Pharmacological Treatment of Patients with Mild to Moderate COVID-19: A Comprehensive Review

ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8297311/

オンラインで2021年7月5日公開

Reinaldo B. Bestetti,* Rosemary Furlan-Daniel, and Vinicius M. R. Silva

Paul B. Tchounwou, 学術編集者

概要

COVID-19は，患者の約80%が軽度から中等度の症状を呈するといわれている．死亡率は低いが，軽度・中等度のCOVID-19は1週間程度で重度・重篤な状態に移行する可能性がある．これは医療システムにとって大きな負担となり，最終的には死亡または無力化して入院することになる。そのため、この疾患を持つ患者、特に疾患進行の危険因子が認められる患者にとっては、薬理学的治療が最も重要となる。我々は、軽度から中等度のCOVID-19患者を対象に実施された無作為化試験を検索する医学文献の包括的レビューを行った。合計14件の無作為化試験が確認され、合計6848名の患者が登録された。9件（64%）がプラセボ対照無作為化試験、5件（35%）が非盲検無作為化試験であった。その結果、バムラニビマブとニタゾキサニドはウイルス量を減少させたが、イベルメクチンはウイルスクリアランスまでの時間を短縮した可能性があること、インターフェロンβ1はウイルスクリアランスまでの時間を短縮し、ビタミンDはウイルス量を減少させること、ファビラピル、ペグインターフェロン、レバミゾールは臨床症状を改善したが、フルボキサミンは病気の進行を止めたこと、吸入ブデソニドは入院数と救急外来への来院数を減少させたこと、コルヒチンは死亡数と入院数を減少させたことが確認された。これらの結果を総合すると、COVID-19の早期治療は、ウイルス量の減少につながり、地域社会での病気の広がりを抑える可能性があることがわかる。さらに、軽度から中等度のCOVID-19患者の治療は、臨床症状、入院、病気の進行の改善にも関連する可能性がある。中所得国におけるCOVID-19パンデミックの影響を軽減するためには，コルヒチン，吸入ブデソニド，ニタゾキサニドに加えて，有効性とコストを考慮した非薬理学的手段が有効であることが示唆された。

キーワード

COVID-19,SARS-CoV-2,軽症、中等症

1. はじめに

SARS-CoV-2を原因とするCOVID-19は、全世界で約1億5500万人が罹患し、2021年5月までに320万人以上が死亡している。世界中で大量のワクチン接種が行われているが、特に発展途上国では、圧倒的多数の人々が予防接種を受け、病気を克服するためには多くの時間を必要とする。パンデミックを抑制するためには、隔離、自宅待機、社会的距離の確保、集会の禁止、不要不急の営業停止、国民皆マスク着用などの非薬物療法が重要であることはよく知られている。しかし、ワクチンによる集団免疫が成立するまでの間、COVID-19の影響を軽減するためには、エビデンスに基づいた薬理学的治療を病気の初期に行い、非薬理学的対策を行うことが重要だ。

発熱、疲労感、乾いた咳、軽度の肺炎、または肺炎がないと定義される軽度から中等度のCOVID-19は、この疾患を持つ患者の約81%に見られる[1,2]。最大で14%の患者が、肺浸潤度50%以上、血液飽和度93%未満、呼吸困難を特徴とする重症のCOVID-19感染症を発症する。最近では、COVID-19患者が低流量の補助酸素療法を必要とする場合、FDAは重度のCOVID-19疾患とみなしている[3]。そのような患者の約5%が重症期（呼吸不全、敗血症性ショック、多臓器不全）に進行する[2]。

約14%の患者がわずか1週間で重症のCOVID-19に進行する可能性があり[4,5]、重症のCOVID-19が出現するまでの中央値は、症状が出始めてから早くても8日[1]、症状が出てから死亡するまでの中央値は16日[6]であるため、軽度から中等度のCOVID-19患者の治療は最も重要だ。したがって、軽度から中等度のCOVID-19を発症し、重症または重篤な疾患に進行するリスクが高い患者を薬理学的に治療する必要があると考えられる。COVID-19を早期に治療するもう1つの理由は，ウイルス量を減らすことである。なぜなら，ウイルス量は死亡率を予測するだけでなく[7,8]，重症化の危険因子でもあり，病気の拡散を促進する可能性もあるからである[7]。さらに、SARS-CoV-2は、インフルエンザで観察されるように、発病初期にピークに達するため、COVID-19の早期治療が正当化される[8]。

