www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8233727/
2021年6月18日オンライン公開
要旨
COVID-19は 2020年3月に世界保健機関によってパンデミックと特徴づけられたウイルス性疾患である。それ以来、世界中の研究者がこの病気と闘う方法を模索してきた。合併症の多くは、免疫力の低下により免疫反応が不十分となり、炎症性サイトカインが激しく放出され、肺などの臓器の構造にダメージを与えることで発生すると言われている。そこで、低出力レーザー（LLLT）を用いた光生物調節療法（PBMT）は、免疫力を高め、組織修復を助け、炎症性サイトカインを減らす効果があるため、COVID-19の患者に対する有効なアプローチとなるのではないかという仮説が生まれた。このシステマティックレビューは、PubMed/MEDLINE、Web of Science、Scopus、Google Scholarのデータベースを用いて、以下のキーワードで行われたものである。「低レベルレーザー治療 OR 光生物調節療法 AND COVID-19」。包含基準は 2020年1月から2021年1月に発表された英文の完全な論文とした。除外基準は、その他の言語，論説，レビュー，ブリーフコミュニケーション，編集者への手紙，コメント，学会要旨，全文を提供していない論文とした。書誌検索では、Pubmed/MEDLINEデータベースで18件，Web of Scienceで118件，Scopusで23件，Google Scholarで853件の論文を発見した。質的な統合のために10件の論文が含まれ、そのうち4件の解説論文はCOVID-19の病態とPBMTの効果について論じていた。2件の試験管内試験およびラボ実験では、フタロメチルDに関連した血管内照射（ILIB）を用いて、PBMTの血栓予防効果およびウイルス感染時の創傷治癒に良好な結果が得られた。2件の症例報告では、PBMTにより重症COVID-19患者の呼吸指標、放射線所見および炎症マーカーが改善した。1件の症例報告では、急性期COVID-19患者14名に対するPBMT後の臨床的改善，24名に対するリハビリテーション，70名に対する予防治療としてのPBMTが報告されている。侵襲的人工呼吸を必要とする重症COVID-19患者30名を対象とした1件の臨床試験では、PBMT-静磁場は集中治療室の滞在期間についてプラセボと統計的な差はなかったが、横隔膜筋機能および換気を改善し炎症マーカーを減少させることが示された。このレビューから、PBMTはCOVID-19の治療に積極的な役割を果たす可能性があることが示唆された。しかし、この分野ではさらなる臨床試験の必要性が残されており、PBMTとCOVID-19疾患の効果に関する研究エビデンスは十分ではなく、大きなギャップがある。
キーワード COVID-19，SARS-CoV-2感染症，免疫，炎症，低レベルレーザー治療，光生物調節療法，システマティックレビュー
1. はじめに
COVID-19（SARS-CoV-2）は 2019年12月に中国の武漢市で発見され、いくつかの大陸に広がったウイルス性疾患で、世界保健機関（WHO）はこの疾患をパンデミック11 2020年3月として特徴付けるに至った[1]。この事実は、この感染性病原体の伝播速度が相当速いことを示しており、平均して1人の感染者が他の3人に感染を広げるため、数カ月で世界中に広がっている[2]。感染経路は、唾液の飛沫、汚染された物や表面、咳、くしゃみなど多岐にわたる。したがって、ウイルスによる汚染を減らすためには、社会的な距離と衛生対策が不可欠であり、中でも社会的隔離が最も効果的な方法とされている[3,4]。
COVID-19の最も一般的な症状は、咳、発熱、無気力、老衰、呼吸困難であり、重症化すると肺炎になる。糖尿病患者、心臓病患者、高血圧患者など、より重篤な状態を呈しやすい人もいる。人体内でコロナウイルスと戦うためには、免疫力が大きな味方となるため、免疫力の低い人にもこのような現象が見られる[5,6]。
しかし、免疫力が高いことは良いことだが、そのレベルが低いと、炎症のプロセスを激化させる可能性がある。COVID-19に対する免疫反応に欠陥がある場合、肺に免疫細胞の蓄積が起こり、炎症性サイトカインの産生が増悪し、肺の構造に損傷を与える可能性がある。この過剰なサイトカインにより、他の場所にも広がり、複数の臓器に損傷を与える可能性がある。健康な免疫反応では、ウイルス特異的T細胞が炎症を標的として感染細胞を排除し、ウイルスの拡散を防ぐため、被害を最小限に抑えることができる。したがって、新型コロナウイルスにアプローチするためには、免疫の刺激が重要である[7]。
