post-COVID症候群 その病態についての考察

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Long-COVID/後遺症

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Post-COVID Syndrome: An Insight on Its Pathogenesis

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34066007/

受領。2021年4月25日 / 改訂:2021年5月8日 / 受理:2021年5月12日 2021年5月10日 / 公開日:2021年5月12日

概要

ポストコービッド症候群は、SARS-CoV-2感染症の新たな臨床症状として認識されつつある。COVID-19と診断された後、3週間以上にわたって症状が持続するのがポストコービッド症候群の特徴である。その発症率は10%から35%であるが、入院歴のある患者では85%にも上ることが報告されている。現在、post-COVID症候群の分類については、コンセンサスが得られていない。

我々は、post-COVID症候群についての発表された情報を、その病因に重点を置いてレビューした。post-COVID症候群の病因は多因子であり、複数の臨床症状に複数のメカニズムが関与している可能性がある。

長期にわたる炎症はその発症に重要な役割を果たしており、いくつかの神経学的合併症、認知機能障害、その他の症状の原因となっている可能性がある。最近では、小児の多臓器炎症候群(MIS-C)と同様に、全年齢層の成人でも多臓器炎症候群(MIS-A)が報告されている。

MIS-Aの感染後の炎症の発生メカニズムは、その診断が3分の1までの症例で血清学的に確立されるという事実によって裏付けられている。また、post-COVID症候群に関与する他の病態メカニズムとして、免疫介在性血管機能障害、血栓塞栓症、神経系機能障害などが挙げられる。

現在のデータでは、圧倒的多数のpost-COVID症候群患者の予後は良好であることが示されているが、完全な臨床スペクトラムとその長期的な転帰を定義するためには、積極的に患者を追跡する登録が必要である。

ポストコービッド症候群のコンセンサスに基づいた分類は、臨床、診断、治療の指針として不可欠である。また、ポストコービッド症候群の病態を明らかにするためには、さらなる研究が必要である。

キーワード

COVID-19; SARS-CoV-2; 炎症; 感染後; 合併症; 長期; 病因

1. はじめに

コロナウイルス感染症2019(COVID-19)のパンデミック宣言から 1年以上が経過したが、世界的には、罹患率、死亡率、医療サービスだけでなく、社会的・経済的にも多大な影響を及ぼし、その壊滅的な影響に直面し続けている[1]。COVID-19に関する圧倒的な知識は、ほとんど急性疾患のみに焦点を当てているが [2,3,4]、長期的な影響が生じることが明らかになっていた [5,6]。

ポストコービッド症候群は 2020年春に、Patient-Led Research Collaborative、市民科学者グループによって運営された、長引くCOVID-19症状の調査の中で初めて記述された[7]。最初のCOVID-19症例が進展した直後、彼らはCOVID-19患者が急性感染後に数週間にわたって症状が持続することを観察した[7]。post-COVIDの最も一般的な症状としては、疲労、呼吸困難、嗅覚・味覚障害、胸痛、筋肉痛、睡眠・精神障害などが挙げられる[6,7,8,9,10]。症状は数カ月間続くこともあり、仕事の活動や患部の生活の質に支障をきたすこともある[6]。ここ数カ月の間に、ポストコービッド症候群に関する知識は拡大している。これは主に、まれな神経学的合併症や血栓塞栓症を含む新たな臨床症状が認識されたことによるものであるが、一方で、この疾患の長期的な影響についてはほとんど分かっていない[7,8,9,11,12,13]。入院を必要としない患者の10%から35%が、併存疾患にかかわらずpost-COVIDの症状を発症すると推定されているが[6,14,15]、入院患者や重症患者では80%に達する発症率が報告されている[16,17,18]。

post-COVID症候群に関するレビューは発表されているが[19,20,21]、我々の知る限り、その病因に焦点を当てたレビューはない。post-COVID症候群の根本的な発症メカニズムを理解することは,エビデンスに基づいた治療管理を行う上で不可欠であるだけでなく,今後の研究のきっかけにもなる。本稿では,ポストコービッド症候群の病態に焦点を当てて,その知識の現状を概観することを目的とする。