COVID-19は、軽症から中等症、そして重症や重篤な状態、さらには死亡に至るまで、いくつかの臨床的変数との関連が指摘されている。すなわち、75歳以上、肥満、慢性腎臓病、糖尿病、高血圧、心不全、重度の喘息などである[9,10,11]。さらに、検査値（酸素飽和度88%未満、トロポニン血中濃度、CRP200以上、Dダイマー血中濃度2500以上）も重症度と関連していることがわかっている[9,10]。

このような事実を踏まえて，本レビューでは，無作為化臨床試験から得られた初期のCOVID-19（軽度から中等度）患者の薬物治療に焦点を当てて，世界中でこの惨劇と戦っている医師，特に発展途上国で働いている医師のために，エビデンスに基づいた利用可能なサポートをまとめた。

2. 方法

COVID-19とtreatmentという用語を用いてPUBMEDで検索を行った。検索を絞り込むためにrandomized controlled trialフィルターを適用した。目的は、軽度から中等度のCOVID-19の治療を扱った論文を検索することであり、治療後のウイルスクリアランス、臨床状態、疾患の進行に焦点を当てた。そのため、このレビューには観察研究は含まれていない。中等度または重度のCOVID-19の患者を含む原稿は、軽度から中等度のCOVID-19の患者が総量の50%以上を占めていれば調査対象とした。

また、COVID-19を扱う医師に治療法を提案する目的で、優先的に肯定的な結果を示した論文も対象とした。しかし、矛盾した結果が得られた場合は、否定的な結果の論文も含めて議論を深めた。また，プレプリントサーバで公開されている論文のうち，査読を経ていないものは対象外とした。さらに，過去に検索された論文の中から，潜在的な参考文献をハンドサーチした。そのため、軽度から中等度のCOVID-19患者を対象とした無作為化試験が行われた論文のみを本調査の対象とした。

その結果、426件の論文が検索され、まずタイトルと要旨で読みた。タイトルと要旨からCOVID-19の重症度が判断できない場合は、論文の方法と結果のセクションを読み、本調査の組み入れ基準を満たすものだけが登録されていることを確認した。その際、重症のCOVID-19を扱った80本の論文、初期のCOVID-19の薬理学的治療以外の側面を扱った194本の論文、COVID-19患者を対象とした無作為化臨床試験の研究プロトコルの構造化調査に関する51本の論文、ワクチン接種に関する26本の原稿、結果が結論に至らなかった、あるいは陰性にとどまった14本の作品、重症度が確定していない8本の論文を除外した。残りの37編の論文は、COVID-19の治療を扱っていない、西洋市場で入手できない中国伝統医学の薬剤、規制機関で承認されていない実験薬、その他の理由で除外された。合計14本の論文が対象基準を満たし、研究に組み込まれた。軽度から中等度のCOVID-19患者に対する特定の治療法に関するデータが少ないことが示唆するように、正式なシステマティックレビューやメタ分析を行うことはできなかった。

3. 結果と考察

3.1. 微量栄養素とビタミン

3.1.1. 酸性アスコルビン酸と亜鉛

Thomasらは、COVID-19の軽症患者を対象に、多施設共同無作為化非盲検試験を実施した。58名の患者を亜鉛投与群（50mg/日)48名の患者をアスコルビン酸投与群（8000mg/日)58名の患者を両剤投与群、50名の患者を標準治療群に割り付け、10日間投与した。平均年齢は45.2±14.6歳であった。主要評価項目は、症状の50%軽減を観察するために必要な日数であった。試験終了時には、症状の50%軽減を観察するのに必要な日数に差は認められなかった。また、亜鉛やビタミンCに起因すると思われる副作用は認められなかった[12]。

亜鉛は、ウイルス感染に対する多形核細胞の反応を刺激すると考えられており[13]、一方、アスコルビン酸は、免疫反応を刺激する抗酸化物質である[14]。どちらも、風邪をひいた患者の症状の期間と重症度を軽減する可能性がある[14,15]。強調しておきたいのは、Thomasらの研究[12]では、ベースラインの亜鉛とアスコルビン酸が測定されていないことである。したがって、これらの物質の値が正常または不足している患者に両剤が追加されたかどうかを知ることはできない。したがって、亜鉛と酸アスコルビン酸が欠乏し、軽度から中等度のCOVID-19を有する患者の治療におけるこれらの物質の役割について一貫した結論を得るためには、さらなる研究が必要であると感じた。