免疫力を高めるには、免疫感度や炎症に影響を与えることが分かっている身体活動の実践や良い食習慣を持つことで実施できる方法がいくつかある[8]。また、ウイルスによる感染症において、体内で有益な免疫調節作用や抗炎症作用を持つビタミンDや亜鉛をカプセルに詰めて使用する方法もある。しかし、COVID-19の文脈では、これらの要素の有効性を証明する科学的根拠はない[9]。
免疫系を調節するもう一つの方法は、光生物調節療法（PBMT）の使用であり、免疫細胞を刺激して患部で凝集させ、抗炎症サイトカインの発現の増大と炎症性サイトカインの減少を通じて患部の生存を補助することができる。前身となる研究では、低用量のレーザー光が切除創の治癒を促進することが観察され、レーザー生体刺激と呼ばれた[10]。この治療法の用語については、明らかにコンセンサスが得られていなかった。最もよく使われる用語は、低レベルレーザー治療（LLLT）である。現在、LEDのような他の光デバイスがこの用途に使用されているため、”レーザー”という用語は最も適切な用語ではない。理想的な用語とその定義は、正確で科学的根拠を強調する必要があり、光生物調節は、レーザー、LED、可視および赤外のスペクトルの広帯域光を含む非電離形態の光源を使用する光療法を意味し、この使用を説明するための用語として選ばれている[11]。
PBMTの効果は、光受容体を介して組織に吸収され、ミトコンドリア呼吸、カルシウム輸送-より顕著な細胞増殖-修復、組織再生などの事象を促進することに起因する[12,13,14,15]。PBMTは、神経 [16,17,18]、骨 [19,20,21]、呼吸器 [22,23,24,25] などの機能回復に関わる損傷からの回復過程を支援し、患者の回復を促進する必要がある。LLLTは、免疫力を高め、免疫グロブリン（IgA、IgM、IgG）の発現や炎症の調節に良い影響を誘導するILIB法（Intravascular Laser Irradiation of Blood）と共に使用することができる。したがって、この技術は、感染症、気管支炎、肺炎などの様々な病原体の治療に利用することができる[26]。
COVID-19のような疾患の予防、治療、およびリハビリテーションにおける生物学的メカニズムの大きな重要性を考慮し、この系統的レビューの目的は、COVID-19に感染した患者の治療における補完療法としての新しいアプローチの可能性として、PBMTの使用を分析することであった。
2. 材料と方法
PubMed/MEDLINE、Web of Science、Scopus、Google Scholarの4つのデータベースを、以下をキーワードに検索した。「低レベルレーザー治療 OR 光生物調節療法 AND COVID-19」をキーワードとして、Publish/MEDLINE，Web Science，Google Scholarの4つのデータベースを検索した。論文の収集は、選択の偏りを避けるため、あらかじめ基準の評価に用いた2名の評価者によって 2020年1月から2021年1月31日までの発表期間を考慮して行われた。
2.1. 収録基準
- フルテキスト論文
- 英語であること
2.2. 除外基準
- 社説
- 総説
- 簡単な連絡事項
- 編集者への手紙
- コメント
- 大会の要旨
- フルテキストを提供していない記事
- 英語以外の言語
初期研究のテーマに関連するタイトルと要旨を提示した研究を、低レベルレーザー治療または光生物調節療法という変数と、新型コロナウイルスSARS-CoV-2（COVID-19）に起因する大流行におけるその利用を使用して検証した。次に、事前に要旨で選択された論文の全文を評価した。選択した論文をリストアップするために、方法論、結果、関連性を検討した。
研究に含めるために、論文は必ずその全内容にアクセスした。このテーマに関する反射的で一貫性のあるテキストの分析と合成が行われた。
書誌検索の段階は、Prisma Flow Diagram [27]（図 1）によって整理された。
図1 研究選択を示すフロー図[27]
3. 結果
書誌検索の結果、Pubmed/MEDLINEデータベースで18件の論文が見つかり、そのうち13件は適格基準から外れたため除外された。また、Web of Scienceでは118件の論文が見つかり1件（重複を除く)Scopusでは23件の論文が見つかり1件、最後にGoogle Scholarでは853件の論文が見つかり3件が選ばれた。
このシステマティックレビューを構成するために選択された論文は表1の通りである。
表1 適格性基準により選択された論文
| 参照 | 記事の種類 | 人間/動物 | 介入 | 結果 | 結論 |
|---|---|---|---|---|---|
