID-19の高炎症プロファイルに寄与する可能性がある。高齢者は一般に、NF-κBの中心的な役割とIFN-βの発現の低下に関連して、より多くの炎症を示している[126]。実際、ウイルス感染は、細胞転写因子(例えば、IRF-3およびNF-κB)を活性化し、それによりIFN遺伝子の発現が刺激される。放出されたIFNは、活性化された転写因子が核にトランスロケーションする結果となるJAK/STAT経路のシグナル伝達カスケードを開始する[144]。したがって、NF-κB阻害剤は、特に高齢者におけるコロナウイルス感染症の予防およびアジュバント治療に有望である可能性がある[126]。
ミオデシン®は、サイトカイン(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α)やケモカイン(CCL2、CCL3、CCL5)の遊離を抑制し、NF-κβ、炎症性酵素(COX-1、COX-2、PLA2、iNOS)、ケモカイン(CCL2、CCL3、CCL5)の発現を抑制することができる[61]。これは、COVID-19患者にとって、急性呼吸器感染症におけるサイトカインのストームを制御する可能性があり、呼吸器状態における免疫過剰反応性および炎症を減少させることができる程度に有益である可能性がある[59]。コレカルシフェロールもまた、COVID-19患者におけるサイトカインストームを抑制し、その結果、死亡率を減少させることが示唆されている[78]。レスベラトロールは、多くの分子イベント(代謝、癌、胚発生および免疫耐性)に関与する重要な脱アセチル化酵素であるサーチュイン1(Sirt1)の活性化を介して炎症性因子の産生を抑制することができる。Sirt1の主な基質の一つはp65である。レスベラトロールによるSirt1の活性化はRelAのアセチル化を阻害し、結果としてNF-kβの減少、TNF-α、IL-1、IL-6、メタロプロテアーゼ(MMP-1とMMP3)、COX-2の発現の減少をもたらす[79,81,82]。

フェルラ酸の潜在的な薬理学的効果としては、TNF-αおよびIL-1βの血清濃度の低下、TLR4発現の抑制、MAPKおよびNF-κBの活性化の低下などが挙げられる[145,146]。
いくつかの研究では、TFがNF-κBの阻害を介してTNF-α産生を調節(阻害)し得ることを示唆している[57,147]。

インターロイキン-7の制御とリンパ造血刺激

インターロイキン-7(IL-7)は、免疫系の恒常性と健康寿命の維持において重要な役割を果たしている[148]。IL-7は造血系および免疫系にいくつかの効果を持つサイトカインであり、B-およびT-リンパ球増殖をサポートする役割で最もよく知られている[149]。IL-7は試験管内試験(in vitro)でT細胞の発生と反応性を刺激することが示されており、感染症を含む多様な臨床環境において、そのような細胞の発生と機能を高めるために使用される可能性がある[150]。CD4+未熟細胞、メモリー細胞、およびTh17細胞を含む主要なCD4 T細胞サブグループのすべてが、末梢の恒常性維持のためにこのサイトカインに依存している。興味深いことに、IL-7はCOVID-19の軽度/中等度または重度の患者の血清中で増加していることが認められ、これはおそらくリンパ減少とT細胞の枯渇を逆転させようとする免疫システムの試みを表していると考えられる[151,152]。
現在、英国の科学者たちは(多施設共同第2相臨床試験で)COVID-19の重症患者の免疫再構成を産生するIL-7の能力を試験しており、彼らの臨床改善との関連性を観察している[153]。さらに、乳がん患者を対象とした研究から得られた知見に基づき、ウシ透析可能白血球抽出物(TF)がIL-7レベルを上昇させるのに役立つのではないかという仮説が立てられている。この研究では、化学療法を受けた患者ではリンパ球数を基準範囲内に維持することができたが、化学療法のみを受けた群ではリンパ球数が基準範囲を下回っていた[154]。

