論文：光神経免疫内分泌学：紫外線が身体、脳、免疫系をどのように制御するか（2024）

この表は、UVBまたは/およびUVAによって活性化されるホルモン、神経ホルモン/神経伝達物質、免疫シグナル、あるいは予測可能な局所的または全身的な表現型効果を持つ、皮膚組織内で形成される生物学的に活性な化学物質をリストアップしたものである。 これらの分子は、異なる波長の紫外線に応答して、局所的または全身的なシグナル伝達経路を誘発する特定の受容体または制御タンパク質を標的とするだろう。 括弧内は引用である。

この表は、UVBまたは/およびUVA、あるいは皮膚で形成された生物活性化学物質によって活性化され、局所または全身の表現型効果をもたらすことが予測されるホルモン、神経ホルモン/神経伝達物質、免疫シグナルを列挙したものである。これらの分子は、特定の受容体または調節タンパク質を標的とし、紫外線の異なる波長に応答して局所または全身のシグナル伝達経路を誘発する。括弧内は引用である。

上述の神経内分泌および免疫因子の産生は、波長および状況に応じて紫外線に影響を受け、一部は循環に入り、また一部は皮膚の感覚神経終末を活性化する（図1）。例えば、UVBがPOMC由来のACTH、α-MSH、β-エンドルフィン、CRHおよび関連ペプチド、エンケファリン、サイトカインの産生を刺激することはよく知られている（参考文献1、42、47、50、81を参照）。（1, 42, 47, 50, 81）でレビューされているように、後者の一部は中枢または局所HPA軸の調節に関与している（61）。さらに、Gタンパク質共役受容体の発現を調節し、MC1またはCRHR1αをアップレギュレートすることで、後者の受容体に関連するアイソフォームパターンの変化を引き起こす（43, 82）。UVBは、ケラチノサイトにおけるグルココルチコイド受容体の発現を阻害することで（62, 69）、表皮の保護メカニズムの一部として、UV照射による損傷からバリア機能を維持しながら、UVB照射されたケラチノサイト抗原に対する免疫攻撃を抑制する。興味深いことに、波長が短いほどストレスホルモンの産生が強く誘導され、UVCが最も効果的で、次いでUVB、最も効果が低いのはUVAである（62, 69）。UVAはβ-エンドルフィンとCRHの産生のみを刺激し、ACTHまたはコルチコステロイド生成の刺激には効果がない。

図1 紫外線は神経免疫内分泌経路を活性化し、局所および全身の恒常性の調節につながる。皮膚が吸収した紫外線エネルギーは、直接（色素、活性酸素種/活性窒素種、物理化学的変化）または間接的（細胞による生体分子の生産と放出）に機能変化を引き起こし、局所神経免疫内分泌系によって調節され、恒常性が維持される。局所的に放出された分子や活性化された免疫細胞（細胞メッセンジャー）は全身循環に入り、脳、内分泌系、内臓に作用する。さらに、皮膚の神経末端は直接または間接的に刺激され、さらなる神経伝達が脳や中枢器官に伝達される。これらの要素はすべて協調的に作用し、全身の恒常性を調節する。UV：紫外線、ROS：活性酸素、RNS：活性窒素種。

局所的に誘発された神経内分泌因子や免疫因子は、内分泌機能を有しており、皮膚が吸収した太陽エネルギーに応じて循環系に入り、視床下部、下垂体、副腎、甲状腺、免疫系などの中枢調整因子に作用して、生体の恒常性を調節する（図1）。これらの因子の例としては、CRH、ウロコルチン、POMC由来ペプチド、エンケファリン（42、45、63）、IL-1、IL-6、TNFα（47）などがあり、後者は視床下部や下垂体にも作用する（44、61、83）。これらは、古典的なUVBによる皮膚のメッセンジャーであるビタミンD3（2, 25）や、最近定義されたプロホルモンであるルミステロール（31）およびタキステロール（30）に加えて作用する。皮膚で生成される他のペプチド、例えば視床下部（TRH、GHRH）、下垂体因子（TSH、オキシトシン）、レプチンなどについては、紫外線がそれらの放出を刺激して全身循環に放出させ、最近進行癌について議論されたような恒常性維持効果を発揮するかどうかはまだ解明されていない（61）。

