アルツハイマー病に対するシロスタゾールの薬理学的可能性

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PDE阻害オフラベル、再利用薬

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Pharmacological Potential of Cilostazol for Alzheimer’s Disease

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6540873/

オンラインで公開2019年5月22日

要旨

アルツハイマー病は、ゆっくりと進行する認知症であり、臨床的には認知機能障害と記憶障害を特徴とし、神経病理学的には、アミロイドβタンパク質(アミロイドβ)を含む細胞外プラークとタウを含む神経原線維性タングルが脳内に蓄積し、神経細胞の変性と高度な酸化ストレスを伴うことを特徴としている。

現在のアルツハイマー病治療薬、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害薬(AChEI)は、症状の改善に限定された有効性を有している。アルツハイマー病の疾患修飾療法には様々なアプローチがあるが、実際の治療にはどれも単独では使用できず、進行の改善には併用療法が必要な場合がある。

AChEIを投与されている軽度認知障害または安定したアルツハイマー病患者において、シロスタゾールが認知機能低下の進行を抑制したという報告がある。

以前、我々は、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸オキシダーゼの活性低下、活性酸素種の蓄積、マイトジェン活性化プロテインキナーゼのシグナル伝達などの酸化ストレスの同時抑制を介して、SH-SY5Y細胞におけるアミロイドβ誘発性神経毒性をシロスタゾールが抑制することを示した。

シロスタゾールはまた、脳アミロイド血管症マウスモデルにおいて、認知障害を救済し、可溶性アミロイドβクリアランスを促進した。成熟したアミロイドβフィブリルは、長い間アルツハイマー病の主要な神経変性因子と考えられてきたが、最近のエビデンスでは、可溶性オリゴマーがアルツハイマー病や他のタンパク質ミスフォールディング疾患に関連した神経細胞やシナプスの機能障害を引き起こすことが示唆されている。

さらに、シロスタゾールのアルツハイマー病治療への応用の可能性を強調するために、我々は最近、シロスタゾールのアミロイドβオリゴマー化および凝集に対する阻害効果を試験管内試験(in vitro)で報告した。

本レビューでは、シロスタゾールがアルツハイマー病の予防や遅延のための疾患修飾療法としての可能性を論じている。

キーワード

アルツハイマー病、アミロイドβタンパク質、オリゴマー、シロスタゾール、神経毒性

序論

進行性の神経変性疾患であるアルツハイマー病は、認知症を伴う疾患である。アルツハイマー病患者の脳は、アミロイドβタンパク質を主成分とするプラークと、タウタンパク質を主成分とする神経原線維のもつれの発生によって特徴づけられる(Selkoe and Hardy, 2016; Gao er al)。 N-メチル-D-アスパラギン酸受容体(NMDAR)アンタゴニストおよびコリン作動性薬物の使用を含む最近の対症療法の進歩にもかかわらず、現在のところ、アルツハイマー病に関連する神経変性過程を直接的に改善する疾患修飾薬は存在しない(Cummings et al 2016)。

アミロイドβ凝集は、最も重要な病因過程の一つ、すなわちアミロイド仮説の一つと考えられている;したがって、疾患修飾薬に関する研究は、主に中枢神経系におけるタウ沈着物およびアミロイドβの蓄積を防止する薬剤に焦点を当ててきた(Cummings et al 2016)。実際、試験管内試験(in vitro)および細胞研究、ヒト遺伝学的解析、および動物モデルにおける神経生理学的研究は、酸化ストレス、炎症、およびアポトーシスの促進を介して、アルツハイマー病関連神経変性におけるアミロイドβ凝集を強く示唆している(SelkoeおよびHardy、2016)。

アミロイドβ分子は凝集して可溶性オリゴマーおよびフィブリルを形成する(Ono, 2018)。その後、アミロイドβ凝集体は、ニューロンに作用して神経変性を直接的に引き起こすか、またはアストロサイトおよびミクログリアを活性化して間接的に引き起こすことができ、それによって細胞毒性炎症性カスケードを誘発する。したがって、現在までに、異なるアミロイドβ凝集体を標的とするいくつかの疾患修飾薬が開発されている(Ono, 2018)。