2. 材料と方法

2021年3月30日時点で発表された論文をPubMedで検索し,以下の単語の組み合わせで検索した。COVID-19, SARS-CoV-2, 長期, 合併症, post-COVID syndrome, chronic fatigue syndrome, pathogenesis, immune response, markers, chest pain, dyspnea, and psychological problems. 合計164件の論文の要旨を読み、98件の論文を完全にレビューした。また、公衆衛生や科学の公式ウェブサイトからの情報も含めた。最終的に、研究テーマとの関連性を考慮して79の論文をレビューに含めた。18歳未満の子どもや青年に関する記事は考慮しなかった。

3. ポストコービッド症候群の定義

現在、世界的に認められたpost-COVID症候群の定義はない。post-COVID症候群は、Greenhalghらによって初めて定義されたもので、COVID-19関連疾患が発症後3週間以上に及ぶもの、慢性COVID-19が発症後12週間以上に及ぶ持続的な症状であるとされている[7,14]。最近、AmentaらはGreenhalghらが示した定義に、症状発現後3週間で入院を続ける患者については、急性期入院医療から退院した時点で急性期後が始まることを提案している[22]。

4. ポストコービッド症候群の分類

シンシナティ大学医療センターが提案したCOVID-19後遺症の基準によると、初期症状、発症時期、症状の持続期間と静止期間に基づいて、Long-COVID-19症候群は5つのカテゴリーに分類される(表1)。

  • タイプ1は、急性感染症の重症度、臓器合併症、基礎疾患に直接関係する回復期間が異なる患者さんが含まれる。
  • タイプ2は、発症から6週間経過しても症状が持続することが特徴である。
  • タイプ3は、静止期またはほぼ完全に回復した後、少なくとも3カ月間(タイプ3A)または少なくとも6カ月間(タイプ3B)持続する症状が再発する。
  • タイプ4とは、SARS-CoV-2検査陽性の時点では当初無症状だったが、1〜3カ月後(タイプ4A)または少なくとも3カ月後(タイプ4B)に症状が出てくる患者を指し、
  • タイプ5には、診断時に無症状または症状がほとんどなく、その後12カ月以内に死亡する患者が含まれる[18]。

ヒューストンのベイラー医科大学のAmentaらは、急性期後のCOVID-19の症状を3つのカテゴリーに分類しているが、そのうち最初の2つは相互に排他的であると考えるべきではない。

  1. 急性感染から回復した後も続く残存症状、
  2. 初期の回復後も続く臓器機能障害、
  3. 初期の無症候性または軽度の感染後に発症する新たな症状または症候群 [22]。

最後に、Fernandez-de-Las Penasらは、診断されていない症例も考慮し、次のような時間ベースの分類を提案している:

  • 潜在的な感染関連症状(4~5週間まで)
  • 急性post-COVIDの症状(5週目から 12週目まで)
  • Long-post-COVIDの症状(12週目から 24週目まで)
  • 持続的なpost-COVIDの症状(24週以上続く)

また、内因性および外因性の素因も考慮される[23]。診断および治療アプローチに共通の分母を提供するためだけでなく、研究目的のためにも、post-COVID症候群の定義および分類のコンセンサスに基づく標準化が必要である。