生体アミンに関しては、紫外線に曝露された特定の患者サブグループにおいて、全身のセロトニンが刺激されたことが報告されている（参考文献（68）でレビューされている）。この仮説を裏付けるものとして、UVAはL-トリプトファンをセロトニンの直接の前駆体であるL-5-ヒドロキシトリプトファンに非酵素的に変換させることができる（52）。さらに、不死化ヒトケラチノサイトおよびケラチノサイトとメラノサイトの共培養を用いた研究では、低用量のUVB（10 mJ/cm2）がセロトニンの産生を刺激し、10倍高い細胞毒性用量である100 mJ/cm2では阻害することが示されている（51）。これらの細胞培養により、UVBがセロトニン合成の阻害因子であるドーパミンの産生を抑制することが示され、生体内でのセロトニンの蓄積増加の可能性が示唆された。カテコールアミンに関しては、UVBおよびある程度のUVAが皮膚のメラニン生成を刺激し（3）、メラニンおよびカテコールアミンの前駆体であるL-DOPAの産生が増加する（58）。これは、チロシナーゼという律速メラニン生成酵素によってチロシン水酸化酵素ノックアウトマウスのカテコールアミン生成が回復したという観察結果から示唆されているように、有色皮膚におけるカテコールアミン生成に対する紫外線の間接的な影響につながる可能性がある（84）。最後に、紫外線は内因性カンナビノイドの局所生成に影響を与え、ヒト血清中の濃度変化につながる可能性がある（85）。

現在の課題は、紫外線によって誘発された生体分子が血流に到達すること、紫外線によって活性化された免疫細胞が到達すること、あるいは、対応する脳中枢への伝達に続いて皮膚の感覚神経が直接活性化すること（図1）（1）によって生じる全身性の影響を、それぞれ分離することである。これには、以前に提案されたように、脳をバイパスするさまざまな反射作用が含まれる可能性がある（40）。皮膚には体性感覚神経と自律神経が豊富に分布しており、表皮の領域だけでなく、角質層に達する感覚神経線維にも栄養を供給している（参考文献（42、46、48、86-88）を参照）。したがって、紫外線によって誘発される神経伝達物質、オピオイド、内因性カンナビノイド、神経ペプチドなどの生物活性分子は、感覚神経の対応する受容体を活性化し、さらに中枢レベルへと急速に伝達される（表1）。解剖学的特異性は、脳神経または脊髄神経のいずれかを通る伝達によって定義され、後者は皮膚分節特異的である。さらに、紫外線によって誘発される表皮の非生存層または分化層（顆粒層や角質層など）における物理化学的組成の変化は、これらの領域を供給する神経終末によって感知される可能性がある。活性化のメカニズムは、皮膚や他のバリア器官（神経内分泌機能を持つ消化器系など）で説明されている痛覚、かゆみ、温度感覚と類似または重複している可能性がある（89）。神経終末が感知する紫外線誘発の物理化学的変化には、pH、イオン、活性酸素種（ROS）の濃度などが含まれ、これらは動物における痛覚の保存されたメカニズムを表している（1, 90）。

生物活性化学構造の紫外線依存形成

皮膚における紫外線エネルギーの吸収は、波長によって定義された方法で、生物活性化学構造の非酵素的な形成を促し、その能力は表皮および真皮の区画に浸透する（表1）。それらは、特定の受容体または調節タンパク質との相互作用を通じて局所的に作用し（直接的に、または酵素修飾後に）、紫外線によって引き起こされる環境変化に最適な局所的恒常性の維持を目的とした最適な伝達経路を誘発する。また、全身循環に入ったり、神経末端に作用して全身の恒常性に影響を及ぼすこともある。