| Wajih et al.,2021 [ 28 ] | 実験的、invitro研究 | 人間の血 | 亜硝酸塩、極度の赤色光、およびさまざまなアゴニストを使用した血液凝固のさまざまな測定におけるそれらの組み合わせの評価。多血小板血漿濁度アッセイ、活性化血小板フィブリノーゲン結合部位に対する蛍光標識抗体のフローサイトメトリー分析を使用した血小板活性化、マルチインピーダンスに基づく血小板凝集測定、およびコラーゲンコーティングフロースルーマイクロスライドへの血小板接着の評価 | 極度の赤色光と亜硝酸塩処理の組み合わせは凝固対策を減少させたが、場合によっては、亜硝酸塩または光のみによる単独処理は効果を示さなかった。血小板の癒着は、亜硝酸塩と光線処理の組み合わせによって抑制されたが、亜硝酸塩のみと極度の赤色光のみでは癒着が減少することが観察された | これらの結果は、体外装置または極度の赤色光が伝染する可能性のある浅い組織の深さでの血栓症の予防のための極度の赤色光と亜硝酸塩の併用治療の可能性を裏付けている。COVID-19における血栓症の役割を考えると、SARS-Cov-2に感染した患者の治療への応用も検討できる |
| Enwemeka et al.,2020 [ 29 ] | 展望研究 | 適用できない | この研究は、最初はヘリオセラピーと呼ばれていた光線療法に関連しており、日光はさまざまな病気の治療として使用された。これは、スペイン風邪に対する1918年のパンデミックに大いに役立った。また、青/紫の光、赤、赤外線の有益な効果についても報告している。レーザーの開発と光線療法の進化により、レーザー療法が始まり、現在は光生体変調と呼ばれている | 一般的なインフルエンザコロナウイルスを含む多くのウイルスの不活化と抗菌効果が観察された。赤色光と赤外光は、さまざまな病気の治療に効果的であり、たとえば肺の炎症や線維症を軽減するため、重要な治療的価値がある | 青/紫の光は、治療、日和見細菌の軽減、および衛生の補助に使用できる可能性がある。赤色光の効果は、炎症、肺水腫、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）などのCOVID-19の合併症の治療に効果的だ。これらは主な死因だ |
| Razzaghi and Kamani 2020 [ 30 ] | 試験管内試験研究 | 人間 | 著者らは、免疫系に陽性の抗菌作用と抗炎症作用を持つ青色レーザーの使用を擁護している。血液照射は、抗菌効果とともに、ヘモグロビン一酸化窒素（HbNO）の放出にプラスの影響を及す。これは、光線力学療法（PDT）とリボフラビンを光増感剤として組み合わせて使用し、肺の炎症を軽減し、体の免疫力を高める一酸化窒素の量を増やし、血液への酸素の供給を改善する。 COVID-19の治療として使用される組織 | LEDライトには抗ウイルス効果があり、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞（NKs駆除剤)マスト細胞、マクロファージ、その他の食細胞などの免疫細胞の多くの機能と特性の鍵は一酸化窒素の産生であることが観察されている。細胞毒性と細胞保護、抗ウイルス効果、抗菌、免疫システムの刺激と抑制がある | 青色光の結果と免疫系に対する一酸化窒素の影響、およびCOVID-19の治療法の出現により、著者らはこれらのデバイスを使用した予防的アプローチについて議論した。COVID-19の治療のための形態と考えられる有益な効果は、実施される実験室研究のために説明されている |
| カマニ 2020年[ 31 ] | 生体内試験研究 | 人間 | この研究では、これはLLLTと鍼治療の技術に関連していた。黄色のレーザー光は、鼻と経穴に適用することでビタミンDとセロトニンのレベルを上げる。レーザー鍼灸法は、皮膚の上部に垂直に照射されており、ビタミンD錠剤を服用するよりも安全な方法だ | 結果は、異なる鍼治療ポイントで異なっていた。たとえば、LR14では、側頭皮質、前頭皮質、右頭頂皮質の活性化、および両側上側頭回と辺縁皮質の側頭皮質の非活性化。KI3では、有意なアクティブ化または非アクティブ化はなかった | 著者は、光の特性とこの分野での研究、およびCOVID-19の治療薬になる可能性を認識した予防的アプローチを採用した |
