慢性的で修正可能な認知症の危険因子としての口腔衛生不良 文献のレビュー

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リスク因子(認知症・他)口腔衛生・咀嚼機能

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Poor Oral Health as a Chronic, Potentially Modifiable Dementia Risk Factor: Review of the Literature

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6526728/

要旨

虫歯、歯の喪失、歯周炎などの口腔内の健康状態の悪さは、世界中に遍在しており、治療や予防が可能である可能性がある。口腔内の健康状態の悪化と同様に、アルツハイマー病および関連する障害もまた、高齢化した集団の間で非常に一般的である。

アルツハイマー病の危険因子には脳血管疾患とその血管危険因子があり、その多くは歯周炎や他の口腔内の健康状態にも見られる全身性炎症との関連を共有している。本レビューでは、口腔内の健康不良と有病率および偶発的な認知機能障害との関連性についての疫学的証拠を提示するとともに、説得力のある動物モデルからの証拠を含めて、これらの病態との関連性のメカニズムをレビューする。

認知症の病因の大部分が未だに解明されていないことを考えると、これらの研究は、トランスレーショナル研究、疫学的研究、場合によっては臨床的治療研究を含む、口腔健康状態の間の学際的研究をさらに進めるべきであることを主張している。

キーワード

歯周炎、歯周病、歯の喪失、口腔保健、むし歯、義歯、アルツハイマー病、脳血管疾患、血管性認知症、認知症、疫学

はじめに

認知症は高齢者によく見られる疾患で、年齢が上がるにつれて増加する。典型的には医学的に難治性であり、平均寿命を縮め、患者とその介護者の生活の質を低下させる。臨床的アルツハイマー病は認知症の中で最も一般的なタイプで、全症例の60~70%を占める。有病率は年齢とともに増加し、7年目の10年目には5%から10年目には50%に達する1,2。米国だけでは、2010年には推定510万人がアルツハイマー病を持っており、この数は2050年までに1320万人に増加すると予想されている3。 散発性、遅発性アルツハイマー病(高齢発症型アルツハイマー病)は、すべてのアルツハイマー病ケースの98%を占めており、環境、血管、および遺伝的危険因子4,5の複雑な相互作用に起因する可能性がある。しかし、アルツハイマー病の血管または環境危険因子のそれぞれに関連する母集団帰属リスク(PAR)は15%を超えておらず、アルツハイマー病のリスクの約半分は原因不明のままである6。したがって、追加の、潜在的に因果関係のある危険因子の探索が必要とされている。

認知と歯の健康はいくつかの方法で関連している可能性がある。認知機能障害が歯の健康不良につながることについては、説得力のある、むしろ直截的な議論が可能である。つまり、認知機能に障害がある人は、口腔衛生に不注意であったり、認知疾患が進行すると日常的な口腔ケアを受けることが制限されたりすることが予想され7 、その結果、歯の健康状態が悪化する可能性がある。逆に考える価値があるのは、口腔内の健康状態の悪さが、結果としてではなく、原因となる暴露として、その後の認知障害に寄与している可能性があるのではないかということである。関連性の方向性にかかわらず、歯の健康状態の悪さと脳卒中との関連性については、他の場所でより詳細にレビューされているので、ここでは簡単にレビューする。ここでは、歯の健康状態の悪さと認知障害、認知症、アルツハイマー病との関係に焦点を当て、特に歯周病が全身の健康と関連していることを考慮して、歯周病を強調する。

研究内容貧弱な歯の健康と歯周病の疫学

歯周炎、むし歯、無歯症、予防ケアの不徹底など、口腔内の健康状態の悪さが高齢者の間でより顕著になっている8, 9.無歯症は高齢者の世界的な健康問題であり、ヨーロッパのいくつかの国では有病率が 78%と高く、社会経済的地位の低い人は不釣り合いな影響を受けている10, 11. むし歯と歯周炎は、歯を失う2つの主要な原因と考えられており、しばしば個人内で共起しており、口腔衛生状態の悪さ、低社会経済状態、ケアの不注意など、いくつかの危険因子を共有している。しかし、これらの口腔保健状態のうち、歯周炎は成人の間でより一般的であり、年齢とともに進行する。

