COVID-19パンデミック時の脳への運動効果:メンタルヘルスと心血管健康の関連性

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Physical exercise effects on the brain during COVID-19 pandemic: links between mental and cardiovascular health

公開: 2021年1月25日

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33492565/

リカルド・アウグスト・レオーニ・デ・スーザ、アレックス・クレバー・インプロータ・カリア、ロケ・アラス=ジュニオール、エディラマル・メネゼス・デ・オリベイラ、ウルスラ・パウラ・レノ・ソチ、リカルド・カルドソ・カシーリャス

要旨

現在のパンデミックは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)によって引き起こされた。コロナウイルス病19(COVID-19)のパンデミック中の検疫期間は、生活の質に影響を与える可能性があり、何千人もの人が毎日のカロリー消費と運動能力を低下させ、座り仕事につながり、健康障害の数を増加させる。運動は多くの慢性疾患の非薬理学的治療法として用いられている。

ここでは、COVID-19パンデミックにおける運動の分子メカニズムをレビューする。また、運動、精神、心血管系の健康との関連も指摘している。

SARS-CoV-2による感染は、SARS-CoV-2の受容体であるアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)に結合した宿主細胞に影響を与える。酸素が十分に供給されないと、肺や心臓、脳などの他の組織が影響を受ける。SARS-CoV-2はACE2を増強し、炎症や神経細胞死を引き起こし、うつ病や不安症などの気分障害を引き起こす可能性がある。また、運動もACE2の発現を高める。逆に、運動によりACE2/Ang1-7/Mas軸が活性化されると、抗炎症作用や抗線維化作用が誘導される。運動は、IGF-1, PI3K, BDNF, ERK, GSK3βレベルを低下させ、精神的な健康に有益な効果がある。また、運動はPGC-1α/FNDC5/Irisin経路の活性を高め、神経細胞の生存率を高め、精神的健康の維持に寄与すると考えられる。このように,SARS-CoV-2感染は,ACE2レベルの上昇を病的機序で引き起こし,神経系や心血管系の合併症を引き起こすが,運動によるACE2の生理的応答は心血管系や精神系の健康を改善する。

序論

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)と命名された新型コロナウイルスによる現在のパンデミックは 2019年に中国で始まり、新型コロナウイルス感染症(COVID-19)と命名されている[1,2]。この汚染は、人獣共通感染を起こす前に動物宿主の自然淘汰を経た可能性があり、COVID-19は世界の人口に影響を与え、現在までに数十万人が死亡している[2, 3]。SARS-CoV-2による感染は、病原性コロナウイルスの細胞膜受容体であるアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)を介して宿主細胞に影響を与え、酸素の供給と需要が不足すると肺に影響を与え、その変化は心臓や脳などの他の組織にも影響を与える[4, 5]。

COVID-19アウトブレイクの特徴のために、多くの国では、社会的距離または完全隔離プロトコルを人口に適用している。社会的距離を置いて生活している現時点では、SARS-CoV-2の感染過程を把握することが重要であることが知られているが、ウイルスの感染は2024年までと予測されており、2022年までは社会的距離の延長や断続的な社会的距離が発生する可能性があり、世界の人口のライフスタイルが大きく変化することになる[7, 8]。このように、隔離されている間に、自分たちの家にいると、人口が大きな生理的変化をもたらす可能性のある定住行動をとるように誘導されるかどうかは疑問である[9]。

COVID-19発生時の検疫期間は、何千人もの個人がうつ病や不安などの精神衛生障害を発症または増加させる生活の質に影響を与える可能性がある[2]。貧しい食習慣は、さまざまな動物モデル[10,11]およびヒト[12]において、認知障害および気分障害の発症に寄与する可能性がある。身体活動のレベルの低下もまた、気分障害、肥満、心血管疾患[13,14]などのいくつかの慢性疾患の開発を支持するだろう検疫中の定住行動の開発に貢献している。これは、物理的にアクティブであることと運動することが金の健康基準であることが知られており、物理的な運動は、多くの慢性疾患[14,15,16]で効率的な非薬理学的アプローチである。