| ピント他 2020年[ 32 ] | 実験的、invivo研究 | 動物/マウス | この研究は、SARS-CoV-2に対する免疫学的改善、治癒、修復の過程で光線療法剤フタロメチルDに関連するPDTを特徴づけることを目的とした。この研究では、ウイルス誘導のために手術を受けた69匹のラットを使用し、2つのグループに分けた。1つはILIBレーザーで治療し、もう1つはフタロメチルDの結合にこの技術を追加した | その結果、両方のグループが高い割合で部分的な切開閉鎖と急性炎症抑制を達成した。フタロメチルDに関連するILIB技術で治療したグループでは、基本的なアモルファス物質、線維細胞、線維芽細胞、巨細胞の量が多く、グループに関してケラチノサイトの数、ケラチンの量、表皮の厚さが減少しましたILIB技術でのみ扱われる | したがって、ウイルス感染中の治癒、修復、および免疫調節の増加に満足のいく結果が得られ、抗炎症反応に寄与する、フタロメチルDに関連するILIB技術を使用した肯定的な結果により、SARS-CoVへのアプローチにおけるこの治療の使用-2が可能だ |
| Mokmeli and Vetrici 2020 [ 33 ] | 臨床経験、ピアレビューされた研究、および実験動物モデルにおける確かな実験データに基づく研究 | 適用できない | この研究は、低レベルレーザー治療（LLLT）を使用して、病気の進行を防ぎ、人工呼吸器の使用に必要な時間を最小限に抑え、治癒を改善し、回復時間を短縮するためのプロトコルを提供することを目的としている。この技術が選ばれたのは、強力な抗炎症効果があり、サイトカインストームを軽減し、副作用のない安全で効果的な低コストの技術であるためである | LLLTは呼吸器症候群の治療の可能性があり、健康領域の痛みを軽減し、傷を癒すことができる。さらに、獣医による肺炎の治療にも使用される。臨床経験、ピアレビューされた研究、および実験動物モデルの実験データに基づいて、LLLTはさまざまなレベルでサイトカインストームを軽減し、炎症性代謝物を低減する | COVID-19の死亡率は、呼吸器症候群やサイトカインストームと密接に関連しているため、人工呼吸器の予想以上の使用によって引き起こされる肺の病変の存在に加えて、LLLTは治療に関連する可能性のあるリソースである。 COVID-19の回復、このアプローチを客観的に評価するための臨床試験がまだ必要だ |
| シグマン; モクメリ; Vetrici 2020 [ 34 ] | 症例報告 | 人間 | この症例報告は、重度のCOVID-19を伴う病的肥満の32歳の患者に適用された低レベルレーザー治療（LLLT）の使用を示した。患者は、レーザースキャナーを使用して1日1回4回のセッションを受けた。808nmおよび905nmのパルスレーザービームを胸部後部に28分間照射した。治療前のパルスオキシメーターによる酸素飽和度（SpO2）は、5〜6 Lの酸素で88〜93%でした | 患者はLLLTの前後に評価され、有意な改善を示した。SPO2の増加は、1〜3 Lの酸素で97〜99%に増加した。RALEスコアは8から3に、ブレシアCOVIDは4から0に、SMART-COPは5から0に減少した。インターロイキン-6は45.89から11.7 pg / mLに、フェリチンは359から175 ng / mLに、CRPは3.04に減少した。 1.43mg/dLまで。さらに、患者は呼吸器症状のかなりの改善に気づいた | 数日で呼吸指数が改善し、放射線所見と炎症マーカーが改善したため、症例報告は、補助的なLLLTが重度のCOVID-19と病的肥満の患者の従来の治療の味方である可能性があることを示唆している |
| Sigman et al.,2020 [ 35 ] | 症例報告 | 人間 | COVID-19による肺炎の重症例のこの症例報告では、PBMTは、パルス808nmとパルス905nmを使用して1日1回PBMTを4回受けた57歳の男性に使用された。 28分間 患者は、肺水腫の放射線学的評価（RALE)肺重症度指数、血液検査、酸素必要量、および質問票を利用して、治療の前後に評価された | 治療後、酸素飽和度は93〜94%から97〜100%に増加し、酸素必要量は2〜4 L/minから1L/minに減少した。RALEスコアは8から5に改善した。肺炎重症度指数はクラスV(142)からクラスII(67)に改善した。追加の肺指数（Brescia-COVIDおよびSMART-COP）は4から0に減少した。CRPは15.1から1.23に正規化された。さらに、患者は市中肺炎の評価に有意な改善が見られたと報告した | PBMTにより、呼吸数、酸素必要量、および放射線所見は数日で大幅に改善され、人工呼吸器は不要だった。これは、COVID-19による肺炎患者の補完的治療としてPBMTを使用することを示唆しており、さらなる臨床試験が必要だ。効果を評価する |