世界的な歯周炎の有病率の推定値は様々であるが、その理由の一つには、疾患の定義に大きな不均一性があることが挙げられる14。15, 16 確立された歯周病原体への曝露は、早ければ2歳から始まり、人口の大部分は思春期までに曝露され17,多くの場合、家族間の垂直的・水平的な感染パターンによって行われる。

貧弱な歯の健康と脳血管疾患

歯の健康と率直な認知機能障害との関連が最初に検討される前に、多くの研究で歯周病歴と脳卒中の発症との関連が検討された20, 21。疫学的証拠は、歯周病原体に対する血清抗体のレベルと脳卒中 22-24 と大動脈アテローム形成の加速との関連を支持している25 。

脳血管疾患に関連する危険因子の多くは認知症にも関連している。例えば、糖尿病、28-33脂質異常症、34高血圧、35心房細動、36喫煙、28,37-39高ホモシステイン血症、40肥満41-45などの血管危険因子27,28は、アルツハイマー病を含む認知症の発症と関連している。アルツハイマー病病理を有する認知症患者の最大33%が脳卒中を併発しており46,アルツハイマー病病理と脳血管疾患の両方が存在する場合には、認知症になる可能性が高いと考えられている47, 48。

劣悪な歯の健康と認知障害

口腔内の衛生状態が悪い

口腔ケアへの不注意は、多くの口腔保健疾患の前兆である可能性があり、個人の間で長年の習慣化であるか、あるいは、認知機能障害の有無に関わらず、身体動作の障害を含む様々な理由で加齢とともに変化する可能性がある。フィンランド東部の75歳以上の高齢者を対象とした老年学的多分野戦略(Gems)のサブグループでは、アルツハイマー病は口腔衛生不良(OR=12.2 [1.9-77. 49 ]愛知県老年学的評価調査(AGES)プロジェクトでは、65 歳以上の高齢者では、定期的に歯科を受診していない人は認知症を発症する可能性が高い(HR=1.44 [1.04-2.01])。 50 高齢者介護施設の入居者を対象に、歯科治療の肺炎発症への影響を検討した小規模臨床試験では、口腔ケアを受けた人では、2 年後のフォルスタインミニ精神状態検査のスコアの低下が 1.5 ポイント有意に遅いことが示された51。しかし、この研究からは、この効果が特に歯科衛生の介入に関連していたのか、それとも単に介入対象者の一般的な健康ニーズに注意を払う頻度の増加に関連していたのかを判断することはできない。

むし歯

むし歯は、若年者の歯を失う最も一般的な原因であり、口腔衛生状態が悪く、糖分を多く含む食事を頻繁に摂取している人の口腔内微生物叢が酸を産生することによって引き起こされると考えられているが、歯周炎とは対照的に、むし歯は通常、全身的な宿主の炎症反応を引き起こすとは考えられていない。いくつかのケースコントロール研究では、高齢者のむし歯と横断的な認知障害との関連が確認されている;54,55 これらの知見は、より大規模なコミュニティベースのコホートで裏付けられている。Gemsコホートでは、むし歯はアルツハイマー病(RR=2.8 [1.8-4.5])および非アルツハイマー病型認知症(RR=3.4 [1.9-6.4])と関連していたが、フィンランドの別の高齢者コホートでは、同様のパターンでむし歯率の増加が認知機能障害と関連していることが明らかになった。

歯の喪失

歯の喪失は、むし歯、歯周病、歯内感染症などの口腔疾患の単独または複合的な終末期を反映している。したがって、歯の喪失は、歯周炎を含む病理学的口腔炎症性疾患の累積罹患率のマーカーであり、いくつかの横断的研究では、有病率の高い認知機能障害と関連している。2000年のイングランド健康調査では、65歳以上の人口における無歯症と認知機能障害との間に強い関連性が認められた(OR=2.61 [1.49-4.28])が、介護施設に居住している人には関連性が認められなかったため、主に地域社会を基盤とした対象者に牽引されていた58。ドイツ北東部のポメラニアにおける健康調査では、女性は歯の喪失と有病率の高い認知機能障害との間に大きなリスクがある可能性が示唆された59 。60 藤原京研究は65歳以上の人を対象とした大規模なコミュニティベースの研究で、歯の数が最も少ない人が認知機能障害のリスクが最も高かった(OR=1.71 [1.05-2.78]);さらに、歯の数が少ない人が認知機能障害を予測する有意な傾向が見られた61。