身体運動の最も一般的なタイプは、有酸素運動とレジスタンス運動である[17,18]。有酸素運動は酸素の消費量が多く、赤色線維を主にリクルートするが、これはⅠ型線維または緩慢収縮線維とも呼ばれる[19, 20]。逆に、抵抗トレーニングは、また、急速な収縮[19]のタイプII繊維または繊維として命名された白い繊維の募集を主に提示する弾性抵抗の個人の体の質量または任意のソースである可能性があり、1つまたは複数の外部抵抗に対して演習を実行することを特徴としている。それはよく物理的な運動が心血管疾患、肥満、糖尿病、および他の慢性疾患や条件[14,21]を開発するリスクを低減することが確立されている。また、定期的に運動を行うことで、海馬や前頭前野(認知機能、記憶、感情などに関連する脳領域)への血流促進、シナプス、神経可塑性、神経新生、樹状突起の形態変化など、脳に有益な効果をもたらすことが知られている[22,23,24]。ここでは、COVID-19パンデミック時の精神的健康に及ぼす身体運動の分子機構をレビューする。

COVID-19パンデミック時の神経学的帰結と身体運動の潜在的影響

ウイルス性脳への侵入は、感染した神経細胞を介した侵入、嗅神経からの侵入、血管内皮への感染、または血液脳関門を通過した白血球の移動など、さまざまな経路を介して起こりうる[25]。COVID-19の最も一般的な神経学的影響は、無感覚および頭痛であるが、脳卒中、意識障害、発作、および脳症などの他の神経生理学的影響が報告されている[25,26]。最近の研究では、中国からCOVID-19と診断された214人の患者を評価し、88人(41.1%)が重症患者、126人(58.9%)が非重症患者であり、総量の36%が急性脳血管障害や意識障害などの神経学的症状を有していたことが明らかになった[26]。非重症患者よりも重症患者の方が、急性脳血管障害(5.7%対0.8%)意識障害(14.8%対2.4%)骨格筋損傷(19.3%対4.8%)などの神経学的症状を有する可能性が高かった(45.5%対30.2%)。本研究の結果から、COVID-19の重症患者では通常、ウイルスに対する炎症反応が原因で起こる可能性のある神経障害がより多くみられることが示された。

脳の炎症は、インスリン抵抗性[27]、認知機能の低下[12]、および行動の変化[28]につながる可能性のある急性および長期の中枢神経系の損傷の根底にあることが示されている。急性ウイルス感染症で起こる炎症反応は、神経変性疾患の初期段階の根底にある初期メカニズムの発達に寄与する可能性がある[29,30]。COVID-19はまた、神経細胞死、シナプス可塑性障害、および神経伝達物質合成の変化の誘導により、記憶障害、精神病、および心的外傷後ストレス障害の症状と関連している[31]。SARS-CoV-2は、ウイルス表面のスパイクタンパク質を用いて、ヒト宿主細胞上で受容体として作用するACE2に結合して作用する[25]。ACE2が大脳皮質、線条体、嗅球などのヒト脳の複数の領域で発現していること、またニューロン、ミクログリア、アストロサイト、オリゴデンドロサイトなどの中枢神経系を構成する多くの異なる細胞型で発現していることを示唆する証拠が増えている[32,33]。SARS-CoV-2感染に対するACE2の活性化は、炎症反応の亢進を介して中枢神経系の機能を阻害する主なメカニズムとして提案されている。