3.1.2. ビタミンD

40名の患者（介入群16名、プラセボ群24名）を対象に実施された小規模二重盲検プラセボ対照臨床試験では、全員が無症状または軽度のCOVID-19で、25-OH D3の中央値が介入群で8.8ng/mL、対照群で9.54ng/mLであったため、介入群の患者は1日6万Uのコレカルシフェロールを7日間投与された。平均年齢は48.7歳であった。主要評価項目は、21日目までにSARS-CoV-2検査が陰性となった患者の割合と、炎症マーカーの変化であった。25-OH D3の血中濃度は、対照群と比較して介入群で有意に高かった。SARS-COV-2感染のRNA検査が陰性だった患者は、介入群では16人中10人（62%）だったのに対し、対照群では5人（21%）だった（p < 0.01）。RNA陰性化までの期間は両群で同程度であった。ビタミンD過剰の一般的な合併症である高カルシウム血症を含め、試験中に副作用は観察されなかった[16]。

ビタミンDはウイルス感染を防ぐ働きがあり、ビタミンDの補給を受けた患者は、受けなかった患者に比べて呼吸器感染が少なかった[17]。ビタミンD欠乏症のCOVID-19患者は、病気の重症化や死亡のリスクが高くなる[18]。さらに、ビタミンDの免疫調節効果は、血清レベルが25（OH）に達したときに発揮される[19]。したがって、血清レベルが低い場合には、軽度から中等度のCOVID-19疾患の患者の治療にビタミンDが適応される可能性がある。

3.2. 抗ウイルス剤

Favipiravirは、軽度から中等度のCOVID-19患者72名を介入群に、75名を対照群に登録した非盲検無作為化試験で試験された。患者には、Favirapirを1800mg BIDを負荷量として、800mg BIDを維持量として、最大14日間投与した。患者の平均年齢は43±11歳であった。患者の症状の持続期間は、COVID-19が軽度の患者では無作為化前に7日未満、中等度の患者では10日未満であった。症状が中等度の患者は全員、胸部CTスキャンで肺炎を認め、酸素飽和度は93%以上であった。主要評価項目は，28 日後のウイルスクリアランスであった。ウイルスクリアランスまでの期間の中央値は，介入群では5日であったのに対し，対照群では7日であった（p=1.29）．しかし、事前に規定された副次的評価項目である臨床的治癒までの期間の中央値は、対照群の5日に対し、ファビラピル群では3日であった（p=0.03）。また、血中尿酸値の上昇が16%、肝機能検査値の異常が7%の患者に認められた。このような副作用は軽度から中等度と考えられ、抗ウイルス剤の休薬には至りなかった[20]。

Hung氏らは、3剤併用療法（ロピナビル、リトナビル、インターフェロンβ1）に割り付けられた86名の患者と、14日間のロピナビル・リトナビル治療に割り付けられた41名の患者を対象に、無作為化非盲検試験を実施した。インターフェロンβ1は、炎症促進作用があるため、症状の持続期間が7日未満の患者には皮下投与された。有効性の評価は、試験終了時のウイルスクリアランスであった。年齢の中央値は、3剤併用療法群が51歳、対照群が52歳であった。治療前の症状の期間の中央値は5日であった。鼻咽頭ぬぐい液が陰性になるまでの日数の中央値は、介入群では7日、対照群では12日であった（p=0.001）。また、事前に規定した副次評価項目である症状の完全な緩和までの期間は、介入群で4日、対照群で8日であった（p＜0.0001）。副作用については、両群間に統計的な差は認められなかった。重篤な副作用は、3剤併用療法群では認められなかった。吐き気、下痢、肝機能検査の異常は、介入群と標準治療群で同様に観察された[21]。

ウイルスの複製を阻害するヌクレオチドプロドラッグであるレムデシビルについては、193名の患者にレムデシビルを10日間投与し、191名の患者にレムデシビルを5日間投与し、200名の患者に標準治療を行うという非盲検無作為化試験が行われた。レムデシビルは、初日に200mg/日、2日目以降は100mg/日の用量で静脈内投与された。試験の主要目的は、11日目までに7段階の順序尺度（1=死亡、2=侵襲的機械的人工呼吸、3=非侵襲的人工呼吸、4=低流量酸素補給、5=酸素補給はしないが医療を必要とする、6=酸素補給はしないが医療を必要としない、7=入院していない）による臨床状態の改善であった。患者の年齢中央値は57歳であった。レムデシビルを5日間投与された患者は、他のグループと比較して、7段階の順序尺度で良好な分布を示した（酸素補給を受けた患者が少なく、退院した患者が多かった）。レムデシビル投与群では、吐き気、低カリウム血症、頭痛が最も多く認められた。しかし、治験を中止する可能性のある重篤な副作用は、レムデシビル群よりも標準治療群で多く見られた[22]。