3.3.5. 酸化ストレス軽減の支援

SARS-CoV-2は、TLR刺激を介してマクロファージからの非特異的なプロオキシダント反応を活性化し、その結果、NADPHのTNF-α活性化が起こり、それが活性酸素の産生を媒介する。マクロファージはまた、活性酸素から身を守るためにフェリチンを産生する。活性酸素はヘモグロビンをメトヘモグロビンに酸化し、潜在的な慢性溶血を誘発する。そのため、赤血球から乳酸脱水素酵素が漏れてしまうのである。それに加えて、活性酸素は血管収縮につながる筋細胞のS-ニトロシル化を介してCa2+チャネルを活性化するNO*ラジカルの生産を引き起こす内皮細胞膜を損傷することができる。健康な状態では、抗酸化システムの分子は、活性酸素を中和するために還元された形になっている。病的な状態では、抗酸化分子は酸化された状態になる。酸化型から還元型への分子の変換には、人間は抗酸化物質を蓄積することができないため、外因性抗酸化物質を定期的に摂取する必要がある[155]。このように考えると、抗酸化物質のサプリメントは、COVID-19の患者に潜在的に利益をもたらす可能性がある。

SARS-CoV-2による細胞内に侵入するACE2の使用と、酸化性、炎症性、血栓性イベントとの関係も最近研究されている。重度のCOVID-19患者では、全身性(肺だけでなく)ACE2の干渉は、アンジオテンシンIIレベルの上昇をもたらし得る。これは、活性酸素の放出および内皮一酸化窒素合成酵素(eNOS)およびNADPH酸化酵素2(NOX2)(抗酸化性および血管拡張性シグナル)の調節障害を説明し、これは、その後、補体系を活性化する。このメカニズムは、COVID-19で見られる酸化ストレスと炎症および血栓性イベントとの間の関連を部分的に説明することができる[156]。

還元型のグルタチオン(GSH)およびグルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)は、細胞内および細胞外の両方で最も重要な抗酸化物質である。彼らは活性酸素を中和し、それらを非毒性の生成物(H2O)に変換する[155]。フェルラ酸やレスベラトロールなどの第2相誘導型栄養補助食品は、様々なペルオキシダーゼ酵素(活性酸素であるペルオキシダーゼ水素を中和する酵素)を誘導し、グルタチオンの合成を促進する。グルタチオンの産生は、N-アセチルシステインの投与によっても促進され得る。高齢者におけるN-アセチルシステインの有用性は、血漿中のシステインレベルと細胞内のグルタチオンレベルが加齢とともに低下する傾向があるという事実を反映している可能性がある。セレンは、特定のペルオキシダーゼのための必須の補酵素であるため、セレンの補充は、この文脈でも適切であるかもしれない[3]。さらに、アスコルビン酸、スピルリナ、アンカリア・トメントサ、エンドプルーラ・ウチ、ヘマトコッカス・プルヴィアリスを含むハーブエキスのブレンドなどの抗酸化特性を持つ他の栄養補助食品も、酸化ストレスの軽減に貢献する可能性がある[63,64,71,129,157]。

3.3.6. 抗血栓作用の可能性

SARS-CoV2は血管内肺血栓症を誘発し、患者の臨床状態を急速に悪化させる可能性がある。以前に述べたように、COVID-19で観察された炎症性および血栓性イベントは、アンジオテンシンIIレベルの上昇に関連した制御不能な全身性酸化ストレスと関連しているように思われる[156]。この観点から、抗血栓/凝固アジュバントサプリメントは、観察された炎症に影響を与えることで血管壁を保護し、有益である可能性がある[158]。さらに、補体系は、重度のCOVID-19患者における微小血管損傷および血栓症と関連しているようである。予備的な研究では、いくつかのCOVID-19患者が紫斑性皮膚病変とパウチ性炎症性血栓性血管障害を呈し、皮膚にC5b-9とC4dが沈着していることが示された。さらに、COVID-19スパイク糖タンパク質とC4dおよびC5b-9のコロケーションが歯槽間隔隔膜および皮膚微小血管系に存在するようである。したがって、COVID-19は、補体経路の活性化とそれに伴うプロコアグラント状態によって媒介される一種の微小血管障害症候群に対応している可能性がある[156]。