表1 post-COVID症候群の分類 *.
ベッカーら [ 18 ]
(シンシナティ大学医療センターの COVID-19 クリニック)
タイプ1 タイプ2 タイプ3 タイプ4 タイプ5
初期症状 変数a 軽度 B B 無し
軽度 軽度 無し 無し
症状の持続時間 変数a >6週間 3~6ヶ月 >6ヶ月 変数 変数 該当なし
休止期間 番号 番号 はい はい 番号 番号 該当なし
症状の発現が遅れる 番号 番号 番号 はい
3ヶ月以上
はい
6 か月以上
はい
アメンタ等。[ 22 ]
(ヒューストン、ベイラー医科大学医学部)
MIS:感染の疑いから3週間以上
持続する症状: 発症から 3 週間以上
臓器機能不全:退院時(症状発現後3週間以上の場合)
フェルナンデス・デ・ラス・ペニャス他 [ 23 ]
(理学療法、作業療法、理学療法、リハビリテーション学科、レイ ファン カルロス大学)
移行期:急性の COVID-19 に関連する可能性のある症状: 4 ~ 5 週間までの症状
フェーズ 1: COVID 後の急性症状: 5 週目から 12 週目までの症状
フェーズ 2: 新型コロナウイルス感染症の長期症状: 12 週目から 24 週目までの症状
フェーズ 3: 持続的な COVID 後の症状: 24 週間以上続く症状
a最初の感染の重症度、損傷した臓器系の数、既存の病状と相関します * 2020 年 3 月 30 日現在。

5. 臨床症状

post-COVID症候群には、数多くの衰弱した症状や状態が含まれることがある[5,16,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33]。特定の症状の発生率は、急性感染症の重症度と観察期間に応じて異なる。疲労はpost-COVIDの最も一般的な症状であり、入院患者の発症率は17.5%~72%で、発症後7カ月を超えて続くこともあり、重大な障害を引き起こすこともある[6,17,24,25,26,29,31,34,35,36]。呼吸困難と運動耐容能の低下は、入院中のCOVID-19患者の10~40%で退院後2~4ヵ月間報告されており[36,37]、集中治療室(ICU)に入院した患者の65.6%で新たな呼吸困難または悪化した呼吸困難が見られた[34]。胸痛は、COVID-19患者の最大22%が退院後2ヶ月間に経験したと報告されている[16,24,26,35]。胃腸症状は、退院後2ヵ月後に患者の最大30%に残存する可能性がある[17,24,31]。嗅覚および味覚障害は、発症後1ヵ月を超えて拡大する可能性があり[27,28,38]、退院後6ヵ月目にはそれぞれ患者の最大11%と9%、軽度のCOVID-19から8ヵ月目にはそれぞれ患者の最大9%と3.7%に影響を及ぼす可能性がある[6,26]。急性COVID-19の後には、心筋梗塞や持続的な血圧上昇も報告されている[39,40]。

COVID-19の6ヶ月後であっても、不安や抑うつなどの睡眠障害や精神障害は、それぞれ約26%、最大40%の患者に影響を与える可能性がある[24,41]。症状としては、強迫観念や強迫観念、社会活動の低下、集中力の低下、攻撃性、過敏性、薬物使用、認知障害などが挙げられる[37]。心的外傷後ストレス障害;生命を脅かす要因によって誘発される精神状態で、COVID-19を含む生命を脅かす疾患から回復した後に発生する可能性があり、最近の研究で示されているように、その有病率は5.8%~43%の範囲である可能性がある[25,41,42,43]。post-COVIDの神経学的合併症も報告されており、遅発性ギラン・バレー症候群、オプソクローヌス-ミオクローヌス症候群、急性横髄炎。 および虚血性脳卒中、脳血管炎、出血などの脳血管障害[44,45,46,47,48,49]、不可逆的な難聴[11]などがあるが、これらの重篤な症状はまれである[47]。post-COVID症候群で見られるいくつかの精神的・神経学的症状は,アルツハイマー病との関連も考えられる[50]。これらには、心的外傷後ストレス障害、ギラン・バレー症候群、うつ病、認知機能障害などが含まれる[50]。post-COVID症候群を発症したパーキンソン病・COVID-19患者27名のうち23名(85.2%)には、運動機能の悪化(51.9%)レボドパの1日必要量の増加(48.2%)に続き、疲労感(40.7%)認知機能障害・睡眠障害(各22.2%)が認められた[51]。

