農薬によって引き起こされる病気 | 性機能障害・生殖機能障害 データベース
Pesticide-Induced Diseases: Sexual and Reproductive Dysfunction

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概要

魚類、両生類、爬虫類における内分泌かく乱物質への暴露による生殖への影響については、数多くの文献で詳述されている。これらの影響の証拠は、ホッキョクグマやアザラシなどの野生哺乳類でも確認されている。環境暴露評価や野生動物、実験室、疫学調査から、農薬などの低レベルの環境汚染物質への暴露は、生殖能力を微妙に損ねることが分かっている。内分泌かく乱作用の研究により、特定の環境汚染物質が生殖能力を変化させるメカニズムが明らかになりつつある。実験動物実験でも、こうした野生動物の所見が確認されている。

論文

難分解性有機汚染物質と子宮内膜症との関連性　代謝およびサイトカインプロファイリングを統合したマルチブロックアプローチ

人間は日々、環境や食事を通じて複雑な化学汚染物質の混合物にさらされている。その中には、体本来の内分泌機能を乱し、子宮内膜症のような生殖器系疾患の原因となる可能性を持つものがある。子宮内膜症とダイオキシンなどの残留性有機汚染物質（POPs）との関連性を裏付ける疫学的・実験的証拠は増えつつあるが、その背景にある関連メカニズムについてはほとんど分かっていない。本研究の主な目的は、子宮内膜症の病因研究のために、POPバイオマーカーの超微量質量分析（MS）プロファイリングと内因性バイオマーカープロファイリング（MSメタボロミクスおよびサイトカイン）を統合する方法の適用性および発見の可能性を証明することである。このアプローチは、フランスで実施された臨床ベースのパイロット研究で適用され、外科的に子宮内膜症が確認された女性とされていない女性が募集された。血清サンプルは、約30種類のポリ塩化ビフェニル（PCB）、有機塩素系農薬、パーフルオロアルキル物質（PFAS）について高分解能MSで分析された。Biocrates MxP®Quant 500 Kitを用いたタンデムMSによるターゲット・メタボロミクスにより、約600種類の血清代謝物および脂質が同定された。4種類の炎症性サイトカインパネルは、ELISAベースの4-PLEX分析装置を用いて分析された。統計解析には、変数選択アプローチ、単一化学物質との関連付けのための多変量ロジスティック回帰、POPsの混合効果を特定するためのベイズカーネル機械回帰（BKMR）、高リスククラスター間で共有されるバイオマーカーのシグネチャーを特定するためのマルチブロックアプローチが含まれていた。その結果、農薬のトランスノナクロールのオッズ比（95%信頼区間）3.38（2.06-5.98）、p＜0.0001、PCB 114のOR（95%CI）1.83（1.17-2.93）、p=0.009など一部のPOPsと子宮内膜症リスクには正の関連性があることが明らかになった。BKMR法では、混合物による正の累積効果の傾向が示されたが、trans-nonachlorは混合物内で有意な関連性を示し、他のPCBと相互作用して最高濃度で効果が強まった。最後に、様々なデータブロックを関連付けるマルチブロック解析により、子宮内膜腫のリスクが高い女性は、trans-nonachlor、PCB 114、PCBのダイオキシン様毒性等量の濃度が高く、炎症プロファイル（インターロイキン8と単球走化性タンパク質-1の上昇など）が増加する潜在クラスターであることが示された。また、胆汁酸のホメオスタシスとリパーゼ活性の調節障害によって特徴付けられる特異的な代謝パターンも強調された。これらの知見を確認し、POPsと子宮内膜症の間の基礎的なメカニズムに関する洞察を得るためには、より大きなサンプルサイズでのさらなる研究が必要である。

[また、POPsと子宮内膜症との関連性については、より多くのサンプルを用いた研究が必要である。]

内分泌かく乱物質Vinclozolinの雄性生殖における影響：系統的レビューとメタ解析

内分泌かく乱化学物質（Endocrine Disrupting chemicals: EDC）は、科学的かつ一般的な議論の対象となっている。ビンクロゾリン（VNZ）は、天然のアンドロゲンとその受容体の結合に競合的に拮抗し、男性の生殖器官のように、これらのホルモンに敏感な組織の機能を妨害する殺菌剤である。VNZへの曝露は精子パラメータおよび精巣・精巣上体重量に影響を及ぼすか？方法論は、Cochrane Handbook for Systematic ReviewsおよびPRISMAの勧告に従って事前に規定した。16の論文が包括基準を満たし、合計1189匹の動物から構成されている。出版バイアスのリスクは、Trim and Fill調整、ファネルプロット、Eggerの回帰検定を用いて評価された。異質性と知見間の矛盾は、それぞれQ統計量とHigginsのI2を用いて検証した。また、感度も分析した。統計解析は、Comprehensive Meta-Analysis software(Version 2.0)を用いて、ランダムモデルおよび加重平均差と95%信頼区間を用いて行った。VNZ投与群では、精子の運動性、数、1日当たりの精子生産量（DSP、出版バイアスの証拠）および精巣上体重量が減少した。曝露期間、曝露量、曝露時点が得られた結果に影響を及ぼした。中程度の異質性が観察されたものの、感度分析により、全体として所見の頑健性が示された。対象研究の品質スコアは、合計9件中4件以上が良好と判定された。得られたデータは、VNZ暴露が造精機能を破壊し、男性の生殖能力を低下させることを裏付けるものである。

[フェイジョー、M.、マルティンス、R.V.、ソコロ、S.、ペレイラ、L.、コレイア、S.、2021年.生殖の生物学].

生殖年齢女性における残留性有機汚染物質と卵巣予備能の大きさ

難分解性有機汚染物質（POPs）などの工業化学物質は、妊娠までの期間（TTP）の延長、不妊症の確率の上昇、生殖老化の早期化など、女性の生殖能力の低下と関連している。妊孕性は卵巣予備能に大きく依存しており、卵巣予備能は出生前に決定された非成長卵胞のストックから構成されている。卵胞の量と質は年齢とともに減少し、やがて閉経を迎える。臨床の場では、卵巣の卵胞密度の組織学的分析を通じて卵巣予備能を直接評価することは現実的ではない。そのため、血清抗ミューラーホルモン（AMH）などの卵巣予備能の代替マーカーが一般的に使用されている。ここでは、スウェーデンのストックホルムで帝王切開を受けた妊婦のコホート（n=145）において、化学物質曝露と卵巣予備能との関連を検討した。50人の女性について完全なデータ（組織学的、臨床的、血清的）が得られている。卵巣皮質組織サンプルの卵胞密度を測定することによって直接的に、また関連する血清サンプルのAMHを測定することによって間接的に予備能の大きさを推定した。血清中の9種類の有機塩素系農薬（OCP）、10種類のポリ塩化ビフェニル（PCB）、3種類のポリ臭化ジフェニルエーテル（PBDE）、9種類のパーフルオロアルキル物質（PFAS）の濃度を測定し、臨床データは電子医療記録から検索した。健康な卵胞密度（中央値0、範囲0-193卵胞/mm3）とAMHレベル（中央値2.33ng/mL、範囲0.1-14.8ng/mL）は大きく変動した。AMHは成長する卵胞の密度と相関していた。半数以上のサンプルから検出された23種類の化学物質が解析の対象となった。どの化学物質も、単独または混合物として、AMH、成長中の卵胞、休止期の卵胞と相関がなかった。しかし、HCB、トランスノナクロール、PCBs 74および99は、非成長卵胞密度の低下と関連していた。また、HCBとトランスノナクロールは健康な卵胞の密度と負の相関があった。さらに、親油性POPs（PBDE 99、p,p’-DDE、PCB 187）の混合物は、非生育期の卵胞密度の低下と関連していた。さらに、HCB、p,p’-DDE、OCPsの混合物への曝露は、不妊症のオッズの上昇と有意に関連していた。この結果は、化学物質への曝露がヒトの卵巣予備能を低下させる可能性を示唆しており、女性のPOP関連不妊の背後にあるメカニズムをより詳細に研究することを強く奨励するものである。

[Björvang,R.D.,Hassan,J.,Stefopoulou,M.,Gemzell-Danielsson,K.,Pedrelli,M.,Kiviranta,H.,Rantakokko,P.,Ruokojärvi,P.,Lindh,C.H.,Acharya,G. and Damdimopoulou,P. Environment International,155,p.106589.]（「POC」、P.P.、P.D.、Bj.