経口RNA依存性RNAポリメラーゼ阻害剤であるファビラピルは、インフルエンザ患者の治療に使用されている。そのため、この薬剤はSARS-CoV-2感染症に対しても抑制効果を発揮する可能性がある[23]。Udvadiaら[20]によって得られた知見は、この症状を持つ患者の症状を緩和することが期待される。リトナビルおよびロピナビルは、SARS-COVおよび中東呼吸器症候群（MERS）の治療に使用され、成功を収めている[24]。インターフェロンベータは、MERS-COV感染のマーモセットモデルにおいて、肺の病理を改善し、ウイルス量を減少させることが示されている[25]。これがHungらの研究[21]の根拠であり、軽度から中等度のCOVID-19患者において、症状の緩和、ウイルス排出期間の短縮、入院と関連していた。レムデシビルは、代謝物を介してウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼを阻害することで、ウイルスの複製を妨害する。レムデシビルは、重症のCOVID-19患者の回復までの時間に有用である。Spinnerらの研究[22]では、レムデシビルは臨床状態を改善する価値があった。合わせて、先に述べた研究は、初期の COVID-19 の治療に有用であると考えられる。

3.3. 抗炎症薬

3.3.1. コルヒチン

最近、軽度から中等度の COVID-19 患者に対するコルヒチンの有効性に関する大規模な研究が報告された。COLCORONA試験では、COVID-19の診断確定前に2235名の患者をコルヒチン群に、2253名の患者をプラセボ群に無作為に割り付け、その後93%の患者で診断が確定した。コルヒチンは、最初の3日間は0.5mgを1日2回、残りの27日間は1日1回の用量で投与された。無作為化前の平均症状期間は5.4±4.4日。年齢の中央値は、コルヒチン群で53歳、プラセボ群で54歳であった。COVID-19の罹患が確認された患者を対象に行った感度解析では、有効性の主要評価項目は、コルヒチン群では2075例中96例（5%)プラセボ群では2084例中126例（6%）に発生した。このような複合エンドポイントの差は、COVID-19による入院が25%減少したことによってもたらされた（ハザード比=0.75,95%信頼区間0.57-0.99,p=0.04）。重篤な副作用は、重度の肺炎など、COVID-19患者よりもプラセボ群で多く発生した。それにもかかわらず、介入群ではプラセボ群よりも下痢が頻繁に観察されたが、これは患者が投薬を受けることを妨げるものではなかった[26]。

コルヒチンは、好中球走化性および血小板凝集と同様に、ウイルス感染に二次的に起こる、インフラマソームによって誘発される炎症性サイトカインの放出を抑制する[27]。これが、主に痛風や急性心膜炎など、いくつかの炎症性疾患の治療に使用される根拠となっている[28]。したがって、Tardiffら[26]の研究は、コルヒチンを外来で、病気が確定する前から患者に投与することで、入院が必要なほどの臨床的悪化を食い止めることができることを明確に示しており、また、重篤な副作用もほとんどない。

3.3.2. フルボキサミン

フルボキサミンは、軽度のCOVID-19患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験で、外来患者80人を介入群（フルボキサミン100mg、1日3回）に、外来患者72人をプラセボ群に登録した。患者の年齢中央値は46歳で、併存疾患は頻繁に含まれ、54%が肥満であった。症状の持続期間の中央値は4日であった。有効性の主要評価項目は、無作為化後15日以内の臨床的悪化（息切れの出現、入院、酸素飽和度92%未満または酸素療法の必要性）とした。臨床的悪化は、フルボキサミン群では0%、プラセボ群では6名（9%）に認められた（p=0.009）。両群で最も多く認められた副作用は、頭痛、悪心・嘔吐、筋肉痛で、統計的な有意差はなかった。また、両群間で副作用の割合に差は認められなかった（介入群15.1%×プラセボ群15.2%）[29]。

