Pharmacological effects of berberine on mood disorders

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6307759/

要旨

天然のイソキノリン系アルカロイドであるベルベリンは、漢方薬として使用されており、最近では気分障害の治療にも効果があることがわかっていた。さらに、ベルベリンは中枢神経系の神経伝達物質とその受容体系を調節する。しかし、その作用機序の詳細は不明のままである。本稿では，気分障害に対するベルベリンの薬理作用についてまとめた。したがって、気分障害の治療への応用の可能性に役立つ可能性がある。

キーワード

不安、ベルベリン、双極性障害、うつ病、機序、薬理

1. はじめに

気分障害は、世界中の何百万人もの患者に影響を及ぼす、一般的で慢性的な再発性の精神疾患である1, 2。3,4 しかしながら、複雑な病態生理のために、臨床症状の完全寛解が達成されることはまれである。さらに、多くの抗うつ薬には、眠気、口渇、頭痛、吐き気、性機能障害などの重篤な副作用がある5,6 。

ベルベリンは漢方薬として用いられる生薬であり、最近では気分障害を緩和することが多くの方法で示されている7,8 。本論文では、様々な気分障害の治療におけるベルベリンの薬理学的効果に関する文献をレビューする。

我々は、ベルベリンの複数の薬理作用を媒介する根底にあるメカニズムと経路に焦点を当てる。気分障害に対するベルベリンの適用可能性についても、このレビューで議論する。

2. ベルベリン

ベルベリンは天然のイソキノリン系アルカロイドで、伝統的な漢方薬として広く用いられている。9 ベルベリンは、ベルベリス・ハイドラスティス・カナデンシス（Goldenenseal)ザンソーリヒザ・シンプリシスマ（Yellow root)ペロデンドロン・アヌレセス（Amur cork tree)コプトシス・チナシス（Coptis chinensis)チノスポラ・コルディフォリア（Tinospora cordifolia)アルゲモネ・メキシカナ（Argemone mexicana)カリフォルニア・ケシ（Eschscholzia californica）など、いくつかの生薬種から単離されている10。

しかし、バイオアベイラビリティーが低いため、用途や開発が制限されている。11 強烈な黄色の粉末で、無臭、特徴的なアルカロイドの苦味がある。水やエタノールにはわずかに溶け、メタノールにはほとんど溶けない。

ベルベリンは、抗酸化作用、抗炎症作用、抗腫瘍作用、抗菌作用、肝保護作用、低脂血症作用、血糖降下作用など、複数の治療作用を有している13。Wangらは、ベルベリンは全身投与で容易に血液脳関門を通過することを報告している14 。最近の研究では、アルツハイマー病、脳虚血、精神うつ、統合失調症、不安などの中枢神経系疾患にベルベリンの保護効果があることが示されている7, 12, 15。

3. ベルベリンのうつ病に対する薬理学的効果

3.1. うつ病の神経伝達物質に対するベルベリンの効果

オリジナルのモノアミン仮説では、セロトニン、ノルエピネフーリン、ドーパミンの調節障害がうつ病の中核的な病因因子であることが理論化されている。16 ベルベリンは脳内の神経伝達物質、特に生体アミンを調節することができる12, 17 ノルエピネフーリン（NE)セロトニン（5-HT)ドーパミン（DA）は、神経系のシナプス伝達時にニューロンから放出される神経伝達物質である12。ベルベリン（10, 20 mg/kg, p.o.）を投与すると、強制水泳試験と尾部懸垂試験の間の不動時間が劇的に短縮されることが実証されている。Kulkarni らは、マウスにベルベリン（5 mg/kg、i.p.）を急性投与すると、ノルエピネフーリン（31%)セロトニン（47%)ドーパミン（31%）のレベルが上昇することを示した。ベルベリン（5 mg/kg, i.p.）を 15 日間慢性投与すると、ノルエピネフーリン（29%)セロトニン（19%)ドーパミン（52%）のレベルが有意に増加した。20 ベルベリンはまた、アドレナリン作動性α2受容体21 の活性化を介して NE の放出を阻害し、D2 に拮抗して D1 受容体に作用する方法で DA に影響を与えることができる22, 23 サブスタンス P は、一次 5-HT 代謝物である 5-ヒドロキシインドール酢酸の血清中濃度と強い負の相関を示している24 。

シグマ受容体は、様々な神経伝達物質の調節に重要な役割を果たしている。シグマ・リガンドは、ノルアドレナリン作動性、セロトニン作動性、ドーパミン作動性、グルタミン酸作動性などの神経伝達物質系の活性を調節することができる26 Meursらは、シグマ1受容体を介した海馬細胞外ドーパミンの増加を報告している27。28, 29, 30, 31 ベルベリンは多くの抗うつ薬と同様にシグマ受容体1に作用する32 。