有機リン系殺虫剤、ピレスロイド系殺虫剤およびフェノキシ系除草剤の尿中代謝物と子宮内膜症との関連性

子宮内膜症は、ホルモン反応性の婦人科系疾患であり、女性の一生に関わる病気であることを意味している。これまでの研究では、内分泌かく乱化学物質が子宮内膜症のリスクファクターであることが示唆されている。しかしながら、有機リン酸、ピレスロイド、フェノキシ酸系農薬への曝露が子宮内膜症診断に及ぼす影響については、ほとんど知られていない。本研究では、ユタ州とカリフォルニア州の生殖年齢女性619人から採取した尿中の11種類の農薬、有機リン酸系殺虫剤とピレスロイド系殺虫剤の代謝物、フェノキシ系除草剤の濃度を液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析計で測定した。 2007年から2009 年にかけて腹腔鏡／開腹手術（手術コホート： n =471）または骨盤磁気共鳴画像法（集団コホート： n =123 ）を受けた594人の女性において、尿中の農薬濃度と子宮内膜症の診断オッズの増加の関連 性を検討した。 2-イソプロピル-4-メチル-6-ヒドロキシピリミジン（IMPY），マラチオンジカルボン酸（MDA）， パラニトロフェノール（PNP），3，5，6-トリクロロ-2-ピリジノール（TCPY），3-フェノキシ安息香酸（3-PBA），2，4-ジクロロフェノキ酢酸（2，4-D）は分析対象尿の95%超で検出された。IMPY、MDA、PNP、3-PBAおよび2,4-Dの尿中濃度は、若年、非ヒスパニック系黒人、未婚、低所得の女性で高い傾向があった。尿中ではIMPYが最も多く、次いでPNP，TCPYであった。IMPYとTCPYの濃度（μg/gクレアチニン）が4分の1の女性と4分の1の女性を比較すると、子宮内膜症の診断のオッズ比（OR）は未調整モデルで有意に増加した（IMPY OR=1.89,95%信頼区間（Cl）。89,95%信頼区間（Cl）=1.12-3.20;TCPY OR=1.65,95%Cl=1.02-2.69) それぞれ、手術対象者（n =471）およびデータセット全体（n =594）において、であった。 この結果は、高濃度のダイアジノン（IMPYの親化合物）およびクロルピリホス、クロルピリホスメチル（TCPYの親化合物）への曝露が子宮内膜症と関連している可能性を示唆するものであった。

[Li,A.J.,Chen,Z.,Lin,T.C.,Louis,G.M.B. and Kannan,K.,2020.Environment International,136,p.105456]。

中国・上海の生殖年齢男性における環境中ピレスロイド曝露の精液品質への影響

動物実験により、ピレスロイド（PYR）曝露が精液の質に影響を与える可能性があることが明らかにされているが、ヒトに関する証拠は限られており、議論の余地がある。私たちは、妊娠を計画しており、妊娠前検査のために病院を受診した346名の男性を対象に横断研究を実施した。PYRs曝露は、PYRs尿中代謝物[3-フェノキシ安息香酸（3PBA）、trans-およびcis-3-（2,2-Dichlorovinyl）-2,2-dimethylcy clopropane carboxylic acid（TDCCAおよびCDCCA）]レベルをガスクロマトグラフ質量分析法で分析することにより評価された。検出率99.7%、76.6%、22.0%に対して、PYRs代謝物の中央値（μg/gクレアチニン）は3PBAで0.46、TDCCAで0.38、CDCCAで検出限界以下であった。線形回帰モデルでは、3PBAと精子形態（β=-2.12,95%CI:-4.02 to-0.22）、およびTDCCAと対数変換した総精子数（β=-0.09,95%CI:-0.16 to-0.01）に負の相関がみられた。ロジスティック回帰モデルでは、3PBAの四分位が最も高い男性は、最も低い男性に比べて精液の質が悪いリスクが高かった（精液パラメータが基準以下であること、OR=2.40,95%CI: 1.26 to 4.54;精子形態が基準以下であること、OR=3.08,95%CI: 1.10 to 8.60）.本研究は、環境中のPYRs曝露が、中国上海の生殖年齢男性の精液パラメータに悪影響を及ぼす可能性を示唆するものである。私たちの知見を確認し、PYRs曝露と精液の質との因果関係を実証するためには、さらなる研究が必要である。

[Hu,Y.,Zhang,Y.,Vinturache,A.,Wang,Y.,Shi,R.,Chen,L.,Qin,K.,Tian,Y. and Gao,Y.,2020年.Chemosphere,245,p.125580.]に掲載された。

母親が飲料水中のアトラジンに長期間暴露されると、タマキビワラビーのペニスの長さが減少する　

有袋類はオーストラリア全土で壊滅的な個体数の減少に見舞われている。環境中の汚染された資源を摂取することによる環境内分泌かく乱物質への暴露が、この減少に寄与している可能性がある。オーストラリアで広く使用されている除草剤であるアトラジン（ATZ）は、多様な脊椎動物に生殖異常を引き起こす能力を持つ内分泌撹乱物質である。私たちは、ワラビー（Macropus eugenii）の成雌を妊娠、分娩、授乳期を通じてATZを含む飲料水（450 p.p.m）に曝露した。生殖腺と陰茎の発達を評価することで、この曝露が子の生殖発達に及ぼす結果を評価した。これらの器官は、発達中のホルモン環境の乱れに対して特に敏感である。生殖腺の構造には重大な異常は見られなかったが、ATZへの曝露により、正常な精巣機能に必要な遺伝子の発現が変化した。さらに、ATZへの長期曝露により、陰茎の長さが有意に減少した。これらの結果は、妊娠中および授乳期のATZ曝露が、男児化に影響を与えることで、雄の若者の発達に重大な影響を与える可能性があることを示している。有袋類の内分泌かく乱作用に対する脆弱性が知られており、また農業地域と重複して分布していることから、これらのデータは脆弱な有袋類の個体群が存在する地域での農薬の使用について大きな懸念を抱かせている。

[Cook,L.E.,Chen,Y.,Renfree,M.B. and Pask,A.J.,2020.Reproduction,Fertility and Development,32(13),pp.1168-1168.〕。]

出生前の農薬曝露とホロプロセンチファリーのリスク：症例対照研究

農薬の影響を受けやすい時期に、ある量の農薬に暴露されると、多くの先天性欠損症につながることが知られている。初期の実験的証拠は、農薬中の活性成分と、ヒトで最も一般的な前脳の奇形であるホロプロスペンファリー（HPE）との関連性を示唆している（250個の胚に1個の割合で）。現在までのところ、この関連を調べたヒトの研究はない。本研究では、複数の曝露期間中の農薬とHPEの胎児リスクについて調査した。このレトロスペクティブケースコントロール研究では、家庭、職業、環境における農薬への曝露を推定するための質問票を作成し、妊娠前と妊娠初期（胎内で脳が発達する時期）が最も重要な曝露の窓であると仮定した。妊娠前、妊娠初期、妊娠中期、妊娠後期の4つの曝露の窓を考慮した。症例は、国立ヒトゲノム研究所が現在行っているHPEの臨床研究を通じて同定された。同様に、対照群は、先天性奇形を特徴とする遺伝的症候群であるが、HPEとは病因的に無関係なウィリアムズ-ベーレン症候群の子供として同定された。症例と対照の間で農薬への曝露のオッズの差を評価した結果、症例91例と対照56例から、妊娠中に母親が個人用防虫剤（調整オッズ比（aOR）2.89、信頼区間（CI）：0.96-9.50）およびペット用殺虫・殺ダニ剤（aOR 3.84、CI:1.04-16.32）などの選択農薬への曝露の報告によりHPEリスクが増加することが明らかにされた。妊娠前または妊娠中の家庭用害虫駆除剤への曝露は、HPEのリスク上昇と関連していた（aOR 2.60、OR:0.84-8.68）。妊娠中の農薬への職業的曝露については、曝露率は低かったものの、関連は認められなかった（aOR:1.15、CI:0.11-11.42）。また、農地に隣接して居住している場合にも、HPEの可能性が高いことが観察された（aOR 3.24,CI: 0.94-12.31）。観察結果は実験結果と一致しており、妊娠中に個人、家庭および農薬に曝露するとHPEのリスクが増加する可能性が示唆された。遺伝子と環境の相互作用についてさらなる調査が必要である。

[Addissie,Y.A.,Kruszka,P.,Troia,A.,Wong,Z.C.,Everson,J.L.,Kozel,B.A.,Lipinski,R.J.,Malecki,K.M. and Muenke,M.,2020.『環境と健康』（日本経済新聞出版社）。Environmental Health,19(1),pp.1-13.]に掲載されている。

