乳がんに対するフィトセラピーと栄養補助食品
Phytotherapy and Nutritional Supplements on Breast Cancer

図1　統合的腫瘍学の構成要素（[16]より引用）

乳がん患者が報告するCAMの普及理由は多岐にわたり、[12,19] 免疫系の活性化、がんの治癒、従来のがん治療の副作用に伴う症状の緩和、QOLの向上、疾病コントロールの認識向上、再発予防と生存期間の延長などが含まれる。その結果、患者は積極的に行動し、自律性を獲得しようとする[23]。

しかしながら、腫瘍学的経過（すなわち、生命を脅かす疾患）における特定のCAM法の使用は問題となる可能性があり、特に、一般的に起こっているように、患者がそれらを任意に使用し、その情報を腫瘍医に報告しない場合には、患者の健康に対するいくつかの実質的リスクが発生しうる[19,24-26]。これは主に、植物療法製品や栄養補助食品など、化学療法や内分泌・ホルモン療法のアプローチと干渉・相互作用する、あるいは固有の毒性やその他の悪影響を有するCAMの推奨や治療について言えることである。このような相互作用は有益である可能性もあるが、状況によっては、CAMと従来の医薬のアプローチの併用が妥協または対立し、薬物毒性を増強したり効果を低下させたりする可能性がある[27]。よく知られた例として、植物性エストロゲンがあり、内分泌療法を中和する可能性がある。そのため、従来の治療期間中にその使用を一時的に調整する必要があるCAM様式もある[28]。さらに、CAM法の中でも、乳がん患者ではこれらの天然物の消費者が最も多く[19,24]、これはおそらく「天然」製品は従来の処方薬よりも毒性が低いという仮定によるものである[29]。したがって、今日、患者が自分の健康に関して主体的な役割を担っていることに鑑み、臨床家と患者を指導し支援するための統合医療に関する報告が極めて重要である。その目的は、CAMと従来の医療を組み合わせる際の臨床・医療成果を向上させ、CAMの手法や製剤の誤用を防止することである。また、有害な相互作用を防ぎ、病気に対する個人のコントロールを豊かにすることである。

乳がん治療薬としての栄養補助食品および植物化学物質の集中的な調査に基づき、本研究の目的は、乳がん患者に使用される最も一般的な植物治療薬および栄養補助食品に関する利用可能な科学情報をまとめ、検討することである。そのため、最近の科学的エビデンス研究（システミックレビューや臨床調査研究など）を参照し、有効性、安全性、臨床データの限界に関する臨床的関連性と検証された結果を報告するものである。

2.方法論

このレビューを作成するために、PubMed（MEDLINEで索引付け）とISI Web of Scienceを以下のキーワードで検索した：乳がん、植物療法，サプリメント，CAM，統合医療， Echinacea， Tabebuia impetiginosa，Salvia，Uncaria， Allium sativum L…,Linum usitatissimum; Curcuma; Camellia sinensis; Ginseng; Cimicifuga racemosa; Viscum album;vitamins; antioxidants; vitamin A;β-carotene; vitamin C; vitamin E; vitamin D; selenium, calcium; B complex; omega 3.植物については、ラテン語の名称と一般的な俗称の両方を検索戦略として考慮した。さらに、教科書を調べ、関連するレビューの参考文献リストも精査された。文献検索は 2000年から2017年3月までの期間に限定された。このレビューでは、システマティックレビュー、メタアナリシス、 生体内試験および関連する細胞株研究が検討された。

3.フィトセラピー

がん患者に使用されるCAMのうち、ハーブ製剤またはフィトセラピーは、最も一般的で最も古くから使用されている治療法である[30]。ほとんどの場合、患者は自己投薬のために植物製品を使用する。これは、植物のすべてまたは一部に由来する製品を使用するもので、アジア、アフリカ、ヨーロッパ、アメリカを含む世界中のすべての文明で一般的に行われている。ハーブ製剤は、様々な植物の潜在的な有効成分により、他の補完療法よりも副作用や治療相互作用のリスクが高い可能性がある。にもかかわらず、植物療法製品は、従来の医薬品に要求される科学的厳密さでテストされておらず、純度や効能の証明書によって管理されていない[3]。

薬用植物が、効果的で安価な新規化学療法用合成物質の供給源であるという認識は、ここ数十年で高まっており、多くの研究者がこの有望な分野に着目して研究を進めている[31]。癌の領域では、生薬の生物学的効果は、[7] 解毒や洗浄を高めることによる悪性腫瘍からの防御、いくつかのホルモンや酵素の作用の修正、化学療法や放射線療法の副作用や合併症の軽減、身体の免疫細胞の機能の改善（すなわち、インターロイキン、インターフェロン、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子などのサイトカインの生産を刺激する）などが挙げられる。

植物療法製品を使用する理由には、[3]病気の症状を軽くするため、および病気を予防するため（例えば、ニンニクには有機硫黄化合物が多く含まれており、動物で癌を予防することが実験的に証明されている[32]）などがある。

探索的分析を用いたプロスペクティブ研究では、乳がんの長期生存者（少なくとも10年間）における植物療法関連製品の使用が、劣った生存率およびより悪い身体的要素スコアと関連していることを示すいくつかの証拠が見いだされた[30]。この研究に参加した長期（少なくとも10年間）の乳がん生存者において最も頻繁に使用された植物療法製品は、 エキナセア、ハーブティー、およびイチョウ葉であった。著者らは、死亡率解析のための死亡者数が少ないこと、植物治療薬の使用開始時期、期間、適用に関する情報が不足していることなど、この研究の限界を報告している。別の研究において、McLayら[33] は、治療中の乳がん患者の38%（合計360件のアンケートにおいて）が、補助内分泌療法（例、タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）と相互作用する可能性のあるハーブ製剤（エキナケア、ザクロ、ペパーミント、カモマイル、グレープフルーツ、ガーリック、ジンセン）を使用すると報告している。アフリカ系アメリカ人（Black Women’s Health Study）では、ニンニク、イチョウ、 エキナセアが最も頻繁にフィトテラピー製品として使用されていた[34]。

3.1.エキナセア

エキナセアは、 キク科の植物で、古くから薬用として利用されてきた歴史がある。北アメリカ東部および中央部の固有種であり、ヨーロッパでも栽培されている。 エキナセアには3つの異なる種があり、植物療法製品として使用することができる。 Echinacea purpurea、Echinacea angustifolia、および Echinacea pallidaです[3]。

エキナセアの抗がん剤としての可能性を、リンパ球の活性を促進することで免疫刺激剤として働き、食作用やナチュラルキラー細胞の活性、インターフェロン産生を誘導するフラボノイドの豊富な含有量に基づいて正当化する著者もいた[35]。

乳がん患者における エキナセアの利用を示唆する研究[30,33,34]があるものの、この種のがんに対する効果を実証した研究は、 試験管内試験 でもそれほど多くない。Drigginsらは、 Echinacea pallidaがBT-549哺乳類乳がん細胞の成長率を低下させるにもかかわらず、その効果は Echinacea purpureaと比較して有意に低いことを検証した[36]。Huntimerと共同研究者は、 エキナセア・アングスティフォリアの根を使用し、MCF-7ヒト乳がん細胞株においてドキソルビシン（すなわち、細胞毒性剤）と組み合わせた場合の活性を評価した[37]。この研究は、 エキナセアの異なる成分がMCF-7細胞増殖に異なる効果を持ち、抗がん剤で処理した細胞に干渉し、ドキソルビシンが存在するにもかかわらず細胞増殖に影響を与える（すなわち、ドキソルビシンの細胞殺傷活性を打ち消す）可能性があることを明らかにした。この効果に基づき、著者らは、漢方薬が他の化学療法剤との相互作用についてより詳細に調べる必要があることを示唆している。 エキナセアは、 試験管内試験とヒトの両方でシトクロムP450 3A4アイソザイムシステムを誘発する[38,39]。この酵素系は、多くの化学療法剤の代謝に関与している。Goeyらは、市販の エキナセア・プルプレア抽出物（A. Vogel Echinaforce®, Biohorma BV, Elburg, Netherlands）の推奨用量およびスケジュールは、ドセタキセルの薬物動態と相互作用せず、この併用は安全に使用できることを実証した[40]（PHP 2012）。他の治療適応症の中でも、ドセタキセルは局所進行性または転移性乳がんの治療薬として承認されている。放射線療法の望ましくない影響（例えば、白血球減少症）を軽減するための エキナセアの使用の利点は不明である[41]。したがって、がん管理に関連する エキナセアの推奨を支持または反論するためには、より多くの臨床的証拠が重要である。

エキナセアは比較的安全と思われるが、休みなく長期間（すなわち、8週間以上）使用すると、肝臓障害を引き起こしたり、免疫系を抑制したりすることがある[42]。したがって、肝障害のある患者や、肝毒性を引き起こす可能性のある薬剤（例：いくつかの化学療法剤）を服用している患者は、 エキナセアの使用を避ける必要がある。

3.2.ラパッチョ

ラパチョの木、またはパウダルコは、ビャクダン科の Tabebuia impetiginosaMartius ex DC種の通称である。アマゾンの熱帯雨林をはじめとする南米や中南米の地域に自生する樹木である。パウダルコは、殺菌、抗菌、抗ウイルス、抗炎症、抗癌などのさまざまな生理作用があるため、何世紀にもわたって伝統的な薬として使用されてきた[43]。特に、乳癌を含む多くの 試験管内試験癌細胞株に対するβ-lapachone（すなわち、ラパチョの成分）の抗腫瘍活性には、免疫系を強化する作用による特別な注意が払われている[44,45]。

ラパチョの健康効果に関する臨床的な証拠は、第I相および第II相臨床試験における潜在的な抗がん作用に関連する研究に限定されている[46]。しかし、この効果は臨床試験で裏付けられなかった[43]。食品医薬品局（FDA）は、「癌の状態や症状を緩和するために」という以下の推奨事項で栄養補助食品として登録した。

基礎となるメカニズムは研究中であるが[47]、乳癌細胞株を含むいくつかの癌細胞に対する細胞毒性作用が確認されている[45、48、49]。β-ラパコンはまた、電離放射線に対する異なる癌細胞株の反応を感作し[50,51]、この従来の癌治療と相乗的に相互作用する。Beyと共同研究者は、β-ラパコンと放射線の組み合わせがヒト乳腺上皮細胞（HMEC 1585）に対して相乗効果を発揮し、その際、β-ラパコンはDNA修復を阻害することにより細胞を放射線に対して感作し、放射線は腫瘍細胞においてβ-ラパコンを不安定なセミキノンレベルまで還元する酸化還元酵素の増加により細胞をβ-ラパコンに対して感作させることを明らかにした[51]（pp.

ラパチョの毒性問題に関しては、限られたデータしかなく、正常なヒト組織に対するβ-ラパチョンの毒性を評価し、最適な投与量範囲を確立するために、より多くの臨床試験が必要である[52]。 Tabebuia impetiginosa茶は一般的に安全であると浮上し、FDA規制分類の「一般に安全と認められる」（GRAS）ステータスを持っている。最近、Lemosら[53]は、比較的高い用量範囲でラットにおける遺伝毒性効果を実証した。この植物性製品の最も重要な相互作用は、ビタミンKの生物学的サイクルへの干渉に言及している[46]。また、市販されているハーブ製品の品質と組成が様々であることに注意することも重要である。

3.3.サルビア

Salviaは Labiatae 科の最大かつ最も重要な属である[89]。この属には、観賞用だけでなく、野生種や栽培された薬用種（例えば、 Salvia bracteataや Salvia rubifoliaなど）も含まれる。 サルビアは、二次代謝産物（フラボノイド、ジテルペノイド、揮発性油、タンニンなど）に高い多様性があり、文献に報告されている複数の薬理効果を正当化している[90]。

乳がんにおいては、様々な樹種が 試験管内試験で抗増殖活性を持つことが検討された。Abu-Dahab ら[90] は、 S. syriaca、 S. fruticosa、および S. horminumの3 種のエタノール抽出物が、正常ヒト歯周線維芽細胞に対する毒性を最小限に抑えながら、エストロゲン受容体（ER）陽性乳がん細胞株に対して選択的な抗増殖活性を示すことを明らかにした。安全で選択的な作用から、著者らはこれらの サルビア種を有望な植物由来の抗癌剤として使用することを提案した。他の種も有望な結果を示した。 S. trilobaと S. dominicaエタノール抽出物は、プロアポトーシス細胞毒性メカニズムを介して乳房腺癌細胞株（MCF7、エストロゲン受容体陽性）およびヒト乳管上皮腫瘍細胞株（T47D）に対する抗増殖作用を示した[91]。 S. miltiorrhiza（漢方薬として広く用いられている丹参）は、MCF-7乳房細胞株の増殖に強い抑制効果を示し、Aktリン酸化およびp27レベルの調節を介してG1期での細胞周期の遅延を誘導した[92]。著者らはまた、HER2を過剰発現しているMCF-7 HER2細胞株を用いた。HER2（すなわち、ヒト上皮成長因子受容体2型）は、受容体チロシンキナーゼであり、腫瘍細胞増殖につながるシグナル伝達経路に関与している。HER2は乳がんの高い割合（25〜30%）で過剰発現しており、その過剰発現は、攻撃的な腫瘍、高い転移・再発率、予後不良、治療の制限（ほとんどの場合、タモキシフェンなどの内分泌療法に耐性化）と関連している[93、94]。MCF-7 HER2細胞は、Danshenの作用に対してより抵抗性であった。