選択的セロトニン再取り込み阻害剤であるフルボキサミンは、抗炎症作用、抗ウイルス作用、血小板活性化抑制作用を有することから、軽度から中等度のCOVID-19疾患の患者の治療に役割を果たす可能性がある。フルボキサミンは、小胞体のα-1受容体を強く刺激することで作用するため、サイトカインの産生を調節することで感染症に対する炎症反応を抑えることができる[30]。したがって、フルボキサミンは、初期のCOVID-19の治療に可能性があるが、この有益な効果を確認するには、より大規模な研究が必要である。

3.4. 抗寄生虫薬。Nitazoxanide、Ivermectin、Levamisole

SARS-CoV-2のRT-PCR検査で診断された軽症のCOVID-19患者392名（プラセボ群198名、ニタゾキサニド群194名）を対象とした多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照試験において、ニタゾキサニドの有効性が評価された。初期症状から最初の薬剤使用までの期間の中央値は5（4-5）日であった。介入群の患者には、ニタゾキサニド約500mgを5日間にわたり3回投与した。患者の約94%は18歳から50歳であった。主要評価項目は症状の緩和（発熱、乾いた咳、疲労感)副次評価項目はウイルス量であった。5日間の治療後、約4分の3の患者で発生した症状の消失については、介入群とプラセボ群の間に差はなかった。しかし、RT-PCR法によるウイルス量の中央値は、ニタゾキサニド群で3.63（0～5.03）log10コピー/mL、プラセボ群で4.13（2.88～5.33）log10コピー/mLであった（p=0.006）[31]。両群で同様に認められた副作用は，下痢，頭痛，悪心であり，副作用のために試験を中止した患者の割合も両群で同様であった（治療群3.1%×プラセボ群0.5%）。

イベルメクチンがウイルスのクリアランスに与える影響についても研究されている。Ahmedら[32]は、72名の患者を、イベルメクチンの経口投与（n=24,12mg/日、5日間)イベルメクチンの経口投与+ドキシサイクリン（n=24)プラセボ（n=24）に無作為に割り付けた。入院中にもかかわらず，すべての患者が軽症から中等症であった。平均年齢は42歳であった。入院前の平均罹患期間は3.8日であった。有効性は，ウイルス消失までの期間，および7日以内の発熱と咳の寛解とした。ウイルス消失までの平均期間は，イベルメクチン群で9.7日，イベルメクチン+ドキシサイクリン群で11.5日，プラセボ群で12.7日であった（p=0.005）。Kaplan-Meier解析によると、ウイルス感染の危険性がある患者の割合は、イベルメクチン群で減少した（p=0.02）。また、C-reactive proteinも他の群に比べてイベルメクチン群で減少したことから、イベルメクチンは疾患の重症度を軽減する可能性が示唆された。なお、両群ともに副作用は認められなかった[32]。

別の研究では、軽度の疾患を有する476名の患者が無作為化二重盲検プラセボ対照試験に登録され、介入群はイベルメクチンを300 ug/kg/body weightで5日間投与された。主要評価項目は、21日間の追跡調査で症状が消失するまでの期間であった。年齢の中央値は37歳であった。イベルメクチンの投与期間の中央値は5日間で，61%の患者は活動制限がなく入院もしなかったが，37%の患者は自宅で酸素療法を受けていた。フォローアップの21日目までに、両群間に差は認められなかった。頭痛、めまい、下痢、吐き気は両群でより頻繁に観察された副作用であったが、両群間に統計的な差は認められなかった[33]。

ニタゾキサニドは、Vero CCL81細胞におけるSARS-C0V-2の複製を阻害する[34]。Roccoらの研究では、ニタゾキサニドはウイルス量を減少させ、5日目までに陰性となる患者の数を増やすことができた。したがって、試験デザイン、サンプルサイズ、ハードエンドポイントを考慮すると、ニタゾキサニドは、初期のCOVID-19の治療に有望な薬剤であると思われる。

初期のCOVID-19でイベルメクチンを使用することは、安価で安全であるだけでなく、ウイルス負荷がCOVID-19患者の死亡率と関連しているため[35]、臨床的および疫学的観点から重要であると考えられる。Ahmedらは、ウイルスクリアランスの減少を示したが、サンプル数が少なすぎて明確な結論を出すことができなかった。イベルメクチンに関する両研究の間に明らかな矛盾が生じたのは、Medinaら[33]の研究ではイベルメクチンの投与が遅すぎたためであると考えられる。なぜなら、この薬は症状が出始めたときに投与されるべきだからである[32]。したがって，初期のCOVID-19の治療におけるイベルメクチンの役割を明らかにするためには，さらなる研究が必要である．