グリホサートが誘発する病態と精子のエピジェネティックなトランスジェネレーションを評価する　世代間毒性学

様々な要因や毒物への先祖代々の環境暴露が、成人病のエピジェネティックなトランスジェネレーションを促進することが明らかにされている。世界で最も広く使用されている農薬のひとつが除草剤グリホサート（N-(phosphonomethyl)glycine）、通称ラウンドアップである。グリホサートの直接暴露毒性（リスク）については相反する報告が増えているが、世代間作用については厳密な調査が行われていない。今回、妊娠中のF0世代の雌ラットに一過性の曝露を行ったところ、直接曝露されたF0世代、あるいはF1世代の子孫の病理にグリホサートが与える影響はごくわずかであることが判明した。一方、F2世代の孫、F3世代の世代交代した曾孫では、病態が劇的に増加することが観察された。世代を超えた病態としては、前立腺疾患、肥満、腎臓疾患、卵巣疾患、分娩（出産）異常などが観察された。F1、F2、F3世代の精子のエピジェネティック解析により、DNAメチル化領域（DMR）の差異が同定された。また、多くのDMR関連遺伝子が同定され、病態に関与していることがすでに示されている。従って、グリホサートは疾病と生殖細胞（例えば精子）のエピミューテーションの世代間継承を誘発することが示唆される。グリホサートの世代間毒性は、将来の世代の疾病病因において考慮される必要があることを示唆する観察結果である。

[Kubsad,D.,Nilsson,E.E.,King,S.E.,Sadler-Riggleman,I.,Beck,D. and Skinner,M.K.,2019.Scientific reports,9(1),pp.1-17.]を参照。

全国出生コホートにおける母親の殺虫剤レベルと自閉症との関連性

自閉症は複雑な神経発達障害であり、その病因はほとんど不明である。これまで、母親のバイオマーカーを用いて、出生前の有害物質への曝露と自閉症のリスクについて調査した研究はほとんどない。残留性有機汚染物質は親油性のハロゲン化有機化合物で、殺虫剤のジクロロジフェニルトリクロロエタン（DDT）、その代謝物のp，p′-ジクロロジフェニルジクロロエチレン（p，p´-DDE）、ポリ塩化ビフェニル（PCB）などが含まれる。本研究の目的は、母親の残留性有機汚染物質レベルの上昇が、子供の自閉症と関連しているかどうかを検証することである。調査は、ネステッドケースコントロールデザインに基づく全国規模の出生コホート研究であるFinnish Prenatal Study of Autismから派生したものである。1987年から2005年の間に生まれた子供の自閉症症例は、全国的な登録の連鎖によって確認された。小児自閉症患者とマッチさせた対照者（マッチドケースコントロール778組）において、妊娠初期の母体血清検体を用いてp，p′-DDEとPCBの総量が測定された。母親の年齢，分娩数，精神疾患の既往を調整すると、子孫の自閉症のオッズは、母親のp，p′-DDEレベルが最高75%である場合に有意に増加した（オッズ比=1.32，95%CI=1.02，1.71）．知的障害を伴う自閉症のオッズは、母親のp,p′-DDEレベルがこの閾値を超えると2倍以上増加した（オッズ比=2.21,95%CI=1.32,3.69）。母親のPCB総量と自閉症との間には関連はなかった。これらの知見は、母親の殺虫剤への曝露が子孫の自閉症と関連するという、バイオマーカーに基づく最初の証拠を提供するものである。この知見を再現するためにはさらなる研究が必要であるが、この研究は自閉症の予防に示唆を与えるとともに、その発症メカニズムについてより深い理解を得ることができるかもしれない。

[Brown,A.S.,Cheslack-Postava,K.,Rantakokko,P.,Kiviranta,H.,Hinkka-Yli-Salomäki,S.,McKeague,I.W.,Surcel,H.M. and Sourander,A.、2018年。American Journal of Psychiatry,175(11),pp.1094-1101.〕。]

低用量の混合「抗アンドロゲン」化学物質が雄ラットに生殖器系の奇形を引き起こす　

バイオモニタリングの結果、すべてのヒトが混合化学物質に暴露されていることが明らかになった。しかし、妊娠中の混合物への曝露が、胎児に影響を与えない程度の化学物質であっても、子供の先天性異常の発生に寄与しているのかどうかが懸念される。そこで、複数の「抗アンドロゲン」作用機序を有する化学物質の混合物を、単独では影響がない用量で胎内曝露すると、出生後に雄ラットの生殖器に永続的な変化が生じると仮定した。妊娠中のダムを様々な希釈率（100%、50%、25%、12.5%、6.25%、またはビヒクル対照）で曝露した。25%、またはビヒクル対照）、農薬、フタル酸エステル類、薬剤（p、p’-DDE、リヌロン、プロクロラズ、プロシミドン、ピリフルキナゾン、ビンクロゾリン、フィナステリド、フルタミド、シンバスタチン、およびフタル酸エステル9種[ジペンチル、ジシクロヘキシル、ジ2エチルヘキシル、ジブチル、ベンジルブチル、ジイソブチル、ジイソへピル、ジへピル]）の混合物を、様々な濃度で妊娠中のダムに曝露した。また、子宮内曝露後の雄の生殖機能に最も影響を与えやすい化学物質の最低有害事象レベル（LOAEL）の20%を上乗せした用量とした。その結果、すべての用量において、雄ラットの子どもは新生児期、思春期および永久成人にさまざまな影響を示すことが明らかになった。最低用量（各薬剤は観察された有害事象の最低レベルの約80倍）でも、いくつかの生殖器組織の重量に永続的な減少が見られた。最高用量群では、男児の100%が生殖器の奇形を含む永久的な重度の先天性欠損を示した。5つの異なる分子開始事象を介して作用するにもかかわらず、18種類の化学物質の混合物は、それぞれの化合物が比較的低用量であっても、相加効果を生み出すことができる。

[Conley JM,Lambright CS,Evans N,Cardon M,et al. Toxicol Sci. 164(1):166-178].

上海出生コホートに登録された中国人夫婦における妊娠前に測定された有機リン酸およびピレスロイド系農薬曝露と妊娠までの時間との関連性　

農薬は生殖障害と関連しているが、農薬曝露とヒトの生殖能力に関する研究は限られている。私たちは、中国・上海で妊娠を計画しているカップルの一般集団において、妊娠前の農薬曝露が妊娠までの時間（TTP）および不妊に及ぼす影響を調査することを目的とした。妊娠を計画している女性615人を妊娠前に登録し、TTPを観察するために1年間前向きに追跡調査した。妊娠前の農薬曝露は、有機リン酸塩（OPs）とピレスロイド（PYR）の尿中代謝物を測定することによって評価した。出産可能性オッズ比（FOR）および不妊症オッズ比（OR）は、それぞれCoxおよびロジスティック回帰モデルを用いて推定した。すべての解析は、サンプルを未婚女性（n=569）に限定して繰り返された。年齢、妊娠前のBMI、喫煙歴、学歴、世帯年収、初潮年齢、知覚ストレス尺度（PSS-10）の2項目で調整したところ、ジエチルチオリン酸（DETP;OP代謝物）の最高四分位群の女性は、最低四分位群の女性と比較してTTP[調整後FOR=0.68（95%CI:0.51,0.92）]が著しく長く、不妊[調整後OR=2.17（95%CI:1.19,3.93）]を増加させていた。3-フェノキシ安息香酸（3PBA;PYR代謝物）の最高四分位と最低四分位は、より長いTTPおよび不妊と関連し、無産婦において有意な関連を示した[調整後FOR=0.72（95%CI:0.53,0.98）;不妊の調整後OR=2.03（95%CI:1.10,3.74）]。本研究により、中国のカップルにおける妊娠前OPおよびPYR曝露と生殖機能の低下とに関する初めてのいくつかの証拠が得られた。OPsとPYRは、ヒトでは急速に代謝されることを考えると、私たちの知見を確認するために、より多くの研究が必要である。

[Hu Y、Ji L、Zhang Y、Shi R、Han W、Tse LA et al. 2018.Environ Health Perspect.126(7):077001]

カリフォルニア州の農業地域における出生前の環境中農薬への暴露と早産および期低出生体重児　

農薬への出生前曝露と出生時の有害事象に関する研究結果は、これまではっきりしないものであった。私たちは、カリフォルニア州の出生記録から無作為に抽出した1998年から2010年の間に生まれた子どもを対象に、農業用農薬への出生前曝露と早産および期低出生体重との関係をそれぞれ検討した。17種類の農薬と3種類の化学物質（有機リン酸塩，ピレスロイド，カーバメート）について、出生時の居住地から2 km以内にある農業用農薬への居住地暴露を妊娠3カ月ごとに推定した。いずれかの農薬散布地から2 km以内に位置する母親の住所のうち、24,693人の早産児と220,297人の経産児、および4412人の経産低出生体重児と194,732人の経産正常体重児が確認された。第1期または第2期の個々の農薬（例えば、グリホサート、パラコート、イミダクロプリド）または3つの化学クラスの2種類以上の農薬への曝露は、早産リスクのわずかな増加（3～7%）と関連しており、関連は女性の子供でより強かった。ミクロブタニル（OR:1.11,95%CI:1.04-1.20）およびおそらくピレスロイドクラス以外の農薬への曝露と期末低出生体重との関連は見いだせなかった。私たちの改善された暴露評価により、農薬への第1期および第2期の暴露は早産と関連するが、期低出生体重と関連することはほとんどないことが明らかになった。