パンデミック時の身体運動とメンタルヘルス

COVID-19パンデミック時の身体運動については、現在までにヒトを対象に実施された原著研究が1件あるのみである[5]。その主な結果は,中国の検疫期間中に運動をしていた人の割合は13.8%と少なく,生活満足度に及ぼすCOVID-19の重症度は,これらの人の運動時間に依存していたことを示している。この研究は横断的な調査であり、COVID-19のパンデミック期間中、仕事をやめて隔離されたままの人は健康指標が悪化したと報告していることが明らかになった。議論の的となったのは、著者らはまた、検疫期間中に1日2.5時間以上の過剰な運動を行った人は、生活満足度がマイナスに影響することを発見したことである。また、COVID-19パンデミック期間中には、社会的な距離や隔離期間があるために自然と高まる抑うつや不安の症状の有病率が高いことも考慮に入れなければならない[34]。これらの結果から、COVID-19パンデミック期間中に過剰に運動した人は、社会的距離や孤立によって、より多くの不満を抱えている可能性があるため、よりよく観察する必要があることがわかる。このように、多くの運動をすることは、良好な精神状態のシグナルではなく、気分障害の発症や定着の可能性についての手がかりになるかもしれない[5]。運動は時間依存的な効果があり、長時間の運動は気分障害の発症やオーバートレーニングなどの健康上の負の反応を誘発する可能性があると考えられる。

COVID-19パンデミックに関連した検疫では、人口が定住的なライフスタイルを開発または強化するために取られており、これは10代の若者にも見られる[35]。身体運動の定期的な練習は、身体活動的な人々で観察することができるウイルス感染症の発生率、症状の強度、および死亡率を低下させる免疫システムのモジュレーターとして作用することが知られている[36]。スポーツ活動、身体活動、身体運動の定期的な実践は、COVID-19パンデミック[2]だけでなく、神経筋疾患[37]のような異なる条件においても、精神的・社会的幸福を改善するための補完的な治療法である可能性がある。

SARS-CoV-2に関連した神経侵入、神経トロピズム、神経炎症メカニズムは、脳症、脳炎、脳血管障害、急性骨髄炎、ギラン・バレー症候群など、多くの負の精神健康アウトカムに確実に影響を与え、発生させることが報告されている[38]。COVID-19パンデミックに対する身体運動の効果と、それがこれらの負のメンタルヘルスアウトカムの予防または戦いにどのように貢献するかを調査するためには、異なるプロトコルと種類の運動を使用して、生化学的および分子分析を行うことが非常に必要である。残念ながら、COVID-19パンデミック時に行うべき最良の身体運動プロトコルは何か、また、心血管およびメンタルヘルスへの影響は何かを推奨し、処方するための独自の研究が不足している。運動、精神、心血管系の健康との関連性についても、この研究の一環として検討すべきである。

最も一般的な精神疾患はうつ病と不安症であり、有病率は年齢によって異なり、高齢者でピークを迎えるが、小児、青年、成人にも発生している[39]。うつ病と不安は、身体的に活動的であることを含む生活の質のいくつかの次元に否定的な影響を引き起こす可能性がある [13]。うつ病と不安の病態生理はまだ完全には理解されていないが、これらの精神健康障害の発症と進行を検出することが示唆されている多くの新しいバイオマーカーが存在する[13, 40]。それにもかかわらず、COVID-19パンデミック時には、社会的距離/孤独の影響を軽減するための非薬理学的アプローチとして、身体運動が広く推奨されている[2]。COVID-19パンデミック時には、様々な運動トレーニングの効果は未踏の分野である。その意味で、隔離期間中の運動は慎重に処方され、研究されるべきである。

不安や抑うつに対する身体運動の効果

不安およびうつ病は、最も頻繁に診断される神経心理学的障害である[41]。うつ病や不安症の多くの人の治療には、身体運動などの非薬理学的で非伝統的な介入が一般的に用いられている[42]。身体運動の一種である有酸素運動やレジスタンストレーニングが、ヒト[2, 43, 44]および動物モデル[24, 45, 46]の生理学的および精神的健康に有益な効果をもたらすことを示す科学的証拠が増えてきている。定期的な運動は脳の健康に作用し、脳由来神経栄養因子(BDNF)インスリン様成長因子1(IGF-1)ホルモン、セカンドメッセンジャーなどの神経トロフィンや成長因子によって、神経新生、血管新生、シナプス形成が促進され、脳の健康にプラスの変化をもたらす[23, 47]。定期的な身体活動は初発脳卒中の発症年齢を遅らせ、長期転帰を改善することが報告されているが[48]、COVID-19の高齢者における有病率と発生率が高くなっている今、非常に重要なことである。