丹泉抽出物には、タンシノン（I、IIA、およびIIB）、クリプトタンシノン、イソクリプトタンシノン、ミルティロン、タンシノール（IおよびII）、サルビオールなどのジテルペンキノンおよびフェノール酸誘導体が含まれている[95]。これらの化合物は抗酸化剤であり、脂質の過酸化から保護する。これらの化合物のいくつかは丹心から単離され、時には合成され、乳癌を含む多様な癌細胞株に対して 試験管内試験の細胞毒性活性が試験されてきた[96–99]。ER陽性のヒト癌細胞株のin vitro阻害の他に、Wangと共同研究者は、ネオタンシンラクトンがクエン酸タモキシフェンより強力で、より選択的であることを証明した[96]。この分野では、ヒト乳房浸潤性乳管癌を直視下で飼育したマウスに対する抗癌活性を報告した 生体内試験研究は1件のみであり、化合物tanshinone II AはER陽性乳癌細胞の 試験管内試験増殖を強く阻害し、 生体内試験ではER陰性乳癌の成長を阻害した[95]。癌細胞の細胞周期調節、細胞増殖、アポトーシス、シグナル伝達、転写調節、血管新生、浸潤能、転移能に関わる複数の遺伝子のアップレギュレーションとダウンレギュレーションによる癌細胞の増殖抑制とアポトーシス誘導は、この化合物の抗癌作用を一部説明できると思われる。乳がん治療において、化学療法耐性は大きな問題である。Caiらは、ヒト乳がんパクリタキセル耐性細胞株におけるサルビアノール酸A（すなわち、 Salvia miltiorrhizaからのフェノール活性化合物エキス）の逆転機構を報告し、化学療法剤の感受性を促進させた[100]。別の研究において、著者らは、タンシノンII Aが、低酸素誘導因子1αの発現のダウンレギュレーションを介して、乳がん細胞株におけるドキソルビシンに対する低酸素誘導化学療法抵抗性と上皮間葉転換を改善することを証明した[101]。しかしながら、これらの成果を支持するためには、 生体内試験での研究が必要である。

Wongらは臨床試験を行い、 Coriolus versicolor（雲子、50 mg/kg体重、100%ポリサッカロペプチド）と Salvia miltiorrhiza（丹参、20 mg/kg体重）の共投与は、治療後の乳がん患者の免疫機能を改善する有望なアプローチであると結論付けた[54]。6カ月間補給した患者は、T-ヘルパーリンパ球の絶対数、T-ヘルパー/Tサプレッサーおよび細胞傷害性リンパ球の比率、B-リンパ球の割合および絶対数が有意に上昇し、血漿sIL-2R濃度が低下した。他の臨床試験では、 Salvia miltiorrhizaエキスの静脈内投与は、アニソダミン投与と同様に乳房切除後の皮膚フラップの虚血と壊死を軽減することができたが、副作用はなかった[55]。

3.4.ウンカリア

キャッツクローとして一般的に知られている、南米北部に生息するアカネ科の Uncaria guianensisとUncaria tomentosaの2種も、その免疫刺激作用と抗酸化作用により、乳がん患者を含む薬効が期待されている[102]。この植物製品は、薬理作用において補完的および／または相乗的であり得る配糖体、タンニン、フラボノイドおよびステロール画分などの植物化学物質の複雑な組み合わせを含んでいる[3]。これらの成分のいくつかは、五環系オキシンドールアルカロイドのように、いくつかの癌細胞に対して選択的な静菌/殺細胞性を示すことができる[103]。

いくつかの研究は、乳房細胞株におけるキャッツクローの 試験管内試験での有効性を明らかにしたが[102,249]、抗癌剤として ウンカリア種を調査する臨床試験は存在しない。このテーマで何らかの結論を出すには、動物モデルや主にヒトでより多くの研究を行うことが基本である。

Uncaria tomentosaを利用することは、従来の癌治療、すなわち化学療法の場合に関連する副作用を最小限に抑えるための有益なアプローチであると思われる。この Uncaria種の使用は、DNA修復を刺激し[250]、化学療法剤による突然変異や細胞損傷を防ぎ[251]、骨髄形成[252、253]を促進することができる。 U. tomentosaの水性抽出物はまた、健康な動物で8週間の期間中に白血球数を改善することが証明され[254]、ドキソルビシン誘発好中球減少の10日後[251]。さらに、キャッツクローの抽出物または分画は、免疫系の活動を調節する[254,255]。これらの前臨床データは、無作為化臨床試験で証明された。Santos Araujo Mdoらは、FAC（Fluorouracil、Doxorubicin、Cyclophosphamide）として知られる治療レジメンを受けた浸潤性乳管癌ステージIIと診断された患者に、 U. tomentosa乾燥エタノール抽出物を300 mg/日使用した[56]。乳がん患者に対するこの補助療法は、がん化学療法によって誘発された好中球減少症からの回復に安全かつ有効であった。この試験で使用された用量は経験的なもので、著者らが異なる溶媒抽出物、ひいては異なるフィトケミカルを使用した他の（がん関連ではない）臨床試験で投与された用量に基づいている。したがって、より多くの臨床試験により、キャッツクローを補助化学療法剤として使用するための最適な投与量範囲を特定する必要がある。

Budánらは、長期実験動物モデルにおいて、異なる植物療法（例えば、 Uncaria guianensis、 Uncaria tomentosa、 Tabebuia avellanedaeの樹皮を含むドラゴンティーのクラエ）の組み合わせが化学予防剤として作用することを示した[256]。

安全性に関しては、C-Med-100と名付けられた U. tomentosaの市販の水性抽出物の使用に関連する毒性は、ヒトのボランティアを使用した臨床試験で報告されていない。 ウンカリアの用量は、250mgまたは350mg/日を8週間、2×350mg/日を2カ月間使用する試験で異なっていた[250,257]。

キャッツクローは、下痢や緩い便、血圧低下などの副作用を引き起こす可能性があるが、使用を続けることで減少する傾向がある。しかし、キャッツクローが免疫系を抑制することを目的とした薬剤（例：シクロスポリン）や臓器移植後に処方される他の薬剤と相互作用する可能性があると報告した文献もある。この情報はまだ科学的に証明される必要がある。 In vivoラット研究では、キャッツクローは非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）に起因する胃腸障害から保護し、血小板凝集を減少させ、抗凝固剤の効果を高める可能性があることが実証された[103]。

3.5.アリウム・サティバムL

一般にニンニクとして知られるAllium sativumは、S-アリル-システイン、ジアリルジスルフィド、ジアリルトリスルフィド、メチルアリルトリスルフィドなどの高い硫黄含有量の異なる生物学的有用二次代謝物を呈する[258]。ニンニクはまた、アルギニン、オリゴ糖、フラボノイド、セレン（すなわち細胞性抗酸化物質）などの他の有益な化合物を含んでいる[259]。ニンニクの主な有効成分である有機硫黄化合物は、乳癌の癌予防・治療薬として大きな注目を集めている[260–263]。これらのニンニク由来の成分のうち、油溶性化合物は水溶性化合物よりも乳がんの抑制効果が高い[264]。ニンニク含有化合物の抗がん作用には、化学発がん物質を解毒する代謝酵素の活性化、DNA付加体形成の抑制、活性酸素の生成抑制、アポトーシス誘導、細胞周期進行およびシグナル伝達修飾の調節などのメカニズムが関与していると考えられている[264]。紹介した研究はすべて実験的な乳がん細胞株を用いたものであり、他の研究は抗がん作用を 生体内試験モデルに拡張しており[265,266]、臨床試験の文献は存在しない。例えば、Liu ら[260] は、ニンニクに含まれるほとんどの硫黄原子を持つ天然の有機硫黄化合物であるジアリルトリスルフィドが乳癌細胞株（MDA-MB-231 細胞および HS 578t 細胞）の移動および侵入を抑制することを示し、その抑制効果は核因子カッパ (NF-κB, 抗アポトーシス蛋白の発現を制御する転写因子）および ERK/MAPK (i.e….)の転写活性を低下させることと関連していると示唆している。細胞生存に関与する主要なキナーゼ）のシグナル伝達経路を阻害する。多くの悪性腫瘍では、構成的なNF活性化が起こり、その結果、炎症、増殖、アポトーシスに対する抵抗性、浸潤などが起こっている[267]。これらの著者らは、乳癌の予防や治療のためには、 生体内試験で10μMのジアリルトリスルフィドの濃度を達成する必要があると報告している。Chandra-Kuntalと共同研究者は、ヒト乳癌細胞（MCF-7とMDA-MB-231）を用いて、ジアリルトリスルフィド化合物の抗癌効果における活性酸素種の重要な役割を立証した。エストロゲン受容体陰性のヒト乳癌細胞株（MDA-MB-231）を用いて、中川ら[266] は、ジアリルジスルフィドが乳癌抑制物質であるエイコサペンタエン酸の効果を相乗させ、強力な乳癌刺激物質であるリノール酸の効果を拮抗させると報告している。ジアリルトリスルフィドは、エストロゲン非依存性MDA-MB-231およびエストロゲン依存性MCF-7乳がん細胞のADAM10およびADAM17（異常細胞の代謝に関与するプロテアーゼで、その高発現は乳がん患者の無病生存率の低下に関連）の発現を阻害して乳がん細胞の増殖抑制を促すようだ[268]。

がんの予防という点では、Wargovichらは、乳腺を含む実験的に誘発されたがんに対して、ニンニクの成分が強力な化学予防作用を示すことを示した[32]。

ニンニクはシトクロムP450 3A4活性に影響を与えるにもかかわらず、Coxらは、ニンニクの補給はドセタキセルの体内動態に有意な影響を与えないが、 CYP3A5∗1A対立遺伝子（すべてのアフリカ系アメリカ人に存在）を有する患者では、ドセタキセルのクリアランスが減少する可能性があると示した[58]。

イラン北西部で行われた症例対照研究は、食事による アリウム摂取と乳がんリスクとの関連を見出すことを目的としたものである。本研究では、病理組織学的に乳がん（グレードIIまたはIII、臨床病期IIまたはIII）と診断され、食事頻度を検証したアンケートに回答した女性285人（25～65歳）を対象とした。ニンニクとネギの高い消費に関連する乳がんリスクの低下と、調理済みタマネギの高い消費に関連するリスクの上昇が認められた[57]。

相互作用は報告されていない。理論的には、ニンニクは抗凝固剤、アスピリン、抗血小板剤との出血を増加させる可能性がある[269]。

3.6.Linum usitatissimum

Linum usitatissimum（亜麻仁）は、植物エストロゲンであるリグナン、すなわちsecoisolariciresinol diglucosideを含むことで知られており、このリグナンは大腸での細菌発酵によって哺乳類のリグナン（エンテロラクトンおよびエンテロディオール）に変換される[270]。この細菌による変換は、亜麻仁の抗がん作用に有益な影響を与える[271]。エストロゲンとの構造的類似性に基づき、哺乳類のリグナン代謝産物はエストロゲン受容体に付着し、エストロゲン刺激乳癌の成長を阻害することができる[3]。亜麻仁は、エストロゲン代謝、エストロゲン受容体および上皮成長因子受容体シグナル伝達経路を調節することができる[272]。亜麻仁はまた、主にα-リノレン酸に富む油（すなわち、n-3系多価不飽和脂肪酸）を40%まで含んでいる。

しかし、亜麻仁とその化合物が乳がんリスクの低減に有効だろうか、抗増殖性を示すか、従来のがん治療と有益に相互作用するかなど、いくつかの疑問が残され、議論されている。

2013年、カナダの研究により、亜麻仁の摂取だけで乳がんの予防につながることが明らかになった[59]。

In vitroの研究では、亜麻仁はアポトーシスを誘導し、ヒト乳癌細胞の増殖を抑制することが示された[273-276]。動物モデルでは、亜麻仁、secoisolariciresinol diglucoside、および亜麻仁油が乳癌の成長を抑制することが示された[277-279]。さらに、げっ歯類を用いた実験的研究により、亜麻仁の食餌封入は、マウスの異なる異種移植乳腺癌において抗増殖効果を有することが実証された[280-282]。例えば、Chenらは、マウスモデルにおける亜麻仁食は、乳房腫瘍の成長を用量依存的に阻害することを証明した[283]。さらに、亜麻仁は、転移および腫瘍の血管新生を減少させることにも寄与した[60,279,284]。

動物モデルを用いた実験的研究は文献上多数あるが、ヒトの乳がんに対する亜麻仁の影響に関する研究は少なく、ヒトにおいて亜麻仁に抗がん作用があるかどうかを評価するには、さらなる臨床試験が必要とされている。亜麻仁が悪影響を及ぼすことを明らかにした研究はない。例えば、二重盲検ランダム化比較臨床試験において、食事性亜麻仁は、閉経後乳癌患者における腫瘍増殖の減少および腫瘍生物学的マーカーの変化を伴う顕著な保護作用を示した[285]。Buckと共同研究者[63,286]も、乳癌の閉経後患者の生存率における亜麻仁摂取と高い血清リグナンレベルの有益な効果を報告している。