シロスタゾールは、選択的ホスホジエステラーゼ(PDE)3阻害剤であり、細胞内サイクリックAMP(cAMP)濃度を上昇させ、cAMP依存性プロテインキナーゼA(PKA)を活性化させることにより、血小板凝集の阻害を引き起こすとともに、末梢血管拡張を誘導する。また、シロスタゾールは酸化ストレスの防止(Kurtoglu et al 2014)、神経新生の促進(田中 et al 2010)、マクロファージからのコレステロール排泄促進による抗動脈硬化作用(中谷 et al 2010)、炎症性サイトカイン産生・シグナル伝達の抑制(Jung et al 2010)、リンパ内皮細胞の増殖・安定化誘導による全身性リンパ機能の改善(木村 et al 2014)などの作用があるとされている。

シロスタゾールは主に脳虚血の予防に用いられているが(篠原 et al 2010)、軽度認知障害(MCI)、アルツハイマー病、脳血管疾患(心血管疾患)患者の認知機能低下を遅らせることも報告されている(新井・高橋、2009年、櫻井 et al 2013年、田口 et al 2013年、井原 et al 2014年、田井 et al 2017)。認知機能温存のメカニズムは不明なままであるが、シロスタゾールはアルツハイマー病の動物モデルにおいて、アミロイドβ25-35の蓄積を減少させ、同時に認知障害を軽減することが示されている(Hiramatsu et al 2010;Park et al 2011)。ヒト由来の神経芽腫細胞株SH-SY5Y細胞を用いて、我々は最近、シロスタゾールが酸化ストレスの抑制を介してアミロイドβ1-42誘導性神経毒性を抑制したことを報告した(SH-SY5Y細胞における活性酸素種(ROS)蓄積の減少、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)-p38シグナル伝達、およびニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドリン酸(NADPH)酸化酵素活性の一致によって実証された(Oguchi et al 2017)。

フィブリルは、長い間、主要な神経変性物質であると考えられてきたが、最近の証拠は、可溶性オリゴマーが、アルツハイマー病に関連する神経細胞およびシナプス機能障害を開始することを示している(オリゴマー仮説)(Selkoe and Hardy, 2016; Ono, 2018)。さらに、異なる証拠は、タウの病因がアミロイドβの低分子量(LMW)オリゴマー、例えば二量体および三量体によって媒介されることを示唆している(IttnerおよびGotz、2011)。これが事実であるならば、最高の有効性を達成するために、疾患修飾薬はこれらのより小さなアミロイドβ集合体の神経毒性活性を標的とすべきである。シロスタゾールの潜在的な有効性を強調して、我々は最近、オリゴマー形成を含む試験管内試験(in vitro)でのアミロイドβアイソフォームの凝集に対するシロスタゾールの抑制効果を実証した(Shozawa et al 2018)。

本総説では,疾患修飾薬がなく,何らかの有効な併用療法が切実に求められている現状を踏まえ,臨床・基礎研究の知見をもとに,アルツハイマー病病態に対するシロスタゾールの治療可能性を評価した。

シロスタゾールの神経細胞に対する保護効果

シロスタゾールは、様々な細胞タイプを様々なストレス因子から保護することが知られており、例えば、H2O2誘発酸化ストレスから内皮細胞(太田 et al 2008)、エンドセリン誘発血管収縮から血管平滑筋細胞(川辺 et al 2012)、コラゲナーゼ誘発脳卒中損傷から血液脳関門(BBB)を構成する細胞(高木 et al 2017)、エタノール誘発損傷から初代培養肝細胞(Xie et al 2018)などが挙げられる。シロスタゾールがアルツハイマー病や血管性認知症の治療にも神経保護効果を発揮する可能性があると期待するのが妥当であろう。