| マルキ他 2020年[ 36 ] | ランダム化プラセボ対照試験研究 | 人間 | この研究では、PBMT-sMFが集中治療室（ICU）での滞在期間を短縮し、侵襲的な人工呼吸を必要とする重症COVID-19患者の死亡率を低下させることができるかどうかを調査した。患者はランダムに割り当てられ、ICU滞在中毎日PBMT-sMF（胸部下部に6部位、合計189 J、頸部に2部位、合計63 J）またはPBMT-sMFプラセボを投与された | 30人の患者はランダム化にかけられた（15人はPBMT-sMFを受け、15人はプラセボを受けた）。ICUでの滞在期間については、グループ間に統計的差異はなかった。二次研究に関しては、横隔膜の厚さ、吸気酸素濃度、酸素分圧/吸気酸素濃度、反応性プロテインC、リンパ球数、およびヘモグロビンについてPBMT-sMFを支持する統計的差異が観察された | この研究は、侵襲的な機械的人工呼吸を必要とする重度のCOVID-19患者の場合、PBMT-sMFはICUでの滞在期間についてプラセボと統計的に異ならなかったが、横隔膜筋機能、換気を改善し、C-のレベルを低下させたことを示したリンパ球数の増加に加えて、反応性タンパク質（PCR）とヘモグロビン数 |
| モスクビン; Askhadulin; コチェトコフ 2021年[ 37 ] | レビューと実験的、invivo研究 | 人間 | 106人の患者がロシアの2つの保健センターで治療を受けた。合計22人がSARS肺炎を患っており、パルス赤外線リハビリテーションのために入院した。14人の患者は急性型のCOVID-19を患っており、LASMIKデバイス、波長904 nm、パルスモード、外部およびILBI-525（静脈内レーザー血液照射）+ LUVBI（紫外線レーザー血液照射）で治療された。70人が予防的非侵襲的LLLTコースを受講した | LLLTは、内皮機能障害の発症を予防するのに効果的だ。臨床的には、治療の忍容性が良好で、喀痰の排出と一般的な健康状態が改善された。5番目の手順では、一般的な低酸素症の重症度が低下し、予防手順では、良好な耐性があり、COVID-19の症例はなかった | LLLTは、肺組織の再生を促進し、COVID-19の影響を軽減する治療法だ。したがって、LLLTはCOVID-19患者の予防と治療の両方に使用できる |
4. 考察
この系統的レビューは、COVID-19とPBMTの関連に関するパターンや傾向を明らかにし、考えられるギャップや新しい研究分野の傾向を明らかにすることを目的として、確立された記述子や論文の包含・除外基準に照らして、発表された文献を評価するために実施されたものであった。まだ研究例は少ないものの、PBMTは免疫系の調節や炎症の軽減など、健康回復に有益な活動に関連するため、COVID-19患者にとって有益であることが示された。
SARS-CoV-2は、それによって攻撃された細胞の死を引き起こし、その老廃物で気道の閉塞を引き起こし、肺に死細胞や液体が蓄積して呼吸が困難になる[38]。感染した患者の免疫反応は、通常、炎症と発熱を引き起こす。感染部位の血管拡張に伴い、肺に液体が蓄積される[39]。このような過度の免疫反応はサイトカインストームと呼ばれ、急性呼吸困難症候群（ARDS)発熱、多臓器不全、死亡を引き起こす[33]。レーザー治療の効果は、1cm2あたりのレーザーエネルギー量に関係する。生体刺激効果を発揮するための最小治療量は、赤色レーザーと赤外線レーザーでは0.01J/cm2,青色レーザー、紫外レーザー、緑色レーザーでは0.001J/cm2である。有効刺激量は1J/cm2であり、10J/cm2以上の用量は抑制効果をもたらすことができ、例えば、炎症性サイトカインストームを回避または最小化しようとする炎症反応の抑制など、抑制と抑制を必要とする条件で使用されている[33]。
病気の治療における光線療法の利用は古代ギリシャ時代から報告されており、当初はヘリオセラピーと呼ばれ、表1に示すように病人を太陽に当てておくことで病気を治すというものであった[29]。1918年、スペイン風邪による危機の際、光線療法はこの病気の治療の大きな味方となり、死亡率を下げる最も重要な要因の一つと指摘された。それ以来、光、特に青色、紫色、赤色、赤外線の有益な効果をより理解するためにいくつかの研究が行われた[29]。
これらの研究では、コロナウイルスや一般的なインフルエンザウイルスなどのウイルス不活性化、抗菌効果などの青色と紫色の光の効果を発見した。これらの効果は、それぞれ洗浄，感染面からのコロナウイルスの感染回避，COVID-19の治療における日和見菌の抑制に利用できる[29,40,41]．また、赤色光や赤外光の治療効果は、肺炎などの様々な疾患に対して、肺の炎症，肺水腫，線維化などを減少させる効果があることが分かっている。これらの効果はCOVID-19の多くの合併症を避けるために重要であり、ARDSはこの病気による死因の第一位である[29]．このことから、より技術的で特殊なレーザーが開発され、COVID-19の治療に大きな味方となる光バイオモジュレーションが生まれた。