化学療法における亜麻仁の相互作用を考慮し、Chen らは、亜麻仁のn-3 脂肪酸を豊富に含む子葉画分が、単独およびタモキシフェンとの併用で、ER 陽性ヒト乳腫の成長を抑え、この化学療法剤の効果を高めることを示した[280]（※1）。いくつかの研究は、亜麻仁とタモキシフェンの併用による腫瘍の血管新生の減少[60,61]、亜麻仁とドキソルビシンによる腫瘍細胞のアポトーシス[287]を報告している。最近の研究において、Mansonらは、食餌性亜麻仁が最小限の腫瘍縮小効果を示し、トラスツズマブ（HER2過剰発現乳癌の第一選択療法として用いられる組み換えヒト化モノクローナル抗体）の作用を妨げないが、HER2過剰発現ヒト乳癌を定着させたアチミックマウスにおける生存率を高めることを報告した[288]。しかしながら、トラスツズマブと組み合わせた亜麻仁油の使用は、トラスツズマブ単独と比較して、このモノクローナル抗体の低用量の効果、すなわち、無胸腺マウスのHER2過剰発現乳癌（BT-474）に対する腫瘍サイズと細胞増殖の減少およびアポトーシスの増加を増加させた[289]。著者は、トラスツズマブ治療を受けている閉経前女性の補完的治療として亜麻仁油を使用し、投与量を減らし、したがって、副作用を下げ、生存率を高める可能性があることを示唆している。しかし、これらの推奨は、臨床試験を通じて確認されるべきものである。亜麻仁とアロマターゼ阻害剤（モデル薬としてアナストロゾールを使用）の使用についても、MaCannと共同研究者がエストロゲン受容体陽性乳癌の閉経後女性からの生検と切除標本を用いて研究した[62]。それにもかかわらず、結果はアロマターゼ阻害剤活性に対する強い効果を支持しなかったが、アナストロゾールが亜麻仁の有益な効果を減少させる可能性があることを示唆した。

さらに、Chenらは、乳がん患者において、亜麻仁の成分（secoisolariciresinol diglucosideおよび油）がタモキシフェンによって誘発される骨の健康に対するポジティブな効果（すなわち、骨ミネラル量および密度の増加）を減衰させないことを検証した[290]。

現在のエビデンスに基づけば、亜麻仁およびその成分は、乳がんのリスク低減および治療に安全かつ有効である。それにもかかわらず、亜麻仁の使用は腸閉塞と出血性疾患と関連している[3]。

3.7.クルクマ・ロンガ

ウコン植物 （Curcuma longa）は、食用スパイスとして食品に広く利用されており、糖尿病や肝障害を含む様々な疾患の治療薬として伝統医学で利用されている[291]。ウコンの活性化合物であるクルクミンは、抗酸化作用を持ち、化学予防、抗増殖、アポトーシス作用により、臨床腫瘍学において有望な薬剤であることが証明されている[292]。

クルクミンは、突然変異誘発、癌遺伝子発現、細胞周期調節、アポトーシス、血管新生、腫瘍の発生、および転移に関与する複数の生物学的経路を調節することができ、これはその抗癌作用を正当化し得る[293]。

クルクミンの抗がん作用に焦点を当てた様々な前臨床研究が、乳がんを含むいくつかのがんモデルで試験されている。 試験管内試験のヒト乳がん細胞株に対するクルクミン単独、化学療法剤との併用による阻害効果が証明されている[294-299]。また、動物モデルでも同様の効果が観察されている。Zhanと共同研究者は[296]、パクリタキセルとクルクミンを組み合わせたマウスモデルで抗腫瘍効果の増加を実証し、乳がん治療におけるこの治療関連の有望な潜在力と基礎的なメカニズムを示唆した。Ferreiraらは、乳がんの異種移植モデルにおいて、腹腔内クルクミン投与を用いた腫瘍の成長および細胞増殖の減少、ならびに血管新生の抑制における有効性を報告した[300]。研究研究は、乳癌細胞におけるクルクミンの抗腫瘍活性の基礎となる異なる分子メカニズム、例えば、NF-＿Bシグナル伝達経路の調節[296、297、301–303]、HER2オンコプロテイン発現、Akt、MAPKのリン酸化、NF-＿Bの発現の減少、BT-474およびSK-BR-3-HR細胞（すなわち、SKI-474およびSKI-3-HRのハーセプチン耐性株）における、クルクミンが乳癌細胞に作用したことによる、抗腫瘍活性に言及していた。のハーセプチン耐性株）[304]、および脂肪酸合成酵素を阻害することによりアポトーシスを誘導した[305]。さらに、一部の著者は、クルクミンが骨ポンチンまたは酢酸メドロキシプロゲステロン誘導VEGF発現を阻害することにより乳房腫瘍の血管新生を抑制することを見出した[306、307]。SoungとChung は、エピガロカテキンガレートとクルクミンの組み合わせが、上皮成長因子受容体の発現を調節することにより、ERα乳癌の 試験管内試験および 生体内試験モデルの両方において有効な結果をもたらすことを示した[308]。

クルクミンは、限られたバイオアベイラビリティと広範な代謝を伴う脂溶性化合物である。一部の研究者は、クルクミンの送達を維持し、ナノテクノロジーやリポソームベースの製剤、クルクミンの合成類似体など、本質的に貧しいバイオアベイラビリティを克服するために、異なる技術的戦略を使用した[309-313]。これらの研究からの結果は、臨床転化のための有望な結果を示した。

癌治療に使用されるクルクミンを評価した臨床試験のほとんどは、大腸癌と膵臓癌に言及している。Bayet-Robert ら[64] は、進行性および転移性乳がん患者におけるドセタキセル化学療法とクルクミンの併用療法に関する臨床第 I 相用量漸増試験を実施した。著者らは、この併用療法の安全性プロファイルを確認し、それはドセタキセルの単剤療法で観察されたものと一致した。さらに、クルクミン／ドセタキセル併用療法は、ドセタキセル単剤療法と比較して、抗腫瘍活性と優れた奏効率を証明した。クルクミンの推奨用量は6.0 g/日、3週間ごとに7日間連続で、ドセタキセルの標準用量と併用し、その実行可能性、安全性、忍容性が証明された。しかし、いくつかの科学的証拠は、食事性クルクミンがヒト乳癌株（MCF-7、MDA-MB-231、およびBT-474）のモデルにおいて化学療法誘発性アポトーシスを阻害することを実証した[314]。評価された化学療法剤は、camptothecin、メクロレタミン、およびドキソルビシン誘発性アポトーシスであった。結論として、化学療法を受けている乳癌患者におけるクルクミン（クルクマを含むサプリメントと摂取食品の両方）の回避を実証するためには、さらなる臨床研究が必要である。

さらに、この植物療法剤は、ヒト被験者において良好な忍容性を有している。したがって、クルクミンは、最も侵攻性の高い乳癌の一つであるトリプルネガティブ乳癌（ER陰性、PR陰性、HER2/neu非発現）の治療における代替無毒化剤とみなすことができる[303]。この乳癌は、癌治療において最も困難な要因であり続けている。

3.8.緑茶

緑茶抽出物は、 Camellia sinensisの蒸し乾燥した葉から調製され、抗酸化特性を持つポリフェノール化合物の大きなグループであるフラボノイドを含んでいる[269]。エピガロカテキン-3-ガレート（EGCG）は、緑茶に最も多く含まれるポリフェノールであり、健康に有益な効果に関する前臨床および臨床研究の焦点となっている[3]。しかし、緑茶ががんの予防に役立つ可能性がある主なメカニズムは認識されていない。

In vitroおよび動物実験では、茶ポリフェノールが腫瘍細胞の増殖を抑制し、アポトーシスを誘導することが実証されている[315,316]。さらに、茶カテキンは、血管新生と腫瘍細胞の浸潤を阻害し、免疫系機能を調節する能力を明らかにした[317]。

緑茶の化学予防の可能性は、動物モデルから得られた一貫した結果と対照的である。乳がんの予防や発生に対する緑茶摂取のエビデンスは、疫学研究によって裏付けられておらず、乳がんにおける緑茶摂取の役割は依然として不明である。ヒトの研究による緑茶抽出物またはそのポリフェノールの抗増殖効果の結果は一貫しておらず、がんの種類に依存する[318]。プロスペクティブな観察研究の系統的レビューとメタアナリシスでは、関連する57の論文で、茶の消費は乳がんを含む一般的な悪性腫瘍のリスクに有意な影響を及ぼさないと結論付けられている[65]。日本で行われたプロスペクティブ・コホート研究では、緑茶の飲用と乳がんのリスクとの間に関連性は認められなかった[66]。しかし 2004年から2005年にかけて中国南東部でZhangらが行ったケースコントロール研究では、緑茶の定期的な摂取は乳がんを予防できると結論づけたにもかかわらず、お茶の摂取と乳がんリスクとの関係を詳しく調べるためにさらなる研究を提案もしている[67]。

追跡調査では、緑茶摂取量の増加によりステージI、II乳がんの再発防止が認められたものの、ステージIII乳がん患者での改善は確認されなかった。早期（IおよびII）癌における乳癌再発の緑茶摂取による予防の可能性は、Seelyらによっても報告された[77]。

特定の茶カテキンへの 生体内曝露をより適切に評価するために、乳癌のリスクに関する緑茶摂取と代謝の事前診断バイオマーカーを組み込んだ研究が2件ある[68、69]。中国のプロスペクティブ・コホートでは、353人の症例と701人の対照者において、尿中の茶カテキンおよびその代謝物を測定し、測定したバイオマーカーの尿中濃度と乳癌リスクとの間に関連性は認められなかった[69]。同様の結果は、血漿中の茶カテキンのバイオマーカー濃度を測定した日本のプロスペクティブ・コホート研究でも得られている[68]。どちらの研究でも、いくつかのバイオマーカーの検出率は20-30%と低く、研究参加者の50%が毎日少なくとも1杯の緑茶を飲むと報告していることから、アッセイの感度についての懸念が高まった。Crewらは、乳がん患者を対象とした経口緑茶抽出物、ポリフェノンE（ポリE）の第IB相無作為化プラセボ対照用量漸増試験から保存した血液／尿を用いて研究を実施した[70]。その結果、EGCGの摂取は、成長因子シグナル伝達、血管新生、および脂質代謝機構に影響を与えることにより、乳がんにおいて予防効果を発揮することが示唆された。

3315人のアジア人女性を含む横断的研究において、毎日の緑茶摂取は、非飲用者と比較して、マンモグラフィー密度の割合が有意に低いことが示された[319]。マンモグラフィー密度は、確立された乳がんリスク因子である。マンモグラフィー密度の差は、主に閉経後の女性で観察された。著者らは、緑茶への長期的な曝露が、乳がんにおける保護的アプローチとして作用する可能性を示唆している。

さらに、緑茶の乳癌に対する影響には、遺伝的要因が重要な役割を果たす可能性がある。すなわち、アンジオテンシン変換酵素遺伝子およびカテコール–O-メチルトランスフェラーゼ遺伝子の遺伝子多型は、おそらく茶ポリフェノールの代謝および排出における個人間差によるものである[71,72]。カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ遺伝子の場合、研究結果に一貫性がない。Wuら[73] は、ロサンゼルス郡のアジア人を対象とした集団ベースのケースコントロール研究を実施し、低活性カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ対立遺伝子を少なくとも1コピー有する女性では、非飲用者に比べて緑茶の摂取が乳癌の有意なリスク低下と関連していることを報告した。高活性カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ対立遺伝子を両方持っている女性では、関連性は認められなかった。中国人集団では、カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ遺伝子型は、お茶の消費と乳がんリスクとの関連に修飾的な効果を示さなかった。

緑茶はまた、化学療法/放射線療法の補助剤として、相加効果または相乗効果とがん治療の副作用の改善による有望な役割を実証している[320]。しかしながら、これらの作用の有効性を確認するためには、さらなる臨床研究が必要である。EGCGは、タモキシフェンの薬物動態を修正し、タモキシフェン耐性乳がん細胞における化学感作を誘導することができる[321]。別の研究では、EGCGとタモキシフェンの共処理は、乳がんマウスモデルを用いて乳がん細胞のアポトーシスを増加させ、腫瘍の成長を抑え、パクリタキセルの細胞毒性を強化した[322]。EGCGはまた、エストロゲン誘導乳がん細胞（例：スニチニブ）に対する抗増殖活性を有し[323]、ステロイド受容体に作用する薬剤（例：タモキシフェン）に対してホルモン応答性腫瘍を感作する[321,324]。Liらは、エストロゲン受容体陰性乳がん細胞におけるEGCGとヒストン脱アセチル化酵素阻害剤トリコスタチンAの共投与による化学増感および相乗的抗がん作用を報告した[325]。Zhangらは、放射線治療を受けている乳がん患者にEGCGを補給する臨床試験を実施した。その結果、EGCGとその代謝物が放射線治療の効果を増強する可能性があることが示された[74]。緑茶はまた、放射線や化学療法の有害な影響から体を保護するようである[7,320]。

Minnesota Green Tea Trialでは、乳腺組織が緻密で乳がんのリスクが高い閉経後の女性1075人が、緑茶エキス（EGCG845mg）またはプラセボを、1年間毎日ランダムに摂取した。また、緑茶の安全性についても検証された。主な結論は、頻度の高い有害事象や重篤な有害事象において、群間で統計的に有意な差はなかったが、EGCGの摂取は、吐き気、皮膚疾患、アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇の高い発生率をもたらすというものだった[75].