認知症を引き起こす可能性のある神経変性の種類には、シナプス伝達機能障害、神経細胞死、CREBに関連した長期増強の消失などがある。以下では、シロスタゾールによる神経保護の可能性のある分子機構に関する研究をレビューする。

冒頭で述べたように、シロスタゾールは抗血小板剤として各国で承認されており、PDE3を阻害することでPKAが活性化され、血小板凝集が抑制されている。しかし、PDE3は心臓や血管平滑筋細胞には豊富に発現しているが、ヒトの脳にはほとんど発現していないことから、神経保護の分子機構は不明である(Lakics er al)。 したがって、シロスタゾール による神経細胞における PDE3 阻害が アルツハイマー病 の認知障害改善の主要なメカニズムであるとは考えにくい。さらに、SH-SY5Y細胞を用いた我々の実験では、神経毒性の低下にもかかわらず、アミロイドβ1-42曝露によって誘導されたcAMP濃度の低下をシロスタゾールは逆転させなかった(Oguchi er al)。 このように、シロスタゾールが介在する神経保護はPDE3とは無関係であるように思われる。選択的PDE3阻害作用に加えて、シロスタゾールは、AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)を含む他のセリン/スレオニンキナーゼを活性化することが知られている(Park et al 2016)。シロスタゾールで処置された神経細胞は、リン酸化AMPKαの増加した発現を示し、アミロイドβオートファジーのアップレギュレーションを引き起こし、細胞内アミロイドβ蓄積を減少させる(Park et al 2016)。

別の可能性のある保護機構は、シナプス伝達において重要なNMDAシグナル伝達の調節を含む。Seixas da Silvaら(2017)は最近、NMDA受容体(NMDAR)活性化が、アミロイドβ1-42オリゴマーに曝露された培養海馬ニューロンにおけるAMPK活性の低下および代謝欠損を媒介することを報告した。シロスタゾールはマウスのNMDARアンタゴニストによる認知障害を抑制した(Hashimoto et al 2010)。この場合、NMDARアンタゴニストによって誘導されたcAMP-応答エレメント結合タンパク質(CREB)の減少はシロスタゾール処理によって打ち消され、その結果CREBが増加することで認知障害が抑制された。シロスタゾールは神経細胞でSir1を介してAMPKを活性化し、これがCREBを活性化するようである(Park er al)。

シロスタゾールは複数のメカニズムを介して酸化ストレスを抑制するようである。Choiら(2002)は、シロスタゾールがヒドロキシルラジカルおよびペルオキシラジカルを消去することで酸化ストレスを改善し、虚血性脳梗塞を減少させることを最初に報告した。最近の恒久性局所脳虚血マウスの研究では、シロスタゾールはNADPHオキシダーゼ(NOX)2発現を低下させることで虚血性ニューロンの酸化ストレスを抑制し、さらに梗塞容積の減少をもたらした(Shichinohe er al)。 さらに、SH-SY5Y細胞におけるシロスタゾール処理は、NOX活性化およびNox-4 mRNA発現をダウンレギュレーションすることにより、アミロイドβ1-42曝露時のROS発生を有意に減少させた(Oguchi et al 2017)。

さらに、シロスタゾール処理は、抗酸化酵素スーパーオキシドジスムターゼおよび抗アポトーシスタンパク質Bcl-2の発現を有意に増加させながら、プロアポトーシスタンパク質Baxの発現およびアポトーシスエフェクターカスパーゼの活性化を有意に減少させた(Oguchi et al 2017)。これらの結果から、シロスタゾールは、NOX由来の活性酸素産生とミトコンドリア損傷を抑制することで、神経細胞のアミロイドβ1-42誘導細胞毒性を減衰させ、アポトーシスを抑制することが示唆された。