水泳とアクアエアロビクスのプログラムやストレッチトレーニングプログラムを21週間連続で行うと、抑うつ症状が有意に改善することが報告されている[49]。この研究では、プロトコルの開始時と終了時の心理的尺度を評価した。うつ病のレベルは、老年期うつ病尺度(Geriatric Depression Scale)で測定した。ウェイトリフティングに基づく身体運動の一種であるレジスタンストレーニングもまた、精神衛生上の問題の治療に有効であることが報告されている[50]。別の研究では、短期のサイクルエルゴメーターによるトレーニングであっても、多発性硬化症患者における生活の質、認知、および抑うつ症状に有意な影響を与えることが示されている[51]。最近の研究では、高齢患者の精神的健康に対する抵抗力トレーニングの効果を評価した[52]。この研究では、3つのエクササイズを週2回、各回60分、12週間、最大10回の繰り返しを2セットとした。その結果、レジスタンストレーニングは高齢者の心理的な幸福感を向上させることができた。これらの結果から、有酸素トレーニング、レジスタンストレーニング、さらにはストレッチトレーニングプログラムは、うつ病とその症状のレベルを低下させることが可能であることが明らかになった。

定期的な身体運動のルーチンが不安の症状を改善できるという証拠が増えてきている[42]。性差は異なる病理学的条件で見られることがあり、不安は通常、男性よりも女性の方が2倍高くなるということを覚えておくことが重要だ[53]。不安の発症の引き金となるもう一つの状況は、ストレスの多い仕事をしていたり、家庭でプレッシャーのかかる生活をしていたりすることである。最近の研究では、エアロビクストレーニングやピラティスが不安や抑うつのレベルを低下させることが明らかになっている[13]。不安とCOVID-19パンデミックとの関係は、形態を開発したり、予防や治療を行うために調査する必要がある。

最近のシステマティックレビューとメタアナリシスでは、COVID-19パンデミック時の一般集団におけるストレス、不安、うつ病の有病率に関連して、既存の研究成果と所見を分析した[54]。著者らは、Science Direct、Embase、Scopus、PubMed、Web of Science(ISI)Google Scholarのデータベースを使用し、検索には下限期間を設けず 2020年5月までとした。この研究では、5つの研究(29.6%)でストレスの有病率が認められ、総サンプル数は9.074人であった。また、不安の有病率は17研究(31.9%)サンプルサイズ63.439人、うつ病の有病率は14研究(33.7%)サンプルサイズ44.531人であった。これらの結果から、COVID-19が精神疾患の発症につながり、世界のさまざまな地域の人々のメンタルヘルスに影響を与えうることがわかる。したがって、定期的な運動の実践など、COVID-19の精神的健康への影響を軽減する戦略の開発が必要である。

別の最近の研究では、特に高齢者に焦点を当てたCOVID-19関連隔離の精神的・身体的影響と闘うための治療法として、身体運動が利用できることが提案されている[2]。著者のコメントは、屋外での活動は、多くの場合、より利用可能で、変化に富み、より多くの施設を提示し、任意のタイプの物理的な運動を実行するためのインフラストラクチャであることを示唆している。しかし、検疫中に自宅で運動をする可能性はたくさんある。WHOは2020年1月30日にCOVID-19の緊急事態を宣言している[55]が、このパンデミックが社会生活や精神衛生に与える影響を考えると、何もしないよりも少しの運動をした方が良いことを示唆している。

運動が不安やうつ病に及ぼす影響についての動物実験については、最近のマウスを用いた研究で、扁桃体の回路が不安を調節することが明らかになった[56]。不安プロファイルを発症すると、細胞の増殖と生存に関与するホスファチジルイノシトール3キナーゼ(PI3K)/プロテインキナーゼB(AKT)経路の阻害とグリコーゲン合成酵素キナーゼ3β(GSK3β)の活性化が亢進し、最後の1つが神経細胞死に関与していることが明らかになった[57]。その中で、社会的孤立によってうつ病に誘導されたラットでは、PI3KとAKTの活性が低下し、GSK-3βの活性が上昇していた[58]。しかし、トレッドミルで走っている孤立ラットでは、PI3KとAKTの活性が高くなり、結果としてGSK-3βが減少することから、有酸素運動はうつ病の症状を緩和するのに有効であることが示された。他の研究でも同様の結果が得られており、運動はPI3K経路の活性を高め、GSK3βを減少させ、神経新生とBDNFレベルを増加させることが示されている。