Lazzeroniら[76]は、乳がん患者におけるEGCGの組織分布を調べ、細胞増殖に対する効果を評価した。300gの茶カテキン抽出物フィトソーム（EGCG 44.9 mgに相当）の摂取により、EGCGのバイオアベイラビリティが上昇し、乳がん組織で検出可能で、乳がん組織に対する抗増殖作用を明らかにする腫瘍循環バイオマーカーの減少に関連していることが示された。

現在のデータに基づくと、がんの予防として推奨する前に、緑茶ポリフェノールの有効性に焦点を当てた大規模な無作為化介入試験が必要である。

既知の矛盾は報告されていない。緑茶は何千年もの間、安全に消費されていた。最近、肝臓への毒性が報告された。しかし、これはおそらく植物に含まれる汚染物質の存在に関連していると思われる。

3.9.高麗人参

高麗人参の総称は、 Panax ginsengや Panax japonicus（すなわち、アジア人参）および Panax quinquefoliusL.（アメリカ人参）などの Panax属に属する植物のいくつかの種を包含している[269]。近年、高麗人参は欧米諸国で人気を博しており、ドイツ、オーストリア、イギリスの薬局方に含まれている[326]。アメリカでは、高麗人参は2番目に売れているハーブサプリメントだが、食品医薬品局によって承認された医薬品ではない[327-329]。高麗人参は様々な活性化合物の複雑な混合物を呈するが、主な薬理活性成分は根に含まれるジンセノサイドとして知られるトリテルペン型サポニンである。したがって、乾燥した根は、乳癌を含む様々な有益な効果により伝統的な薬物で使用されている[330,331]。しかし、乳がん患者における臨床的意義は十分に検討されておらず、いくつかの乖離が報告されている。

乳癌における高麗人参エキスまたはその活性成分の抗癌剤としての有望な利用がいくつかの 試験管内試験研究で証明されているにもかかわらず[332,333]、文献上では動物実験は見つかっていない。高麗人参の成分または代謝物が抗増殖効果を発揮するメカニズムについては、いくつかの研究調査で報告されており、最近のレビュー論文で再開されている[334]。これらの化合物は、炎症、酸化ストレス、血管新生、転移、およびがん細胞の幹／前駆体的性質に関連するシグナル伝達経路を調節することができる。例えば、ジンセノサイドRp1は、乳癌細胞においてインスリン様成長因子1受容体（IGF-1R）／Akt経路を阻害する[332]。さらに、ジンセノサイドRp 1は、サイクルアレストおよびアポトーシスを誘導することも実証された。Kwak らは、高麗人参サポゲニンおよびその誘導体のMDA-MB-231 ヒト乳がん細胞（トリプルネガティブ乳がんのモデル）の増殖に対する抑制効果を研究した[333]。20(S)-Protopanaxadiol は、Taxol（化学療法剤）と同等のIC50（halfmaximal inhibitory concentration）を示し、乳がん細胞のカスパーゼ依存性アポトーシスを刺激することで作用した。また、加熱処理した高麗人参の主要な活性化合物の一つであるジンセノサイドRg 3が、NF-ᦛシグナルを阻害することによってMDA-MB 231細胞のアポトーシスを誘導する能力も確認された[335,336]。

高麗人参の癌に対する特異的な効果は、MDR-1のRNAレベルのダウンレギュレーションを通じて、gemcitabine（代謝拮抗剤）、シスプラチン（アルキル化剤）、パクリタキセル（植物アルカロイドに属するタキサン剤）、エピルビシン（抗生物質）などの様々な化学抗癌剤に対する乳癌細胞の感度を高めることである[337].

高麗人参は癌患者によく使用されているが、高麗人参と化学療法剤の関連性についての臨床試験はわずかしか行われていない。高麗人参単独ではなく、勝毎処方（すなわち、紅参、ユリ根、モクレン果実を含む中国の伝統的な高麗人参製剤）を用いた臨床第 II 相試験では、乳がん患者の免疫学的改善が報告された[78]。

ヒトにおける高麗人参の使用に関連する有益な効果としては、自然エネルギーの維持、身体的、化学的、生物学的パフォーマンスの改善、気分および一般的な活力と免疫機能の向上などが挙げられる[326、338]。これらの肯定的な結果は、その「アダプトゲン」特性に起因するものだが、乳がん患者における高麗人参の効果に関する知見はまちまちである。Bao ら[79] は、乳がん生存者におけるQOLと診断後の高麗人参使用との間に何らかの関連を検出するためにShanghai Breast Cancer Survival Study（上海乳がん生存研究）を実施した。著者らは、いかなる改善も見いだせなかった。別の研究では、Cui 氏と共同研究者は、高麗人参の使用は QOLのスコア、すなわち心理的および社会的領域において肯定的であると報告した[80]。著者らは、研究のデザインおよび乳がん生存者における高麗人参の使用量の違いによる反応のばらつきを説明した。

にもかかわらず、有効性を示す証拠は乏しい。科学者や医療消費者に情報を提供するためには、十分に設計された臨床試験が必要である。さらに、がん患者にとっては、がん治療が成功すれば長寿になるため、症状や副作用の治療は非常に重要である。そして、この問題に関しては、高麗人参の使用に関してもエビデンスが必要である。

高麗人参は小児は避けるべきであり、血圧の薬、血液をサラサラにする薬、ホルモン剤、インスリンなどを服用している患者は、薬物とハーブの相互作用が考えられるため、ある程度慎重に使用すべきである（米国癌協会による勧告）[3]。高麗人参は比較的無毒だが、高用量（すなわち、1日3g以上の高麗人参の根）であれば、不眠、神経興奮、頭痛、吐き気などの有害な症状をもたらすことがある。高麗人参はステロイド/ホルモン様作用を示すことがあるので、乳がんまたは子宮内膜がんを患っている女性では、その使用に特別な注意を払うことが推奨される[7,339]。

3.10.ブラックコホシュ

ブラックコホシュは、 Cimicifuga racemosaまたは Actaea racemosa（キンポウゲ科）としても知られ、月経前症候群、月経困難症、更年期症状などの女性の健康問題に頻繁に使用される人気の植物療法製品である[3,340]。9つのプラセボ対照臨床試験の最近のメタアナリシスでは、更年期症状の緩和における使用の有効性が確認されている[341]。

この植物は有名な特許薬 Lydia Pinkham’s Vegetable Compoundに含まれ、19世紀の薬局方に記載されている[342]。ブラックコホシュには、選択的なエストロゲン受容体モジュレーター特性を持つ未同定の物質が含まれているが、トリテルペン配糖体がその生物学的効果にとって重要な構成要素であると推測されている[342]。

乳がん細胞株を培養した 試験管内試験試験や、ブラックコホシュの化学予防や抗がん剤としての効果を評価した 生体内試験動物試験については、文献上ほとんど報告されていない。シクロアルタン・トリテルペノイドは、Raf/MEK/ERKシグナル経路およびAktリン酸化[343] またはNF–κBシグナル経路を介して、ミトコンドリアのアポトーシスおよび細胞周期停止を誘導した[344]。アクテインは、内皮細胞の増殖を抑制し、遊走および運動性を低下させることにより、血管新生作用を明らかにした（試験管内試験）。アクテインの10 mg/kgの7日間経口投与は、血管形成を阻害し、28日間のアクテインの経口投与（10-15 mg/kg）は、マウス4T1乳房腫瘍のサイズおよび肺と肝臓への転移を減少させた[345]。しかしながら、いくつかの矛盾する結論が示されている。例えば、Einbondらは、ブラックコホシュのトリテルペン配糖体およびアクテインをリポソームに結合させた[346]。このビヒクルは、ヒト乳癌細胞に対するアクテインの増殖抑制活性を増加させた。アクテインは、NF-ⅳBおよびMEK経路の調節により抗増殖作用を呈した。雌のSprague-Dawleyラットを用いて、Weissensteinらは、ブラックコホシュがその免疫組織化学的効果により、乳腺癌の化学予防剤または化学療法剤となり得ることを示唆した[347]。しかし、Davisと共同研究者は、ブラックコホシュがHER2（+）乳がんに類似しているために使用されるMMTV-neuマウスモデルにおいて、転移性乳腺がんを増加させる可能性があることを示唆した[348]。

ブラックコホシュは、その曖昧なエストロゲン活性または抗エストロゲン活性のために、乳がん患者の間で使用される最も議論の多い自然療法の一つであり、その使用の安全性についてかなりの議論を探る文献上の多くの研究[349]がある。エストロゲン過剰の条件下では、この植物の有効成分は、ERの競合的阻害のメカニズムによってエストロゲン拮抗薬として作用する可能性がある。しかし、低エストロゲンの存在下では、活性成分は弱いアゴニストとして作用する可能性がある[350–352]。ブラックコホシュがエストロゲン活性を示す場合、主に抗エストロゲン療法を受けている女性において、乳がんリスクまたは再発に潜在的に負の結果をもたらす可能性がある[353]。しかし、Fritzと共同研究者は、乳癌におけるブラックコホシュの使用に関する系統的レビューを実施し、分析したすべての側面で証拠が矛盾していることを発見した[81]。著者らは、現在のエビデンスは、ブラックコホシュと乳がんリスクの増加との関連を支持せず（観察研究の結果）、乳がん患者におけるほてりの軽減に対するブラックコホシュの有効性を支持するエビデンスを減らす（観察研究および臨床試験の結果）、と結論付けている。研究の限界としては、主観的な結果、バイアスのリスクの違い、すなわち盲検化の欠如や撤退の報告の不十分さ（臨床試験の場合）、ブラックコホシュの用量と期間のスケジュールの違い、製品および抽出方法の違い、レトロスペクティブデザインに含まれる情報や基準の欠如（観察研究の場合）などがある。さらに、ブラックコホシュは、骨代謝への影響から見て、古典的なエストロゲン活性は限定的であり、ないようである。

また、異なるクラスの化学療法剤の抗増殖作用との相互作用の可能性に関しても、異なる結論が報告されている。あるコホート研究では、ブラックコホシュの服用により、タモキシフェン服用患者の再発リスクが減少することが示唆された[82]。臨床試験において、ブラックコホシュとタモキシフェンの併用に関連した再発のリスクや一貫した重篤な有害事象は報告されていない[354,355]。乳腺癌の化学的誘発ラットモデルにおいて、ホルミスタン（すなわち、アロマターゼ阻害剤）誘発腫瘍の縮小に対するブラックコホシュエキスの共投与の相互作用は観察されなかった[356]。ヒトにおいては、異なる所見が報告された[357,358]。

Canadian Society of Obstetricians and GynaecologistsのClinical Practice Guidelineでは、麻酔薬、抗高血圧薬、鎮静薬など一部の薬剤とブラックコホシュの相互作用が記載されている[359]。これにもかかわらず、Waljiらはシステマティックレビューを実施し、ブラックコホシュはがん患者において高い安全性プロファイルを有することを示唆した;しかしながら、著者らは最近の証拠を含めていない[360]。動物実験に基づく別の研究では、Freudensteinらが、 Cimicifuga racemosa抽出物は、ホルモン補充療法が禁忌である乳がん生存者における更年期症状の治療に安全であることを示唆した[361]。肝毒性の症例報告があるが、「症例データの質の低さ、ブラックコホシュ製品、品質の不確かさ、有害事象の定義の不十分さ」などの交絡因子がこの有害作用を正当化する可能性がある[362]。

乳がんの既往の有無にかかわらず、ブラックコホシュの使用による結果は不明であり、その使用は控えなければならない。

3.11.ヤドリギ

ヤドリギ(Viscum albumfrom Viscaceae)は、人智学的医学の一環として、癌に有効である可能性があり、副作用が少なく、その副作用が生命を脅かさないことから、乳癌に頻繁に使用されている[363]。ヤドリギには様々な種類の生物活性成分が含まれているが、抗がん作用や免疫調節作用を担う主な成分はレクチン（ML-I、ML-II、ML-III）である[364,365]。

細胞培養、動物モデル、臨床データにおける実験では、ヤドリギの細胞毒性および抗腫瘍活性は、アポトーシス誘導および壊死、細胞周期阻害[366,367]、特異および非特異免疫系の活性化[368,369]という異なるメカニズムで媒介される可能性があることが示唆されている。

異なる 試験管内試験の研究では、乳癌細胞株に対するヤドリギ抽出物の抗増殖効果を実証した[370,371]。Kelterらは、ヤドリギ抽出物が異なるヒト乳癌細胞株に対して細胞毒性活性を有することを証明し、これらの細胞の成長刺激が生じないことを示唆した[370]。ヒト乳癌細胞株HCC 1937およびHCC 1143を用いて、Weissensteinおよび共同研究者は、癌細胞をドキソルビシン（すなわち、化学療法剤）および ヤドリギク抽出物と同時に暴露することから、ハーブ-薬物相互作用が生じないことを示唆した[371]。さらに、ヤドリギ抽出物の濃度が高い場合、 試験管内試験での相加的な阻害効果が観察された。SK-BR-3細胞のin vitro試験において、ヤドリギ アルバム抽出物とトラスツズマブを併用した場合、薬草と薬物の相互作用はなく、補完的な抗がん作用が示唆された[347]。また、ドキソルビシンとヤドリギ由来レクチンを併用した場合、乳がん細胞株（MCF-7：エストロゲン受容体陽性、MDA-MB 231：エストロゲン受容体陰性）の増殖を抑制するという、同様の相乗的抗がん作用が観察された[372]。さらに、異なる動物モデルを用いた 生体内試験での検討も文献で紹介されている。例えば、Beuth らは、BALB/c マウス/BT474 管状乳がんモデルを用いて、ヤドリギの用量依存的な抗がん活性を報告した[373]。