アミロイドβ凝集の初期段階で発生した活性酸素はまた、アルツハイマー病脳におけるp38-MAPKおよびJNKシグナル伝達経路を活性化する(Zhu et al 2002年;Tabner et al 2005)。ERK1/2は、シナプス可塑性と細胞保護に関連する神経シグナルによって活性化される。マウス海馬では、ERK1/2は長期増強(LTP)誘導時のNMDAR活性化によりシナプス後ニューロンで活性化される(Schmitt et al 2005)。カルモデュリン依存性キナーゼ/カルモデュリンキナーゼI活性は、細胞外制御キナーゼ依存性のLTPを誘導する。NMDARの活性化はERK1/2をリン酸化(活性化)し、その後CREBのリン酸化により様々な遺伝子発現を制御する。我々の最近の研究では、シロスタゾールは、アミロイドβ1-42で処理したSH-SY5Y細胞において、ERK1/2およびCREBリン酸化を上昇させた(Oguchi et al 2017)。別の細胞系、すなわち、ヒト変異アミロイド前駆体タンパク質(APP)細胞を過剰発現させたマウス神経芽腫Nm2a細胞において、シロスタゾールはCREBリン酸化を増加させることが示された(Lee et al 2014)。

最近の報告では、異常なCREBシグナル伝達が認知障害や神経変性疾患に関与していることが示唆されている。海馬におけるアミロイドβペプチドの蓄積はシナプスの損失を引き起こし、CREBシグナル伝達の欠損により、長期的な空間記憶、連想記憶、感情記憶、社会的記憶をコードするために重要なLTPを混乱させる(Saura and Valero, 2011)。さらに、Qiuら(2016)は、PC12細胞において、アミロイドβ1-42オリゴマーがAktおよびCREBリン酸化の減少を介してアポトーシスを誘導することを報告した(Qiu et al 2016)。さらに、SH-SY5Y細胞をアミロイドβ1-42に曝露すると、シロスタゾールによって予防された反応であるCREBのリン酸化が減少し、MEK1/2阻害剤で前処理すると、シロスタゾールによって刺激されたCREBのリン酸化が有意に抑制された(Oguchi et al 2017)。

以上のことから、アミロイドβ誘導酸化ストレスは、シロスタゾールがNOX活性を消去し、抑制することで抑制されることが明らかになった。シロスタゾールによる酸化ストレスの緩和は、アポトーシスおよび炎症性応答に強くリンクしているp38-MAPKシグナル伝達のアミロイドβ誘発活性化を減少させる。また、シロスタゾールは神経細胞のERK1/2活性を増加させ、CREBのリン酸化とBcl-2を含むCRE制御遺伝子のトランザクティベーションを促進する(図1)。さらに、シロスタゾールは、アミロイドβによるBaxの増加およびエフェクターカスパーゼの活性化を阻害することにより、別の活性酸素源であるミトコンドリア機能不全から細胞を保護する。このように、シロスタゾールは酸化ストレス、シナプス可塑性の低下、ミトコンドリア機能不全、アポトーシスに対する複数の細胞保護作用を有している可能性があり、したがって、アルツハイマー病における神経細胞の損傷とそれに伴う認知障害を予防することができると考えられる。

 

図1

アミロイドβ誘導神経変性に対するシロスタゾールの神経保護機構の提案。シロスタゾールが活性酸素で活性化されたp38MAPKとAMPK/CREB経路を介してアミロイドβ誘発神経毒性を抑制することを示すスキーム。NOX、NADPH酸化酵素、ROS、活性酸素種、p38MAPK、p38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、ERK、細胞外制御キナーゼ、AMPK、5′-アデノシン一リン酸(AMP)活性化プロテインキナーゼ、GSK3β、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β、CREB、cAMP応答性エレメント結合タンパク質、SOD、スーパーオキシドジスムターゼ。