また、不安を評価する脳の重要な部位として前頭前野や海馬がマウスのBDNFの測定で報告されている[60,61,62]が、ヒトでは血清中のBDNFレベルの測定が最も一般的である[63]。また、BDNFは細胞外シグナル制御キナーゼ(ERK)の即時上流調節因子であり、うつ病行動の病態、症状、治療に極めて重要な役割を果たしている[64]。前頭前野と海馬におけるERK経路の阻害は、うつ病の発症につながる。このように、不安やうつ病の発症には、運動によってアップレギュレーションされたり、ダウンレギュレーションされたりする分子機構があると考えられている(図1)。

図1

運動は、不安や抑うつの発症を回避する可能性のある重要なタンパク質の発現を調節する。有酸素運動やレジスタンス運動は筋繊維の特性を変化させ、IGF-1,PI3K、BDNF(血清と脳)ERK、GSK3βレベルを低下させ、精神的健康に有益な効果をもたらす。これらの生理的変化は、細胞の増殖と生存に寄与し、細胞死を抑制することで、結果的に不安や抑うつの発症を回避する。


PGC-1α/FNDC5/Irisin経路に対する身体運動の効果

定期的な運動の実践は、神経細胞や心臓の恒常性維持に寄与する多くのシグナル伝達因子や経路、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体補活因子1α(PGC-1α)経路などの産生や活性化を促進する [65, 66]。運動はPGC-1α経路を活性化し、病的な心筋リモデリングの減少、血圧の改善、心筋アポトーシスの減少、コラーゲン蓄積の減少、ミトコンドリア生合成に関連するいくつかの遺伝子の有益な修飾と関連している[66]。また、PGC-1α経路の活性化は、血流中のケモカインやサイトカインの抑制を含め、マクロファージ、腫瘍壊死因子α(TNF-α)誘導性一酸化窒素合成酵素(iNOS)の浸潤を抑制することで、心筋および全身性炎症プロファイルの低下に寄与した[67]。

PGC-1αはフィブロネクチンIII型ドメイン含有5(FNDC5)の発現増加をもたらし、これはC末端で切断されてイリシンの放出を促進する [68,69,70]。イリシンは、脂肪組織の褐変を生じさせ、エネルギー消費を増加させ、インスリン抵抗性を抑制する能力のために同定された運動誘発性ミオカインである[71]。PGC-1α/FNDC5/イリシンは、末梢代謝を調節し、ヒト脳の重要な記憶センターである海馬における脳由来神経栄養因子(BDNF)の発現を刺激する[17, 65]。最近、ヒトの皮下脂肪細胞培養において、イリシンがSARS-CoV-2感染に関連する複数の異なる遺伝子の発現にポジティブな効果を示すことが報告された[72]。これまでイリシンのこの有益な効果については、試験管内試験ではこのような結果しか得られなかった。ここでは、SARS-CoV-2感染者のメンタルヘルスへの影響が未知であることから、PGC-1α/FNDC5/Irisin経路の研究が必要であることを示唆している(図2)。

図2 運動とSARS-CoV-2の中枢神経系への潜在的影響

運動はACE2とPGC-1α/FNDC5/Irisin経路の活性を高め、神経細胞の生存と良好な精神状態の維持につながる。SARS-CoV-2はACE2の活性を高め、炎症や神経細胞死を引き起こし、気分障害を引き起こす可能性がある。SARS-CoV-2感染者の定期的な運動が中枢神経系にどのような影響を及ぼすのかは不明である。


このように、検疫中に定期的に運動を行うことは、分子レベルでの研究が必要である。とはいえ、運動が検疫中の健康やメンタルヘルスを維持できるかどうかは未解決の問題であり、同様にPGC-1α/FNDC5/Irisin軸が決定的な役割を果たしているかどうかについては、今後も広く研究が進められていくことになる。