3.2. うつ病におけるベルベリンの抗酸化作用

うつ病患者の臨床研究では、脂質過酸化物の増加やスーパーオキシドジスムターゼのレベル低下などの酸化障害が示されている。活性酸素種（ROS）の増加と抗酸化防御力の低下は、タンパク質やDNAの酸化的修飾を引き起こす可能性がある。Aroraらは、ベルベリン（10および20mg/kg）を投与すると、レセルピン投与ラットの大脳皮質の過酸化脂質レベルが有意に低下することを明らかにした。ベルベリンは、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸オキシダーゼ（NOX）酵素複合体の過剰発現を抑制することで、活性酸素の発生を抑制する35, 36 一方、ベルベリン投与により、大脳皮質と海馬でレセルピンにより有意に減少した非タンパク質チオール、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼのレベルが回復した25, 37。

Lukic らは、うつ病が核内転写因子-κB（NF-κB）のアップレギュレーションによって特徴づけられることを証明している。大うつ病性障害の被験者は対照群と比較して高い NF-κB レベルを示した38 。NF-κB 活性は、少なくとも一部では細胞内酸化ストレスの強さによって制御されている39, 40 Li らは、NF-κB が酸化ストレス（H2O2 への曝露など）によって活性化されることを報告している41 。43, 44 Arora らは、レセルピン処理ラットの大脳皮質と海馬で NF-κB とカスパーゼ-3 の有意な増加を観察し、ベルベリン処理は NF-κB とカスパーゼ-3 の上昇をダウンレギュレートした。 25 慢性的にベルベリンを投与すると、海馬の NF-κB シグナル伝達経路が抑制され、ショ糖選好性試験と新規性抑制摂食試験の両方で抑うつ性障害が抑制された45。以上のことから、ベルベリンは酸化ストレスによって活性化されるNF-κBシグナル伝達経路を介して抗うつ薬として利用できる可能性があることが示唆された。

3.3. うつ病における一酸化窒素合成に対するベルベリンの効果

一酸化窒素合成酵素を全身的に阻害すると、ラット海馬において抗うつ薬様作用が誘導される。ベルベリンによる一酸化窒素経路の薬理学的操作は、レセルピン誘発性うつ病モデルで観察された。ベルベリン（5 mg/kg、10 mg/kg、ip）はレセルピンによって誘発された不動時間の増加を逆転させた。AMPK経路の活性はベルベリンによって調節されている49 。AMPKは内皮一酸化窒素合成酵素（eNOS）の上流のキナーゼであり、eNOSのリン酸化、eNOSとヒートショック90kDaタンパク質との複合体形成、一酸化窒素（NO）産生を促進する50。さらに、L-アルギニン-NO-環状グアノシン一リン酸シグナル伝達経路は、塩化ベルベリンの抗うつ作用に重要であることが示されている。

3.4. うつ病における神経炎症に対するベルベリンの作用

神経炎症はうつ病の病態に関与している可能性がある37, 53 炎症に関連したセロトニン作動性神経伝達とグルタミン酸作動性神経伝達の障害は、最終的にうつ病様行動を誘発する54 慢性的な予測不可能な軽度ストレスに誘導されたマウスは、海馬においてインターロイキン-6,インターロイキン-1-β、腫瘍壊死因子βを含むプロ炎症性サイトカインのレベルが上昇した。また、ベルベリンを投与することで、レセルピン処理ラットにおけるインターロイキン-1-βの増加が減少した。プロ炎症性サイトカインは、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）の活性化を通じて、様々な神経伝達物質の異化と処分に影響を与える可能性が示唆されている55, 56。新たに同定された IDO 阻害剤であるベルベリンは、A549 細胞におけるキヌレニンの産生を有意に減少させた。

3.5. うつ病の神経栄養因子に対するベルベリンの効果

ベルベリンは神経成長因子（NGF）活性を増強し、用量依存的にNGF誘導性の神経突起の成長を増加させることができる59。また、ベルベリンは用量依存的に神経保護作用を有しており、低用量では細胞生存率を有意に増加させ、高用量では細胞生存率を抑制した。

ベルベリンの抗うつ効果は、脳由来神経栄養因子（BDNF）レベルの上昇に起因している17, 61。我々の最近の研究では、ベルベリンが卵巣摘出マウスにおいて抗うつ作用に類似した効果を示すことが示された。さらに、eEF2 は急速に発症する抗うつ薬の作用にも関与している62, 63 。卵巣摘出マウスにおける海馬の BDNF とリン酸化 eEF2 レベルの低下は、ベルベリン投与によって逆転している61 。

3.6. うつ病におけるホルモン調節に対するベルベリンの効果

ホルモンバランスの乱れは、様々な神経障害を引き起こす可能性がある。最も一般的な例の一つは、糖尿病と大うつ病性障害との関連性である64, 65 ベルベリンが血漿コルチコステロンレベルを調節することで気分に影響を与えることが証明された研究が増えている。ベルベリンを豊富に含むペロデンドロンは、コルチゾールへの暴露と知覚される日常的ストレスの影響を減少させた。性腺ホルモンレベルの変動は、これらの抑うつ状態に関与していると考えられている69。