シロスタゾールがアミロイドβオリゴマー形成を阻害する

いくつかの研究では、アミロイドβのLMWオリゴマーが特に毒性が強いことが報告されている(Shankar et al 2007年;Ono et al 2009年;Ono、2018)。APPを発現するCHO細胞由来のLMWオリゴマーは、ラット海馬スライスにおいてシナプス可塑性の進行性機能障害を引き起こした(Shankar et al 2007)。さらに、アルツハイマー病脳から単離されたLMWオリゴマー、特に二量体は、シナプス毒性を発揮した(Shankar et al 2008)。純粋なアミロイドβオリゴマーを用いた構造と細胞を組み合わせた研究では、LMWオリゴマー(二量体、三量体、四量体)はモノマーよりも細胞毒性が強いことが明らかになった(Ono et al 2009);この優れた毒性は、βシート含量の増加とフィブリル化を促進するシーディング活性と相関していた(Ono et al 2009)。

Shozawaら(2018)は最近、シロスタゾールがアミロイドβ1-40およびアミロイドβ1-42の両方の凝集を有意に阻害したが、線溶化よりもオリゴマー化に対するより強い阻害効果を有することを実証した。βシートへの構造変化とフィブリル化は一般的にペプチドの組み立て中に相関があるが(Levine, 1999)、我々はPICUP由来オリゴマーを含むLMWオリゴマーが二量体の段階でβシート含量を示すようになることを報告したが、逆にフィブリル形成を示すチオフラビン蛍光の増加は観察されなかった(Ono er al)。 アミロイドβオリゴマーは当初、モノマーからフィブリルへのON経路上に位置すると考えられていたが、一部のオリゴマー(アミロースフェロイドやPICUP由来のオリゴマーなど)はOFF経路上に位置するが、より高い毒性を示す(Hoshi er al)。 最近、我々は、チオフラビンTアッセイ、電子顕微鏡、高速原子間力顕微鏡を併用して、高分子量オリゴマー、例えばプロトフィブリルもOFF経路上に位置することを報告した(Watanabe-Nakayama et al 2016)。したがって、アミロイドβオリゴマー化に対するシロスタゾールの優れた阻害力がフィブリル化に対する阻害力よりも優れていることの説明は、PICUPによって生成されたLMWオリゴマーがOFF経路上に配置されているという事実である(図2; Shozawa et al 2018)。

 

図2

アミロイドβ凝集に対するシロスタゾールの阻害効果。アミロイドβモノマーは凝集して、可溶性オリゴマーなどの毒性のある中間凝集体を生成し、最終的に成熟したフィブリルを生成する可能性がある。シロスタゾールはアミロイドβフィブリルのON経路の形成を阻害すると同時に、OFF経路のアミロイドβオリゴマーを強力に阻害する(スケールバー=100 nm)。本研究は、Neurosci. Lett. Shozawa er al)。


これまで、いくつかのヒドロキシルラジカル消去剤、例えば、ロスマリン酸、クルクミン、リファンピシンが、アミロイドβ、タウ、αシヌクレイン(αS)オリゴマー形成に対して阻害作用を示すことを報告してきた(小野 et al 2012年;高橋 et al 2015年;梅田 et al 2016)。Yen and Hsieh(1997)およびTomiyamaら(1996)は、水酸基を有するフェノール化合物、特にオルトキノンおよびナフトヒドロキノンが良好なヒドロキシルラジカルスカベンジャーであることを報告している。結合アッセイに基づいて、ロスマリン酸とクルクミンのオルトキノン環とリファンピシンのナフトヒドロキノンが遊離アミロイドβ/tau/αSへの特異的な結合を促進し、それによって凝集を抑制するという仮説を立てた(高橋 et al 2015;梅田 et al 2016)。シロスタゾールにおけるキノン環の不在にかかわらず、フリーラジカル消去活性を有するそのキノロン環は、アミロイドβ結合および/またはアミロイドβオリゴマー化の阻害と関連している可能性がある(図2;Orhan Puskullu et al 2013;Shozawa et al 2018)。