化学療法を受けている乳がん患者に関するいくつかの研究では、ヤドリギ製品を追加投与した場合、生存率、腫瘍の縮小と寛解、および標準化学療法の副作用の軽減と生活の質の向上に関する有効性が報告されている[84-87]。Beuthらにより、ヤドリギ抽出物を投与された原発性乳癌の女性を対象に実施された多施設共同比較臨床試験では、安全性と有効性がエンドポイントとして設定された[88]。臨床試験においては、サンプルサイズの制限、コントロールの欠如、臨床試験の除外・包含基準、品質評価、ヤドリギ製剤など、いくつかの制限も指摘されるべきであろう。

組織学的に確認された乳がん腫瘍（直径2cm以上）の存在によって12人の患者が選ばれ、乳がんの腫瘍退縮におけるヤドリギ効果を調査するための研究に参加した。6カ月後、ヤドリギ抽出物療法は非常に効果的であることが証明された[83]。

化学療法に加えヤドリギの使用は有望な結果が出ているが、乳がん患者における副作用の軽減やQOLの向上に関する議論は未解決で、いまだに議論のあるテーマである。

4.栄養補助食品

がんに関しては、予防、診断後の通常治療、生存期間の3つの段階において、栄養補助食品による介入は受動的であると考えられる。

乳がんの予防におけるビタミンおよびセレンの特定の役割は研究によって確立されていないが、腫瘍細胞株（すなわち 試験管内試験）を用いていくつかの抗がん作用が実証されている[374-376]。

米国がん協会、世界がん研究基金、米国がん研究所など、がん研究の著名な機関の中には、がん生存者に栄養補助食品を使用しないよう勧告しているものもある[377,378]。それでも、乳がんの診断後、および抗がん剤および抗酸化剤として認識している生存者では、マルチビタミンおよびミネラルの補給が頻繁に行われている[26,34,113,379]。にもかかわらず、治療中のがん患者における栄養補給に関する証拠基盤は依然として一貫しておらずあいまいで、いくつかの研究で得られた結果には矛盾がある。例えば、乳がん患者で実施されたいくつかの観察研究では、乳がん予後の改善が報告されていない[152,380] ;有益な効果を示した研究[112,123,381] および有害な事象を示した研究[123]がある。

サプリメントの使用と癌関連の転帰との関連を検討した研究で得られた情報は、特に診断前、診断時、治療時のサプリメント使用に関する完全な前向きデータの欠如や、サプリメント使用の経時変化に関するデータ収集の欠如など、ほとんどの研究デザインの方法論的限界のために慎重に解釈する必要がある。Greenleeら[379]は、これまでの研究に比べて方法論が改善された前向きコホート研究（Pathways研究）を発表し、著者は多民族集団における診断後のサプリメント使用の変化に関する具体的な詳細情報を提供している。この研究では、ほとんどの女性が診断前（84%）と診断後（82%）にビタミン/ミネラルのサプリメントを使用していた。別の研究、Intergroup Phase III Breast Cancer Chemotherapy trial（S0221）では、著者らは2003年から2010年のデータを収集し、48%の患者がマルチビタミンを、20%がビタミンCとD、魚油のオメガ3脂肪酸を、15%がビタミンEとB6、葉酸を、34%がカルシウムを取っていたと報告している。この研究では、栄養補給に関連する臨床医の助言は多様であった[382]。このレビューでは、乳がん患者において最もよく使用される栄養補助食品にのみ言及している。

利用可能な科学文献[157]を検討した結果、現時点では、臨床医の間でさえ、がん患者に対する合意された推奨事項はなく、腫瘍の成長の制御に関与するプロセスのさらなる理解が望まれている。

4.1.マルチビタミン

一般に、癌患者は必須栄養素（例えば、ビタミン、微量元素、ミネラル）の必要量が増加しており、サプリメント製品で十分なレベルを達成することができる。これは、癌の副作用をより良くサポートするための破壊的な治療の前または最中に特に当てはまる。

しかし、マルチビタミンのサプリメントは、通常、メーカー、製造年、バッチに依存する標準組成のない異種製品群である[104,106]。スウェーデンのマンモグラフィープロスペクティブコホート研究において、Larssonと共同研究者は、消費頻度が高い場合（19%）とマルチビタミンの補給期間が長い場合（22%）の両方で乳がん発症リスクが増加することを強調した[105]。

これまで、乳癌診断後の毒性または生存率に対するマルチビタミンの補給の結果を評価したランダム化試験はない[383]。しかし、Kwanと共同研究者は、早期乳癌の女性の72%がマルチビタミンを自己処方していた観察研究を実施し、これらのサプリメントが毒性または生存率に有益でも有害でもないことを報告した[113]。同様の結論が、Wassertheil-Smollerと共同研究者により、侵襲性乳癌の米国の閉経後女性で見出された[111]。しかし、他の著者は、マルチビタミンの消費と乳がんリスクとの関連を見いださなかった[106,107]。

4.2.抗酸化ビタミン・ミネラル

抗酸化物質の大量摂取と乳がん発症の低リスク[104,110] およびがんの死亡率におけるプラスの影響の両方を関連づける科学的文書が存在する。米国がん協会と英国がん研究協会によると、がんのリスクを減らすための栄養補助食品の研究は、すべてが期待はずれというわけではないが、豊富な果物や野菜を含む健康でバランスのとれた食事で得られる栄養素（抗酸化物質を含む）とは対照的に、いかなる種類の栄養補助食品もがんの予防に役立つという一貫した証拠は今のところない[108,384,385].したがって、米国癌協会によると、抗酸化物質をサプリメントではなく、食品から摂取することが最良のアドバイスである。

抗酸化剤の使用は、その生物学的メカニズムに基づく知的なアイデアであると思われる。第一に、抗酸化剤の潜在的な抗がん特性、すなわち、酸化的損傷の減少、増殖および血管新生の抑制、アポトーシスの増加[386]、第二に、化学療法および放射線療法を含む従来のがん治療による酸化的損傷を軽減し、したがってこれらの治療の毒性を抑制する可能性がある[383]。

がん治療中の抗酸化剤（例えば、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンCおよびセレン）の補給は、潜在的な改善効果にもかかわらず、主に従来のがん治療との相互作用または効果の変更の可能性があるために、議論の的となっている[386,387]。放射線療法およびいくつかの化学療法剤（例えば、アルキル化剤、アントラサイクリン、ポドフィリン誘導体、白金錯体およびカンプトテシン）は、活性酸素種（ROS）の生成およびアポトーシス促進を通じて抗がん特性を発揮するので、抗酸化剤は、放射線および化学療法関連の細胞毒性の効力を減少し、結果として、がん促進の可能性として働くかも知れない。抗酸化剤のサプリメントは、他の有効なプロオキシダント療法をうまく遮断し、正常細胞と腫瘍細胞の両方を酸化的損傷から保護するように見える[106]。この文脈で、いくつかの研究は、がん患者の総死亡率に対する抗酸化剤補給の悪影響を強調している[388,389]。しかし、他の研究では、特定の治療（例えば、化学療法[112]、放射線療法[390]、および両方[381]）における抗酸化物質補給の有益性が証明された。観察研究および臨床試験のこれらの限定された結果に基づくと、抗酸化物質補給の効果および化学療法や放射線治療中の使用に関する明白な証拠はないようである。したがって、質の高いプラセボ対照試験が必要である。

4.2.1.ビタミンAとカロテノイド

ビタミンAは、視覚、骨の成長、生殖、細胞分裂、分化など、多種多様な生理的プロセスに協力するレチノイドと呼ばれる化合物群を指す[391,392]。ビタミンAには、動物由来の食品（例：レバー、全乳）に含まれ、レチノールとして吸収される前形成ビタミンAと、果物や緑葉野菜に含まれ、摂取するとレチノールに変化するプロビタミンAカロテノイドの2種類があり、食事で摂取することができる。サプリメントのほとんどは、前段階のビタミンAを含んでいる[391]。これは肝臓に貯蔵される。ベキサロテンやフェンレチニドなど、合成レチノイドも利用できる。

世界中の異なる民族グループと地理的な場所で行われた様々な縦断的コホート研究では、カロテノイドの摂取量と内因性レチノールレベルを乳がん発症のリスクと評価している[115–118]。有益なカロテノイドの種類は議論の余地がある[115-121]。例えば、閉経後の女性集団では、レチノールレベルと乳がんリスクとの相関を示さなかった研究もある[115、117]。他の研究では、リコピン濃度（すなわち、ビタミンAに変換されないカロテノイド物質）と乳がんリスクとの間に異なる効果、すなわち、リスクの増加[116、119]またはER陽性およびプロゲステロン受容体陽性乳がんにおける保護効果[120]が示された。

European Prospective Investigation into Cancer and Nutritionコホートでは、1502人の女性乳がん発症例（閉経前例（n= 582）およびエストロゲン受容体陰性例（n= 462）を調査した。カロテノイド、トコフェロール、ビタミンC、レチノールの血漿濃度を測定し、乳癌のリスクとの関連を探った。その結果，血漿中のβ-カロテンおよびα-カロテンの濃度が高いほど、エストロゲン受容体陰性腫瘍の乳癌リスクが低く、レチノールではエストロゲン受容体陰性／プロゲステロン受容体陰性腫瘍との関連で乳癌リスクが高いことが判明した。他の研究対象化合物については、統計的な差はなかった[121]。

血漿カロテノイドの高値と乳癌生存率との間に正の関係があることが、RockらによるWomen’s Healthy Eating and Living研究により報告された[122]。

カロテノイドの生物学的曝露量が多いほど、研究期間中に評価した場合、研究グループの割り当てにかかわらず、乳がんのない生存の可能性が高いことと関連した。

4.2.2.ビタミンC

ビタミンC（アスコルビン酸）は、抗酸化剤として働き、コラーゲン、神経伝達物質、L-カルニチンの生合成を含むタンパク質代謝、免疫機能、植物由来の食品からの鉄の吸収など、生物学的に重要な役割を持つ必須水溶性ビタミンである[391]。細胞間マトリックスの構造的完全性に不可欠なこのビタミンは、ほとんどの動物で生産されているが、食事から、またはサプリメントとして摂取しなければならないヒトでは生産されていない。

乳癌を含む全癌の発生を一次予防または遅延させるためにビタミンCの補給を用いるという証拠は限られている[115、393]。女性を対象とした最大規模の研究では、9.4年間追跡調査を行い、1日500mgのビタミンCの補給は乳がんの発生に影響を及ぼさなかったと報告された[393]。しかし、閉経後の女性を含むコホート研究において、Cuiらは、高用量のビタミンCの補給で乳癌のリスクが有意に増加することを見いだした[120]。

癌の診断後にビタミンCを経口摂取することの安全性は、明らかではない。高濃度のビタミンCによって癌細胞の選択的なアポトーシスが誘導されることを検証したChenと共同研究者による 試験管内試験研究[394]の発表以来、ビタミンCに対する注目度は高まっており、この効果はUllahら[395]によっても支持されている。さらに、ビタミンCは、免疫力を高め、がんの進行を妨げる可能性のあるフリーラジカルの中和を含む抗酸化特性を示す[396]。重要な問題は、このビタミンの溶解度を考慮して、これらの有益な結果が 生体内試験（すなわち、人体内）で有効かどうかであり、いくつかのパラメータ、すなわち、ビタミンCの投与量、補給のタイミング、高濃度のビタミンCの副作用（例えば、腎臓に対する）、薬学および従来の癌治療（例えば、化学療法および放射線療法）との併用における効果について明らかにすることが必要である。これらの特性は議論の余地があり、ビタミンCの摂取量、摂取源（すなわち、食物由来またはサプリメント由来）、摂取のタイミングおよび期間に依存するようである[125,397]。例えば、食事性ビタミンCの摂取と乳癌死亡率の低下との関係を示した研究[125,398]もあれば、関係を示さなかった研究もある[26]。さらに、ビタミンCの補充に関しても結果はさまざまであった。ビタミンC補給の逆相関を報告した研究は、そのほとんどが乳癌診断後の補給と死亡率または再発に言及しており[123、126、381]、Harrisら[125]は関連を報告していない;しかしこの研究では検出力分析が限定的であった。これらの相違は、おそらく各研究の限界（すなわち、信頼区間や統計分析がない小さな集団;同時治療の詳細、含まれる研究間の異質性）に関連している。ビタミンCサプリメント摂取と乳がんリスクの関係は、57,403人の閉経後女性を対象とした疫学研究において、食事頻度とサプリメントのアンケート調査により評価された。ビタミンCサプリメントは、全体としては乳がんリスクと関連しなかったが、食品からのビタミンC摂取量が多い女性では、閉経後乳がんリスクの上昇と関連した[124]。