Levamisoleは、軽度から中等度のCOVID-19患者（酸素飽和度が94%以上で、胸部CTスキャンでCOVID-19に典型的な異常が認められる患者と定義）を対象に、無作為化プラセボ対照試験で評価された（各群25名ずつ）。Levamisoleは、50mgを1日3回、3日間経口投与した。すべての患者は外来で治療を受けた。年齢の中央値は37歳であった。ベースライン時の平均酸素飽和度は96%で、88%の患者がCTスキャンで陽性であった。レバミゾール投与14日目には、プラセボ群で9名（36%)介入群で1名（4%）の患者が咳をしていた（p=0.005）。7日目には、プラセボ群で12名（48%)介入群で4名（16%）の患者が呼吸困難に陥った（p=0.01）。しかし，試験開始後14日目には，介入群の方がプラセボ群よりも呼吸困難を呈した患者の割合が高かった。いずれのグループにも副作用は認められなかった[36]。

合成分子であるレバミゾールは、炎症性サイトカインの放出を調節し、CD4+/CD8+細胞比を正常化し、IGAおよびIGMの血清レベルを上昇させることにより、細胞性および体液性免疫を改善する[36]。これが、Firozabadらの研究[36]において、レバミゾールが良好な結果をもたらしたメカニズムである。しかし、サンプルサイズが小さく、エンドポイントも挑戦的なものではなかったため、軽度から中等度のCOVID-19患者の治療におけるlevamisoleの役割を評価するには、より多くの研究が必要である。

3.5. 中和抗体

多施設共同無作為化プラセボ対照試験であるBLAZE試験では、軽度から中等度のCOVID-19患者577名が登録された。このうち、449名（78%）の患者は軽症で、残りの患者は中等症のCOVID-19であった。患者の年齢中央値は44歳であった。症状が出てから最初の薬剤使用までの期間の中央値は4日であった。700mg/日の用量のBamlanivimabと2800mgの用量のBamlanivimabを比較した。7000mg/日の用量のBamlanivimabと2800mg/日の用量のBamlanivimabは、Etesivimab（2800mg/日）およびプラセボと関連していた。主な目的は、試験開始11日目のウイルス量の測定であった。プラセボ群との比較では、Bamlanivimab単剤療法のいくつかの群間でウイルス量に差は認められなかった。それにもかかわらず、BamlanivimabとEtesivimabを併用することで、ウイルス量は顕著に減少した。併用群では1名のみが尿路感染症を発症したが、これは薬剤そのものとは無関係であった。吐き気と下痢は両群とも5%以下で検出された[37]。

モノクローナル中和抗体は、ウイルス性疾患の治療に有効であることが示されている[37]。BamlanivimabとEtesivimabは，SARS-CoV-2感染から回復した患者の血清から製造された抗スパイク中和モノクローナル抗体である。Gottlieb氏と共同研究者は、この中和抗体の組み合わせが、ウイルス量を減少させる有効性と安全性を持つことから、軽度から中等度のCOVID-19の外来患者の治療の場を持つことを、このよくデザインされた試験で明確に示した。これは、先に述べたように、ウイルス量が死亡率[8]や罹患率[7]を予測するだけでなく、地域社会におけるSARS-CoV-2の拡散にも寄与するため、重要なことである。

SARS-CoV-2に対する2つの中和抗体を含むカクテルであるREGN-COV-2は，中等度のCOVID-19を持つ患者を対象に試験が行われた。Weinreich氏らは，合計275名の患者を登録した無作為化プラセボ対照試験の結果を報告した。92名の患者は，前述のように，2.4gのREGN-COV2を250mLの生理食塩水で希釈して1時間かけて静脈内投与する群に割り付けられ，90名の患者は8gのREGN-COV2を投与する群に割り付けられた。さらに93名の患者をプラセボ群に割り付けた。患者の年齢の中央値は44歳であった。プラセボ群と比較して、REGN-COV2を毎日投与された患者の両群で、ウイルス量が有意に低下した。また、医療支援を必要とした患者の割合は、プラセボ群に比べてREGN-COV2群で低かった。REGN-COV2群の副作用の割合については、プラセボ群と比較して差は見られなかった[38]。