SIRT1シグナル伝達を介したH2O2による血栓症関連マーカーの活性化の減衰に起因するレスベラトロールの潜在的な抗血栓効果に関するいくつかの証拠がある[159]。実際、ポリフェノール化合物は、異なる系において血栓症のプロセスに関与する異なる細胞成分の機能を調節することができることが示されている。血小板および白血球の両方におけるアラキドン酸代謝への干渉が試験管内試験(in vitro)で報告されており、これは血小板凝集を阻害し、血栓性メディエーターおよび抗炎症性メディエーターの合成を減少させるというシグナルであり得る。また、ポリフェノールは、サイトカインによって誘導される接着分子および組織因子活性の発現をダウンレギュレートする能力を有することが知られている。これはおそらく、細胞間相互作用やプロコアグラント活性の機能的な調節につながると考えられている[160]。フェルラ酸はまた、抗血栓作用を有し、いくつかの研究では、心血管機能障害、肺血栓塞栓症、深部静脈血栓症などの血栓性疾患におけるその役割が示唆されている。それは2つの側面で血液凝固機能を調節することができる:血小板凝集を阻害し、内皮細胞を保護する[161]。最後に,Uncaria tomentosaの1つのテトラサイクリックアルカロイドは,血小板凝集と静脈血栓症の強力な阻害剤として報告されているので,血栓症に効果がある可能性がある[111]。

3.3.7. 内皮バリア保護作用

SARS-CoV-2は内皮細胞に感染して全身血管内皮炎を引き起こし、その結果、血管収縮を引き起こし、その後の臓器虚血(腎臓、肺、心臓、肝臓、および脳)、酸化ストレス、関連する浮腫を伴う炎症、および原血栓状態を引き起こす可能性がある。内皮機能障害もまた、アテローム性動脈硬化症の重要な因子である[162]。

SARS-CoV-2誘発性内皮炎を打ち消すために、レスベラトロール、ビタミンD3、ケイ素、ビタミンC、アスタキサンチンなどの内皮バリアプロテクターは、内皮の健康を改善する役割を果たす可能性がある[125,163,164,165,166,167,168]。

レスベラトロールは、シグナル伝達cAMP-PRKA-AMPK-SIRT1経路の活性化を介して媒介されるストレス条件から細胞を保護することにより、内皮の炎症を減衰させる。全身でのバイオアベイラビリティが低いにもかかわらず、内皮細胞に蓄積する [165]。その内皮効果はまた、核-E2関連因子-2(NRF2)の活性化によって媒介されているようである[163]。

ビタミンD3は、過酸化酸素(H2O2)傷害から、そしてアポトーシスとオートファジーの間の調節を介して内皮を保護する。プロ炎症性転写因子NF-κBおよび内皮プロ炎症性サイトカインIL-6の血管も、ビタミンD3欠乏症患者では高かったことが確認されている。ビタミンD3はまた、TNF-αやIL-6などの全身性炎症性サイトカインのレベルを(試験管内試験(in vitro)で)調節し、リポ多糖類(LPS)誘導活性化を阻害することも示されている。ある臨床研究では、ビタミンD3が3-ニトロチロシンおよび可溶性血管細胞接着分子-1(sVCAM-1)のレベルと逆相関していることが示されており、これは硝化ストレスおよび内皮活性化の低下を示すものである[164]。

ビタミンCは内皮細胞のサポートにおいて重要な機能に関与している。これらの機能には、基底膜におけるIV型コラーゲンの合成および沈着の増加、内皮増殖の刺激、アポトーシスの抑制、ラジカル種の消去、および血流の調節を助けるための細胞由来の一酸化窒素の抑制が含まれる[168]。

ミオデシン®(Uncaria tomentosa)に含まれる成分の一つは、フェノール酸やプロアントシアニジン(プロシアニジン、フラバリニャン、プロペラゴニジン)を含むオキシンドールアルカロイドやポリフェノールを豊富に含み、植物種の抗酸化能力と正の相関関係を示している。アンカリア・トメントサの五環オキシインドールアルカロイドは、内皮細胞を刺激してリンパ球増殖調節因子を産生する(試験管内試験(in vitro)で観察されている)。また、プロアントシアニジンは、P-セレクチンの発現の低下を引き起こす(したがって、白血球および血栓症を抑制する)ので、内皮保護および炎症性細胞の接着の阻害に関連した抗血栓性の特性を示している[63,64,165]。ミオデシン®(Haematococcus pluvialis抽出物由来のアスタキサンチン)もまた、その抗酸化作用により内皮保護剤として作用する:細胞毒性や細胞形態の変化なしにヒト内皮細胞の細胞内ストレスを抑制することが実証されている[125]。