運動がACE2/Ang1-7/Mas軸に及ぼす影響:心血管健康のメカニズム

病的状態で起こることとは逆に、身体運動によってACE2/Ang1-7/Mas軸が活性化されると、抗炎症作用と抗線維化作用が誘導される[73](図3)。違いは、身体運動によって活性化されたACE2経路がアンジオテンシンII(AngII)を切断してアンジオテンシン1-7(Ang1-7)を産生することである。SARS-CoV-2が肺などの細胞に侵入すると、ACE2が結合してAng1-7産生のプラスの効果が失われ、AngII/Ang1-7比のバランスが崩れて炎症反応が悪化する[74]。

図3 身体運動がACE2/Ang1-7/Mas軸に及ぼす主な影響

運動はACE2経路を活性化し、AngIIを切断してAng1-7産生を促進し、心血管系に有益な生理的変化をもたらし、炎症反応を抑制し、その結果、病理学的な分子機構を発達させる。


ACE2 は SARS-CoV-2 受容体として機能するが、身体運動によって活性化されたACE2/Ang1-7 軸は肺を保護する役割を持つ。最近の研究では、ラットのブレオマイシンによって誘発された肺病変に対するACE2活性化剤による薬理学的治療と4週間の水泳トレーニングの関連効果が評価された[75]。運動トレーニングは、安静なラットと比較して、機能的能力を高め、組織線維化、I型コラーゲン、トランスフォーミング成長因子β-1(TGF-β-1)発現、およびβ-プロリル-4-ヒドロキシラーゼを減少させた。著者らは、ACE2の活性化に関連した運動トレーニングは、肺線維症を有意に減少させると結論づけた。また、ACE2/Ang1-7軸は自律神経の制御や心血管系の応答に重要な役割を持っている。水泳訓練の心血管反応に対するアンジオテンシンペプチドの影響を調べたところ、麻酔をしていない正常血圧のラットでは、RVLM(rostroventrolateral medulla)にAng-(1-7)をマイクロインジェクションすると、RVLMでの加圧効果が小さくなるのに対し、訓練を受けたラットではAng IIの加圧効果が高くなることが明らかになった。このことから、運動訓練を行うと、アンジオテンシンペプチドに対するRVLMの反応性が異なり、主に交感神経の駆動力が変化する可能性があると考えられる。

また、Wistarラットでは、中等度・高量の水泳訓練を行うことで、左室肥大が平行して増加し、心臓内のACE2活性とAng-(1-7)レベルも増加していた[77]。このことは、ACE2/Ang1-7軸が運動トレーニングによって刺激されることを示している。この生理的変化は心血管系の健康を改善する一方で、病理学的メカニズムによるこの軸の刺激は心血管系の合併症を引き起こす可能性がある。最近、身体運動が活動的な男性のACE2/Ang1-7軸を変調することは、適用されたプロトコルの強度に依存することが示された[78]。著者らは、高強度インターバル運動(HIIE)と中強度連続運動(MICE)の2つのプロトコルの血漿中濃度と尿中濃度におけるレニンアンジオテンシン系成分の急性効果を調査した。高強度インターバル運動(HIIE)ではACEの尿中濃度とACE2の血漿中濃度が上昇したが、MICEではACE2とAng-(1-7)の尿中濃度が上昇し、ACEの血漿中濃度が低下した。このように、両方のプロトコルはACE2/ACE比を改善した。これらの研究は、急性運動がACE2/Ang1-7軸の活性を高めることを示しており、心血管疾患や世界的な健康状態に有益であることを示している。急性運動が健康な人のACEとACE2の血漿と尿中レベルを調節することができるという知見は、両方のプロトコルによる保護酵素の調節を示唆している。さらに、身体運動刺激の下では、ACE2は、うつ病や不安などの気分障害の保護的役割を実行するように思われるときに、次のトピックでレビューされる。