[Ling C,Liew Z,von Ehrenstein OS,Heck JE,et al. 2018.Toxics.6(3). pii:E41]

アレトリン毒性は雄ラットの生殖機能障害を引き起こす

ピレスロイドは家庭用および農業用に広く使用されており、その使用量は特に発展途上国において増加している。これらの殺虫剤の無秩序な使用は、食物連鎖に入り込み、様々な臓器系に毒性を及ぼす結果となった。アレトリンは広く使用されているピレスロイドの一つですが、その毒性作用は他のピレスロイドと比較して十分に報告されていない。また、男性の生殖器官に対する影響も未解明である。本研究では、成体ラットにアレトリン25-150 mg/kg体重を60日間投与し、雄性生殖器官に対する毒性を評価した。精子形成に重要な因子（Scf,c-Kit,Hsf2,Ovol1,Brdt,Kdm3A,Ybx-2,Grth）およびステロイド形成に重要な因子（StAR,3β-HSD,17β-HSD）のmRNA発現が著しく低下していた。また、アレスリン毒性によるテストステロンの減少、精子数の減少、毎日の精子生産量の減少が観察された。しかし、コンピュータ支援精子分析装置で評価した精子の品質パラメーターには影響がなかった。アレトリン処理したラットで得られた精子は先体反応を起こすことができなかった。この研究の結果は、アレスリンが精子形成と精子機能に影響を与えることを示しており、したがって、その毒性について高まりつつある証拠をさらに裏付けるものである。

[Madhubabu G,Yenugu S. 2017. Environ Toxicol. 32(6):1701-1710.]。

生殖障害および男性先天異常と内分泌活性農薬の環境暴露との関連性　

農薬への環境暴露が生殖・発育障害の発症リスクを高める可能性があることを示す証拠が増えつつある。本研究では、農薬（その多くは内分泌かく乱作用を有する可能性がある）に明確に曝露されている地域における妊娠障害および男性先天性泌尿器系奇形の有病率と発症リスクを明らかにした。農学的基準により農薬への環境暴露が高い地域と低い地域に分類されたアンダルシア州の10の保健地区に住む妊婦と男児を対象に、人口ベースのケースコントロール研究を実施した。研究対象者は、年齢と保健地区をマッチさせた45,050人の症例と950,620人の対照者である。データは、1998年から2005年にかけて、コンピュータ化された病院記録から収集された。流産、低体重児、低膀胱症、陰睾、小陰唇の有病率およびリスクは、農薬の使用量が多い地域では少ない地域に比べて有意に高く、これまでの情報を支持し拡大するものであった。

[García J,Ventura MI,Requena M,Hernández AF,et al. 2017.Reprod Toxicol.71:95-100.]

中国人集団における血清有機塩素系農薬濃度と生殖ホルモン値および多嚢胞性卵巣症候群との関連性

多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）患者における有機塩素系農薬（OCP）の血清濃 度を調べるため、合計178人の女性を調査した。血清中のヘキサクロロシクロヘキサン（HCH）とジクロロジフェニルトリクロロエタン（DDT）の濃度は、ガスクロマトグラフ質量分析計を用いて測定された。PCOS患者と対照群との間では、HCH、p,p’-DDD、p,p’-DDE濃度の平均値に統計的に有意な差は認められなかった。血清中のp,p’-DDT(P=0.016)およびo,p’-DDT(P=0.000)濃度は、対照群と比較してPCOS患者において有意に高値であった。OCPsレベルとホルモンレベルの関連性から、o,p’-DDTはホルモンレベルに影響を与えることによりPCOSの病態に関与している可能性が示唆された。本研究で得られた知見をもとに、PCOSの新たな病態を明らかにするために、さらなる試験を行う必要がある。

[Guo Z,Qiu H,Wang L,Wang L,et al. 2017. Chemosphere. 171:595-600.].

殺菌剤プロピコナゾールの慢性曝露．F1およびF2世代の雄ラットにおける行動学的および生殖学的評価　

いくつかの研究により、プロピコナゾール（PROP）は内分泌かく乱物質である可能性が示唆されている。おそらく、性ステロイドホルモンの生成に必要なコレステロール生合成経路の一部であるCYP51酵素の活性を変化させるだろう。また、PROPはアンドロゲンをエストロゲンに変換するアロマターゼ酵素を阻害し、生殖機能に悪影響を及ぼす可能性がある。そこで、私たちの研究室の以前の研究で、PROPが雄の親（P）世代において抗エストロゲンおよび抗アンドロゲン活性を有することが報告されている（Costa et al.,2015）ため、本研究では雄ラットの2世代（F1およびF2）をこの殺菌剤に暴露してPROPの生殖および発達毒性を評価した。F1雄は生殖細胞（P世代経由）、子宮内、授乳期を通じてPROP（4または20mg/kg）に曝露し、生後日（PND）21から120までガベージによる処理後、F2世代は生殖細胞、子宮内、授乳期を通じて曝露させた。F1およびF2世代で観察されたパラメータは、体重、生殖器距離（PND 0および21）、生殖器反射、テストステロン形質量、精巣重量、精巣組織形態（PND 21）、F1世代のみ：前庭分離（PND 40）、性行動、器官重量、テストステロンおよびエストラジオール形質量（PND 120）、精子数および形態、成人時の精巣組織形態などであった。F1およびF2世代において、PROP（4mg/kg）はテストステロン値の減少を、F1では精管重量の減少を示したが、4mg/kgおよび20mg/kgのいずれにおいても、成体における生殖器官のホルモンおよび機能変化は認められなかった。この結果から、PROPはラットのこれらの曝露条件下で生殖腺内分泌パラメータに変化を与えないことが示唆された。

[Vieira ML,Costa NO,Pereira MRF,et al. 2017. Toxicology. 389:85-93.]。

低用量の農薬の複合暴露はラットの出生時体重の減少を引き起こす

生殖毒性試験において、出生時体重の減少は多くの農薬の共通の影響であるが、農薬がこのエンドポイントにどのように複合的に作用するかについての実証データはない。そこで、6種類の農薬（cyromazine，MCPB，pirimicarb，quinoclamine，thiram，ziram）の混合物が出生時体重を減少させると仮定し、この混合物の影響を用量追加モデルで予測した。予測のためのデータは、個々の農薬のドラフトアセスメント報告書から入手した。これらの農薬の等効用量の混合物をWistarラットを用いた2つの試験で試験した結果，混合物による影響は加算予測によく一致した。また、個々の農薬が無影響量（NOAEL）以下の用量で存在する場合，有意に低い出生時体重が観察された。これらの結果は、農薬の混合暴露がヒトの出生前の発達と妊娠に深刻な影響を与える可能性を回避するために、農薬の累積リスク評価の必要性を強調するものである。

[Hass U,Christiansen S,Axelstad M,Scholze M,Boberg J. 2017.Reprod Toxicol.72:97-105]

アロマターゼのホメオスタシスの破綻は、様々な疾患の原因である　包括的なレビュー

人間の健康は、生活習慣の乱れによって悪化し、多くの疾病に悩まされている。人体に存在する数多くの酵素の中でも、シトクロムP450酵素の一つであるアロマターゼは特に重要である。複数のシグナル伝達経路の交差点に存在するアロマターゼは、最適な健康状態を維持するために不可欠である。しかし、薬物療法、ホルモン療法、食品中の化学添加物、内分泌かく乱作用のあるパーソナルケア製品などにより、アロマターゼの濃度は許容レベルを超えて変動している。この酵素は、アンドロゲン（C19）をエストロゲン（C18）に変換するため、その昂進は性別や年齢層によって異なる結果をもたらす。アロマターゼの撹乱に関連する一般的な病態としては、乳がん、前立腺がん、多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、子宮内膜症、骨粗鬆症、卵巣がん、胃がん、下垂体がん、アルツハイマー病、統合失調症、男性の性腺機能低下、トランスジェンダー問題などがある。いくつかの薬物、化粧品、農薬は、この酵素の活性化および抑制剤として作用する。この慎重にまとめられた批判的なレビューは、この酵素の摂動の結果としての脅威に関する一般の認識を高め、この分野のさらなる研究のための研究者の動機付けとなることが期待される。

[Patel S. 2017.J Steroid Biochem Mol Biol.168:19-25].

