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Population Neuroscience: Dementia Epidemiology serving Precision Medicine and Population Health
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5821530/
要旨
ここ数十年の間に、疫学は認知症の理解に大きく貢献し、科学的発見を集団の健康に変換してきた。ここでは、認知症の疫学を「集団神経科学」として再定義し、現代の神経科学の技術やモデルと疫学や生物統計学の技術やモデルを融合させることを提案する。新たなエビデンスと新しいパラダイムと方法に基づいて、集団神経科学は従来の臨床研究に典型的なバイアスを最小化し、一般集団を構成する比較的均質なサブグループを特定し、認知症と認知機能障害のより広範で高密度な表現型を調査することができるようになる。十分に大規模な研究コホートを長期的に追跡調査することで、コホート効果や暴露の臨界点を特定することが可能になる。分子疫学とオミックスは、サブグループ内とサブグループ間の重要な区別を解明し、個人のリスクプロファイルをよりよく理解することを可能にする。介入疫学は、異なる治療・予防戦略に反応する異なるサブグループを特定することを可能にする。これらの戦略は精密医療に役立つであろう。さらに、疾患生物学、個人的・環境的要因、健康の社会的決定要因の間の相互作用についての洞察は、コミュニティにおける疾患の測定と追跡を可能にし、集団の健康を改善することを可能にする。神経科学を現実世界の文脈の中に置くことで、集団神経科学は精密医療と集団の健康の両方に役立つ可能性を発揮することができる。
キーワード
老化、危険因子、保護因子、傾向、コホート効果、ライフコース疫学、分子疫学、トランスレーショナル疫学
疫学は、今後数十年の間に認知症の理解にどのように貢献していくのだろうか？
1950年代に提唱された疫学の古典的な「7つの用途」1 には、疾患の臨床像の完成、コミュニティ診断、新たな症候群の定義、個人の病的リスクの計算、過去の傾向のチャート化、医療サービスの評価、原因・リスク要因の特定などがある。アルツハイマー病は、疫学の “臨床像の完成 “の最良の例の一つを提供している。1906年、Alois Alzheimer教授は、フランクフルトの隔離所で彼の専門家の注意に連れて来られた51歳の女性、後に彼のために命名された病気に苦しんでいるAuguste Dの単一のケーススタディを報告した2 彼の仕事に基づいて、それから数十年の間、状態は中年の人々のまれな病気であると仮定されていた。1964年にMartin Roth教授らがイギリスのニューカッスル・アポン・タインで65歳以上の人を対象にした集団調査を報告してからは、認知症は高齢者にもよく見られる病気であり、年齢とともに頻度が高くなっていることがわかっていた3。
認知症研究では、古典的な「利用」は、一般的に記述的疫学（臨床像の完成、コミュニティ診断、歴史的傾向のチャート、遅発型アルツハイマー病のような新しい症候群の定義）と分析的疫学（個人のリスク計算、危険因子の特定）に分類されるアプローチによって達成されていた。実験疫学や介入疫学（組み込み型無作為化比較試験や母集団レベルのフィールド試験など）は、後述するように、今になって台頭し始めたばかりである。トランスレーショナル疫学という用語は、科学的発見を集団の健康への影響に変換し、知識の統合を行う上で疫学が果たす役割を広く要約するために使われてきた4 。現代の認知症疫学が集団神経科学としての特徴を持ち、集団の健康と精密医療の両方に影響を与える理由を示する。アルツハイマー病型認知症のようなサブタイプではなく、認知症に広く焦点を当てるが、疾患生物学に基づいて進化する研究診断基準を用いて、認知症のサブタイプを調査した研究についても議論する。