ACE2軸上での身体運動効果:心血管とメンタルヘルスのリンク

いくつかの研究では、脳内レニンアンジオテンシン系が記憶機能に影響を与え、うつ病を誘発し、心血管系の機能障害を引き起こす様々な神経疾患に関与していることが示唆されている[79, 80]。心血管疾患の場合と同様に、身体的運動は、しばしば精神的健康[43]および関連する負の生理学的変化[17]に対する障害を抑制するための有用な非薬理学的ツールである。多くの人にとって、社会的距離や隔離、そしてそれと並行して屋内外のトレーニングセンターの閉鎖は、身体的に活動的なライフスタイルを維持するための様々な障壁となっている。それと同時に、不安やうつ病などの精神疾患は、世界的に最も蔓延している障害の一つであり、重要な公衆衛生上の問題であり、運動不足と密接に関連している[80]。この見解では、パンデミックの時代には、社会的孤立と隔離を混同しないことが極めて重要である。パンデミックの3部作の交錯。COVID-19,定住行動と気分障害は、一方が他方と相互作用し、世界的な公衆衛生に有害な影響を及ぼす危険性があるというリスクの下で、慎重に検討されなければならない。

ACE2/Ang1-7軸に対する身体運動の効果が、回復力を高め、ポジティブな気分状態の開発を助け、生活の質を向上させるための効率的な治療戦略として利用できるという証拠がある[81]。前述のように、ACE2/Ang-(1-7)/Mas経路は、中枢神経系において本質的に保護的な役割を持っている。一方、古典的な経路(ACE/Ang II)は、脳内で全体的な抗炎症性および不安誘発性の活性を示す。運動によるPGC-1α/FNDC5/Irisin経路の活性化は、ACE2/Ang1-7軸の正の生理的変化を誘導するメディエーターと見ることができる(図4)。

図4 身体運動とSARS-CoV-2の分子機構

SARS-CoV-2と身体運動によって活性化される主要な分子経路とそれぞれの影響の代表的なスキーム


最近の研究では、身体運動トレーニングはACE2の枯渇が脳内セロトニンを減少させ、ランニングによって誘発される神経原性反応を損なうという一貫した証拠を提供した[82]。成体野生型マウスとACE2欠損マウスに毎日随意運動を行わせ、著者らは海馬の歯状回の前駆細胞を評価し、運動刺激が神経新生に及ぼす影響を探った。その結果、ACE2欠損マウスではAngII分解が減少し、ランニングによる海馬前駆細胞の増殖が抑制されていることがわかったACE2が海馬の増殖に重要な役割を果たしているのは、小腸の中性アミノ酸トランスポーター(B0AT1)のコレクトリンドメインとの相互作用により、トリプトファンの吸収が増加し、その結果、中枢神経系のセロトニン生合成が亢進し、神経原性反応が活性化されることによると考えられている。ACE2の欠乏はマウスの循環および脳内セロトニン濃度を低下させることから、ACE2は運動誘発性の高速神経原性反応の重要なモジュレーターであり、パンデミック時の運動療法の神経原性ターゲットとなり、気分障害の予防・改善につながる可能性があると考えられている。

ACE2とSARS-CoV-2感染と運動との関連はまだ始まったばかりである。定期的な運動は精神、神経、心血管系の健康にプラスの効果があることから、今後も幅広い分野での研究が必要とされている。一方で、ACE2がSARS-CoV-2に結合していることに起因するACE2の隔離による劇症的な影響についても、今後の研究で評価する必要がある。第三の疑問は、急性運動による血漿中ACE2の増加が感染症の素因を増加させるかどうかである。そのためには、効率的な衛生管理と社会的距離を保ちながら、定期的に運動を行う必要がある。

結論

SARS-CoV-2 感染は病理学的機序による ACE2 レベルの上昇をもたらし,神経系および心血管系の合併症を引き起こすが,身体運動に対する ACE2 の生理的応答は全身の健康を改善する.運動がSARS-CoV-2感染症および一般健康に及ぼす影響は、PGC-1α/FNDC5/Irisin経路およびACE2/Ang1-7軸の活性化を介して起こると考えられている。

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