シロスタゾールは、試験管内試験(in vitro)でのPKA-linked CK2/SIRT1発現の増加を介して、アミロイドβ蓄積誘発タウ症を抑制することが報告されている(Lee et al 2014)。さらに、アミロイドβ25-35注射前のC57BL/6Jマウスへのシロスタゾールの経口投与は、対照のアミロイドβ25-35注射マウスと比較して、空間学習および記憶の有意な改善、アミロイドβ誘導免疫反応およびリン酸化タウの予防、およびミクログリアの活性化の抑制を示した。それにもかかわらず、アミロイドβ25-35投与後にシロスタゾールで後処理しても、アミロイドβの蓄積はアミロイドβ誘発神経病理学的には低下しなかった。さらに、シロスタゾールは、アミロイドβペプチドの分解に関与するネプリリジンおよびインスリン分解酵素には効果がなかった(Park et al 2011)。さらに、脳アミロイド血管症(CAA)のマウスモデルでは、シロスタゾールは可溶性アミロイドβクリアランスを促進し、認知障害を回復させた(Maki er al)。

ごく最近、シロスタゾールの投与は、プロテアソーム活性を増加させ、タウ症のマウスモデルにおいて、総タウ種および凝集タウ種のレベルを低下させ、認知機能を低下させることが報告された(Schaler and Myeku, 2018)。

以上の知見をまとめると、シロスタゾールはアミロイドβオリゴマーのクリアランスを促進し、アミロイドβオリゴマーの形成をブロックすることで、タウの病態を予防することが示唆された。一方で、成熟したフィブリルのクリアランスを促進しないため、進行性アルツハイマー病における臨床的有効性が制限される可能性がある。

シロスタゾールがアルツハイマー病患者の認知機能低下を改善

抗血小板療法として、一般的にシロスタゾール 100mgを1日2回経口投与し、抗血栓作用と局所虚血の予防が認知機能の改善につながると考えられている。この用量では、血漿中濃度は1.5~3.2μMの間で定常状態となる。同様に、ラットに10mg/kg シロスタゾールを経口投与した場合の血漿中濃度は、放射性炭素で993 ng/ml(2.69 μM)であったが、10mg/kg シロスタゾールを経口投与した場合、大脳では99 ng/g、髄質下部では946 ng/gであり、BBBを通過するシロスタゾールの割合はごくわずかであることが示唆された(Akiyama er al)。 これらの臨床的なシロスタゾール用量でアルツハイマー病患者にアミロイドβオリゴマー形成、神経変性、認知障害の予防が起こるかどうかを明らかにする必要がある。

アミロイドβ凝集防止に必要な濃度は,今回のアミロイドβ毒性試験で確認された有効濃度2.5μMよりも10~40倍高い(25~100μM)が,正常血漿中濃度の範囲内であることが明らかになった。さらに、その脳内濃度は、その血漿中濃度よりも実質的に低いかもしれない。しかしながら、アミロイドβの脳脊髄液濃度は、アルツハイマー病患者において200〜300pg/ml(〜50pM)に過ぎず(Huu et al 2015)、この凝集研究で観察されたアミロイドβ濃度よりも約100万倍低い。シロスタゾールに対する有効なアミロイドβの比率を考慮すると、シロスタゾールの長期臨床投与が生体内でアミロイドβオリゴマー形成を阻害し続けるかどうかを検討する必要がある。

日本をはじめとするアジア諸国では、シロスタゾールはほとんどの高齢者で出血リスクが限定的であることから、CAAを含む脳虚血性疾患の予防に臨床的に用いられている(篠原 et al 2010)(Charidimou et al 2012年、齋藤・井原、2014)。脳梗塞患者を対象とした第2回シロスタゾール脳卒中予防研究(CSPS2)では、シロスタゾール群ではアスピリン群に比べて出血性脳卒中の頻度が有意に低いことが報告されている(篠原 et al 2010年;内山 et al 2014)。これらの効果は、マトリックスメタロプロテアーゼ-9の発現抑制作用および血管内皮細胞の保護作用によって、少なくとも部分的に説明される可能性がある(Hase et al 2012年;笠原 et al 2012)。