REGN-2は、軽度から中等度のCOVID-19患者の治療に期待されている別の中和抗体の組み合わせである。Weinreichらの研究[38]では、REGN-2は、ウイルス量の減少だけでなく、臨床状態も改善することが強調されている。したがって、このクラスの薬剤は、初期のCOVID-19の治療に考慮されるかもしれない。

3.6. インターフェロン

Feld らは、軽度から中等度の COVID-19 患者におけるペグインターフェロンの有用性について研究した [38]。この研究では、60名のCOVID-19患者が登録され、30名の患者がペグインターフェロン群（180μgの皮下注射を1回)30名の患者がプラセボ群に無作為に割り付けられた。有効性の主要評価項目は、7日目までにSARS-CoV-2の中間膜スワブが陰性であること、安全性の主要評価項目は14日目までに重篤な副作用が発生することであった。患者の年齢中央値は46歳であった。プラセボ群と比較して，介入群では，ベースラインのウイルス量が106コピー／mLであった患者が，7日目にウイルスが検出されない割合が顕著に増加した（介入群79%，プラセボ群38%，p=0.01）。ペグインターフェロン投与の最も一般的な合併症である介入群の軽度かつ一過性のアミノトランスフェラーゼ上昇を除いて、両群間で副作用の割合に差は認められなかった[39]。

インターフェロンは、ウイルス感染に反応してヒトの生体内で産生される。III型のインターフェロンであるインターフェロンラムダは、サイトカインストーム（特に肺）を生じることなく抗ウイルス活性を刺激し、I型やII型のインターフェロンよりも忍容性が高い[40]。ペグインターフェロンは、ウイルス性肝炎患者の治療薬として使用されている[41]。

今回の研究では、軽度から中等度のCOVID-19患者の治療において、ペグインターフェロンがウイルス量を減らすための代替手段となる可能性が示唆された。しかし、サンプル数が少ないため、初期のCOVID-19の治療におけるインターフェロンの有用性を判断するには、さらに大規模な研究が必要である。

3.7. グルココルチコイド

COVID-19 の治療において、吸入ブデソニドが非盲検試験で使用された。Ramakrishnamらは、70人の患者をブデソニド投与群（2パフ=800μgを1日2回、中央値で7日間投与）に、69人の患者を通常治療に無作為に割り付けた。無作為化前の症状期間の中央値は3日であった。主要評価項目は，救急部への緊急受診または入院であった。患者の追跡調査は28日であった。患者の年齢の中央値は45歳であった。主要転帰は，通常ケア群では 11 例（15%），ブデソニド群では 2 例（3%）に発生した（HR = 0.23，95% CI 0.03 ～ 0.21，p = 0.009）．疾患の進行を阻止するためにブデソニドによる治療が必要な人数は8名であった[5]。

吸入グルココルチコイドは、試験管内試験で気道上皮細胞におけるSARS-CoV-2の複製を減少させることが示されている[42]。グルココルチコイドは，ウイルス感染が原因と考えられる増悪期間を短縮するために，慢性閉塞性肺疾患や喘息患者の治療に広く使用されている[5]。上述の研究では、SARS-COV-2感染症に対して、吸入ブデソニドが安全かつ有効であることが示されている。このような理由から、また比較的安価であること以外にも、吸入ブデソニドはCOVID-19の初期の病気の治療に役割を持っていると考えられる。

3.8. 高張性食塩水による鼻腔洗浄

軽度のCOVID-19患者45名を対象とした小規模な無作為化非盲検試験が実施され、17名は介入を受けず、14名は1日2回、250mLの高張食塩水による鼻腔洗浄を受け、14名は高張食塩水（前述）に1mLの界面活性剤を加えたものを投与された。平均年齢は報告されなかった。症状の持続時間の中央値は2日であった。ここで重要なのは、ウイルスの拡散を防ぐために、患者がトイレに隔離された状態で鼻腔洗浄を行ったことである。鼻づまりが解消するまでの期間の中央値は、非介入群では14日、高張液と界面活性剤を投与した群では7日、高張液のみを投与した群では5日であった（p=0.04）。また、頭痛が解消されるまでの期間は、非介入群で12日、界面活性剤を含む高張液生理食塩水を投与した群で5日、高張液生理食塩水のみを投与した群で3日であった（p=0.02）[42]。