ここで議論するタイプの疫学調査では、研究対象となるコホートの情報源は、地域の国勢調査や国民皆保険の健康保険データベースのような人口ベースのものから、宗教団体や看護師や退役軍人のような職業集団のような非地理的なコミュニティベースのものまで様々である。彼らの重要な特徴は、認知症のケアを求める患者や、広告に反応する研究ボランティアで構成されていないことである。これらのコホートは、外部的妥当性を最適化するために、できるだけ偏りのない方法で募集しなければならず、また、内部的妥当性を最適化するためには、募集後の患者数が最小限でなければならない5。
疫学用語に馴染みのない読者のために、有病率とは、ある時点で関心のある状態にある定義された集団の割合であり、発生率とは、定義された集団内でその状態の新しい症例が発生する率であり、危険因子（および保護因子）とは、それぞれその後の発生率の上昇（および低下）に関連する変数であり、曝露とは、危険因子または保護因子であることが判明する可能性のある変数のことである。
最近の疫学的報告は、認知症の科学における長年の概念を劇的に変えた（表1）。例えば、高所得国では認知症の年齢別罹患率が減少しているが、この減少は心血管危険因子の減少や教育の向上によって完全に説明できるものではない6,17,18。臨床的に認知症の可能性が高いアルツハイマー病認知症患者の脳を研究用診療所と地域のサンプルで比較した研究では、地域の患者は診療所の患者よりも高齢で、重度のアルツハイマー病病理が少なく、梗塞や混合病理を有する可能性が高かった19。残念なことに、その結果、臨床研究では、臨床症状や経過、併存疾患、基礎疾患、死亡リスクなど、加齢とともに変化するアルツハイマー病の多くの特徴を考慮する機会が奪われている。さらに、発症率は人生の100歳まで指数関数的に上昇し続けているが、既知の危険因子の多くは85歳前後までの認知症発症にのみ関連しており、それ以降の発症の認知症には関連していない。23 健康な高齢者は精神科や神経科を受診しないため、食事パターンや教育などの健康的な認知老化に関連する因子は、集団レベル、場合によってはプライマリ・ケアレベルでしか調査できない。
表1 認知症疫学からの最近の貢献例
- 時間的な傾向 高所得国における認知症の年齢別罹患率の減少傾向を発見し、その背景にある要因を明らかにすることで、病気のメカニズムを明らかにし、予防戦略の情報を提供することができる。
- 病理の全領域 地域に根ざした脳の剖検研究により、認知症のない人にも神経病理はよく見られ、認知症の多くは、特に人生の8年目以降の数十年で、複数の病因によるものであることが示されている。
- リスク因子のライフサイクルへの影響 9 リスク因子のライフコースへの影響 様々なリスク因子が影響を及ぼす重要な時期を示し、予防戦略が効果的である可能性の高い時期を特定する10, 11, 12
- 修正可能な環境リスク因子 大気汚染などのが認知症と関連していることが示されている。
- 修正可能な保護因子 認知や身体活動などは、健康的な認知老化を予測することが示されている15, 16。
過去10年の間に、認知症の疫学的研究や集団研究は、バイオ流体やイメージングバイオマーカー、ゲノミクスなどの臨床神経科学や基礎神経科学との連携を強めてきた。最近では、分子ゲノミクスが高齢化と認知症の地域研究に組み込まれてきている。この学際的なアプローチは、比較的最近の「集団神経科学」という概念と一致している。これは、本質的には、集団全体に存在する脳疾患、危険因子、基礎となる生物学的経路の全範囲を研究することである26, 27。28 一方、疫学的研究や社会科学的研究を含む伝統的な集団研究は、行動と様々な外部要因との関連性の理解に大きく貢献していたが、これらの研究では、脳を「ブラックボックス」のように扱っていた。この2つのアプローチを融合させることで、集団神経科学は学際的な専門知識を活用し、脳と行動の関連性のモデレーターや関連する結果の予測因子を探求する相互作用モデルを重視している26 。従来の疫学や生物統計学のツールだけでなく、詳細な構造的、機能的、化学的脳イメージング、電子的モニタリング（すなわち、ウェアラブル技術認知神経科学、そして死前と死後のバイオ流体や脳サンプルを含む生物試料を用いた様々な分子ゲノム技術も利用できる。また、システムバイオロジーやデータマイニング技術を用いて、マルチレベルの脳オミックス（ゲノム、エピゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、リピドーム、メタボローム29）を集団レベルで統合することが可能になってきている30。