臨床症状以外にも、イギリスで行われた最近の前向き研究では、測定可能な臓器障害を伴うpost-COVID症候群の生理学的基盤の証拠が示された[52]。この研究では、急性感染症から回復して4週間以上経過しても症状(主に疲労、息切れ、筋肉痛、頭痛)が続いている低リスクの患者201名(平均年齢44歳、女性71%)を対象に、初期症状から4ヵ月後にMRIで調査した[52]。MRI所見の評価には、年齢をマッチさせた対照群から得られた基準範囲を用いた[52]。MRI調査では、70%の症例で少なくとも1つの臓器に障害が認められ、特に心臓では26%(心筋炎:19%、収縮機能障害:9%)肺では11%(生命維持能力の低下)腎臓では4%(炎症)肝臓では28%(炎症12%、異所性脂肪21%、肝腫大10%)膵臓では40%(炎症15%、異所性脂肪38%)脾臓では4%(脾腫)が認められた[52]。ポストコービッド症候群の観点から、臓器機能の長期的な追跡調査が必要である。

症状が持続するだけでなく、現在の証拠は、post-COVID症候群の患者の圧倒的多数が時間の経過とともに改善を示し、それ以上の後遺症がない良好な予後であることを示唆している[29]。しかし、ポストコービッド症候群の全範囲、期間、および長期的な転帰については、ほとんど知られていない。

6. ポストコービッド症候群の病因

COVID-19は多臓器感染症である[53]。ほとんどの臓器の細胞に豊富に存在する細胞表面のアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)受容体が、SARS-CoV-2の結合と感染の主な標的となっている[54,55]。単球・マクロファージ、CD4,CD8の細胞反応、および制御された炎症反応が起こり、その結果、ほとんどの患者は合併症なく回復する[53]。SARS-CoV-2の免疫異常は、サイトカインであるインターロイキン-1β(IL-1β)IL-6,IL-2,IL-10のレベル上昇(「サイトカインストーム」)と重篤な炎症を伴い、生命を脅かす重篤な病気の患者に見られる[53]。

post-COVID症候群の発症メカニズムは、まだほとんど解明されていない。ほとんどのpost-COVIDの症状の病因には、長期にわたる炎症が重要な役割を果たしていることを示唆する証拠がある。Ortelliらは、最近、神経学的合併症を伴うCOVID-19から回復し、疲労を訴えている12名の患者(年齢中央値:67歳)を調査した[55]。12名の患者全員が炎症性亢進の急性期(C反応性タンパク質CRPとIL-6の著明な上昇)を示した[56]。著者らは、神経心理学的および神経生理学的な調査を用いて、年齢と性別をマッチさせた健常者12名と比較し、post-COVIDに中枢性の異常な神経筋疲労、認知制御の障害、全体的な認知力の低下、アパシー、実行機能障害が認められ、日常生活に影響を与えていることを明らかにした[56]。循環サイトカイン、特に血液脳関門を通過できるIL-6の大幅な増加に伴う神経細胞機能の変化が起こり、中枢神経系(CNS)の合併症(特に精神状態の変化や神経認知障害など)の原因となる可能性がある[54]。さらに、COVID-19に関連した炎症は、ガンマ-アミノ酪酸(GABA)作動性障害を引き起こす可能性があり、おそらく神経運動や認知機能の疲労の基礎となり、無気力や遂行能力の障害を説明することになるであろう[57]。実際、動物モデルでは、IL-6による炎症亢進状態が、GABA受容体の密度を低下させることが示されている[57]。