したがって、この研究は、重要な副作用のない安価な治療法に関して有望である。しかし、軽度のCOVID-19の治療における高張液の役割を確立するには、さらに大規模な研究が必要であることは明らかである。

表1は、このレビューで分析した研究をまとめたものである。

表1　軽度および中等度の COVID-19 患者を対象に実施され、有益な効果が認められた無作為化試験の概要

著者	患者数	研究の種類	使用済み薬物	調査した論文の著者によると結果
ゴットリーブ他 [ 37 ]	577	プラセボ対照	バムラニビマブ+エテシビマブ	ウイルス量の減少
ラーマクリシュナム他 [ 5 ]	139	オープンラベル	吸入ブデソニド	入院と救急科への訪問数の削減
Rastogi etal。[ 16 ]	40	プラセボ対照	ビタミンD	ウイルス量の減少
Udwadia etal。[ 20 ]	147	オープンラベル	ファビラピル	硬化時間の短縮
Hung etal。[ 21 ]	127	オープンラベル	インターフェロンベータ-1+ L + R	ウイルスクリアランスまでの時間の短縮
Tardiff etal。[ 26 ]	4488	プラセボ対照	コルヒチン	死亡または入院の複合エンドポイントを削減
Lenze etal。[ 29 ]	152	プラセボ対照	フルボキサミン	臨床的悪化の減少
Rocco etal。[ 31 ]	392	プラセボ対照	ニタゾキサミド	ウイルス量の減少
Ahmed etal。[ 32 ]	72	プラセボ対照	イベルメクチン	ウイルスクリアランスまでの時間が短縮された可能性があります
Firozabad etal。[ 36 ]	50	プラセボ対照	レバミゾール	臨床症状を軽減する可能性があります
木村ほか [ 43 ]	45	オープンラベル	高張食塩水	臨床症状の軽減
スピナー等。[ 22 ]	584	オープンラベル	レムデシビル	臨床状態の改善
Weinreich etal。[ 38 ]	275	プラセボ対照	REGN-COV2	ウイルス量の減少と臨床状態の改善
Feld etal。[ 39 ]	60	プラセボ対照	ペグインターフェロンラムダ	ウイルス量の減少

4. 結論

レビューした原稿と前述した原稿に基づいて、初期のCOVID-19の薬理学的治療に対するエビデンスに基づく医学的サポートがあることは明らかであろう。この支持は、いくつかの薬剤がSARS-CoV-2のクリアランス時間の短縮に影響を与えることに依拠しており、これは死亡率の低下という点だけでなく、病気の拡散を減少させるという点でも重要である。さらに、いくつかの薬剤は、COVID-19の軽症から中等症、重症への病気の進行を減少させるために重要であると考えられる。サンプル数が多いこと、プラセボ対照試験であること、ハードエンドポイントであること、低コストであること、安全性などを考慮すると、コルヒチンは、特に発展途上国において、COVID-19による死亡や入院を早期に減少させるための良い指標となりそうである。同時に、Bamlanivimab + etesivimabは、ウイルス量の減少には魅力的かもしれないが、この治療法の費用対効果はまだ確定していない。同じことが、臨床状態を改善するためのレムデシビルの使用についても言える。ブデソニドは救急外来の受診回数や入院回数を減らすために使用でき、ニタゾキサニドはウイルス量を減らすのに適しており、COVID-19患者の病気の初期段階での治療に検討に値する。

COVID-19の早期治療は、大量のワクチン接種が行われていても小規模なものにとどまっている発展途上国において特に有効であると考えられる。そのような国では、社会的不平等や非識字率のために、パンデミックを抑制するための非薬理学的な手段を展開することが困難であり、これらの方法は、それ自体が潜在的な世界的脅威である危険なSARS-CoV-2亜種[44]の出現に関連している可能性がある。さらに、そのような国では、COVID-19の早期治療が死亡率の低下と関連する可能性があることが疫学調査で示唆されている[45]。当面は、潜在的な費用対効果とエビデンスに基づく医療の初期支援を考慮して、この病気が世界中で引き起こしている惨劇を軽減する試みとして、初期のCOVID-19の治療にニタゾキサニド、ブデソニド、そして優先的にコルヒチンを使用することを提案する。しかし、初期のCOVID-19の治療をサポートするために使用されるエビデンスに基づいた医療の堅牢性を向上させるためには、さらなる研究が必要であることを認めている。