さらに、青色レーザーの効果は、抗菌・抗炎症作用にとどまらない。血液に照射することで、ホルモンの調和や痛みの軽減、強力な抗菌作用を持つヘモグロビン一酸化物（HbNO）が放出され、血液中のあらゆる種類の微生物の破壊を引き起こすことも好ましい。これは、光増感剤であるリボフラビンとの組み合わせで、細菌、ウイルス、寄生虫などの疾患に対する抗菌光線力学療法に利用できる。免疫系における一酸化窒素（NO）の産生は、免疫細胞の能力と特性の鍵であり、細胞毒性および細胞保護、抗ウイルス、抗菌効果を持ち、免疫系を刺激し抑制することができる。青色レーザーがNOのレベルを増加させると、異なる種類の細胞におけるミトコンドリア生合成と赤血球への酸素接続も増加する（図2）[5,30,39]。しかし、ウイルスの死滅におけるレーザーの使用は普及していないが、405 nmのLED光が抗ウイルス活性を持つという証拠がある[29]．したがって、コロナウイルスを死滅させたり、ワクチンの調製に使用するために変化させることができる。そのためには、2mWのパワーで最大10分の照射が必要である[5,30]。
図2 COVID-19の人体への感染と、それに続くウイルスの聖域からの急速な拡散を示す模式図
初期の自然免疫反応により、急性期のウイルス量が決定される。光バイオモジュレーション療法（PBMT）は、ミトコンドリアに存在する細胞固有の機能を持つ膜貫通型受容体に作用し、血液細胞や肺組織などの機能障害を持つ細胞を調節し、電磁波の吸収性によるシグナル伝達を促進させるものである。これらの発色団は、電磁波エネルギーをアデノシン三リン酸に変換し、マクロファージ活性の上昇、血漿ホルモンレベルの調節、炎症性サイトカインの減少、IgA、IgM、IgG免疫グロブリンの発現調節、HbNO合成の上昇を誘発する。微生物膜に対する細胞毒性分子の合成で、血液中のあらゆる種類の微生物の破壊とヒト細胞への細胞保護効果をもたらすという好結果が得られている
発症以来、重症の呼吸器症候群につながる肺合併症におけるSARS-CoV-2ウイルスの役割については、臨床医や研究者の間でコンセンサスが得られている。一酸化窒素（NO）は低濃度では有益だが、高濃度ではペルオキシナイトライトのような活性窒素種（RNS）を生成することがある。ROS（酸素に反応する種）もRNSも、高濃度では破壊的である。肺の炎症では、好中球の流入の増加により、高濃度のROSとRNSが生成され、肺組織にダメージを与える（図2）。PBMTは活性酸素の生成を抑え[42,43]、肺水腫、好中球の流入を減らし、肺組織の再生とすべての関連臓器への酸素供給を向上させることができる[44]。
レーザーの種類としては、肺組織に浸透する能力が高いため、赤外線が好ましいとされている [45]。適切なエネルギー密度の線量は、9.5-10.5J/cm2である。呼吸器系の異なるポイントでの連続照射は、COVID-19肺炎の治療に有用である。PBMTは、高リスクの患者、高齢の患者、または合併症を持つ患者が、まだ病気の初期段階にあるうちに治療前のPBMTを受ける場合の予防的アプローチとして用いることができる[40]。さらに、PBMTは、ICU入室を必要とするほど状態が悪化する前の入院患者における治療的アプローチとみなすことができる[44]。
さらに、肺組織の損傷に加えて、SARS-CoV-2は、血栓の形成も促進する。一酸化窒素は、血小板の活性化を抑える作用があり、器具の血栓症における血小板の接着の中心的な役割のため、機械器具に関連した血栓症を治療する可能性がある [28]。表1に示すある研究では、亜硝酸塩、遠赤色光、およびそれらの組み合わせが、様々なアゴニストを用いた血液凝固の測定において効果を発揮することが報告されている。著者らは、極端な赤色光と亜硝酸塩処理の組み合わせは、すべての症例で凝固測定値を減少させると結論づけた[28]。赤に近い赤外線レーザー（R/NIR）の照射は、赤血球（RBC）の膜を破壊因子に対する抵抗力を高めることで安定化させ、体外循環などの機器使用時の外傷を軽減できると考えられている[41]。
同様に、PDTなどの光は組織への伝染性に限界があるため、その効率を高めるための技術がある。その1つが、特定の分子を感作して光の吸収をよくする光線治療剤とPDTを関連付ける技術である。PDTは、いくつかの食道病変や一部の肺がんにおいて臨床的に検証されており、細菌やウイルスなどの病原性微生物の破壊に使用することができる[29,46]。このことは、PDTとフタロシアニンという標的細胞への取り込みを容易にする光線治療剤との関連性にも表れている。光線治療剤であるフタロメチルDの使用は、ウイルス誘導に対する免疫学的改善、治癒、修復につながる目的で使用すれば、有望な効果を示す [32]。