post-COVID症候群における神経学的不定愁訴や認知機能障害の根本的なメカニズムを解明するために実施された別の研究では,COVID-19から回復した24名(平均年齢:45.3歳)の血漿について,症状発現から中央値で60日(範囲:30~103日)の時点で,サイトカイン,抗体価,神経細胞濃縮細胞外(nEV)タンパク質のカーゴ・ビークルを検査した[11]。彼らは、感染後の時期にかかわらず、回復したCOVID-19患者全員のnEVのカーゴが変化していることを発見した。しかし、これらの神経変性タンパク質が一過性のものなのか、長期的なものなのかは不明であった。もしそうであれば、神経炎症が継続していることを示しているのか、あるいは神経変性へのシグナルなのかがわかる[11]。特に、神経学的問題(主に記憶や認知の問題)を抱える8人の患者と、神経学的問題を抱えていない16人の患者を比較したところ、post-COVIDの神経学的症状と、SARS-CoV-2 IgG抗体価の上昇、IL-6レベルの上昇、併存疾患との間に正の関連があることが示された[11]。血漿中のIL-4濃度は、COVID-19患者24名全員で上昇し続けてた。IL-4は、記憶などの脳機能に関与している。IL-4の上昇は、COVID-19感染後の継続的な神経炎症を示唆しており、nEVタンパク質を変化させることで神経学的後遺症に影響を及ぼす可能性がある。COVID-19から回復した患者には神経学的損傷が隠れている可能性があり、一方、神経学的症状を自覚している患者は、SARS-CoV-2抗体価の上昇にも示されるように、より重篤な感染症にかかっている可能性がある[11]。また、12人のCOVID-19前のヒストリカルコントロール(平均年齢:52.3歳)についても調査した[11]。アミロイドベータ、ニューロフィラメント軽鎖、ニューログラニン、総タウ、pT181-tauなどの神経細胞機能障害のタンパク質マーカーは、COVID-19前のヒストリカル・コントロールと比較して、COVIDから回復したすべての参加者のnEVにおいてすべて有意に増加していた。本研究の限界は、神経学的愁訴が自己申告であり、神経心理学的検査が実施されなかったことである[11]。これらの知見が持続するかどうかを評価し、神経学的愁訴のない患者が本当に長期的に影響を受けないかどうかを明らかにするには、より大規模な研究が必要である。

コロナウイルスは向神経性学的な性質を持ち、血液脳関門に侵入し、末梢や嗅覚ニューロンを介して中枢神経系にアクセスする可能性があることが知られている。海馬は特に感染しやすいようで、感染後の記憶障害の一因にもなっているようである[58]。Wostynは、COVID感染後の疲労症候群は、嗅覚ニューロンの損傷により、篩板(しばん)を介した脳脊髄液(脳脊髄液)の流出が減少し、リンパ系が混雑して中枢神経系内に毒物が蓄積されることが原因ではないかという仮説を提唱している[59]。さらに、SARS-CoV-2の神経への直接侵入は、持続的な神経症状を引き起こすメカニズムとして提案されているが[22]、初感染からの経過時間を考慮すると、その可能性は低いと思われる。

炎症以外に、post-COVIDの疲労は、肺機能障害に起因している可能性がある。76名の患者(平均年齢41.3歳)を対象とした3ヶ月間の前向き観察研究では、急性疾患中の血清トロポニン-I値が退院後の疲労感の発現と有意に関連し(p値=0.008)リンパ球減少症が退院後の胸部圧迫感や労作時の動悸と有意に関連していた(p値=0.004)[31]。このシリーズでは、1秒間の強制呼気量(FEV1)強制生存能力(FVC)FeV1/FVC、全肺活量、拡散能力の平均値はすべて正常であったが、退院後3カ月の時点で42%の患者に軽度の肺機能異常が認められた[31]。この研究の限界は、ほとんどの患者(91%)が軽度のCOVID-19であり、肺機能に関する過去の病歴が得られなかったことである[31]。