亜致死量の除草剤に曝露された妊娠初期第3期のラットにおけるメラトニンの影響　

除草剤パラコート（PQ）およびラウンドアップ®への曝露は、生殖系を含むさまざまな生体系において、酸化ストレスレベルの上昇に起因する細胞病変を引き起こす可能性がある。本研究では、生殖パラメータおよび肝の変化の可能性と、メラトニンの同時投与によるその予防について評価した。生後3カ月の雌ラット35匹を、亜致死量の除草剤PQ（50mg/kg）およびラウンドアップ®（500mg/kg）に曝露した3群（n=5、G2、G3、G4）、除草剤曝露とメラトニン10mg/kgの同時投与を行った3群（n=5、G5、G6、G7）、妊娠1日から7日まで対照群（n=5、G1）の7グループに分割し、メラトニンを投与し、除草剤に曝されたメラニンによる生殖機能の変化を調べた。妊娠7日目に、ラットを麻酔して安楽死させた後、開腹して生殖器組織と肝臓を摘出した。体重と卵巣重量を測定し、着床部位、黄体、着床前損失、着床率を数え、着床部位の病理組織学的検査、子宮内膜の表面および腺上皮の形態学、肝酸化ストレスを行った。本研究では、G1と比較して、体重と卵巣重量の減少、着床部位数の減少、着床率、黄体の総数、着床前割合が増加したことが確認された。着床部位の病理組織学的解析では、図4で胚盤胞腔内の細胞栄養細胞の乱れや細胞の変性が認められた。形態計測では、表面上皮と腺上皮、子宮内膜腺の直径が減少していた（表2;p>0.05 ANOVA/Tukey）。一方、肝臓では、血清中のチオバルビツール酸反応物質（TBARS）レベルが有意に上昇していることが判明した（図2;p>0.001;p>0.05 ANOVA/Tukey）、血清中の還元型グルタチオン（GSH）濃度が有意に低下していた（図3;p>0.001 ANOVA/Tukey）。これらの結果から、メラトニンは除草剤による実験的母体・胎児毒性に対する保護剤であり、生殖パラメータおよび肝の正常化を促進することが明らかになった。

[アルメイダLL、テイシェイラÁAC、ソアレスAF、クーニャFMD、らActa Histochem。119(3):220-227.]

ネオニコチノイド系農薬への曝露が人間の健康に及ぼす影響。系統的レビュー　

この系統的レビューでは、ネオニコチノイドの健康への影響に関するヒト集団の研究を明らかにすることを目的とした。このシステマティック・レビューでは、ネオニクスの健康影響に関するヒト集団の研究を探し、8つの研究を同定した。4件は急性曝露を検討したもので、3件のネオニック中毒研究では 2件の死亡例（n=1,280症例）を報告し、19人の林業労働者の職業的曝露研究では有害作用がないと報告されている。4件の一般集団研究では、ネオンの慢性曝露と有害な発達あるいは神経学的転帰との関連性が報告され、ファロー四徴症(AOR 2.4,95%CI: 1.1,5. 4)、無脳症(AOR 2.4,95%CI: 1.1,5. 4)などが含まれる。4）、無脳症（AOR 2.9,95%CI: 1.0,8.2）、自閉症スペクトラム障害（AOR 1.3,95%Credible Interval(CrI): 0.78,2.2）、記憶喪失と指震えなどの症状群（OR 14,95%CI: 3.5,57）であった。報告されたオッズ比は、非暴露群と比較した暴露群に基づいている。これまでに行われた研究は数が少なく、慢性暴露に関する示唆に富むが方法論的に弱い知見であった。ネオニクスの広範な使用を考えると、人体への影響を完全に理解するためには、より多くの研究が必要である。

[Cimino AM,Boyles AL,Thayer KA,Perry MJ.2017.エンバイロン・ヘルス・パースペクト。125(2):155-162]

環境中のトリクロサン濃度と男性の生殖能力　

トリクロサンの尿中濃度が高い男性は、低い男性に比べて精液の質が悪く、形態異常のある精子の割合が高いことが判明した。トリクロサンは幅広い抗菌活性を有する合成化学物質であり、パーソナルケア製品、繊維製品、プラスチック製台所用品などの消費者製品に広く使用されているが、ヒトでの研究による証拠が広く存在する曝露は乏しい。本研究では、トリクロサンの曝露と男性生殖能の関係について検討することを目的とする。トリクロサン（TCS）尿中濃度は、男性生殖医療クリニックから募集した45歳以下の正常精子濃度（≥15mln/ml）（WHO2010

）の男性315名を対象に、ガスクロマトグラフィー結合タンデム質量分析計を用いて測定された。参加者は問診を受け、精液サンプルを提供した。尿サンプルの84.13%からTCSが検出され、中央値は2.83μg/l(2.57μg/g creatinine)であった。重回帰分析により、トリクロサンの尿中濃度50～75%および50%以上と形態異常のある精子の割合との間に正の相関が示された（それぞれ、p=0.016およびp=0.002）。本研究は、トリクロサンへの曝露が精液の質の低下と関連していることを示す証拠となる。これらの知見を確認するために、今後の研究が必要である。

[Jurewicz,Jら、2017年。Environmental Science and Pollution Research 25(6),5484-5490.]である。

早発性卵巣機能不全の病因となりうる環境汚染物質：動物およびヒトのデータを用いた叙述的レビュー　

早発性卵巣機能不全（POI）の症例のうち、病因が判明しているのは25%に過ぎないため、このレビューの目的は、環境がこの病態に及ぼす影響の関連性とメカニズムをまとめることであった。2000年1月から2016年2月までのPUBMEDデータベースからの電子文献検索と、発表された研究中の関連文献から適格研究を選択した。文献検索は、Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）ガイドラインに準拠して実施された。 データは、卵胞の発達と卵胞閉鎖症への影響および関連する分子経路を総合するために、研究された汚染物質に従ってグループ化された。 97の研究が適格と思われ、POIを直接扱うものは少ないが、本研究に含められた。 フタレート、ビスフェノールA、農薬 、タバコは、卵巣機能に悪影響を及ぼす物質として最も多く報告され、卵胞減少の増加により閉経年齢を早めることがわかった。 これらの影響は、胎児期から成人期まで生涯を通じて異なる時期に曝露された場合に認められ、おそらく異なるメカニズムによるものであると思われる。環境汚染物質がPOIの原因である可能性が高い。保健当局と一般市民は、個人的および世界的な予防措置を実施するために、この環境影響を認識する必要がある。

[Vabre P,Gatimel N,Moreau J,Gayrard V,et al. 2017.Environ Health.16(1):37.]

成人期における内分泌かく乱物質への曝露：女性の生殖能力への影響　

内分泌かく乱化学物質は、ヒトおよび動物において内分泌かく乱作用を示すユビキタスな化学物質である。女性の生殖はホルモンによって制御されている重要なプロセスであり、内分泌かく乱化学物質への曝露の影響を受けやすい。内分泌かく乱化学物質による女性の生殖機能の障害は、不妊症、不育症、ホルモン分泌異常、発情・月経周期異常、無排卵、生殖機能の早期老化を引き起こす可能性がある。このレビューでは、様々な合成内分泌かく乱化学物質の成人期における影響についてまとめている。このレビューの対象となる化学物質は、農薬（有機塩素系、有機リン系、カーバメイト系、ピレスロイド系、トリアジン系）、重金属（ヒ素、鉛、水銀）、ジエチルスチルベステロール、可塑剤代替物（ジ-(2)-(3)-(4)-(5)-(6)）である。可塑剤代替物質（フタル酸ジ（2-エチルヘキシル）およびビスフェノールA代替物質）、2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン、ノニルフェノール、ポリ塩化ビフェニル、トリクロサンおよびパラベン。本総説では、視床下部、下垂体、卵巣、子宮に焦点を当てる。なぜなら、これらは共に女性の正常な生殖能力と生殖老化の開始を制御しているからだ。文献によると、いくつかの内分泌かく乱化学物質は、成人期の雌に内分泌かく乱能力を持ち、ヒトと動物の両方で生殖機能に異常をきたすことが分かっている。

[Rattan S,Zhou C,Chiang C,Mahalingam S,Brehm E,Flaws J. J Endocrinol. pii:JOE-17-0023.]