最後に、経口ケイ素の抗動脈硬化効果が報告されている[138,166,167,169,170,171]。Siのメカニズムは十分に解明されていないが、ある研究では、Siが内皮弛緩剤の特性を修飾し、一酸化窒素(NO)に対する平滑筋細胞の応答性を減衰させることが明らかにされている。その結果、Siを短期間(8日間)経口投与することで、内皮拡張剤の特性とそれに対する平滑筋細胞の応答性の両方を変化させることができることが明らかになった。Si投与群ではアセチルコリンによる弛緩が対照群よりも高かったことから、Siは内皮機能を分散させることなくNOの発生を抑制しているように思われた[167]。

3.4. 安全性に関する考察

安全性。トランスファー因子は、1950年代からさまざまな用途で使用されていたが、副作用は報告されていない。さらに、長期経口投与は安全であると報告されている[55,172]。トランスファー因子は、成人で最大2年間使用された場合、安全である可能性があると考えられる[173]。

禁忌。免疫抑制剤を使用した場合、拮抗作用を有する(イムノTF®は免疫系を調節し、Th1応答を増加させる)」。妊娠中及び授乳中のトランスファーファクターの使用については十分な情報がない。この時期の使用は避ける[173]。
薬物の相互作用。トランスファーファクターの効果は、副腎皮質ステロイドの使用により低減することができる。

副作用。まれである。時折、患者がTF治療を開始すると、典型的なインフルエンザ症状、発熱エピソード、吐き気、胃腸症状が現れることがある。これらの症状は通常、ヤリッシュ・ヘルクスハイマー反応に分類され、おそらく腸内でのTFの直接反応または全身性病原体に関連していると考えられている[174]。

ミオデシン

安全性。ミオデシン®はDNAの変化を誘発しない [61]。Uncaria tomentosa (Willd.) DC.およびHaematococcus pluvialis (アスタキサンチンエステル)は、米国薬局方条約の栄養補助食品情報専門委員会(DSI-EC)によってクラスAに分類されており、利用可能な証拠が健康に対する深刻なリスクを示していないことを示している ・この物質は、米国薬局方およびナショナルフォーミュラリー(USP-NF)にモノグラフがある。Endopleura uchi (Huber) Cuatrec. (Humiriaceae)を用いた予備試験では、毒性は認められなかった [175,176]。

禁忌。ミオデシン®に含まれる有効成分は、リウマチ患者、臓器移植を受ける予定の患者、または受けたことのある患者には禁忌である。妊娠中および授乳中のミオデシン®の使用については、処方者と相談してほしい [111]。

薬物相互作用。ミオデシン®は免疫賦活作用があるため、免疫抑制剤との併用は禁忌である。薬物相互作用は、ワルファリン、エストロゲン、テオフィリン、ショウガ、およびチトクロームP-450経路で代謝される薬物と起こる可能性がある。これらの薬を服用している患者には、ミオデシン®は医師の監督の下で投与すべきである[177]。ミオデシン®は、降圧剤の作用を増強することもある [178]。

副作用:ミオデシン®の有効成分は、疲労、発熱、下痢、便秘を引き起こす可能性がある [177]。

オロチン酸亜鉛またはグルコン酸亜鉛

安全性。米国薬局方では、本物質の医薬成分(グルコン酸塩として)のモノグラフを提供している。

禁忌。鉄及び銅欠乏症[179]。

薬物相互作用:亜鉛塩の同時投与により、テトラサイクリンの吸収が低下することがある[180]。大量投与は鉄及び銅の吸収を阻害する[179]。アミロリドは亜鉛の排泄を減少させ、亜鉛の体内蓄積につながる[181]。食物繊維を含む食品の消費は亜鉛の吸収を阻害するので、食物繊維を多く含む食品の消費の1時間前、または2時間後に薬を服用する[182]。