post-COVID症候群に適合する症状を持つ26~50歳の女性患者のシリーズ(そのうち1名は実験室で確認されたCOVID-19を有していた)では、全員が起立性不耐性を有していた[60]。サイトカインストームは、交感神経系の活性化とカテコールアミンの急増を伴い、これがIL-6やその他のサイトカインの産生を誘発するため、炎症傷害が増大する[61]。炎症を媒介とした自律神経系の障害が起立性不耐症を引き起こすことが提唱されている[60]。post-COVIDのうつ病を発症した2例の報告では、うつ病とIL-6などのインターロイキンとの関連性が示されており、COVID-19パンデミック時に発生した他のうつ病の原因(隔離によるものなど)とは無関係であった[9]。この知見に基づき、著者らは、抗うつ薬治療の使用にかかわらず、炎症性サイトカインの正常化によりうつ病が減少したことから、サイトカイン活性を低下させる特定の薬剤の投与が正当化されることを示唆した[9]。初感染から6週間後に局所的な難治性てんかん状態(RSE)を発症し、重度のCOVID-19から回復した69歳の患者では、局所的なRSE発症時の唯一の注目すべき検査所見は、血液脳関門の破壊と中枢神経系での炎症を反映した血清炎症マーカーと脳脊髄液タンパク質、IgG、IgG指数の上昇であった[62]。この患者のRSEは、炎症マーカーの上昇が示すように、感染後の炎症反応に起因すると考えられた[62]。同様に,サイトカインであるTNF-α,IL-1,IL-6の増加によって示される深い炎症が蝸牛細胞のストレスにつながり,重度のCOVID-19を合併した患者に生じた不可逆的な突発性感音難聴に関係していると考えられている[11]。また、蝸牛へのウイルスの直接侵入も難聴の原因と考えられる[11]。血管障害は、血管内皮増殖因子、IL-6,TNF-αと関連して、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の炎症相においても顕著であり、マトリックスメタロプロテアーゼの放出が制御されない状況下での無秩序な線維増殖を特徴とするCOVID-19後の肺線維症を説明する可能性があり、内皮や上皮の損傷につながっている[63]。同様に、感染した単球とマクロファージは、急性SARS-CoV-2感染に対する最初の細胞性免疫反応の一部であり、サイトカインストームの原因となり、肺から組織に大量に移動し、線維化を含むpost-COVIDの合併症の原因となっていると考えられるが、これらを操作することで新たな治療の可能性が開けるかもしれない[53,55,64]。高解像度の胸部CTでは、症状が改善したにもかかわらず、3週間の治療後も低酸素状態が続いている患者において、線維性肺疾患と互換性のある建築物の歪み、全周性中隔肥厚、牽引性気管支拡張が示されている[63]。同様に、入院中のCOVID-19患者478名(平均年齢:61歳)を対象に、退院後4ヶ月間の評価を行ったフランスの前向き追跡調査では、244名(51%)がCOVID-19以前には存在しなかった症状を少なくとも1つ抱えており、主に疲労(31%)認知症状(21%)新たに発症した呼吸困難が認められた[4]。元ICU患者97名を含む177名の肺コンピュータ断層撮影では、主にARDS患者を中心に、108名(63%)の患者に異常(主に微小なガラス状の不透明感)33名(19%)の患者に線維性病変が認められた[8]。心エコー検査では、ICU患者83人のうち8人(10%)で左心室駆出率が50%未満であった[8]。著者らは、彼らのコホートではCOVID前の評価が行われていないことを認めている[8]。重度のCOVID-19で入院した238人の患者(年齢中央値:61歳、男性59.7%、平均2つの併存疾患あり)を対象としたイタリアの研究では、退院後4カ月の時点で128人(53.8%)が肺機能検査や一酸化炭素に対する肺活量(DLCO)で示される肺機能障害が長引いており、これがpost-COVIDのいくつかの症状の原因になっている可能性があることがわかった[37]。

ウイルス感染後には、β膵臓細胞の破壊が起こり、糖尿病の発症の引き金となる。SARS-CoV-2がヒトの膵島に感染・複製し、膵臓β細胞のインスリン分泌顆粒の減少やグルコース刺激によるインスリン分泌の低下と関連することが示されており[65]、このことがCOVID-19の糖尿病患者に見られる血糖コントロールの悪化を説明し、例外的に多量のインスリン投与を必要とすることを意味するかもしれないが[66]、COVID-19後の糖尿病発症のリスクを高めることにもなる[67]。膵臓β細胞が傷害される可能性のある経路としては、重篤な炎症性サイトカイン反応が慢性的な低級炎症を引き起こし、膵臓β細胞に豊富に存在するSARS-CoV-2の標的ACE2受容体を介してレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系が活性化され、遺伝的に素因のある人では自己免疫力が高まることが挙げられる[67]。