この現象の例としては、295nmにピークを持つUVB電磁エネルギーを7DHCのB環が吸収した後に生成される、プロホルモンとして知られるビタミンD3（D3）がある[参考文献（2、24）を参照]。従来、C25およびC1α水酸化酵素によって活性化され、1,25(OH)2D3が生成される。1,25(OH)2D3はVDRと相互作用し、ゲノム経路において同族のリトナールX受容体とヘテロ二量体を形成することで、さまざまな表現型効果を発揮する（2, 24, 25, 91）。しかし、CYP11A1によるビタミンD活性化の代替経路が、いくつかの核内受容体の活性化によって生物学的活性が定義されるいくつかのヒドロキシ代謝物（27, 28, 59）の産生につながることが現在では認識されている（92–94）。これらは皮膚で生成され、ヒトの血清、皮膚、胎盤において全身レベルで検出可能である（26, 28, 95）。これらのヒドロキシ代謝物の一部は、蜂蜜などの天然物にも検出される（96）。また、プレD3の光生成物であるルミステロールやタキシステロールは、生体内でCYP酵素によって活性化され、ヒト血清中で検出される（30-32）。これにより、これらが生物学的に不活性であるという従来の意見は覆された。注目すべきことに、皮膚においては、D3-ヒドロキシ代謝物がCRHおよびPOMCシグナル伝達の異なる要素の発現を刺激することがある（97）。また、中枢セロトニン作動性神経系の刺激を介して脳機能にも影響を与える可能性がある（98-100）。コレステロール合成の中間体であるその他のΔ5,7ステロール、および7DHCの側鎖の切断により生成される7DHPおよびそのヒドロキシ誘導体は、生物活性を持つUVB生成光誘導体である（27, 92, 101）。この文脈において、7DHCはUVB受容体の発色団として機能し、この分子はレチノイン酸受容体、肝X受容体、またはAhR（30, 93）を含むタンパク質に結合することができる。なぜなら、プレ-D3は熱力学的に不安定であり、D3またはルミステロール、タキシステロールへの異性化が起こるからである。これらは可逆的であり、温度とUVBエネルギーに依存している（17）。

DNAもまた古典的な発色団であり、UVBエネルギーを吸収すると、CPDの産生に関連する全身性の免疫抑制効果を発揮する（80, 102）。UVBによって引き起こされたDNA損傷は、その修復中に断片が切除されると、メラニン色素形成と局所POMC活性を刺激する可能性がある（103, 104）。皮膚に存在する低分子に関連して、L-トリプトファンによるUVBエネルギーの吸収は、FITCなどの光生成物を生成し、下流の表現型効果とともにAhRを活性化する可能性がある（74, 75）。同様に、UVBの吸収後にUCAはシス-UCAに変換され、これはセロトニン受容体と相互作用する能力を持つ強力な全身性免疫抑制物質である（71, 72, 105）。さらに、UVBエネルギーの吸収後にトリプトファン（56）から皮膚で生成されるメラトニンは、非酵素的にAFMKやAMK（76）を含むキヌリン代謝物へと変化し、これらは生物学的活性を持つ（106、107）。UVBによって誘発される分子の別の例としては、グリセロホスホコリンから派生するPAF（1-アルキル-2-アセチル-グリセロ-3-ホスホコリン）がある。PAFは、膜結合型受容体を介して多くの細胞タイプを強力に活性化する（60, 78）。これには、微小小胞粒子の放出が含まれ、局所および全身の免疫学的効果の多様性を引き起こす（60）。UVBの電磁エネルギーを生物学的効果に変換する上記のシステムは、先に示唆されたUVB光受容体の定義を満たすものである（108, 109）。

より長い波長を持つ紫外線については、最近の証拠から、表皮メラノサイトにおけるUVA光受容には、眼の光伝達に類似したメカニズム（110）または一過性受容体電位A1イオンチャネルの活性化（110-112）が関与していることが示されている。

前者の場合、メラノプシン、ロドプシンなどの異なるオプシンや概日時計タンパク質が表皮および真皮の皮膚細胞で発現しており、それらの活性化はメラニン色素の変化を含む局所的な表現型効果を誘発することが報告されている（1、113-123）。

このような多様な皮膚の光受容は、紫外線の波長とエネルギーに依存し、異なるクロモフォア、標的調節タンパク質、およびシグナル伝達経路を使用しているため、光生成分子と局所神経免疫内分泌経路の制御との関連性を詳細に分析するための基礎となる。現在の課題は、このような皮膚の調節システムを中枢の調整センターおよび免疫システムとどのように結びつけるかである。