いくつかの研究では、歯の喪失が偶発的な認知機能障害のリスクとして特定されている。VA Dental Longitudinal Studyでは、歯を喪失した地域居住者の男性は認知テストのパフォーマンスが低下している可能性が高く、45歳以上の人はより有意に影響を受けている。63 スウェーデンのHARMONY双子登録では、認知症は中年期の歯の喪失と関連していた(OR=1.49 [1.14-1.95])。 65 APOE-ε4はこの関係において有意な効果修飾因子であり、APOE-ε4キャリア、特に成人期の歯の数が少ないキャリアでは、記憶障害が若年期に発症することが明らかになっている。

咀嚼能力障害と義歯

歯を失った患者では、入れ歯を使用しても咀嚼能力が不十分である(咀嚼効率が低い)ため、咀嚼時の天然歯への最大負荷は8~15kgであると報告されている67 。77歳以上の高齢者を対象としたスウェーデンのパネル調査(SWEOLD)では、咀嚼能力に障害がある人は認知障害の可能性が高かった(OR=1.72 [1.05-2.80])。 69 韓国・光州市の地域居住高齢者を対象とした前向き研究では、歯を失って入れ歯がない人は認知症を発症する可能性が最も高く(OR=1.61, [1.02-2.49])70 、これはAGEs(HR=1.85, [1.04-3.31])でもさらに裏付けられている50。

咀嚼効率の低い人は、食物繊維や必須微量栄養素が少なく、飽和脂肪やコレステロールが多い食生活に適応しなければならないかもしれない71 。75, 76 ビタミンB12やチアミン欠乏症などの微量栄養素の欠乏もまた、無歯顎症の結果として発症する可能性があり、認知障害の一因となる可能性がある(図1)。

図1. 口腔内の健康不良と認知障害に関連する経路の提案

歯周炎

歯周炎は、口腔内のバイオフィルムが媒介する慢性的な感染症78, 79 であり、成人の歯の喪失と強く関連している。いくつかの研究では、歯周炎と有病率および偶発的な認知障害との関連が報告されている。VA Dental Longitudinal Studyでは、歯を失うごとにポケットの深さの進行と歯槽骨喪失の進行が認知テストの成績低下とさらに関連しており、45歳以上の患者で最も強い関連が観察された。我々のグループはさらに、いくつかの歯周病原体に対する血清抗体が、研究された病原体に応じて、有害リスクや保護リスクを含む複雑な関係の中で、偶発的なアルツハイマー病と関連していることを明らかにした81 。

歯周炎と認知機能障害の間の病態生理学的リンク

神経病理学的観点から、アルツハイマー病は、最初は過剰な脳アミロイドベータ(アミロイドβ)タンパク質の蓄積とその後のタウ沈着84に関連する進行性の神経変性過程である。アミロイド代謝は複雑であり、局所および全身性の宿主炎症性メディエーターの影響を受ける。これらは、細胞外アミロイドβの伝達に影響を与える高度な糖化最終生成物(AGE)とその受容体RAGEとの間の相互作用を含み、血管内アミロイドβの流入は、細胞内アミロイドβの増加につながる84。

歯周炎は現在、強化された全身性炎症21の状態を介して媒介される複雑なメカニズムを介して全身の健康に影響を与えると考えられている。歯周炎は、インターロイキン-1(IL-186 IL-6,87,88 C反応性蛋白(CRP87,89およびTNF-α90-92を含む複数の血清サイトカインの上昇と、一般的な歯周病菌に対する血清抗体の生成によって特徴づけられる局所的85および全身的な炎症反応の両方に関連している15,93。数百種類の歯周病原体が歯周病の原因となっていることが示唆されているが、これら数百種類の病原体のうち、培養可能なものはごく一部であり、バイオフィルム界面での病原性の進行した環境の確立と関連していることが実証されている。重要なことに、歯周炎の治療は、IL-687,IL-6可溶性受容体97およびCRP98の血清レベルの有意な低下、および血管内皮機能の大幅な改善と関連している97, 99-101。このように、歯周炎と脳卒中または認知機能障害との関係については、いくつかの特定の歯周病原体が具体的に研究されているが、個々の病原体というよりも、下流の全身性炎症反応がこの関係に影響を与えている可能性が高い。