PFOAおよびPFOSへの曝露と胎児の成長：毒性学的および疫学的データの重要な融合　

ペルフルオロオクタン酸（PFOA）またはペルフルオロオクタンスルホン酸（PFOS）と出生・胎児体重との関連性に関する毒性学的および疫学的エビデンスを評価した。ラットおよびマウスの毒性学的情報の広範な検索と、疫学的エビデンスの体系的な検索を行った。出生時体重（BrthW）のPFOA/PFOSに対する線形回帰係数（LRC）を検討し、未変換（つまり数学的に変換していない）値と対数変換した値について別々のランダム効果メタ解析を行った。毒性学的証拠PFOA：マウスを用いた12件の試験（21データセット）において、1日5 mg/kg体重から統計的に有意な出生時体重／胎児体重の減少が認められた。PFOS：13件の研究（19データセット）のほとんどが、子宮内曝露後の出生時／胎児体重の減少を示した。疫学的証拠。16件の論文を検討した。母親の血漿／血清中の未変換PFOA（12件の研究）が1 ng/mL増加した場合のプールLRCは-12.8 g（95%CI-23.2;2.4）、1 loge ng/mL PFOA（9件の研究）の増加では-27.1g（95%CI-50.6;-3.6）であった。未変換PFOS（8件）のプールLRCは-0.92 g（95%CI-3.4;1.6）、1 loge ng/mLの増加では-46.1（95%CI-80.3;-11.9）であった。研究の場所や採血のタイミングについては、一貫したパターンは認められなかった。PFOAおよびPFOSは、ヒトおよびげっ歯類においてBrthWの低下を引き起こすことが疫学的および毒性学的に示唆された。しかし、有効な動物外挿血清濃度は、ヒトの102～103倍であった。このため、疫学的な関連を裏付ける定量的な毒性学的証拠はなく、因果関係の生物学的な信憑性は低くなっている。

[Negri E,Metruccio F,Guercio V,Tosti L,et al. 2017.Crit Rev Toxicol.47(6):482-508]

タイ人女性の母体および胎児血清中のグリホサートとパラコートについて

この縦断的研究では、タイの3つの州で出産した82人の妊婦の母体および臍帯血清中のグリホサートとパラコート濃度を測定した。質問票と出産時に採取した生体試料を通して、妊婦のグリホサートおよびパラコート濃度の予測因子として、個人の特性、家族の職業、農業活動、農業作業での除草剤使用などの因子が評価された。統計解析には単変量および二元多重ロジスティック回帰を用い、職業および家庭の要因に関連した検出限界以上のパラコートまたはグリホサートへの曝露の確率を結果とした。出産時の妊婦血清中のグリホサート濃度（中央値：17.5、範囲：0.2-189.1 ng/mL）は、臍帯血清中の濃度（中央値：0.2、範囲：0.2-94.9 ng/mL）より有意に高かった（P<0.007）．しかし、出産時の妊婦の血清中のパラコート濃度（83%≦検出限界[LOD]、最大58.3 ng/mL）は、臍帯血清の濃度（80%＜LOD、最大47.6 ng/mL）と同様であった。出産時に血清中のグリホサート濃度がLODを超えた女性は、農業従事者として働いていると報告する確率が11.9倍高く（P<.001）、農業地域の近くに住んでいる確率が3.7倍高く（P=.006）、農業従事者の家族がいる確率が5.9倍高く（P<.001）、出産時に血清中のグリホサート濃度がLODを超えている女性は、農業従事者の家族がいる確率が5倍高く（P=.006）、出産時のグリホサート濃度が高い女性は、農業のために働いている人がいる確率が1倍高かった。出産時の妊婦のパラコート曝露に影響する唯一の要因は、農地の土を掘るという農業活動を報告したことと、妊娠第3期に農地で働いていたことだった。これらの結果は、農業に従事している妊婦や農業に従事している家族に住む妊婦は、除草剤グリホサートとパラコートの曝露が高いことを示している。これらの出生前曝露が子どもに与える長期的な健康影響の可能性を評価し、タイでは除草剤の販売と使用に対する規制を強化することを検討する必要がある。

[Kongtip P,Nankongnab N,Phupancharoensuk R,et al. 2017.J Agromedicine.22(3):282-289.]

内分泌かく乱化学物質のヒトへの曝露：男性および女性の生殖器系への影響　

内分泌かく乱化学物質（Endocrine disrupting chemicals: EDC）は、ヒトの健康に有害な影響を及ぼす可能性があるため、広範囲にわたって調査されている化学物質群である。特に、過去数十年の間に、生殖器系に対するEDCの有害性に焦点が当てられてきた。EDCsのヒトへの曝露は、職業曝露と環境曝露に大別されるが、化学物質の構造が多様であり、従来の手法では検出限界以下であるため、大きな課題であった。内分泌かく乱化学物質は、ホルモン受容体との直接的な相互作用、あるいはエピジェネティックな作用や細胞周期の制御を介して、男性および女性の性腺の発達を担うホルモン依存性の経路に影響を与えるという結論が、動物実験および試験管内試験によって支持されている。ヒト集団においては、EDCへの曝露と、不妊症、子宮内膜症、乳がん、精巣がん、精子の質・機能の低下といった男性・女性の生殖器系疾患との関連性を指摘する研究が大半を占めている。有望な発見があったにもかかわらず、使用する臨床プロトコルの複雑さ、職業的または環境的曝露の程度、測定変数の決定、調査対象者のサンプルサイズなどの理由から、生殖障害と特定の毒物への曝露との因果関係はまだ確立されていない。今後の研究では、特定のEDCへの曝露と生殖系への直接的影響に関して、ヒト集団を検査する統一されたシステムに焦点を当てる必要がある。

[Sifakis S,Androutsopoulos VP,Tsatsakis AM,Spandidos DA.2017.エンバイロン・トキシコール・ファーマコル.51:56-70.]

クロルピリホスのヒト絨毛膜絨毛細胞への影響　

胎盤バリアは、子宮内環境あるいは血管系を循環する物質による障害から胎児を守るために母体-胎児間の交流を制御している。有機リン酸塩（OP）農薬は、病気や害虫から身を守るために集約農業で使用される環境汚染物質の最たるものである。多くの研究で、OP農薬に暴露された妊婦の妊娠性変化のリスク増加が報告されているが、これらの農薬が胎盤に引き起こす影響について分析したものはほとんどない。ここでは、最も広く使用されているOP系殺虫剤の一つであるクロルピリホス（CPF）のヒト胎盤に対する影響を試験管内試験およびex vivo曝露モデルで評価した。正常ヒト期胎盤から分離した絨毛細胞栄養細胞は、10〜100μMのCPF存在下で、細胞生存率を維持し、シンシティオトロフォブラスト様構造に分化し、β-hCG、ABCG2およびP-gpの発現量を増加させた。同じ用量のCPFは絨毛膜サンプルに著しい変化を引き起こした。実際，CPF曝露は間質細胞のアポトーシスを増加させ、絨毛のマトリックス組成，基底膜の厚さ、絨毛層の完全性を変化させることが確認された。組織形態学的および超微細構造の変化は、母体-胎盤間の損傷が慢性化し、胎盤のバリア機能と母体から胎児への栄養輸送を損なう胎盤に見られる変化と一致するものであった。私たちの研究は、胎盤が生体外でCPFに曝露されると組織変化が生じることを示し、ヒト胎盤がCPF毒性の潜在的な標的であることを示唆している。さらに、ヒト胎盤に対する毒物の影響を評価するために、異なるモデルを使用することの重要性を浮き彫りにした。

[Ridano ME,Racca AC,Flores-Martin JB,Fretes R,et al. 2017.Toxicol Appl Pharmacol.329:26-39]

CLCGを有する卵子が顕微授精の結果に与える影響と農薬曝露との関係の可能性

卵子の品質は、主に形態学的特徴に反映される女性の受胎可能性における重要な制限因子である。このレトロスペクティブ研究は 2009年から2011年の間に卵細胞質内精子注入（ICSI）プログラムに参加した女性633人を対象としている。参加者は、フランスのピカルディ地方に居住し、農薬に暴露されたことがある。参加者は、CLCGを有する卵子の有病率に基づいて2群に分けられた（LCLCG[n=83]：CLCGを有する卵子の有病率が25%未満と低い群。HCLCG[n=68]：75%以上のCLCGの高い有病率）。HCLCGを使用したカップルの結果は、LCLCGと比較して、胚の裂開率、妊娠継続率、生児出生率が低下した（それぞれ82%、14%、13%vs 99%、32%、30%）。早期流産率は上昇し（47%vs 11%）、ORは3.1（95%CI[2.1-4.1]）と算出された。高い農薬曝露（3000 g/ha以上）のため、結果としてCLCG 75%以上の高い有病率を持つ乱れた卵子コホートのリスクが高い。CLCG 75%以上の卵子の高い有病率は、胚および一般的な顕微授精臨床成績にマイナスの影響を与える。さらに、農薬への曝露とCLCGのリスクとの間に推定される関連が確認され、さらなる研究の必要性と、これらのカップルのための代替生殖補助技術を見つけることの潜在的必要性を正当化している。

[Merviel P,Cabry R,Chardon K,Haraux E,et al. 2017.J Ovarian Res. 10(1):42.].