ビタミンCを含む抗酸化物質のサプリメントを従来のがん治療中に使用することに関しても、実験的研究、観察試験、臨床試験からのエビデンスは議論のあるところである。Jacobsらは、がん患者におけるビタミン補給の利点（化学療法の抗腫瘍効果を高めるか、その毒性を軽減するか）を確認する質の高い証拠がないため、二重盲検プラセボ対照試験が完了するまでこのビタミンの使用を推奨しないとしている[399]。さらに、Subramaniと共同研究者は、MCF-7乳癌細胞をビタミンCで前処理すると、用量依存的に、タモキシフェン処理による脂質過酸化から保護することを検証した[400]。しかし、HubnerとHanfは、食事からのビタミンCは、化学療法や放射線療法だけでなく、標的薬に対しても悪影響を及ぼさないことを示唆した[397]。閉経後乳癌女性において、ビタミンC（1日500mg）とビタミンE（1日400mg）およびタモキシフェン療法を3カ月間併用すると、血漿脂質およびリポ蛋白レベルにおけるタモキシフェン効果が減少した[127]。タモキシフェン療法は、VLDLの合成を促進し、トリグリセリドを加水分解するリポプロテインリパーゼの活性を低下させるかもしれない[391]。ビタミンCを低用量で投与した乳がん患者において、化学療法の副作用が少ないことを示したレトロスペクティブ研究がある[401];しかしながら、この研究は再発および生存データに言及しておらず、その安全性に関する結論は評価できなかった。無作為化5カ月研究において、Suhailと共同研究者は、ビタミンC（1日500mg）とビタミンE（1日400mg）の補給が、乳癌と化学療法によって低下した抗酸化状態を回復し、DNA損傷を減少させると結論付けた[128]。著者らはまた、このサプリメントのレジメンは、化学療法治療のサイクルに関連する副作用から保護するのに役立つはずであることを示唆した。他の研究でも、ビタミンCの静脈内投与後に同様の結論が報告された[129,130]。例えば、Vollbrachtらは、レトロスペクティブ、多施設、疫学的コホート研究を実施し、ビタミンCの静脈内投与は、化学療法/放射線療法中およびアフターケア中の乳がん患者のQOLを改善することを証明した[130].このことから、がん患者における有効性と安全性を評価する際には、ビタミンCの補給に用いられる経路（経口投与と静脈内投与）も考慮する必要がある。薬物動態学的研究によれば、経口経路を迂回することで、より高いレベルのプラズマビタミンCが得られることが示唆されている[402]。

乳癌患者におけるビタミンCの補給量は、1日400mg以下（Shanghai Breast Cancer Survival Study[381]）から1g以上まで様々であった[403]。これらの高用量が安全かどうか、およびChenら[394]が記述した実験濃度に達するにはどの投与量が必要かを明確にするために、有効なランダム化試験の開発が必要とされている。異なる摂取量（食事とサプリメントの両方）は、がん患者における安全性と有効性に影響を与える可能性がある[386]。Hofferらは、用量設定第I相試験において、低用量のアスコルビン酸の静脈内投与は、高用量で補充された患者に比べ転帰が劣ることを実証した[404]。

アスコルビン酸は、コラーゲンの合成と完全性、および癌を制御するために不可欠な要素である細胞外マトリックスの最適な安定性に不可欠な栄養素である。癌患者はアスコルビン酸の蓄えが少ないという推定に基づき[405]、Chaと同僚は、乳癌細胞を注射したアスコルビン酸制限マウスにアスコルビン酸を補充すると、腫瘍の成長が抑えられ腫瘍の封じ込めが強化されることを示した[406]。さらに、炎症性サイトカインの分泌を調節した。これらの結果は、ビタミンCを用いた癌の治療という提案されたアプローチを支持するものであった[407]。腫瘍内ビタミンCの投与は、マウス固形腫瘍モデルにおいて腫瘍の成長を遅延させ、シスプラチンとの相乗的な抗腫瘍効果が観察された[408]。しかしながら、この研究は動物に対して行われたものである。そのため、抗がん治療としてのビタミンCの使用は、がん患者には推奨されない。

4.2.3.ビタミンE

ビタミンEは、抗酸化、抗炎症、プロテインキナーゼCの阻害など、さまざまな薬理学的特性を示す脂溶性ビタミンである[391]。ビタミンEは、いくつかの食事源（例えば、ナッツ類、種子、植物油、緑葉野菜、強化穀物）から、またはサプリメントとして摂取することができる。その異なる化学形態のうち、α-トコフェロールは、ヒトの血漿中で達成され、臨床試験で研究された主要かつ最も活性な形態である。

乳がん患者におけるビタミンEの補給もまた、異なる結果をもたらしている。乳がんにおけるビタミンEの効果の一部は、以前に他の抗酸化ビタミン（例えば、ビタミンC）の共投与で検討されている。他の研究では、ビタミンEの長期摂取が乳がん患者に悪影響を及ぼす可能性があることが示されている[114、131]。HOPE-TOO試験では、長期間のビタミンE補給（7.1）が乳がんの個人差率に影響を及ぼさないことが明らかにされた[409]。Nagelと共同研究者は、長期的な食事からのビタミンE摂取（8.8）と乳がん発症のリスクとの関連を見出せなかった[109]。酢酸α-トコフェロール（400mg）の補給は、タモキシフェン服用中の乳癌患者7人中5人においてエストロゲン刺激のバイオマーカーを増加させ、ビタミンEの補給がタモキシフェンの抗増殖作用を減少させる可能性を示唆した[132]。

Tamらは、α-トコフェロールの合成誘導体であるコハク酸α-トコフェロールが、がん化した乳房組織サンプルにおいて、細胞の生存率を低下させるドキソルビシン（抗がん剤）に対する細胞の感受性を改善することを検証している[410]。ビタミンEまたはその類似体を補給療法に用いるこの組み合わせは、がんの治療法として有望である。無作為プラセボ対照試験は、乳がん女性における放射線治療後のペントキシフィリンとビタミンEの関連は、放射線誘発性副作用を防ぐために使用されるかもしれないことを示した[133,134]。

別の研究では、Troloxの心臓内注入は、実験的転移モデルにおいて乳癌による骨溶解骨転移を抑制した[411]。にもかかわらず、ビタミンEアナログは乳腺脂肪パッドモデルでは効果を示さなかった。ビタミンEアナログは、プロスタグランジンE2-（PGE2-）依存性およびPGE2非依存性の機序を介して乳がん細胞による破骨細胞分化およびがん細胞の浸潤挙動を抑制する。

4.2.4.セレン

セレンは、酸化物質や薬物の代謝に関与する酵素（例：グルタチオンペルオキシダーゼ）を活性化する抗酸化ミネラルである[412]。しかし、この活性化は、70～90mcg/Lであるべき生理的セレン濃度に依存する[413]。ヒトの場合、生理的セレン濃度は、セレンを多く含む食品（穀物、穀類、内臓肉、魚介類など、乳製品、果物、野菜は少ない）の摂取、各地域の土壌中のセレン含有量、サプリメントの摂取に依存する[397]。しかし、がん予防のために、さまざまな有機栄養形態のセレンが利用可能である。亜セレン酸ナトリウムは、治療目的のセレンの形態として好まれている[414]。

セレンは、いくつかのタイプのがんにおいて、がん保護剤として認識されている重要な微量元素であるようだ[415]。乳がんの予防活性などの治療効果を得るためには、十分なセレン濃度を維持する必要がある[416]。メタアナリシスでは、プロスペクティブ研究が、生理的レベルの欠乏の場合、患者にセレンを補充した場合、がん発生率における保護効果を実証した[417]。それにもかかわらず、研究からの結果は再び不明確である。別のメタアナリシス研究において、著者らは、セレン曝露／補給とがんリスクとの関連を評価し、セレン補給の保護効果を見いだせなかった[418]。さらに、特定の種類のがんに対する異なる効果（すなわち、効果の低下または関連性のない効果）が報告されました;すなわち、乳がんのリスクを低下させた。セレンによるがんの予防に関連するレビュー論文では、著者らは、ポジティブな証拠は疫学的データからのみ得られ、ランダム化研究からは得られないと報告した[415]。この観点から、がん患者にセレン（亜セレン酸ナトリウムなど）を補給する前に、血清脂質、高血圧、糖尿病の発症率上昇などの過剰投与や副作用を避けるために、個人のセレン状態を測定（全血中のセレンなど）する必要がある[419]。

乳がんの病因におけるセレンおよび他の微量元素の投入を調査するために、Adeotiと共同研究者は、乳がん患者のこれらの元素の血清濃度を測定した[420]。静脈血中の亜鉛とセレンの濃度には逆相関があることが確認され、対照者のそれは直接的な関係を報告した。著者らは、セレンを含む微量元素の血清濃度と乳癌との関連性を実証した。

さらに、セレンは放射線治療の副作用を軽減し、従来の治療法の効果に影響を与えないようだ[421]。この研究では、セレンを補給した群では下痢が有意に減少した。

4.2.5.ビタミンDとカルシウム

ビタミンDは、主に皮膚（紫外線B線）の日光曝露による内因性合成によって獲得される脂溶性ビタミンである;1日の日光曝露は、10,000IUのビタミンD3の経口投与と同等である[188]。また、食事からの摂取（例：脂肪の多い魚や強化食品、穀物、牛乳・乳製品、牛肉、レバー）、または栄養補助食品（エルゴカルシフェロール（D2）またはコレカルシフェロール（D3）としても摂取できる[422]。これらの形態のいずれも、肝臓および腎臓で水酸化を介して代謝され、カルシトリオールとして知られる活性型になる必要がある。私たちのビタミンD濃度は、主に日光への露出の制限（肌の色の濃さ、日焼け止めの使用、季節、緯度、時間帯）と身体活動の制限によって影響される。しかし、1日の推奨摂取量（DRI）の値は、一般に、日光への露出が制限されている人のビタミンDレベルを回復するのに十分であるとみなしている。他のいくつかの生体システム（例えば、心臓、脳、筋肉、免疫、膵臓、細胞サイクルの制御）には、ビタミンD受容体が存在する。生理的には、適切なレベルのビタミンDは、骨格のミネラル化、副甲状腺ホルモン産生の調節、およびカルシウムとリンの形質濃度を維持するのに不可欠である[423]。ビタミンDは、腸のカルシウム吸収、骨および腎のカルシウム再吸収を調節する[422]。癌に関しては、癌の発生と進行に関与する遺伝子の発現を調節すること、細胞の分化とアポトーシスを刺激できること、増殖、血管新生、浸潤、炎症、転移能を抑制すること、エストロゲン濃度の低下と乳癌リスクの低減につながるアロマターゼ活性を抑制すること、などの有望な作用を示す[424]。血中25-ヒドロキシビタミンD濃度は、ビタミンDの欠乏を判定するために測定することができる[423]。

ビタミンDの欠乏は、がん患者、すなわち乳がん症例によくみられる[135,154,160,167,170,425]。乳がんリスクとビタミンD/カルシウムの摂取量[136,138-140,142] または血清レベルとの関連を認めない著者もいる[145-147]。ビタミンDおよび/またはカルシウムの摂取量または血清レベルに関する研究では、賛否両論の結果が得られた。パキスタン[154]、イラン[161]、韓国[162]、米国[163、164]、欧州[165]、オーストラリア[156]、フランス[150]、イタリア[153]、ドイツ[166]などのいくつかの国では、食事のビタミンDまたは血清レベルは乳癌リスクの低下と関連していた。欧州で実施された大規模コホート研究では、食事性カルシウムおよびビタミンDは乳癌リスクと関連しなかったが[141]、他の著者は、ビタミンDおよびカルシウムの摂取と乳癌リスクとの間に、閉経状態と関連するか否かにかかわらず、逆相関の有意な証拠を見出した[157、158]、血清カルシウム値と逆の関係が観察された一方で、血漿ビタミンDレベルと乳癌リスクの間にU字形の関連性があった[171–173]。血清カルシウム値は、閉経前女性では乳癌と逆相関し、過体重の閉経後女性では逆相関した[169]。しかし、アジア人集団では、カルシウムの血清レベルと乳癌は関連していなかった[148]。乳癌のリスクは、閉経状態によっても変化するようである。閉経前の女性ではビタミンDの血清レベルとの関連は認められなかったが、閉経後では血清の閾値が27ng/mlとなり、逆相関が明らかになったようである[168]。Leeらは、ビタミンDが閉経前女性に保護効果を持つことを見出した[155]。年齢が危険因子となりうるにもかかわらず、Mohrらは若い軍人女性においてビタミンD値と乳癌との関連を示さず[137]、閉経後女性における結果も関連を示さなかった[136,145]。乳がんリスクを低下させるための最適な食事性ビタミンDおよびカルシウムの摂取量については、現在までのところ合意が得られていない。しかし、既存の研究に基づいて、一部の著者は、カルシウム600mg+ビタミンD 400IUを毎日摂取し、血清ビタミンDを30～50ng/mlを目標とすることが、女性の乳癌リスクを最も低くする可能性があると示唆した[153,166,426]。

また、これらの栄養素の食事からの摂取に関する不一致のデータも議論されている。食事による栄養補給は、乳がんリスクの上昇と正の相関を示したが、ビタミンDの補給は認められなかった[176]。他の研究では、乳製品の消費量と乳がんリスクとの関連は認められなかった[149、151、427]。日光浴もまた、ビタミンDの適切な供給源であり、食事性ビタミンDと組み合わせた場合、特に紫外線の乏しい北緯の閉経後女性において重要な保護因子となるようである[152]。