3.7. うつ病におけるベルベリン作用の新たな視点

Zhuらは、慢性的な軽度ストレスモデルのラットを用いて、消化管の病理組織学的変化と腸内フローラのプロファイルを調べることで、ベルベリンのメカニズムを調査した。この研究では、高濃度のベルベリンが慢性ストレスやうつ病の様々な症状からラットを保護することが示され、その臨床応用の可能性が示唆された。

3.8. 双極性感情障害に対するベルベリンの効果

また、POPs阻害剤の神経保護効果は実験動物で報告されている74, 75 。ベルベリンは用量依存的にPOPsを阻害する72 が、双極性障害におけるベルベリンの効果はほとんど報告されていない。後述するように、ドーパミン、グルタミン酸、γ-アミノ酪酸（GABA）などの神経伝達物質の中には気分の循環に関与するものがあり、ドーパミンとグルタミン酸は躁期の伝達を増加させる76,77。

4. ベルベリンの不安に対する薬理生物学的影響

不安は、世界人口の約8分の1に影響を及ぼす回避的な感情状態である78 。ベルベリンの有意な抗不安効果は、高揚プラス迷路試験で観察される。ベルベリンは、開放群に滞在する時間と探索に費やす時間を増加させ、閉鎖群への進入と滞在時間を減少させた。

ベルベリンは生体アミンを濃度依存的に調節していることに注目すべきである。低用量のベルベリン（10,20mg/kg）は、NE、5-HT、DA の濃度を上昇させることでうつ病に有効である18 。ベルベリンの抗不安作用のメカニズムは、脳幹におけるモノアミンのターンオーバー率の増加とセロトニン系の活性低下に関係している可能性がある。さらに、ベルベリンは、体液性5-HT1A受容体の活性化とシナプス後の5-HT1Aおよび5-HT2受容体の阻害を介してセロトニン作動系の活性を低下させた。

82, 83 不安におけるGABAの調節障害は、多くの研究で報告されている。84 ベンゾジアゼピンはGABAA受容体の高親和性ベンゾジアゼピン部位に結合する84, 85 不安の研究は、GABA作動系やセロトニン系などの神経伝達系に主に焦点を当ててきた。しかし、Kulogluらは最近、酸化ストレスと特定の不安障害との関連性を確立し、酸化代謝などの他のシステムが不安の調節に影響を与えうることを実証している。この関連性を検証し、関与する病因機序を理解するためには、さらなる研究が必要である。

5. 安全性と安全性

ベルベリンは、数十年前から診療所で使用されている88, 89。ベルベリンは、胃腸炎、腹痛、下痢に対する効果を含む様々な薬理学的効果を示す。88, 90 ベルベリン（1 日 1,200-2,000 mg）を少なくとも 2 ヶ月間慢性投与したところ、大きな副作用もなく総コレステロール値と低密度リポ蛋白コレステロールが有意に減少した91。さらに、ベルベリン塩酸塩 800 mg を 1 日 2 ヶ月間無作為に投与された患者では、プラセボと比較して IBS 症状スコアの改善傾向が観察された。

ベルベリンは、遺伝毒性、細胞毒性、突然変異原性を示さない。対照的に、高用量では、動脈性低血圧、呼吸困難、インフルエンザ様症状、胃腸不快感、便秘、心臓障害と関連している。92 さらに、ベルベリンは血糖値や血圧を低下させる可能性があるため、糖尿病や低血圧の人には注意して使用すべきである94, 95。ベルベリンは、黄疸を起こした新生児の血漿を用いた試験管内試験試験でビリルビンを強力に除去するため、ケルニクタルスのリスクがある96。ベルベリンは、うつ病の患者には投与されていないが、漢方薬として東洋では数百年前から使用されてきた。しかし、ベルベリンの標的は幅広い分子活性に関与しており、多くの病態を変化させる可能性がある。ベルベリンが気分障害の治療薬として有望な候補であるかどうかを検証するためには、さらなる研究が必要とされている。

6. 結論

発表された知見に基づき、ベルベリンは気分障害の治療薬としての可能性があると結論づけた。様々な気分障害におけるベルベリンとその作用機序を表1にまとめた。うつ病に関与するベルベリンの作用機序を図1に模式的に示した。ベルベリンの安全性プロファイルについては、臨床応用の前にさらなる研究が必要である。

表1　各種気分障害におけるベルベリンとその作用機序

 

図1　うつ病に関与するベルベリンの分子機構を模式的に示したもの

うつ病におけるベルベリンの制御ネットワークの可能性を模式図で示した。黒い矢印は刺激を示す。いくつかのメカニズムは略語で示されている。D1：ドーパミン1受容体;D2：ドーパミン2受容体;NE：ノルエピネフーリン;5-HT：セロトニン;DA：ドーパミン;活性酸素;NOX：ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸オキシダーゼ;AMPK：アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ;eNOS．内皮一酸化窒素合成酵素;NO：一酸化窒素;IDO：インドールアミン-2，3-ジオキシゲナーゼ;BDNF：脳由来神経栄養因子;eEF2：真核生物伸長因子2;cAMP：環状アデノシン一リン酸;CREB：cAMP応答エレメント結合タンパク質