MCI患者(田口 et al 2013)、臨床的にアルツハイマー病の可能性が高いAChEI治療患者(新井ら、高橋 et al 2009年;Tai et al 2017)、およびアルツハイマー病および心血管疾患を有する患者(櫻井 et al 2013年;菱川 et al 2017)におけるシロスタゾールの有効性は、いくつかの小規模臨床試験で評価されている。

  • AChEIドネペジルを投与された中等度アルツハイマー病患者10名を対象としたパイロット試験では、5~6ヶ月間のシロスタゾール追加投与により、ベースラインと比較してミニ精神状態検査のスコアが有意に増加した(Arai and Takahashi, 2009)。
  • 30人の参加者からなる大規模なパイロット研究では、12カ月間のシロスタゾール追加治療により、安定したアルツハイマー病患者の認知機能障害が改善された(Tai er al)。
  • 最近、アルツハイマー病と無症候性ラクナ梗塞の患者101人を含むパイロット研究では、シロスタゾールとAChEIガランタミンの併用療法が老年期うつ病尺度と阿部の認知症の行動・心理症状のスコアを有意に改善し、6カ月のシロスタゾール単剤療法が老年期うつ病尺度のスコアを有意に改善したことが報告されている(菱川 et al 2017)。
  • 軽度から中等度のアルツハイマー病と心血管疾患を有する高齢者20名を対象に、6ヶ月間のシロスタゾール単剤治療が認知と地域脳血流(RCBF)に及ぼす影響を検討した(櫻井 et al 2013)。その結果、シロスタゾール群では認知機能の変化は認められなかったが、対照群ではアルツハイマー病評価尺度-認知サブスケールで認知機能の低下が認められた。治療効果を分析したところ、シロスタゾール群では右前帯状葉のRCBFが増加したのに対し、対照群では左中側頭回のRCBFが減少していた。
  • 一方、ソウル大学病院が2011年に開始した研究では、ドネペジルで6カ月間治療を受けた皮質下白質亢進症を有する軽度から中等度のアルツハイマー病患者36人を対象に、アルツハイマー病評価尺度の認知部分のMMSEと認知尺度を含む認知尺度について、シロスタゾール群とプラセボ群の間に差がないことが報告されている(Prickaerts et al 2017)。
  • さらに、約2年間のレトロスペクティブ解析では、シロスタゾールがMCI患者の認知機能を改善すると結論づけている(田口 et al 2013)。

MCI患者を対象とした無作為化プラセボ対照臨床第II相試験が現在進行中である(Saito and Ihara, 2014)。

シロスタゾールの副作用としては、頭痛、下痢、異常便、不整脈、動悸などが主に挙げられる。重度の心不全または重度の肝・腎障害を有する患者には禁忌である(Chapman and Goa, 2003)。

結論

シロスタゾールは、アミロイドβクリアランスの促進、アミロイドβオリゴマー化の抑制、アミロイドβ誘発神経毒性の抑制が試験管内試験(in vitro)および生体内試験(in vivo)で報告されている。シロスタゾールはMCIやアルツハイマー病患者の一部で認知機能低下の進行を抑制することが報告されている。

これらの効果をより大規模に検討するために、MCI患者を対象とした無作為化プラセボ対照第II相試験が進行中である(Saito and Ihara, 2014)。

今後の方向性として、うつ病や代謝機能障害(例えば、糖尿病)などのアルツハイマー病の併存疾患に対するシロスタゾールの潜在的な効果についても、酸化ストレスがアルツハイマー病と同様にこれらの疾患において重要な役割を果たしていることから、心血管疾患の有無にかかわらず、アルツハイマー病またはMCI患者において検討する必要がある(Novais and Starkstein, 2015; Karki et al 2017; Morgese et al 2017)。

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