それにもかかわらず、乳癌患者においてビタミンDが不足した場合に補充することで有望な結果が得られることを支持する適切な臨床試験は存在しない。ほとんどの研究は、その結果が慎重な解釈を要するということに言及している。Goodwinら[181]によると、これらの患者におけるビタミンDの欠乏は、予後を悪化させる因子である。乳癌の攻撃的なサブタイプの女性は、血清ビタミンDレベルが低く、予後不良の指標となりうる[177、183、184]。例えば、多民族コホートにおいて、Villaseñorと共同研究者は、血清25-水酸化ビタミンDの高値が生存率の改善と関連する可能性を明らかにしたが、結果は統計的に有意ではなく、今後の大規模研究で追加のエンドポイントを含む必要性に言及した[182]。カルシウムの血清レベルは、過体重の有無にかかわらず、閉経前女性における乳癌の侵襲性と正の相関を示した[185]。カルシウムとマグネシウムの比率は、吸収・再吸収サイクルに対して拮抗作用を有するため、これも重要であるようだ。マグネシウムの摂取は、乳がんの生存率の改善と関連しており、この効果はカルシウム／マグネシウム比が高いほど増強される[180]。

ビタミンDの摂取量は、閉経状態とは無関係に乳癌の再発と関連しなかった[179]。

いくつかの研究では、乳がんリスクの低下とビタミンDは、核内ビタミンD受容体（VDR）を介した細胞増殖の抑制に関連していることが示されている。VDRの多型は、乳癌リスクの決定因子であり、異なる疫学的研究からの論争の的となるデータを説明する可能性もある[176,178,428]。しかし、異なる研究で矛盾する結果が報告されているにもかかわらず、この受容体の多型は、ビタミンDに対する個人の感受性に関与していると指摘されている[174,429]。この関係は、乳癌のサブタイプや閉経状態にも依存する可能性がある[175]。

他の栄養補助食品と同様に、乳癌患者におけるビタミンDを用いた 試験管内試験および 生体内試験の研究では、矛盾した結果が示されている。高濃度のカルシトリオールがホルモンの転写標的を誘導し、乳癌培養系で抗増殖効果を示すことから、Urataらは閉経後の乳癌検体でカルシトリオール補給の結果を評価した[430]。しかし、著者らは、 試験管内試験で観察された効果を 生体内試験の分析に外挿することはできなかった。

この文脈では、がん患者におけるビタミンD補充による普遍的な利益は、ベースラインのビタミンD状態、ビタミンD受容体多型、腫瘍のビタミンD受容体状態に依存する可変的な標的効果などの様々な要因によって影響されるであろう[383]。

乳がん患者の多くは、年齢やアロマターゼ阻害剤治療など、骨粗鬆症発症の異なる危険因子を有している。閉経後女性におけるアロマターゼ阻害剤の使用は、骨量に有害な影響を及ぼし、骨折のリスクを増大させる可能性がある。これらの筋骨格系の症状は、おそらくアロマターゼ阻害剤によるエストロゲン欠乏に起因するものと思われる[431]。ビタミンDは、アロマターゼ阻害剤治療による関節痛の発生率と重症度を軽減する有望かつ効果的なアプローチである[186,190,191,193]。時には、500〜1.000 UIを補給しても、女性はビタミンD不足を示すことがある[186,431]。Khanら[190]は、レトロゾール（すなわち、アロマターゼ阻害剤）に伴う関節痛と疲労を制御するために、患者に高用量のビタミンD（週50,000 IU）を数週間にわたって補充することに成功した。他の著者は、カルシウムおよび/またはビタミンDの補給により、同様の改善を達成している[187、192、432]。

Amirら[188] は、骨転移を有する乳癌患者における高用量ビタミンD3（10,000 IU/日、4カ月間）の効果を検討した。この第2相試験において、著者らは、補給の安全性を示唆したが、有意な緩和効果も骨吸収の有意な変化も生じなかった。

乳がん患者の場合、化学療法による閉経やアロマターゼ阻害剤によって骨密度が影響を受ける可能性があり、臨床実践ガイドラインでは、ビタミンDだけでなくカルシウムの補給も推奨されている[189]。カルシウムは、体内で最も多く存在するミネラルである。Chungらは、乳がん患者においてビタミンDのみを補給しても骨密度や骨折のリスクに対する効果はなく、非施設者において高用量のビタミンD（10μg/日以上）とカルシウム（1,000mg以上）を併用しても効果は限られると報告している[433]。系統的レビューでは、試験結果から、骨密度の低下を防ぐためのカルシウムおよびビタミンDの補給量（すなわち、カルシウムは500～1500mgおよびビタミンDは200～1000IU）は不十分であることが指摘されている[189]。ビタミンDの補給は、血清の目標値30ng/mlを達成した場合、骨量減少の改善と関連していたが[194]、いくつかの否定的な結果も報告されている。500～1500mgのカルシウムと200～1000IUのビタミンDの投与は、骨塩量の減少を防ぐのに十分ではなかった[189]。カルシウムの補給は心血管系疾患のリスク増大と関連する研究報告もあるため、乳がん治療を受けている女性におけるこれらの補給レジメンの安全性および有効性を評価するために、今後有効な試験を検討する必要がある。考慮すべきもう一つの側面は、ヒト試験における交絡因子である。Deschasauxらは、肥満度や飲酒が乳がんリスクに対するビタミンDの効果を変化させる可能性があり、これが研究間で結果が食い違う理由となりうることを明らかにした[159]。

がん患者に対するビタミンDとカルシウムの補給の有効性、安全性、最適な投与量を証明したランダム化プラセボ対照試験は非常に少ない。Rohanらは、閉経後女性における炭酸カルシウム1000mgおよびビタミンD3 400IUの1日使用量を7年間投与しても、良性増殖性乳疾患のリスクには有益性がないことを明らかにした[143]。同じ研究では、毎日使用する用量は、乳がんリスクに関連する保護効果とは無関係であると結論づけられた[144]。

ビタミンDの欠乏は、低カルシウム血症を引き起こすビスフォスフォネート療法による毒性の増加とも関連している[434]。現在、研究者らは、ビスフォスフォネート療法と同時にビタミンDおよびカルシウムを補給する必要性について調査している[435]。Rhee 氏らは、二重盲検無作為化プラセボ対照試験で、韓国の早期乳癌閉経後女性において、アロマターゼ阻害剤による骨量減少を防ぐために、アレンドロネート（5mg）とカルシトリオール（0.5μg）の併用の有効性を証明した。

実験的および観察的研究による膨大なデータにもかかわらず、乳癌予防または治療の中でビタミンD補給の推奨を行うには、乳房組織におけるビタミンDの生物学的効果のより良い理解とより慎重な臨床設計が有用であるだろう。

4.2.6.ビタミンB群

ビタミンB群には、ビタミンB1（チアミン）、ビタミンB2（リボフラビン）、ビタミンB3（ナイアシンまたはナイアシンアミド）、ビタミンB5（パントテン酸）、ビタミンB6（ピリドキシン）、ビタミンB7（ビオチン）、ビタミンB9（葉酸）およびビタミンB12（コバラミン：シアノコバラミン）という8つの水溶性ビタミンが含まれている[391].各ビタミンB複合体は、人間の臓器において特定の機能を示す。それらのいくつかは、未加工食品（例えば、豆、肉、鶏肉、魚、卵、牛乳、エンドウ豆、厳選された果物、野菜）または強化製品（例えば、強化シリアル）に自然に見つけることができる。さらに、複合ビタミンB群の補充も、乳がん患者またはサバイバーの場合のアプローチとして考えられており、すなわち、葉酸である[436]。これらの著者らは、葉酸の補給は確立した乳房腫瘍の進行を促進する可能性があると結論づけた。

また、ビタミンB群の効果と乳癌発症リスクに関する文献では、異なる結論が報告されている[195–199,201-203,205-218,437]。異なる臨床研究において、複数の著者が、B群の一部のビタミン（葉酸，ビタミンB6，ビタミンB12など）は、ホルモン受容体の状態によって層別化しても乳癌発症リスクを低下させないことを検証したにもかかわらず[202，216，437]，他のものは関連を報告した[195，199，208-213，217]。例えば、欧州10カ国23施設を含む大規模プロスペクティブコホート研究であるEuropean Prospective Investigation into Cancer and Nutrition（EPIC）のデータを用いた場合[203]、血漿葉酸値およびビタミンB12値は乳癌リスクやホルモン受容体の状態による関連は認められなかった[437]。Kimらは、 BRCA1/2変異（すなわち、腫瘍抑制遺伝子）を有する女性では、葉酸の血漿濃度が高いことが乳癌リスクの上昇と関連する可能性を示した[195]。これらの結果とは対照的に、食事性葉酸摂取量が多いと乳癌リスクが低下する可能性があり、この関連は閉経および性ホルモン受容体の状態によって異なるかもしれない[213,214]。別のベースとなるEPICコホート研究において、主な結論は以下の通りであった：ビタミンB6の血漿濃度が高いと、乳癌リスク、特にエストロゲン受容体（+）乳癌のリスクが低下する可能性がある;リボフラビンの血漿濃度が高いと、閉経前女性の乳癌リスクが低下するが閉経後女性のそれはない;ホモシステインや他のビタミンB群は乳癌リスクに影響しないようだ[218]。大規模ランダム化比較試験において、複合ビタミンB群の毎日の補充（ビタミンB6,50mg;ビタミンB12,1mg;葉酸、2.5mg）を7.3年間にわたって実施したが、乳がんリスクに対する有意な効果はなかった[196]。葉酸の形質レベルまたは葉酸（食事および／またはサプリメントから）に関する異なるメタアナリシス研究において、著者らは、葉酸摂取と乳癌発症リスクとの間に関連はなく[215]、これは閉経状態またはホルモン受容体の状態によって変わらなかった[197、198]と報告している。さらに、これらの研究のいくつかは、中等度から高度のアルコール摂取レベルの女性において、葉酸の十分な摂取が乳癌リスクに対して保護効果を持つ可能性を示唆した[215]。Zhangらも同様の結論を得た;すなわち、葉酸摂取は乳癌リスクにほとんど影響しない;さらに、用量反応メタ分析では、葉酸摂取と乳癌リスクとの関連が示唆された;1日の葉酸摂取量が200～320μgはリスク低下、400μg／日超はリスク上昇と関連すると思われた[205]。臨床研究の系統的レビューにおいて、Castilloと共同研究者は、葉酸強化時代に葉酸を多く摂取していた女性において、この集団の乳がん発症リスクが高いことがいくつかの研究で証明されたため、注意を促す[201]。食事性ビタミンB2摂取量と乳がんリスク低減の関係は、別のシステマティックレビューおよびメタアナリシス研究でも弱いことが示された[207]。

ビタミンB群の中には、乳癌の発生に重要な役割を持つ炭素代謝遺伝子と相互作用するものがある[219-224]。例えば、いくつかの症例対照研究では、MTHFR（5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素）およびMTR（メチオニン合成酵素）の遺伝子型と乳がんリスクとの関連が評価されている[219-224]。これらの酵素は葉酸とホモシステインの代謝に関与しており、その欠乏は乳癌発生中のいくつかの変化を説明する可能性がある。その結果、いくつかのMTHFR（例えば、C667Tおよび2756GG遺伝子型）およびMTR多型（例えば、2756GG遺伝子型）は、異なる集団において乳癌の発症リスクと関連していることが証明された[219、221-224]。いくつかの研究では、食事による特定のビタミンB複合体（葉酸、ビタミンB6、ビタミンB12など）の摂取がこれらの関連に影響すると報告されているにもかかわらず[221-224]、一部の著者は関連なしとしている[219,220,223,224]。いくつかのビタミンB複合体のような食事性メチル基供与体は、特定の遺伝子の高メチル化状態に影響を与える可能性がある。Pirouzpanah たちは、イランの乳がん患者において、個々のビタミンB群がプロモーターの過メチル化およびレチノイン酸受容体ベータ（RARB）および乳がん-1（BRCA1）遺伝子のメチル化関連発現に異なる効果を示し得ることを示した[225]。RARBとBRCA1のプロモーターにおけるハイパーメチル化は、原発性乳癌組織サンプルにおけるそれぞれの遺伝子の転写レベルの低下と関連している。

また、葉酸は、メチル化のためのメチル供与体であるメチオニンの再生や、DNAの合成・修復に重要な役割を果たし、その結果、発がん過程にも関与している[438]。ウガンダの三次病院の患者を対象とした症例対照研究において、赤血球の葉酸濃度は乳癌リスクと関連しなかった[204]。

生存における葉酸の影響に関して、あるプロスペクティブコホート研究は、化学療法を受けた女性において葉酸の補給が乳がんの生存に有意な悪影響を及ぼす可能性は低いと報告した[200]。別のケースコントロール研究において、著者らは、食事性ビタミンB1およびB3摂取量の多さ、ならびに炭素代謝遺伝子の特定の多型が、乳がん生存率の改善と関連していることを検証した[226]。

化学療法の中には、ケラチノサイトの増殖活性を非特異的に阻害するために、皮膚の副作用、すなわち、乾燥、かゆみ、および過敏症を引き起こすものがしばしばある。ビタミンB3（ナイアシンアミド）の皮膚バリア安定化効果に基づき、Wohlrabら[227]は、多施設共同前向き無作為化参照対照クロスオーバー試験を行い、標準治療と比較してナイアシンアミド含有局所製剤の優位性を証明した。著者らは、ビタミンB3の細胞保護およびバリア安定化効果を実証し、静注療法中の乳がん患者の皮膚症状の抑制とQOLの維持に予防的に適用した。

4.3.オメガ3多価不飽和脂肪酸(PUFA)