Avon Longitudinal Study of Parents and Children Cohortにおけるアトラジン分析物への胎内曝露と早期初潮の関係　

実験的研究からの証拠は、アトラジンとその分析物が実験動物の思春期の時期を変えることを示唆している。このような関連性は、ヒトでは調査されていない。集団ベースのAvon Longitudinal Study of Parents and Childrenのネステッドケースコントロール研究において、アトラジン分析物への胎内曝露と初潮の早期到達の関連を明らかにすること。症例は11.5歳以前に初潮を迎えたと報告した女児で、対照は11.5歳以降に初潮を迎えたと報告した女児であった。1991年から1992年の間に、症例174名と対照195名の母親の妊娠尿サンプル（サンプル妊娠週数中央値（IQR）：12（8-17）中の7つのアトラジン分析物濃度を高速液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析計を用いて測定した。潜在的な交絡因子を調整した多変量ロジスティック回帰を用いて、研究上の関連を評価した。研究参加者の29%について、多重代入法を用いて交絡因子データの欠損を代入した。ジアミノクロロトリアジン（DACT）が最も頻繁に検出される分析物（58%＞検出限界[LOD]）で、次いでデセチルアトラジン（6%），デセチルアトラジンメルカプトレート（3%），アトラジンメルカプトレート（1%），水酸化アトラジン（1%），アトラジン（1%）およびデイソプロジルアトラジン（0.5%）であった。他の分析物の検出率が低かったため、DACTのみを曝露-結果分析に含めた。DACT曝露≧中央値の女子の早期初潮の調整オッズは1.13（95%信頼区間[95%CI]：0.82,1.55）であり、曝露

[Namulanda G,Taylor E,Maisonet M,Boyd Barr D,et al. 2017.Environ Res. 156:420-425.]

タイ人農家における農薬曝露とテストステロン値の関連性の検討

私たちは、タイの男性農民133人を対象に、農薬曝露とテストステロン値の関係を評価する横断研究を実施した。参加者から尿と血清のサンプルを同時に採取した。尿は、有機リン酸塩（OP）、ピレスロイド、選択的除草剤、殺菌剤の特異的および非特異的代謝物のレベルについて分析された。血清は総テストステロンと遊離テストステロンの分析に使用された。線形回帰分析により、共変量（例：年齢、BMI、喫煙状況）を制御した後、総テストステロンと除草剤2,4-ジクロロフェノキシ酢酸（2,4-D）の間に有意な負の関係があることが明らかになった。いくつかのOP農薬と総テストステロンとの間に、正の有意な関連が認められた。サンプル数が少なく、観察研究であるため、今回の結果を確認し、生物学的メカニズムを解明するためには、今後の調査が必要である。

[Panuwet P,Ladva C,Barr DB,Prapamontol T,et al.2017.Arch Environ Occup Health. doi: 10.1080/19338244.2017.1378606].

グリホサート系除草剤の現在の安全基準を見直す時期に来ているのか？

グリホサート系除草剤（GBHs）の使用量は1974年から2014年にかけて約100倍に増加した。グリホサート耐性雑草の出現、GBHsの散布量の増加、乾燥剤としてのGBHsの収穫前使用などにより、さらなる増加が予想される。現在の安全性評価は、30年以上前に実施された研究に大きく依存している。私たちは、GBHの使用、曝露、作用機序、毒性および疫学に関する情報を検討した。グリホサートへのヒトの暴露は増加しており、多くの試験管内試験および生体内試験の研究が、グリホサートとGBHの現在の安全性評価の根拠を疑問視するものである。私たちは、GBHsの現在の安全基準は時代遅れであり、公衆衛生や環境を保護できない可能性があると結論づけた。安全基準を改善するためには、以下のことが緊急に必要である：(1)グリホサートとその代謝物のヒトバイオモニタリング，(2)危険性評価のためのグリホサートとGBHsの優先順位付け、それには最新のアプローチを用いた毒性学的研究を含める、(3)疫学研究，特に職業的に曝露された農業従事者，妊婦とその子どもたち、(4)グリホサート単独の研究では予測できない影響を除草剤混合物が有すると思われるので、市販の処方中のGBHsを評価する、.

[Vandenberg LN,Blumberg B,Antoniou MN,Benbrook CM,Carroll L,Colborn T,et al.2017.J Epidemiol Community Health.71(6):613-618]

低用量のクロルピリホスは性ホルモンの減少を通じてラットの精子形成に干渉する　

農薬の使用は、人間の健康に対して間接的な影響を及ぼす。本研究では、クロルピリホスの亜慢性曝露が雄ラットの生殖機能に及ぼす毒性学的影響を評価することを目的とした。Wistar系雄性成体ラット48匹を4群（n=12）に分けた。2.5mg/kg（T1），5mg/kg（T2），10mg/kg（T3）体重のクロルピリホス（CPF）または蒸留水（対照）を30日間連日経口投与し、臓器重量および精巣上体量を測定した結果，クロルピリホス（CPF）または蒸留水（T3）が生殖機能に及ぼす影響は認められなかった。31日目に臓器重量、精巣上体精子パラメータ、DNAの完全性、性ホルモン（FHSとLH）レベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、ガンマ-グルタミルトランスフェラーゼ（GGT）、クレアチニン濃度を測定した。別の2セット（4群／セット;n=10）の動物に同用量のCPFを経口投与し、対照動物群には蒸留水のみを30日間投与し、31日目に受胎能指標と血漿アセチルコリン・エステラーゼ（AchE）を測定した。CPF曝露により、精巣および精巣上体の重量は有意に減少した（p＜0.05）。肝臓重量の増加により、精子数および精子運動率が減少し、精子異常が増加した。血清テストステロン（p＜0.01）、黄体形成ホルモン（p＜0.05）、卵胞刺激ホルモン（p＜0.05）濃度の有意な減少が最高用量投与動物で明らかになった。T3（p＜0.01）およびT2（p＜0.05）の雄と交配した雌ラットでは、生存可能な着床部および仔ラットの数の著しい減少が観察された。ALT、AST、GGTおよびクレアチニンは、CPF曝露により有意に増加した（それぞれp＜0.05およびp＜0.01）。血漿中のAchE酵素は、最高用量で有意な減少が認められた（p<0.01）。これらの結果から、CPFの長期暴露は、性ホルモンとAchE酵素の干渉により精子形成の障害を引き起こし、生殖能力を低下させる可能性があることが明らかとなった。従って、CPF（農薬）の取り扱いに関する啓蒙活動を行い、安全性を高め、その危険性を最小化することが必要である。

[Peiris DC,Dhanushka T. 2017.Environ Sci Pollut Res Int. doi: 10.1007/s11356-017-9617-x.].

母親がリヌロンに暴露されると、子孫である雄ラットの精巣の発達が全ゲノムレベルで変化することがわかった　

リヌロンは広く使用されている除草剤であり、その雄性生殖系に対する毒性は認識されている。本研究では、リヌロンによる生殖毒性発現の分子機構を明らかにすることを目的とした。妊娠ラットに妊娠12日目から17日目まで、120mg/kg/dのリニュロンを毎日経口投与した。雄の子ラットから組織を採取し、病理学的検査とマイクロアレイによる遺伝子発現プロファイリングを行った。遺伝子発現の変化は、さらに定量的リアルタイムRT-PCRによって検証された。リヌロンに暴露された子孫ラットは、精子数が減少し（対照の88%）、先体形成が阻害されていることがデータから示された。また、リヌロン曝露動物のサンプルでは、精細管に明らかな損傷が見られ、間葉系細胞の形態にも異常が見られた。マイクロアレイ解析の結果、テストステロン合成に関連する遺伝子、すなわちStar、P450scc、3β-Hsd、Abp、Cox7a2、Pcna、p450c17および17β-Hsdの発現がリニュロン曝露により著しく変化し、その他の細胞増殖およびアポトーシス関連遺伝子、例えば、c-myc,S6K,Apaf1およびTSC1も変化していることが明らかとなった。これらのデータは、リヌロンが男性の体内に入ることで、直接的または間接的にアンドロゲンの生成と機能に影響を与えることを示し、リヌロンによるテストステロン合成をコードする遺伝子の変化が、リヌロンによる男性生殖毒性の主要な要因である可能性が高いことを示している。

[Bai J,Han H,Wang F,Su L,et al. 2017. Toxicology. 389:13-20].