認知症研究においては、従来の「神経疫学」や「精神疫学」というモデルに代わって、「集団神経科学」という広い概念が提案されている。これはささやかなパラダイムシフトではあるが、集団レベルでのアルツハイマー病やその他の認知症の分子疫学に情報を提供しているトランスレーショナルな側面を浮き彫りにし、脳機能障害の疫学を神経科学の一分野としてより明確に確立するものである。
その一例として、脳イメージング、遺伝学、バイオマーカー研究を統合して、予防的介入や治療的介入に最も効果的な生物学的に関連する集団のサブグループを特定することが考えられる。もう一つの例としては、母集団のより大規模でより代表的なサンプルに向けて、イメージングやバイオマーカー研究をスケールアップする方法を考案することが考えられる。第三の例としては、マルチレベル脳オミックスを用いて、回復力に関連するものを含む新規の治療標的を特定することが考えられる。このように、集団神経科学は臨床研究と基礎研究の双方向の架け橋となり、分野を超えて仮説を生成・検証するためのフレームワークとモデルを開発し、トランスレーショナルメディシン グのためのツールを提供することができる31 。提案されている方向性は、同じ広範な科学的目標に向けた異なるアプローチを表しているため、補完的であり、いくつかの重複がある。
表2 認知症の集団神経科学の今後の方向性
1. 認知症と軽度認知障害の拡大表現型を検討する。
2. 疾患パターンと修正可能なマクロ環境との関連を調べる。
3. オミックスを取り入れた分子疫学をさらに発展させる。
4. ライフコースにわたる疾患の疫学を研究する。
5. 出生コホートを横断した疾患と危険因子の傾向を調べる。
6. 新しい世代の老化と疾患を研究するための新しいアプローチを採用する。
7. 新たな危険因子や保護因子が存在する可能性のある、十分に研究されていない集団の研究を拡大する。
8. 介入疫学の範囲を拡大する。
9. ビッグデータのアプローチを適切に利用する。
10. プール解析と協調解析を適切に利用する
1. 認知症と軽度認知障害の表現型の拡大
1a. より深く、より密度の高い表現型を特徴づけ、調査する
我々は、縦断的な集団ベースの研究において、標準的な認知およびその他の臨床的測定値とバイオ流体および神経画像バイオマーカーを組み合わせる機会が増えていることを、より大きな利点として活用しなければならない。集団研究における比較的安価な構造的および安静時機能MRIの使用が増加していることは、このような道筋に沿った緩やかな進展の一例である。現実的には、一般的な高齢者の中に含まれる多数の虚弱高齢者は、学術的な医療センターでは画像化できないため、より多くの神経画像化研究を地域の病院や独立した画像センターで行わなければならず、私たちが対応しなければならない新たな課題がある。複数のスキャナーや、神経画像化に同意し、対象となるサンプルの非ランダム性によって必然的に生じるバイアスを補正するための統計的手法が開発されており、さらに多くの手法が開発中である32 。基礎となる病態を特徴づける生体内試験での方法がより信頼性が高く、手頃な価格で一般的になるにつれて、集団レベルでのバイオマーカーの発生と進行をよりよく観察できるようになるだろう。また、認知機能障害の原因となる危険因子との相互作用（または危険因子からの独立性）も測定できるようになるだろう。このようなマーカーを用いた集団研究は、地域社会における「疾患の臨床像の完成」をさらに高めることになる。隣接する症候群や疾患の境界を特定するのに役立つことで、集団レベルでの診断グループ分けの有用性と予後の価値を向上させることができる。これらの進歩は、危険因子が疾患につながるメカニズムを解明するのに役立つ。また、臨床研究とコミュニティ研究の両方で、バイオマーカー陽性の前臨床アルツハイマー病または脳血管疾患を有する認知的に無傷の個人のかなりの割合の外部妥当性（「一般化可能性」）を決定するために、母集団研究が必要である35, 36, 37, 34
深層フェノミクスを用いた集団研究により、臓器間の関連性の理解が広がり、これまでサイロ化されていた様々な形質や状態間の病態生理的関連性が確立されつつある。例えば、糖尿病やアルツハイマー病におけるインスリン抵抗性38,内臓脂肪や脳グリアにおける炎症39,血糖値40,血圧41,体格指数42の変化は、認知症が出現する前の時期に起こることが報告されている。また、睡眠や概日リズム、43 肺機能、44 慢性腎臓病、45 貧血との関連も報告されている。