このシナリオでは、波長660-460nm、出力100mW、点照射の連続波モード（Ecco Fibras, São Paulo, SP, Brazil）で橈骨動脈から30分間のILIB法によるPDTと経口投与または消化管に導入したPhalomethyl Dの使用で、創傷治癒と全身性炎症過程が改善された。低用量では、この手法の実行後、食作用が増加し、細胞生存率が低下することが示唆される。したがって、レーザーの作用と単球系細胞の活性化との関係は、より効率的な創傷閉鎖を伴う全身性炎症の解消の過程を説明することができる。したがって、ウイルス感染時の抗炎症反応への貢献は、SARS-CoV-2へのアプローチとなる可能性がある[32]。
300人の患者を対象としたPDTを用いた臨床研究では、メチレンブルー（MB）光増感剤と660nmの赤色光を口腔と鼻腔に適用し、プラセボと比較して、病的状態の大幅な低下と死亡率の減少をもたらし、免疫反応に貢献した[47]。In vitroでは、波長662nmの連続レーザーを用い、レーザー照射量16J/cm2，40J/cm2でMBとRadachlorinによるPDTがSARS-CoV-2に対して高い抗ウイルス活性を示している[48]．
さらに、COVID-19は主に肺と心臓の組織を攻撃する。これは、コロナウイルスが肺や心臓の細胞に高発現しているアンジオテンシン変換受容体を介して細胞に結合するためである。したがって、その受容体がコロナウイルスと結合できないようにすることが肝要で、そのためには、その受容体とも結合するビタミンDが有効である。COVID-19によるビタミンDのバランスレベルでは、心臓発作の急性例はない[31]。さらに、ビタミンDは免疫調節作用、抗線維化作用、抗炎症作用、抗酸化作用など、幅広い作用を持っている[9,49]。
体内のビタミンD濃度を増加させる最も安全な方法の1つは、鼻やツボから照射できる50mWの589nm黄色レーザー（鍼灸レーザー）の使用である[31]。また、ビタミンDの欠乏は、死亡率の増加や疾患の進行に関係することが、わかっている。また、ビタミンDによって炎症性サイトカインの発現が抑制され、その不足はサイトカインの過剰発現に関係すること、そして、疾患の危険因子である循環器疾患や糖尿病において重要な役割を果たすことが観察されている[45]。したがって、体内のビタミンD濃度を良好にする方法は、COVID-19の合併症に対する予防的アプローチとなり得る[31,49]。
重症のSARS-CoV-2感染症では、最近の病理組織学的研究により、免疫血栓症、血管機能障害、および炎症における内皮細胞（EC）の重要な役割が強調されている。不規則な免疫反応によく見られる炎症性サイトカインストームは、内皮機能障害（EnD）を引き起こすこともある。COVID-19によって引き起こされる内皮炎は、さまざまな臓器の全身微小循環機能の障害を説明でき、非常に有害である[50]．内皮は、生物学的活性物質の輸送の調節，バリアー，食作用への参加，体液，電解質，代謝産物，血小板付着の拡散の制御など、多機能を発揮している。したがって、EnDは破滅的であり、高い死亡率や完全に人間らしい生活を乱す疾患または合併症の発症の主因となるため、EnDの発症を予防することが最も重要である[37,50]。
したがって、LLLT を使用すると、全身レベルで、微小循環と代謝の活性化、肺組織のより良い再生、局所免疫の増加、呼吸行為のための筋肉サポートの向上が可能になる。その結果、ILIB技術を用いたレーザー照射は、内皮機能の矯正に広く利用されるようになった。この方法の「古典的」な使用方法は、波長635nm、ファイバー出口での照明出力2～3mW、照射時間10～20分である。この手法で、1日7回のセッションで、軽症の患者（6人）は、健康状態の全体的な改善、咳の際の胸痛の緩和、咳の衝動の効果の増大による痰の排出の改善を達成した [37,51]．
重症の経過をたどる患者1名が、5種類のレーザー治療を併用した。ILBI-525静脈内レーザー血液照射+LUVBITM紫色レーザー超血液照射（波長525nm、緑色スペクトル、照明出力2mW、1ゾーン5分露出+波長365nm、紫外スペクトル、照明出力2mW、1ゾーン5分露出を交互に実施）およびパルスIR LLLT（波長904nm、光パルス時間100ns、パルス出力15W、パワー密度10-15W/cm2,周波数80Hz、1.5分間の露出）への曝露を行った。 5分の照射)。このアプローチにより、5回目の施術で、患者は全身状態の大幅な改善と、中程度の身体的努力による息切れの消失に気づいた[37,51,52]。