紫外線による中枢神経内分泌系の活性化

UVBが皮膚を通して中枢神経内分泌系を活性化する例はいくつかあるが（1）、これらは全身性の免疫抑制効果と関連しているか、またはその一環である（1, 47）。UVBは、古典的なHPA（44）で予想されるように、下垂体が正常であることが必要な副腎皮質刺激によるコルチコステロン産生を必要とする中枢HPA軸を活性化することができる（63）。これらの効果は、脳内でのCRH、ウロコルチン、β-エンドルフィン、ACTHの産生増加とも関連している（63, 124, 125）。また、UVBは視床下部の弓状核におけるPOMCシグナル伝達も刺激する（125）。興味深いことに、皮膚がUVBに曝露されると、急速に（曝露後60分から90分で）中枢性全身のCRH、ACTH、β-エンドルフィン、およびCORTの産生が刺激され、下垂体とは無関係に脾臓リンパ球における免疫抑制作用の誘導を伴う（124）。また、UVB（126）またはUVA（127）への眼の曝露は、皮膚だけでなく消化管の炎症反応の改善にも、下流の正の表現型効果とともに中枢HP軸またはHPA軸を刺激しうることも研究により示されている。

中枢神経内分泌系に対する紫外線（紫外線）の影響の他の重要な例としては、性行動の調節による脳-性腺軸の活性化（128）や摂食行動（1）および身体代謝（35、129、130）の調節が挙げられる。さらに、適度な紫外線曝露は、脳内のグルタミン酸シグナル伝達を刺激することで、学習と記憶を向上させる（36）。しかし、UVBは、その照射量と頻度によっては、β-エンドルフィンの血清レベル上昇と関連した疲労様行動の誘発など、全身に悪影響を及ぼす可能性がある（131）。さらに、UVBとUVAは、異なるメカニズムによって中毒性行動を引き起こす可能性がある（1, 50, 64, 67, 81, 132, 133）。しかし、紫外線は気分やうつ病に好影響を与え、幸福感を高める（134）。

したがって、紫外線は脳、内分泌、免疫系の機能を調節するさまざまな神経内分泌メカニズムを活性化し、推論的には末梢器官も活性化する可能性がある。これらのメカニズムの多くは、UVBによるビタミンD産生とは独立している。その最たる例は、MSの発症および/または進行に対するUVBの有益な効果であり、これは25(OH)D3の産生、VDRの発現、または活性化酵素CYP27B1の作用（135-137）によって測定される古典的なビタミンDシグナル伝達とは独立している部分が大きいと考えられる。したがって、これらの有益な効果は、HPやHPAがその例である中枢神経内分泌軸の活性化による二次的なものである可能性がある。POMC由来ペプチドは抗炎症作用だけでなく、細胞保護作用および神経保護作用も有していることに留意すべきである（42, 82, 138）。しかし、ビタミンD3はMSにおいて保護的な役割を果たしているため、CYP11A1が開始するビタミンDまたは関連するルミステロールおよびタキシステロール活性化の新たな経路は、VDR核受容体の代替として作用し、CYP27B1および25(OH)D3とは独立しているため、考慮する必要がある（30, 92, 93）。

紫外線によって誘発される複雑な制御メカニズムをより深く理解するためには、計算生物学ツールやAIの利用が必要である。しかし、遺伝子セットデータベースにおける神経内分泌シグナル伝達のための計算リソースは不足している。Pathway Annotated List and Gene Signature Electronic Repository（139, 140）によると、「神経内分泌」というクエリを入力した場合、37のデータソースから得られた113,830のPAGのうち、37の遺伝子セットのみが返される。PAG（例えば、WEX000069 および TAX028307）は神経内分泌機能に関連する遺伝子の差異制御を特定するが、紫外線が神経内分泌系に影響を与える様々な条件に関するデータはまだ存在しない。したがって、このような研究は厳密なバイオインフォマティクス・ネットワークとシステム生物学分析によって実施され、分析される必要がある。