エイコサペンタエン酸（EPA）とドコサヘキサエン酸（DHA）は、長鎖（n-3）多価不飽和脂肪酸で、主に海洋資源から得られる高過酸化性脂肪酸である。これらのサプリメントには、重要な抗炎症作用がある。前臨床試験および臨床試験の結果から、オメガ3 PUFAの補給は乳がん患者にとって有望な方法であると思われる。食物源も同様の結果で利用できるかもしれない[228]。その性質上、安全性は重要な問題ではないはずだ。

長期的なプロスペクティブ研究において、Braskyらは、オメガ3脂肪酸の補給と乳がんリスクとの間に逆相関があることを示した[235]。この関連は、脂肪酸の種類に依存する。例えば、Pouchieuら[229]は、特定の血漿飽和脂肪酸、一価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸が乳癌リスクと異なる関連性を有することを証明した。これらの著者らは、総PUFAはプラセボ群でのみ乳癌リスクと相関していたことを報告した。さらに、これらの脂肪酸が発癌に及ぼす潜在的な影響を中和することによって、これらの関連性における抗酸化剤の調節的な役割も示唆された。

疫学研究の異なるメタアナリシスでは、魚の消費および食事脂肪酸は乳がんリスクと関連しない可能性が示唆された[231–234]。一部の著者は、乳がんリスクと関連する魚の消費／食事性脂肪酸の役割を探るために、十分にデザインされたプロスペクティブ研究を実施することを提案した[233]。しかし、Zhengらは、食事性海洋性n-3 PUFAと乳がんリスクとの間に逆相関があることを見いだした。食事性n-3 PUFAを0.1 g/日増加させると、乳がんリスクが5%減少する可能性がある[238]。したがって、食事性油魚の摂取または補給は、乳癌患者において保護効果を有していた[236]。より顕著な予防効果は、オメガ3とリスクのある閉経後女性との間で見出された[236,237]。オメガ3を多く摂取し、オメガ6を少なく摂取している集団では、乳がんリスクの低減が認められた。オメガ3とは対照的に、オメガ6は炎症反応を誘発する[241]。メタアナリシスにおいて、Yangらもまた、オメガ3：オメガ6の比率が高い摂取量と乳がんリスクとの間の負の関連性を実証した[239]。同様の結果は、Murffと共同研究者らによっても達成された[240]。

オメガ3脂肪酸の保護効果は、過形成の細胞学的証拠を有する35人の閉経後女性に対し、1860mgのEPA + 1500mgのDHAエチルエステルを毎日6カ月間摂取させるパイロット試験で試された。いくつかの乳がんバイオマーカーが良好に減少したことから、さらなるプラセボ対照臨床試験の必要性が指摘された[243]。

Pattersonと共同研究者らは、魚油サプリメントからのEPAおよびDHA摂取と乳癌の転帰を関連付けなかった[230]。Sandhuらは、体格指数の高い女性において、保護的なオメガ-3脂肪酸のサプリメント摂取の効果が高まることを見出した[244]。

乳がんのリスクが高い女性において、最大の標的組織効果に達するオメガ-3脂肪酸の用量を決定するために、Yeeら[242] は、DHAおよびEPA（1日あたり）の7.56 gまでの用量は、最適なコンプライアンスで十分に耐えられることを示唆した。オメガ3（4g）とラロキシフェン（30mg）-乳がん化学予防剤-の併用は、インスリン様成長因子（IGF-1）レベルの低下に成功し、オメガ3は血清脂質、抗酸化および抗炎症作用を改善するという追加効果を加えた[245,246]。

EPAおよびDHAは、がん細胞における活性酸素の産生を増加させることができるため、がん治療（例えば、化学療法;放射線療法）の有望な補助剤として研究されており、治療に対する残存腫瘍細胞の感度を最大限に高め、追加の副作用なしに非腫瘍細胞の感度を維持するか（できれば）減少させる[383,439]。化学療法と一緒にオメガ3 PUFAを補給した場合の安全性と実現可能性の利点が、第II相試験で証明された。Bougnouxら[247] は、アントラサイクリンベースの化学療法を受けている転移性乳がん患者にDHA（1.8 g/日）を補給した。患者数は限られていた（すなわち、n= 25）にもかかわらず、著者らは、血漿リン脂質へのDHAの取り込みが高い患者において、無病生存率の増加および進行までの時間の延長が報告された。

EPAとDHAが骨のターンオーバーの細胞プロセスに及ぼす影響を考慮すると、これらの脂肪油はアロマターゼ阻害剤の骨への影響を補う可能性があり、この臨床状況において有望なアプローチであると思われる。Hutchins-Wieseら[248] は、アロマターゼ阻害剤を投与された閉経後乳がん生存者に、高用量のDHAおよびEPA（4 g/日を3カ月間）を補給し、PUFA補給が骨吸収を減少させることを証明した。魚油の補給の短期的な効果を考慮すると、長期的な研究が必要である。

5.結論と展望

乳がんは、女性のがん死亡の最も大きな原因の一つである。乳がんの既往歴のある女性は、従来のがん治療による典型的な症状や副作用を管理するために、代替・補完療法、主に植物療法製品および栄養補助食品に頼ることが多い。広範に利用されているが、これらの製品は規制が不十分であり、プラス（例えば、相乗効果）またはマイナス（例えば、代謝および薬物相互作用、従来のがん治療の治療効果を低下させる）のいずれかをもたらす可能性がある。植物療法製品や栄養補助食品の多くには、質の高い科学的根拠が不足しており、安全性と有効性に関するより多くの臨床科学的根拠が必要である。さらに、これらの天然物に対するファーマコビジランスの実践は、有益性、限界、投与法、潜在的な影響、およびある期間においてこれらの治療法をどのように変更する必要があるかを理解するために極めて重要である。

表11、表22は、参考にした臨床試験における主な効果をまとめたものである。臨床試験は、病相と主作用に応じて収集した。臨床 試験と非臨床試験の比率は、全介入臨床 試験と全臨床試験の比率である。

表1　乳がんに用いられる代表的な植物療法製品の主な臨床効果について

栄養補助食品	疾患フェーズ	トライアルと非トライアル	臨床試験による主な効果	臨床試験の種類	参考までに。
エキナセア属	リスク	0/1	(i)乳がんリスクの上昇と関連しない消費	プロスペクティブ・コホート	[30]
	治療法	0/1	(i) 消費によってドセタキセルの薬物動態パラメータに変化が生じないこと。	ケースコントロール	[40]
	予後	0/2	(i) 乳がんサバイバーに関連する消費量	プロスペクティブ・コホート	[33,34]
蓬莱		0/0
サルビア属	予後	1/1	(i) 乳がん患者の治療後におけるサルビア抽出物（20 mg/Kg）およびコリウス（多糖体）50 mg/Kgの投与による免疫機能の促進	非ランダム臨床試験	[54]
	副作用	1/1	(i)サルビア抽出物（IV）の投与は、アニソダミン製剤と比較して、乳房切除後の皮膚の虚血と壊死を少ない副作用で抑制した。	無作為化臨床試験	[55]
ウンカリア属	副作用	1/1	(i) ウンカリア抽出物（300 mg/日）は、侵襲性乳管癌ステージ IIの患者において、化学療法による好中球減少症を軽減し、細胞のDNA 損傷を回復させた。	無作為化臨床試験	[56]
アリウム・サティバム（Allium sativum L.	リスク	0/1	(i)アリウムの大量摂取は乳がんのリスクを下げる可能性がある	ケースコントロール	[57]
	治療法	1/1	(i) 消費はドセタキセルの分布に影響を与えない。しかし、CYP3A5∗1A対立遺伝子を持つ患者では、ドセタキセルのクリアランスを減少させる可能性がある	非ランダム試験的な臨床試験	[58]
リナムウシタニシム	リスク	0/1	(i) 乳がんリスク低減と関連する食事摂取量	ケースコントロール	[59]
	治療法	3/3	(i) 乳がん患者における食事摂取は腫瘍の成長を抑制する可能性があった	無作為二重盲検プラセボ対照臨床試験	[60]
			(健康なボランティアが月経周期中に亜麻仁（25g）を摂取しても、正常乳房組織のアンジオゲニンおよびVEGFレベルには影響を与えないが、エンドスタチンレベルはタモキシフェンと同様に増加する。	無作為化臨床試験	[61]
			(iii) 亜麻仁の摂取はアロマターゼ阻害剤の活性に影響を与えない。	無作為化パイロット臨床試験	[62]
	予後	0/1	(i) エンテロリグナン（ヒマワリ、カボチャ種子、ゴマ、亜麻仁由来）の大量摂取は、閉経後乳癌患者の生存に良い影響を与える可能性がある。	コーホート	[63]
長胡麻		1/1	(i) 6g/日のクルクミンとドセタキセルの併用投与（標準量）は、ドセタキセル単剤投与と比較して、安全なプロファイルで優れた抗腫瘍活性を示すことが実証された。	非ランダム非盲検臨床試験第I相試験	[64]
カメリアシネンシス	リスク	1/6	(i)お茶の大量摂取は、乳がんを含むいくつかのがんのリスクに対して有意な影響を及ぼさなかった	前向き観察研究のメタアナリシス	[65]
			(ii)日本人女性における緑茶の摂取と乳がんリスクとの関連はない	コーホート	[66]
			(iii) 緑茶の定期的な摂取は乳がんを予防する。	ケースコントロール	[67]
			(iv)日本人女性における血漿中の茶ポリフェノールと乳がんリスクとの関連はない。	ネステッド・ケースコントロール	[68]
			(v) 高エピカテキンは乳がんリスク低減に関係する可能性がある。	ネステッド・ケースコントロール	[69]
			(vi) ECGCは、成長因子シグナル伝達、血管新生、脂質代謝機構に影響を与えることにより、乳がんを予防することができる。	プラセボ対照無作為化臨床試験第IB相試験	[70]
	ポリモルフィズム	0/3	(i) 遺伝子多型はポリフェノール緑茶の代謝と排泄に影響を与えることができる	ネステッド・ケースコントロール	[71]
			(ii) 低活性関連COMT遺伝子型を持つ男性は、より多くの茶ポリフェノールを保持する可能性がある。	断面図	[72]
			(緑茶は、低活性COMT対立遺伝子を持つアジア系アメリカ人女性の乳がんリスクを減少させるようだ	断面図	[73]
	治療法	3/3	(i) EGCGは乳がん患者における放射線治療の効果を増強する	無作為化パイロット臨床試験	[74]
			(ii) 緑茶（EGCG843mg）の1日の摂取は、白人の閉経後女性にとって忍容性が高い。	無作為二重盲検プラセボ対照臨床試験	[75]
			(iii) 緑茶抽出物フィトソームはEGCGのバイオアベイラビリティを高め、腫瘍の循環バイオマーカーを減少させ、乳がん組織に対する抗増殖効果を明らかにした。	非ランダム試験的な臨床試験	[76]
	予後	0/1	(i) 1日5杯以上の緑茶の摂取は、早期がん（IおよびII）における乳がんの再発を予防する可能性がある。	観察研究のメタアナリシス	[77]
高麗人参	治療法	1/1	(i) 高麗人参を含む漢方処方による乳がん患者の免疫学的改善効果	無作為化臨床試験	[78]
	予後	0/2	(i) 乳がんサバイバーにおける高麗人参の摂取はQOLの向上と関連しない	コーホート	[79]
			(ii) 高麗人参 1.3 g/日の定期的な摂取は、中国人女性乳がんサバイバーの全生存率と無病生存率の両方を改善し、生活の質を高める可能性がある。	コーホート	[80]
シミフガ・ラセモサ	リスク	0/1	(i) ブラックコホシュの摂取と乳がんリスクの増加との間に関連性は認められなかった。	介入研究および観察研究のメタアナリシス	[81]
	予後	0/1	(i) タモキシフェン服用患者において、摂取することで再発リスクを低減できる。	レトロスペクティブ・コホート研究	[82]
ビスカムアルバム	治療法	1/1	(i) ヤドリギエキスは乳がんの腫瘍退縮に高い効果を示した	非ランダム試験的な臨床試験	[83]
	副作用	2/5	(CAF（シクロホスファミド、ドキソルビシン、5-フルオロウラシル）化学療法に伴うヤドリギ療法は、乳がん患者の臨床的な生活の質を改善することを示した。	無作為化オープンラベルのパイロット臨床試験	[84]
			(ii) 早期乳癌患者における化学療法中のビスカムアルバム療法は、生活の質を高め、好中球減少症を予防する可能性があり、5年以内の再発・転移の頻度に影響を与えないこと。	臨床試験の前向き非介入フォローアップ研究	[85]
			(標準化されたヤドリギ水溶液療法は忍容性が高く、化学療法の副作用を軽減し、その結果、健康関連QOLが有意に安定化した。	プロスペクティブ・コホート	[86]
			(化学療法中のヤドリギ静脈内投与（1および5mg）は、顆粒球機能に有意な影響を及ぼさないが、化学療法に関連する副作用を減少させた。	無作為化臨床試験第II相試験	[87]
			(v) 標準化されたヤドリギ抽出物療法は、生活の質を改善し、病気/治療の副作用を有意に減少させた。	プロスペクティブ・コホート	[88]

COMT: catechol-O-methyltransferase; VEGF: vascular endothelial growth factor（血管内皮細胞増殖因子）。

表2　乳がんに用いられる代表的な栄養補助食品の主な臨床効果について