LLLTがサイトカインストームとARDSに対して有効であり、組織の治癒と再生を促進することを知り、動物の実験モデルでは、急性肺損傷の場合に肺機能を損なわずに炎症が減少することが示されており、肺の炎症性疾患へのアプローチとなる可能性がある[25]。今回の実験では、慢性閉塞性肺疾患に対するLLLTの効果が評価された。その結果、LLLTは、気管支肺胞洗浄液（BAL）中の炎症細胞数およびIL-1 β、IL-6,TNF-αなどの炎症性サイトカインの分泌を有意に減少させることが実証された。また、LLLTはコラーゲン沈着とプリン作動性P2X7受容体の発現を減少させることが観察された。したがって、LLLT は COVID-19 のような他の肺疾患に対する有望な治療法と考えられている[25]。
さらに、人工呼吸器を長時間使用していると、肺に傷がつき、病気をさらに悪化させる。これについては、LLLTの使用がこの副作用を最小化することが示されている。これは、ラットの人工呼吸器誘発性肺損傷の実験モデルで証明され、LLLTの使用により、肺損傷スコアの低下と肺胞、間質、気管支洗浄液中の好中球数の減少を介して抗炎症効果があった[42]。患者が人工呼吸器から解放されるためには、炎症性因子の調節と治癒の促進が必要である。このように、LLLTは安全で非侵襲的な技術であり、痛み、創傷治癒、呼吸器系の疾患を含む健康状態の治療において何十年も使用されてきたのである。治療への反応を最適化し、炎症を抑え、治癒を促進し、回復時間を早めるために標準的な医療と組み合わせたLLLTは、有望なアプローチである[33]。
このシナリオで有用な別の技術は、単独または静磁場と組み合わせた場合のPBMTである（PBMT-sMF）。ある研究では、人工呼吸を必要とする重度のCOVID-19の患者を、ICU滞在中毎日、PBMT-sMF（胸部下部に6箇所、計189J、首部に2箇所、計63J）またはPBMT-sMFプラセボを受けるようにランダムに割り当て、感染プロセス、免疫反応に加えて、いくつかの換気パラメータを改善できたことが指摘された[36]。したがって、これらの技術は、PBMT-sMFまたはLLLTによる治療が、このパンデミック時の病院と医療システムの負担と希少な医療資源の使用を軽減する可能性を示唆している[33,36]。
病院でのPBMT技術は、重症のCOVID-19の患者の臨床例で観察された[34]。これは、病的肥満で肥満度52,髄膜腫の切除歴があり喘息のある32歳のアジア人女性が、COVID-19検査陽性で息切れ、咳、下痢を訴えて救急外来を受診した症例である。室温でのパルスオキシメーターによる酸素飽和度（SpO2）88%の低酸素症、呼吸数35の頻呼吸、発熱温度100.5 ºF、脈拍89,血圧106/84を呈した。重症と判断され、悪化し、ICUに入室することになった。その結果、LLLTによる治療が開始された。1回目のレーザー治療では、治療開始後10分以内に酸素3L/minでSpO2が92%から97%に上昇した。2回目のレーザー治療後、呼吸困難はなく呼吸ができるようになった。治療後、呼吸数が19-20回/分と異常に戻った。4回目の治療後、患者は自立歩行が可能となり、日常生活動作の能力が向上した。患者は最後の治療から2日後に1L/minの酸素吸入で退院した[34]。
別の症例は、重度のCOVID-19の57歳のアフリカ系アメリカ人男性で、レーザースキャンと808nmのパルスモードと905nmのスーパーパルスで28分間、1日1回4セッションのPBMTを受けたものである[35]。酸素飽和度（SpO2）は93～94%から97～100%に上昇し、酸素要求量は2～4L/minから1L/minに減少した。RALE スコアは 8 から 5 に改善した。肺炎重症度指数はクラスV(142)からクラスII(67)へ改善した。肺インジウム（Brescia-COVIDとSMART-COP）は4から0に減少し、CRPは15.1から1.23に正常化した。この患者は毎日4回の治療すべてに耐え、各治療の直後に呼吸の著しい改善を観察した。発作的な咳の発作は3回目の治療で治まった。4回目の治療が終了した時点で、この患者は理学療法で歩行が可能になった。最終治療の翌日、患者は1L/minの酸素吸入で急性期リハビリテーション施設に退院した[35]。
おそらく近いうちに、現在進行中の臨床試験の結果が、これらの試験を受ける患者の呼吸器、炎症、凝固および罹患率-死亡率パラメーターの改善に対するPBMTの有効性の評価に寄与するはずである。
5. 結論
COVID-19の初期段階（より重篤な段階へ進展する可能性がある）における低レベルレーザーによる光バイオモジュレーション治療の使用は、疾患合併症の治療に有益であることが示された。予防と治療補助の両面から、この方法を確認するために、より多くのサンプル集団による臨床試験と研究が必要である。光バイオモジュレーションはCOVID-19に対するアプローチとして有望である。これまでの研究で、主に炎症レベルの低下においてその有効性が示されており、主に肺におけるSARS-CoV-2に起因する増悪反応の制御に有利であると考えられるからである。