最後に、SARS-CoV-2感染に関連した、小児における新たな多系統炎症症候群(MIS-C)が報告されている[68]。このまれではあるが重篤な臨床症候群の主な所見としては、ショック、心機能障害、消化器症状、皮膚・粘膜症状、炎症マーカーの上昇(CRP、IL-6,フィブリノゲン濃度)などが挙げられる[68]。また、あらゆる年齢層の成人患者が、SARS-CoV-2感染に関連してMIS-C様症候群を発症する可能性があるという証拠もある[68]。特に、成人ではいくつかの症例が報告されており、Multisystem inflammatory syndrome in adults(MIS-A)という用語が提唱されている[69]。MIS-A症候群の特徴は、循環器系、消化器系、皮膚系、神経系の幅広い症状と、RT-PCRまたは血清学的に診断されるSARS-CoV-2感染との時間的な関連性であり、最近の感染を示している[69]。重症のCOVID-19とは対照的に、この炎症性亢進症候群の明確な特徴は、重症の呼吸器疾患がないことである[69]。小児のMIS-C [68]と同様に、3分の1の症例でPCR検査が陽性でなくても血清学的にSARS-CoV-2感染の診断が確立されることから、感染後の炎症性病因メカニズムが示されている[69]。また、心臓、肝臓、脳、腎臓、消化管など、複数の臓器でウイルスが検出されていることから、肺外への持続的な感染も考えられる[69]。COVID-19における肺外機能障害の追加的なメカニズムとして提案されているのは、内皮の損傷とトロンボイン炎症、免疫反応の調節障害、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の調節障害などである[69]。感染してからMIS-Aが発症するまでの間隔は不明であり、MIS-Aが急性感染症の症状なのか、全くの急性期後の現象なのかについては不確実性が増している。MIS-A発症前に典型的なCOVID-19症状を報告した患者では、約2~5週間後にMIS-Aが発症した[69]。しかし、8人のMIS-A患者は、先行する呼吸器症状を報告しておらず、初期感染がいつ発生したかを推定することは困難であった[69]。PCR検査が陰性のMIS-A患者の割合が高いことから、臨床ガイドラインでは、診断を補助するために抗体検査とウイルス検査の両方を行うことが推奨されている[69]。MIS-Aを含むSARS-CoV-2感染症の非典型的な症状や晩期症状を持つ患者では、抗体が陽性であることが、この疾患の臨床的認識を高め、治療の指針となる可能性がある[69]。さらに、炎症、凝固性亢進、臓器障害に関する検査項目(CRP、フェリチン、Dダイマー、心筋酵素、肝酵素、クレアチニンなど)を用いることで、このCOVID-19関連疾患の早期発見と管理が可能になるかもしれない[69]。この新たに報告された疾患の病因と長期的影響を理解するためには、さらなる研究が必要である。