これらの関係は、臨床研究の場で一般的に採用される認知症患者のサンプルでは調査できないことは明らかである。さらに、慢性疾患への理想的なアプローチは予防であるため、予防戦略を適用できるのは、疾患のない地域社会レベルの人々だけである。地域社会レベルでより深い表現型を研究することで、前臨床（症状前）疾患に先行する、あるいは中年期に発症する可能性のある疾患と同時期に出現した状態を調査することが可能になる。これらの因子が認知機能の低下の軌跡に影響を及ぼすサブグループと、それらの因子がどのような状況下で影響を及ぼすのかを特定することは、分子解析の標的となり、精密医療に近づくのに役立つ49 。集団全体における認知症の前述の多様性は、異なる特徴と転帰を持つ（例えば）アルツハイマー病のサブタイプを特定することによって、集団の健康に意味を持つように利用することができる。
1b. 認知症と軽度認知障害の認知表現型を広げ、非認知症症候群を含める。
従来の認知症表現型を拡大して記憶以外の認知領域を含めることで、非定型アルツハイマー病症例や非定型アルツハイマー病認知症を対象とした集団研究が可能となる50 。社会的認知54は、これまで主に統合失調症、自閉症、ハンチントン病、前頭側頭型認知症などの若年者の臨床サンプルで研究されてきたが、現在では、他の形態の後期認知症でも障害される可能性のある認知領域として認識されている50,55。
1c. 認知症の表現型を拡大して、神経精神症状や運動症状を含むようにする
行動や心理的症状は、認知症や軽度認知障害の表現型に不可欠なものであり、単なる表出現象ではない。これらの症状はしばしば認知症状に先行し、認知症状よりも苦痛や負担が大きく、サービスを求める最初の理由となることが多い。不幸なオーギュストは、物忘れが激しいため、アルツハイマー医師の診察を受けるために精神科病院に連れて行かれなかった。家族の報告によると、認知機能の低下に先立って人格の変化が起こるとされている56 が、これは神経症のような人格的特徴（安定しているように見える）ではなく、無気力などの行動の変化を指している可能性が高い57 。59, 60 アミロイドPET画像を用いた記憶喪失の研究と同様に、ドーパミンPETを用いた無気力の研究も可能であろう。このような研究は臨床疫学研究から始めるのが最善であり、集団全体の前臨床および不顕性表現型の検出に移る前に、よく特徴づけられた患者の表現型を明確に記述する。
さらに、錐体外路症状などの運動機能61や運動機能62の変化は、その後の認知機能低下やアルツハイマー病を含む認知症の前兆である。これらの変化は、レビー小体型疾患や脳血管疾患と同様に、アルツハイマー病の病態にも関連している63。
2. 疾患パターンと修正可能なマクロ環境との関連を探る
我々は、パーキンソン病について知っていること（例えば、殺虫剤パラコート）とは対照的に、アルツハイマー病の病理学に対する環境の影響については、まだ比較的ほとんど知られていない64 。69 最近の造語である「エクスポゾーム」とは、これらの様々な外部経験因子だけでなく、個人が自分自身の中で生成したり経験したりするエクスポージャー（血圧、身体活動、食事、腸内マイクロバイオームの変動など）も総称して指す。従来、疫学は公衆衛生と協力して、個人や集団のリスクを大幅に低減するために修正することができるいくつかの影響力の高い危険因子を特定してきた。例えば、肺がんに対する喫煙の影響、あるいは神経変性病理学に直面している臨床認知症に対する回復力に関する早期教育の可能性などである。しかし、加齢に関連した認知症という複雑な病態では、多数の相互作用因子が共同で影響を及ぼしている可能性が高いと考えられる。これは、公衆衛生や公共政策への介入に大きな影響を与える可能性のあるターゲットである。
これは、公衆衛生と公共政策の介入に大きな影響を与える可能性のあるターゲットである。
3. 分子疫学とオミックス