脳卒中に加えて、歯周炎は心血管疾患の危険因子25, 102-105および糖尿病の危険因子と関連している106-108 糖尿病109, 110 肥満111および喫煙112を含む脳卒中および認知症の危険因子は、歯周炎と同様の全身性炎症プロファイルを有している112, 113 炎症マーカーは、おそらく全身性炎症に関連したアテローム形成114, 115のカスケードを介して媒介される認知障害の最終的な共通経路に寄与している可能性が示唆されている113。興味深いことに、高レベルのCRPは、認知症のない患者におけるAPOE e4対立遺伝子の発現と記憶障害との関連の効果的な修飾因子として作用することも報告されている。

口腔内の健康と認知障害に関連する動物モデル

上記に詳述したように、多くのヒトの疫学研究では、口腔内の健康状態の悪さと認知機能障害との間に横断的および縦断的な関係があることが確認されている。これらの報告は、おそらく関連性の仮説を検証することができるが、因果関係の可能性を理解するためには、動物モデル、生化学的モデル、病理学的モデルなどの他の研究に頼らなければならない。さらに、口腔内の有害な健康状態が重複していることを考えると、動物モデルは、どのような口腔内の有害な健康状態が認知機能障害と最も特異的に関連しているかを特定し、可能性のある治療パラダイムを特定する機会を提供してくれるかもしれない。

現在までに、いくつかの動物モデルを用いて、実験的な歯の喪失と歯周炎の両方におけるこれらの関連性を探り始めている。外科的に無歯にして、ペレット化された餌ではなく、栄養的に同一の粉末を食べさせた若いラットは、空間記憶力が低下し、頭頂皮質の刺激されたアセチルコリン放出が減少した歯状ラットよりも有意に高い可能性があった。 この関係のメカニズムは不明であったが、咀嚼による感覚刺激の減少が、歯槽神経と三叉神経の空間経路における二次ニューロンの変性を引き起こし、下流の皮質-脳幹回路を介して皮質のコリン作動性機能の低下に寄与していることと関連していると提案されている118,119。海馬の神経細胞の喪失とtrkB-mRNA発現の低下が海馬のシナプス伝達の低下を示唆していることが確認されている。

124 アミロイド前駆体タンパク質を過剰に発現する別のマウスモデルでの実験的歯牙欠損は、CA1およびCA3海馬小領域の錐体細胞数の減少と関連しているが、病理組織学的または可溶性アミロイドには有意な変化は見られなかった125。最近では、実験的にP.ジンジバリス歯周炎を発症したアミロイド原性マウスモデル(非歯周病マウス)では、記憶力が低下し、海馬および全脳アミロイドプラーク負荷が有意に増加し、脳内IL-1βおよびTNF-αが上昇した;126末梢性の全身炎症および歯周抗体は測定されなかった。これらのモデルは、歯の喪失や歯周炎と認知機能障害との間には異なる因果関係がある可能性も含めて、口腔内の健康不良と認知症との間のもっともらしい因果関係を明らかにしている。

結論

歯の喪失、むし歯、歯周病などの口腔内の健康不良は、食生活の変化、栄養失調、脳卒中やアルツハイマー病のリスク増加に関連した全身性の炎症反応を介して認知機能障害の発症に寄与しているとは認識されていない危険因子である可能性がある。このようなエビデンスの増加は、高齢者の認知機能障害の原因となる可能性のある経路に対する歯周病感染の臨床的、微生物学的、血清学的マーカーの貢献をよりよく理解するために、歯周病負荷、臨床的口腔保健マーカー、全身性宿主反応を含むマルチモーダルな調査をさらに進めることを正当化するものである。

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