ウイルス血症による内皮細胞の感染も、急性COVID-19の主要な発症メカニズムであり、血栓症や出血(肺塞栓症など)の一因となっている[55]。血管機能障害は、ポストコービッド症候群にも関与しているようである。COVID-19のPCR診断から4週間後、64歳の女性が脳低灌流症候群を発症し、起立性脳血流低下を示す中枢神経系(めまい、ブレインフォグ)と末梢神経系(遠位の灼熱感)の両方の機能障害を併発した[70]。この症例では、動脈の異常な血管収縮と免疫介在性の機能障害が脳の自動調節不全を引き起こした可能性が高く、IVIG投与により症状が軽減したことから、COVID-19が引き金となった自己免疫メカニズムと一致している[70]。さらに、以前は健康であった56歳の男性が、COVID-19感染後6ヶ月近く経ってから、短時間のてんかん発作を含む持続的な神経学的障害と深いうつ病を発症したが、中枢神経系 MRIでは、脳室周囲および皮質下の白質および半側中心部に多数の高輝度局所領域が認められ、微小血管損傷に関連したグリオティックな結果と一致した[71]。内皮の損傷は、ウイルスの侵入によるものでも、深刻な炎症による凝固因子の増加、呼吸障害による低酸素、抗血小板因子4(PF4)免疫複合体によるものでも、急性COVID-19の病因に関与しており、大血管や微小循環における凝固障害や血栓塞栓症を起こしやすくなる[53,72,73]。血栓塞栓症はまた、凝固亢進状態の中でpost-COVIDの期間を複雑にする可能性がある[74]。COVID-19から回復した患者では、肺血栓塞栓症、深部静脈血栓症、および活発な出血によって示される他の器官の血栓症を発症するリスクの増加が記録されている[74]。退院後少なくとも30日間のフォローアップが必要であり、血栓症のリスクが高い患者は長期にわたって抗凝固薬を投与する必要がある[74]。アイルランドで行われた最近の研究では、入院歴のある60人を含むCOVID-19患者150人の25.3%で、最初の診断から4カ月後までにDダイマー値の上昇(500ng/mL以上)が認められた[75]。この後者の研究では、回復期のDダイマーの上昇は、入院を必要としたCOVID-19患者、および50歳以上の患者に多く見られた[75]。

7. 今後の課題-研究への示唆

世界的なCOVID-19パンデミックの動向を考慮すると、今後数ヶ月から数年の間に、post-COVIDの病的状態のために医療機関を受診する患者が多数発生することが予想される[76,77]。この新しい臨床的実体の診断、分類、管理のためのコンセンサスに基づくガイドラインが緊急に必要とされている。さらに、COVID-19患者を系統的に追跡する登録を行い、post-COVID症候群患者の発生率、全臨床スペクトラム、および長期的な予後を推定する必要がある[5]。我々の知る限りでは、COVIDワクチン接種がポストコービッド症候群に与える潜在的な効果に関する発表された研究はないが、ワクチン接種後に疲労、息切れ、不眠、筋肉痛、胃腸症状などの症状が解消されたという報告はある[78,79]。ワクチンがpost-COVIDの症状をどのように改善するかについて提案されている仮説は以下の通りである。ワクチンによって増強されたT細胞が、ウイルスのリザーバーを排除する可能性、ワクチンが免疫反応の増加を引き起こす可能性、または不適切な自己免疫反応を迂回させる可能性がある [77]。これが事実であれば、ワクチン接種は、臨床的にも公衆衛生的にも大きな意味を持つ解決策の一部となるであろう。一方、ポストコービッド症候群の多因子病態を解明し、治療や予後のためのマーカーの同定に向けて研究を進めることが不可欠である。

8. 制限事項

post-COVIDに関する情報は、ほとんどが入院中のCOVID-19症例に関するものである。また、COVID-19の全国的な登録機関で長期的な追跡調査を行った結果が公表されていないことも限界である。また、post-COVID症候群の臨床スペクトラムに関する本論文での情報は、現在のエビデンスに基づいているが、今後、より多くの情報が得られれば拡大される可能性がある。Recall bias、つまり重度の症例や騒々しい症例を過剰に報告するバイアスを考慮する必要がある。

9. 結論

以上、post-COVID症候群の病態に焦点を当てて、発表された情報を概観した。炎症、神経系機能障害、内皮障害、血栓塞栓症を主な発症機序とする多因子性の発症機序を示すデータが増えている。COVID-19の長期的な合併症が明らかになるにつれ、治療管理の指針となる証拠が増えていくことが期待されている。COVID-19の発症率、臨床スペクトラム、病因、予後を明らかにするためには、さらなる研究が必要である。それまでの間、定義の標準化と分類基準のコンセンサスが必要である。発表された情報にはバイアスがかかっている可能性があるため、COVID-19の症例を積極的にフォローアップする前向きな登録が、post-COVID症候群の発生率、臨床スペクトラム、予後を正確に推定するためには不可欠である。

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