疫学の楽観的な見通しは、「バイオテクノロジーにおける顕著な発展の収束、バイオバンク化されたサンプルの利用可能性の増大、生物統計学とバイオインフォマティクスの進歩」によってもたらされていると示唆されている。オミックスは精密医療のための機会を提供する。地域社会/集団研究における脳の剖検の調達を拡大することは、この目的の一助となるだろう。このような研究では、研究者の研究者は、その研究者の研究者としての役割を果たすことができるだろう。このような研究では、研究者は、研究者の研究成果を活用して、研究者の研究活動を支援するために、研究者の研究活動を支援している。
4. ライフコース疫学
認知症の集団神経科学は、人生の早い段階から始めなければならない。常染色体優性のアルツハイマー病を持つ高度に選択された臨床サンプルからのシグナルは、アルツハイマー病の神経病理学が症状の発症や検出可能な障害の数十年前に発症し始めることを示唆している74-76 発達と加齢のプロセスの間のリンクが確認されている77-79 胎内の状態は、エピジェネティックな変化を通じて加齢に関連する疾患のリスクに影響を与える可能性がある80。81 成人期早期から始まる非常に長期の集団研究でこれらの知見を再現することで、より一般的な、非ドミナント、晩発型アルツハイマー病の前兆と真の危険因子を特定することができるようになる;これらのデータは、予防試験のための直接的な意味合いを持つことになる。縦断的な集団研究は、認知の変化が直線的ではなく、これらの非直線的な軌跡の異なる側面が異なる危険因子82, 83 と脳病理と関連していることを明らかにしている。これらの研究は、疾患生物学に光を当てるだけでなく、異なる曝露が後期認知症のリスク85や基礎となる神経病理に影響を及ぼすライフコースの重要な窓を明らかにしている86, 87。認知的に無傷の人を加齢とともに長期的に追跡することで、患者がサービスを求める臨床現場に現れるずっと前に起こる初期の変化や症状を発見することが可能になる。この目標を費用対効果の高い方法で達成するためには、「老化」の研究を人生の早い時期にまで遡って拡張し、既存の出生コホートや若年成人のコホートを活用し、可能であれば定期的にバイオマーカーを測定しながら、生涯にわたって追跡することができる。1946年の英国出生コホート研究88に始まり、北欧48,89,90,北米48,89,90,91-96,および幼児を成人期初期まで追跡した既存の縦断的研究97など、確立されたライフサイクル研究はすべて、研究の焦点（および資金提供機関）を変えて、これらの特徴のあるコホートを追跡し続ける機会を提供している。これらの研究は、認知や行動の変化の長期的な軌跡を明らかにし、バイオマーカーの経時的な進化を明らかにすることで、変性性痴呆の長い導入期と潜伏期の動態を解明するのに役立つだろう。
5. コホート効果
高所得国では、認知症の発症率6,7,17,98 脳卒中の発症率99や認知機能の低下100がここ数十年で低下している可能性があるという証拠が増えてきている。104 認知症の発症率低下の原因として考えられるのは、早期の栄養状態や感染症の管理、教育の向上、鉛などの環境有害物質への曝露が少ないこと、生まれたばかりの集団で喫煙率が低いことなどが挙げられる。具体的には、1960年代の拡張期血圧、1990年代の収縮期血圧とスタチン、2000年代の急性期脳卒中に対する組織プラスミノーゲンアクチベーターなどが挙げられる。このような傾向を調べるには、コホート効果、すなわち出生年や10年に基づく変動を調べる非常に長期的な研究が必要である。異なる出生コホートでの暴露や暴露レベルの違いは、そのコホートでの転帰率の違いにつながる可能性がある。ブラジル、インド、中国などの低・中所得国では、年齢特異的な発生率が依然として上昇している可能性があるが、1992年から 2001年の間にアフリカ系アメリカ人の発生率は低下したが、アフリカ系アメリカ人（ナイジェリア・ヨルバ）の発生率は低下していない。もちろん、明らかな傾向が、研究デザイン、診断基準、母集団の特徴、または時間の経過に伴う反応率の変化によるものでないことを確認するために、注意が払われるべきである107。
6. ニュージェネレーション