結語

この観点から、特にUVAとUVBによる中枢および全身の恒常性維持の複雑な制御を裏付ける圧倒的な証拠を提示し、その作用の一般的なメカニズムを予測する。これらのメカニズムの多くは、皮膚におけるUVB誘発性ビタミンD産生とは独立しているか、あるいは部分的にしか依存していない。これには、脳、内分泌系、免疫系を含む局所および中枢神経免疫内分泌応答の迅速または緩徐な活性化が含まれ、末梢臓器への二次的影響を伴う。このような反応の精度が制御されるメカニズムとして提案されているものには、以下のものがある。1）HP、HPA、SNS、または自律神経（ANS）系などの古典的な軸との相互作用、または末梢で紫外線によって生成された「メッセンジャー」によって間接的に活性化される主要な制御脳中枢。これらは、必要に応じて身体の恒常性を正確に制御する。2）生成された分子の性質によって定義される。局所または全身作用で対応する受容体を活性化する生成分子の性質によって定義される。3）最近、皮膚で特定されたUVAおよびUVB光受容体の活性化を含む。4）紫外線によって皮膚に誘発される物理化学的変化（例えば、pH、イオン、活性酸素種）は、感覚神経終末の活性化につながるか、または感覚神経終末の活動を影響し、 神経終末の活動を活性化させ、脳への神経伝達を伴うか、または「反射駆動型」の反応につながる交感神経系（SNS）または副交感神経系（ANS）の活性化を引き起こす可能性がある。5）紫外線は皮膚の免疫細胞を活性化させ、皮膚を離れた後、細胞の「光メッセンジャー」として全身の免疫活性または神経内分泌反応を調節する役割を果たす可能性がある（40）。

また、ビタミンDと関連物質であるルミステロールおよびタキステロールを活性化する代替経路の最近の進歩についても言及する価値がある。これらはプロホルモンとして定義され、多数の分子（70）の産生につながり、これらはVDRだけでなく、いくつかの代替核受容体も活性化することができる。これは、科学界の多くの人々が今もなお抱いている古いプトレマイオス学説に反する、ビタミンD生物学に関する新しいコペルニクス的視点を提供するものである。すなわち、ビタミンDの作用を反映する1つの活性分子1,25(OH)2D3と1つの受容体、VDRである。これらの新しい発見は、科学的な可能性という「パンドラの箱」を開けるだけでなく、UVBは活性化された受容体の性質によって定義される方法で、最終的に局所および全身の恒常性を調節する無数の分子を生成できることを示している。

上記のモデルには、皮膚の炎症性疾患の光線療法を越えた複数の治療的意味合いがある。これには、関節リウマチ（RA）や炎症性腸疾患（IBD）、強皮症、または多発性硬化症（MS）などの自己免疫成分を伴う神経変性疾患などの自己免疫疾患に対する全身性紫外線療法が含まれる。さらに、紫外線療法は中毒や気分障害の治療にも応用できる。しかし、特定の疾患に対して、皮膚への影響を最小限に抑えながら最適な狭帯域波長を正確に選択することは、実験的にも臨床的にもまだ解明されていない。

ヒトの紫外線が中枢神経内分泌系を調節し（1）、全身の恒常性維持に多大な影響を及ぼすという圧倒的な証拠があるものの、一定の限界があることも認識している。作用の正確なメカニズムは不明であるか、主に実験動物モデル、ヒト皮膚の生体外実験、限定的なヒトデータに基づいている。しかし、前述の通り、MS、RA、気分障害、IBDなどの特定の疾患の疫学データや自然経過は、紫外線療法の教育的な使用に関する臨床試験の必要性を示している。脳と身体の高解像度画像化技術を駆使した最先端の非侵襲的利用とオミックスアプローチを組み合わせることで、臨床的意義の広い光神経免疫内分泌学の新たな分野を前進させることが可能になるだろう。システム生物学のアプローチを用いることで、器官レベルでの紫外線障害、細胞集団レベルでの器官間内分泌シグナル伝達、サイトカインや神経ホルモンを介した細胞種間コミュニケーション、そしてマルチオミックス測定による単一細胞種での細胞内シグナル伝達レベルの3つのレベルのデータ収集とモデル化が期待される。さらに、太陽に毎日さらされる放し飼いの動物を使用することで、紫外線が動物の幸福や生体恒常性にどのように影響するかを理解できるはずである。それは動物種や生態系によって異なるだろう。

要約すると、我々は、太陽放射の紫外線スペクトルが、波長とエネルギー、バリア器官で生成されるクロモフォアと分子の性質によって定義される全身の生体恒常性に重大な影響を与えるという実験的および観察的証拠を集めた。太陽光線によって引き起こされる局所的な物理化学的変化は、局所的な神経免疫内分泌感知および調節メカニズムの活性化につながり、それが中枢または全身レベルに投影される可能性がある。これらの相互作用の正確なメカニズムはまだ解明されていないが、健康へのメリットや治療効果は、教育を受けた方法で責任を持って適用すれば、負の影響を上回る可能性がある。