副作用。亜鉛塩の副作用として、腹痛、消化不良、下痢等が報告されている[183]。生殖力、妊娠、授乳に対する影響は報告されていない[184]。亜鉛が体内に蓄積されると、金属的な味覚感覚、嘔吐、胃の不調などの毒性のある副作用が現れる可能性がある[185]。

セレン酵母

安全性。セレンの基準用量(成人70kg)はEPAによって350μgと定義されており、[186] 、欧州食品安全機関(EFSA)はセレン酵母(0.2mg Se/kgまで安全)[187]の安全性評価を行っている。

禁忌。セレン中毒又はセレン含有製品に対する過敏症の場合。妊娠中:妊婦におけるセレンの使用に関するデータはない;セレンはヒトの母乳中に排泄されるが、治療用用量では、新生児/泌乳期の乳児には影響はないと予想される。セレンは授乳中に使用することができる。ヒトにおけるセレンの使用と繁殖力に関するデータはない。セレンは、ラットにおける男性の繁殖力に影響を与えず、げっ歯類における女性の繁殖力に対するセレンの効果は、非常に高用量でのみ観察された。一般的に、セレン欠乏を是正するための用量は、生殖能力に悪影響を及ぼすことは期待されていない[188]。

薬物相互作用。薬剤エルトロンボパグとの主な相互作用;両物質を同時に使用してはならない[189]。セレンは一般的に高濃度のアスコルビン酸との相性が悪い(セレン酸塩を溶解しない元素セレンに還元し、セレンの栄養源として利用できない)[188]。
副作用。胃腸の不調。非常に高いセレン量(1日850μg以上)は、うつ病、神経質、情緒不安定、吐き気、嘔吐、およびいくつかのケースでは髪や爪の損失を含むセレン毒性を引き起こすことが知られている[185]。

ビタミンD3

安全性 米国薬局方では、本物質の医薬成分としてのモノグラフを提供している。ビタミンD毒性の報告では、血清25(OH)D濃度が200nmol/Lを大幅に超えた場合に高カルシウム血症を引き起こすことが示されている。この値を達成するためには、1日40,000IU以上の摂取が必要であり、この値はビタミンDの最低観察有害影響レベル(LOAEL)と考えられる[190]。

禁忌。妊婦への高用量ビタミンD(>4000 IU/日)の投与は禁忌である [191]。サルコイドーシスまたは副甲状腺機能亢進症のある人は、まず医師に相談せずにビタミンDを絶対に服用すべきではない[192]。

薬物相互作用。ビタミンDはカルシトリオールに類似した化学構造である;ビタミンDを使用している間は、カルシトリオールを含む薬物を使用してはならない。ビタミンD3はコレステロールの臨床検査を妨害し、検査結果に誤りが生じる可能性がある [191]。
副作用。通常の用量でのビタミンDは通常、副作用はない。高用量では、胃腸(吐き気および嘔吐)、代謝(高カルシウム血症)、腎(高カルシウム尿)および皮膚(そう痒症、じんま疹)の作用が起こりうる [191]。

ビタミンC

安全性 米国薬局方では、本物質の医薬成分としてのモノグラフが定められている。
併用禁忌。G6PDH欠乏症[193]。ネフローリチア症の患者又はその既往歴のある患者;高オキサ尿;重度の腎不全又は腎不全の患者;ヘモクロマトーシス[194]。妊婦におけるアスコルビン酸の使用に関する対照研究はない;妊婦における高用量のビタミンの摂取は、新生児に壊血病を引き起こす可能性がある。アスコルビン酸は母乳中に排泄される;新生児におけるアスコルビン酸補給の効果に関するデータは不十分である。プロダクトは医者によって必要と考えられるときだけ妊娠か授乳の間に管理されるべきである。慢性的な過剰摂取は胎児や新生児に有害である可能性があるため、推奨用量を超えてはいけない。アスコルビン酸の正常な内因性レベルがヒトで生殖に有害な影響を引き起こすことを示唆する証拠はない[194]。