すでにリスク年齢に達している出生コホートに加えて、これからの世代は、これまでの世代とは異なる様々な関連する曝露（例えば、栄養、予防接種、交通機関、電子メディア、デジタルデバイス）を経験することになるだろう。潜在的な新たな危険因子としては、より広範な睡眠障害108 や、賃金の停滞、多職種、一日の全時間帯への仕事の侵入、109 の増加、ジェット機による移動の増加、110 の増加、111 の堆積時間の増加、111 やその他のライフスタイルの変化に起因するストレス経験の増加などが考えられ る。
新世代（例：「ミレニアル世代」）は、情報を共有する傾向が強まっていることを利用して、ソーシャルメディアを利用してリクルートしやすくなっているかもしれない。ソーシャルメディアは、感染症の疫学、疾病サーベイランスとアウトブレイク管理のため、115 と副作用のファーマコビジランスのために価値があることがわかってきている。セキュアなウェブベースのデータ収集、mヘルスアプリケーション、そして受動的にデータを収集することを許可することへの快適さの増加は、参加をより簡単にし、時間をかけずに済むようにすべきである。
7. 不十分な研究対象集団
低所得国と中所得国、および高所得国の少数民族／人種／社会／地理的マイノリティの集団は、曝露と転帰の両方の割合、および世俗的傾向が異なる可能性がある。エピジェネティクスもまた、集団間で異なる可能性がある118 。旅行や移住の増加を考えると、環境汚染（例：鉛に汚染された塗料や水）65 から感染症（例：ジカ）119 までの局所的な要因が、世界的な影響を及ぼす可能性がある。認知症に関するこれまでの国際的な研究106, 120, 121は、世界各地での有病率や発生率の違い、伝統的な危険因子の類似性や違いの理解に大きく貢献してきた。しかし、データと適切な生物学的標本を収集し、その地域の文脈における特異的な曝露や修飾因子/修飾因子を探索するために、適切な規模で、現在の考え方を反映し、現在の技術を活用した新しい研究が必要である。
8. 介入疫学
介入疫学には、試験の設計と募集、データの解析、結果の解釈に疫学的な原則を適用することが含まれる122 。不均質な一般集団の中では、通常、潜在的な均質なサブグループを特定することが可能であり、その中では関連性やメカニズムさえも変化する可能性がある。疫学は、異なるアプローチが有益である可能性のある異なる同質サブグループを特定することにより、試験を強化することができる。これは精密医療へのアプローチであり、異なる個人やグループがどのようにして認知症に至るのかを理解することができる。
しかし、時には、従来のエビデンスの階層に挑戦することも必要である。喫煙や頭部外傷のように、臨床試験では無作為化できないものもあるし、中年期のリスク因子や保護因子については、十分な期間の無作為化臨床試験は現実的ではない。このような場合には、観察データから因果関係を推論しなければならない。非ランダム化研究デザインの信頼性と妥当性を高めるために、例えばメンデル無作為化、すなわち、改変可能な曝露に関連する遺伝的多型を用いて、観察研究における因果推論の頑健性を強化する方法をとることができる。観察疫学研究は、しばしば無作為化臨床試験の結果を反映するだけでなく、臨床試験では得られない長期的なデータも提供する。
9. ビッグデータ
この用語は、ボリュームの大きいデータベース（例えば、何十万もの代謝物、腸内微生物、遺伝的変異のデータなど蓄積速度の速いデータベース（例えば、加速度計で収集された人の動きの分刻みのデータなど多様なデータベース（食事や汚染物質に関する様々な種類のデータなど）など、様々な意味で使われていた。ここでは、提案された研究以外の目的で収集された巨大なデータベースを指す言葉として使用している。例としては、大規模な医療システムの電子カルテ（EHR米国のメディケア・クレーム・データベース、他の国の国民健康データベースや薬局データベースなどが挙げられる。健康データの日常的な収集がますます普及していることから、個人から収集したデータとリンクさせることができるレジストリーを作成する前例のない機会が提供されることになる。129 適切に行われた場合、これらのデータを適切にマイニングすれば、個人の健康と集団の健康との間のギャップを縮めることができ る。研究データの収集と処理のコストは減少し、疫学は、独立した集団ベースの研究では同規模でが困難な生物学的データや画像データを取得することになる。健全な疫学的原則と検証された方法がデータマイニングの指針とならなければならない。主な欠点は、研究目的のために収集されたものではない EHR やクレームデータによって生成される臨床表現型の信頼性が不確かなことであり、コーディングや請求の局所的な気まぐれによって動かされる可能性がある。したがって、このアプローチは、投薬量、重篤な副作用、臨床処置コードなど、明確に記録されているデータに最も適している可能性がある。これらのデータを薬理疫学的に解析することで、市販後の調査でRCTでは不可能な疑問に答えることが可能になる。データマイニングのアプローチは、MRI画像、アクチグラフデータ、網膜スキャンなどの不可知性の高いデジタルデータにも有用であろう。ここでも、疾患の影響を疾患の独立した危険因子と区別し、非ルーチン検査を受けるために選択された患者がそうでない患者と系統的に異なることを認識することが重要である（「適応による交絡」）。部分的な解決策としては、対象集団の非常に大規模なサンプルでの直接データ収集と、EHRに基づくイベントのサーベイランスを組み合わせることである。このハイブリッドアプローチは、新世代のメガコホート研究で使用されている131-134;詳細な記録を維持し、対象集団が受けた臨床ケアの大部分を提供する医療システムに組み込まれている場合に最適である。また、EHRからのデータは、疫学的アプローチを用いて分析された介入の効率的な「仮想試験」の機会を提供する可能性があり、これにより、精密医療、ひいては集団の健康への道が開かれることになる。
10. プールされた分析と調整された分析
我々は、同様の目的で実施された複数の疫学研究から適切にプールされたデータの分析を指すために、この用語を使用している。このアプローチは、小規模な個々の研究集団では検出できないような中程度の効果を検出するための到達範囲と検出力を向上させることができる。最終的なプーリングが長期的な目的である場合、参加する研究は、地域の強みや革新性を阻害することなく、共通の核となる手法を使用すべきである。一様に収集されたデータと検体は容易に共有できる。データが一様に収集されていないポストホックデータプーリングについては、適切な調和を図るために十分な時間と労力を予算化すべきである。マルチレベル解析では、プールされたデータのクラスタ化された性質を考慮し、メタ解析で一般的に行われているように、グループ内効果とグループ間効果を適切な重み付けで考慮すべきである。バランスをとるために、標本サイズに妥当な上限があるかどうかが問われるべきである。大きい方が常に良いのか？検出するのに有用な最小の効果とは何か？データの質や完全性は、含まれている研究の数や総サンプルサイズよりも重要なのか？偽の所見をどのように認識するか？クロスバリデーションのアプローチと適切なシミュレーションを計画すべきである。その他にも注意事項がある。測定値の調和には合理的な限界がある;異なる時代に異なる施設で研究されたコホートは、調和させたり統計的に調整したりすることができない固有の特性を持つであろう;多くの長期研究では、参加（反応/拒否）率が低下しており、死亡率/退院率は研究によって異なり、潜在的な選択バイアスや生存バイアスのレベルが異なる。これらの問題は、コホート間でデータをプールする際に、発生件数やリスク推定値の過小または過大評価につながる可能性がある。
要約すると、我々はMorrisの古典的な疫学の7つの用途を21世紀に拡張したものをいくつか提案している。記述的・分析的疫学は、母集団内の比較的均質なサブグループを長期的に同定・研究し、潜在的な治療・予防ターゲットを同定することを可能にする。分子疫学とオミックスは、「サブグループ内とサブグループ間の重要な区別を解明する」ことを可能にし、「個々の患者のリスクプロファイルをより深く理解することに基づいて、より良いターゲット、より安全でより効果的な治療への道を示す」130, 136 介入疫学は、異なる治療／予防戦略に反応する異なるサブグループを特定することを可能にする。これらの戦略は精密医療の情報を提供し、疾病予防のために地域社会レベルで、そして地域社会レベルでのみ適用することができるようになる。疾患生物学、個人的・環境的要因、健康の社会的決定要因の間の相互作用を洞察することで、地域社会における疾患を測定・追跡し、集団の健康を向上させることが可能になる。