薬物相互作用。ワルファリンおよびアセノクマロールなどの経口抗凝固薬:それらの作用は、大量に投与するとアスコルビン酸によって修飾される可能性がある。デフェロキサミン:高用量のアスコルビン酸との同時使用は、鉄組織毒性を増強し、心機能が損なわれ、心不全を引き起こす可能性がある;アスコルビン酸は、デフェロキサミン治療の最初の1ヵ月間は投与すべきではない。シアノコバラミン(ビタミンB12):アスコルビン酸の大量投与により、血清中に利用可能なシアノコバラミンの量及び貯蔵量が減少することがある;アスコルビン酸は少なくとも食後2時間後に投与することが推奨される。インディナビル(プロテアーゼ阻害剤):高用量のアスコルビン酸はインディナビルの血漿中濃度を著しく低下させ、その有効性を低下させる可能性がある。シクロスポリン:アスコルビン酸などの抗酸化サプリメントがシクロスポリンの血中濃度を低下させる可能性があることは、限られたデータから示唆されている。ジスルフィラム:慢性的または高用量のアスコルビン酸は、ジスルフィラムの有効性を妨げる可能性がある。鉄:アスコルビン酸は、特に鉄欠乏症の人では鉄の吸収を増加させることができる;鉄の小刻みな増加は、鉄過負荷を悪化させる可能性があるため、遺伝性ヘモクロマトーシスなどの条件を持つ被験者またはこの条件のヘテロ接合体である被験者では重要であるかもしれない[194]。
副作用。代謝および栄養障害:特に素因のある患者では、痛風関節炎が起こり、尿酸結石が形成されることがある。神経系障害:頭痛、不眠症。消化器障害:下痢、悪心、嘔吐、腹痛、消化管痛。腎および泌尿器障害:増加した結石形成に素因のある個体におけるアスコルビン酸の投与は、シュウ酸塩、尿酸塩またはシスチン結石の産生、または尿路における薬物の沈殿と関連している;最も高いリスクを持つ被験者は、腎障害を持つ者である[194]。

フェルラ酸

安全性。食品由来の有機化合物として、フェルラ酸は、毒性学的研究[195]の欠如にもかかわらず、安全であると推定される。ラットにおける経口LD50は2445mg/kg体重である[196]。

禁忌。子供、妊婦、または授乳中の母親のフェルラ酸の安全性は確立されていないので、予防措置は、これらのグループのために取られるべきである[195]。
薬物相互作用。ある動物実験(マウス)では、フェルラ酸が抗凝固薬クロピドグレルの血中濃度を上昇させ、出血および打撲のリスクを高めることが示されたが、ヒトではまだ確認されていない[197]。

副作用。ヒトに対する経口投与経路では、現在のところ報告されていない。

レスベラトロール

安全性。EFSAはレスベラトロール(150mg/日までの安全性)について安全性評価を行っている[198]。

禁忌。レスベラトロールは血液凝固を遅らせ、出血障害のある人の出血のリスクを高める可能性がある。レスベラトロールはエストロゲンに似た作用があるかもしれない-患者がエストロゲンへの暴露によって悪化する可能性のある状態にある場合は、使用は推奨されない[199]。

薬物相互作用。レスベラトロールは、カルバマゼピンおよびCYP3A4の他の基質と相互作用する可能性がある[200]。

副作用。現在報告されていない[199]。

スピルリナ

安全性について。スピルリナマキシマは、米国薬局方条約の栄養補助食品情報専門委員会(DSI-EC)によってクラスAとして分類されており、利用可能な証拠が健康への重大なリスクを示さないことを示しており、この物質は、米国薬局方およびナショナルフォーミュラリー(USP-NF)[201]のモノグラフを持っていることを許可している。

禁忌。フェニルケトン尿症(シアノバクテリアはアミノ酸フェニルアラニンを含む可能性がある)[202]。妊娠中および授乳中の安全性と有効性に関する情報は現在利用可能ではないが、その後、スピルリナは、この期間中に回避されるべきである[203,204]。自己免疫疾患を持つ患者は、免疫賦活ハーブ製剤[205]を消費するときに副作用を提示することがある。

薬物相互作用。現在、生体内では相互作用は報告されていない。抗血小板作用は試験管内試験(in vitro)で実証された[206]。

副作用。主な効果は報告されていない、免疫ブリスタリング[207]、横紋筋融解症[208]と肝毒性(おそらくマイクロサイスチンとアナトキシン-aの存在に起因する)[209,210,211]の唯一の孤立したケース。

N-アセチルシステイン

安全性 安全性:米国薬局方では、本物質の医薬成分としてのモノグラフを提供している。

禁忌。本剤は胎盤を通過し、乳児の血清中に測定可能である。明らかに必要な場合を除き、妊娠中の使用は推奨されない[212]。

薬物相互作用。吸入されたヒトインスリンの吸収を変化させる可能性がある [212]。
副作用。最も一般的な有害事象は、アナフィラキソイド反応、吐き気、嘔吐、潮紅、皮膚発疹である[212]。

グルコサミン硫酸カリウム塩酸塩

安全性。グルコサミンの経口LD50は、ラットおよびマウスでは体重8000mg/kg以上、ウサギでは6000mg/kg以上と推定されている[213]。

禁忌。硫酸グルコサミンが妊娠中または授乳中に使用しても安全であるかどうかを示す十分なデータがない。この期間中の使用は避けてください。硫酸グルコサミンがインスリンレベルを上昇させ、コレステロールの上昇を引き起こす可能性があることを示唆する予備的な報告があるが、患者がグルコサミンを服用していてコレステロールが高い場合は、コレステロールレベルをモニターする必要がある[214]。

薬物相互作用。ワーファリン(効果を増強し、血液凝固を遅らせる)、エトポシド、テニポシド、ドキソルビシン等の抗悪性腫瘍剤(細胞分裂に対する拮抗作用)[214]。
副作用。硫酸グルコサミンは、吐き気、胸やけ、下痢、便秘などの軽度の副作用を引き起こすことがある。まれな副作用としては、眠気、皮膚反応、および頭痛がある[214]。

マルトデキストリン安定化オルソケイ酸

安全性。EFSAは、異なる供給源からのオルトケイ酸(供給源に応じて5mg Si/日から18mg Si/日まで)の安全性評価を行っている[215,216]。

禁忌。ケイ素中毒又はケイ素を含む製品に対する過敏症の場合[217]。妊娠中または授乳中のケイ素の使用に関する情報はない。この時期の使用は避ける。
薬物相互作用。ケイ素は、他の薬剤との重度、重篤、中等度、または軽度の相互作用は知られていない[217]。

副作用。現在までにケイ素の使用に関連した既知の副作用はない;ケイ素はアルツハイマー病の神経原線維のもつれに存在する[217]。

4. 結論

SARS-CoV-2の体内感染を制御するために、COVID-19の結果に影響を与える7つの主要なメカニズムを明らかにした。(i)免疫系の調節、(ii)細胞内へのウイルス侵入の回避、(iii)ウイルス複製の減少、(iv)炎症亢進の制御、(v)酸化ストレスの減少、(vi)抗血栓作用、(vii)内皮バリアの保護である。本レビューでは、12種類の成分がこれらのメカニズムにどのような役割を果たしているのかを評価した。イムノTF®(トランスファーファクター)、ミオデシン®(Uncaria tomentosa、Endopleura uchi、Haematoccocus pluvialis)、亜鉛、セレン、アスコルビン酸、コレカルシフェロール、トランスレスベラトロール、フェルラ酸、スピルリナ、N-アセチルシステイン、グルコサミン硫酸カリウム塩酸塩、マルトデキストリン安定化オルソケイ酸(SiliciuMax®)の12の成分が、このようなメカニズムに関与している可能性があるかどうかを評価した。これらの薬剤はすべて、COVID-19の参照されたメカニズムの一部に作用し得る。したがって、これらの薬剤は、COVID-19に関連する症状の予防または改善に有益な役割を提供し得る。本レビュー論文は、ここで提案された薬剤の組み合わせがCOVID-19患者の回復に役割を果たすことができるという仮説を立てたものであるが、記載された治療薬の治療可能性を確認するためには、コントロールされた無作為化臨床試験での評価が必要である。

 

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