ブラジルの若年男性における農薬への職業性曝露と生殖ホルモン値および精子の質

ブラジル南部の若い男性を対象に、現在使用されている農薬への職業曝露と生殖ホルモン、精液の質、生殖器の測定値との関連性を調査した。18-23歳の農村部男性99名と都市部男性36名を対象に横断研究を実施した。農薬使用に関する情報は質問票により入手した。血清と精液を採取し、それぞれ性ホルモンと精子パラメータを分析し、肛門性器距離（AGD）と精巣容積（TV）の測定を行った。多変量線形回帰を用いて関連性を検討した。農村部男性は都市部男性に比べ、精子の形態が悪く、精子数が多く、LHレベルが低かった。農薬、特に除草剤と殺菌剤の生涯使用は、より悪い形態、LHとプロラクチンの減少と関連しており、線形パターンの証拠があった。妊娠中の母親の農業は、より大きなAGDおよびTVと関連していた。現代の農薬への慢性的な職業的曝露は、若い男性の生殖予後に影響を与える可能性がある。

[Cremonese C,Piccoli C,Pasqualotto F,Clapauch R,et al,. 2017.Reprod Toxicol. pii:S0890-6238(17)30006-0.]

タンザニア北部におけるヒト母乳中の有機塩素系農薬（OCPs）およびポリ塩化ビフェニル（PCBs）と授乳中の乳児の健康リスクに関する研究

本研究は、タンザニア産のヒト母乳中の有機塩素系農薬（OCPs）およびポリ塩化ビフェニル（PCBs）を報告した初めての研究である。本研究の主な目的は、タンザニア北部の授乳期乳児における汚染レベルとOC曝露に関連する健康リスクの可能性を評価することであった。タンザニアのアルーシャにあるMount Meru Regional Referral Hospital（MMRRH）に通院する健康な母子95組を対象に、母親と乳児の特徴、すなわち、母親の年齢、BMI、乳幼児との関連性を評価した。母親の年齢、BMI、妊娠時体重増加、職業、居住地、胎児の成長パラメータと、ジクロロジフェニルトリクロロエタン（DDT）およびその代謝物、ディルドリン、PCBなどのOCPsの母乳レベルとの関連を評価した。p、p’-DDEとp、p’-DDTはそれぞれ100%と75%の母乳試料で検出され、24から2400ng/g lipid weight（lw）およびPCBの間であった。

[Müller MH,Polder A,Brynildsrud OB,Karimi M,et al. 2017.Environ Res. 154:425-434]を参照してほしい。

農薬：ヒトへの曝露と毒性に関する最新情報　

農薬は、農業、工業、健康の分野で人類に多くの利益をもたらしてきた化合物の一種であるが、ヒトと動物の両方におけるその毒性は常に懸念されてきた。有機リンなど一部の農薬では急性中毒が一般的であるが、慢性的かつ亜致死的な農薬への曝露と、いくつかの難治性疾患の有病率との関連は、世界的に注目されている現象であろう。本総説では、発がん性，神経毒性，肺毒性，生殖毒性，発達毒性，代謝毒性など農薬の毒性カテゴリーごとに、職業，環境，住居，両親，母子，父子などの異なる農薬曝露経路に関連した種々の悪性，神経変性，呼吸，生殖，発達，代謝疾患の発生率を系統的に批判してきた。癌、アルツハイマー、パーキンソン、筋萎縮性側索硬化症、喘息、気管支炎、不妊症、出生異常、注意欠陥多動性障害、自閉症、糖尿病、肥満など、人間の病気の発生率の上昇に農薬曝露が関わっている可能性に関する証拠は大量に存在する。これらの障害の多くは、殺虫剤や除草剤、特に有機リン系、有機塩素系、フェノキシ酢酸系、トリアジン系化合物によって誘発される。

[Mostafalou S and Abdollahi M.2017. Arch Toxicol. 91(2):549-599]がある。

出生前および出生後早期のNOAEL用量のクロチアニジン曝露は、雄の幼若マウスにおける生殖細胞の減少をもたらす　

ネオニコチノイドは世界中で使用されている殺虫剤である。昆虫のニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）に高い親和性で結合する。私たちは、最新のネオニコチノイドの一つであるクロチアニジン（CTD）が、脊椎動物の成体精巣において抗酸化物質の発現を低下させ、生殖細胞死を誘発することを以前に報告している。ここでは、血液-精巣関門がないため、成体と比較して発達期の曝露は精巣により深刻な影響を与えると考えられることから、CTDの出生前および出生後早期曝露の雄生殖毒性について検討した。妊娠中のC57BL/6マウスにCTD（0,10または50 mg/kg/day、無影響レベル[マウス用NOAEL]）を配合した水ジェルを与えたところ、47.2 mg/kg/dayとなった。47.2mg/kg/day）を妊娠1日目から産後14日の間に投与した。その後、生後14日目の雄の子の精巣を調べた。CTD-50投与群では、精巣重量および精細管あたりの生殖細胞数が減少し、生殖細胞を含まない異常な精細管が出現していた。しかし、アポトーシス細胞数および増殖活性は、対照群とCTD暴露群との間に有意な差はなかった。また、アンドロゲン関連パラメータである精巣あたりのライディッヒ細胞体積、セルトリ細胞数、尿細管径にも有意な差は見られなかった。本研究は、マウスのNOAEL程度のCTDの胎内および授乳期曝露が生殖細胞数を減少させることを初めて示したが、これらの曝露は出生前および出生後早期のライディッヒ細胞におけるステロイド生成には影響しないことが示唆された。

[箭内聡、平野拓也、表原崇、高田孝、他2017.J Vet Med Sci. 79(7):1196-1203.].

中国農村部における生殖器夫婦の農薬曝露と有害な妊娠転帰の関係

中国農村部の女性における農薬曝露と有害な妊娠転帰との関連を分析する。2010年1月から2012年12月までの「全国無料妊娠前健康診断プロジェクト（NFイングランド公衆衛生サービスP）」のデータを解析に使用した。今後6カ月以内に出産を予定している248 501世帯が登録された。妊娠前または妊娠中の父親の農薬曝露に関するデータは質問票によって収集され、妊娠に関連する結果は医師によって記録された。248 501人の参加者のうち、妊娠前に農薬にさらされたことがあると答えた女性は1 806人（0.74%）、男性は2 653人（1.09%）、妊娠期間中に農薬にさらされたことがあると答えた人は505人（0.21%）であった。母親の農薬への曝露は、死産（OR=3.37,95%CI: 2.05-5.55）、妊娠特有の臭い（OR=3.17,95%CI:1.18-8.55）、低体重（OR=7.56,95%CI:5.36-10.66）に関連するリスク因子であると判明した。また、父親の農薬への曝露は、流産（OR=1.37,95%CI:1.03-1.80）、低出生体重（OR=3.65,95%CI:1.51-8.84）、巨大児（OR=0.64,95%CI:0.44-0.93）に関連していたことが明らかにされた。妊娠中の母親の農薬への曝露は、流産の危険因子と考えられた（OR=4.65,95%CI: 3.47-6.24）。親の農薬曝露は、死産、特異臭妊娠、低出生体重、流産の危険因子であると思われた。

[Qu YM,Chen S,Li JJ,Jin RR,et al.2017.Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi.38(6):732-736]

ブチルパラベンとトリクロサンの併用による離乳雄ラットの亜慢性投与による生殖毒性への影響　

ブチルパラベンとトリクロサンを併用投与した場合の雄性生殖腺への影響について、離乳期ラットを用いて検討した。すべての投与群で腹側前立腺および精嚢が萎縮し、同様に精子数および運動性が著しく低下した。ブチルパラベンとトリクロサンを単独あるいは組み合わせて投与した場合、テストステロン、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモンの濃度を有意に低下させた。試験化合物を単独で投与するとE2レベルが有意に上昇したが、併用投与ではE2レベルに変化はなかった。精巣のDNA損傷は、すべての処理群で記録された。さらに、すべての処理群において、精巣のマロンジアルデヒドレベルが有意に上昇し、カタラーゼ酵素活性が有意に低下した。スーパーオキシドジスムターゼ酵素活性は、ブチルパラベン処理群で有意に低下し、トリクロサン処理群で上昇し、ブチルパラベン-トリクロサン処理群では有意な変化はなかった。複合処理により、精巣酸化ストレスの誘発を伴う内分泌障害が生じたが、これは内分泌撹乱物質を介した機能障害の共通機序であると考えられる。

[Riad,M et al. 2017. J Biochem Mol Toxicol doi:10.1002/jbt.22037.].

不妊症男性における職業曝露の日常的評価と精液の質との関係：横断的研究　

過去数十年にわたる精子の質の低下に関する報告により、男性の生殖機能に対する職業および環境暴露の有害な影響についての懸念が高まっている。本研究の目的は、精液パラメータの変化と、質問票によって評価される職業的危険因子への曝露との関連を調査することである。私たちは、夫婦不妊のためにアンドロイド検査を受けた男性2122人の集団を対象に、質問票に基づく横断研究を実施した。すべての参加者に面接を行い、精液サンプルを分析した。農薬への曝露は、無精子症（調整オッズ比[OR]=1.6;95%CI,1.0-2.4）および壊死性精子症（OR=2.6;95%CI,1.4-4.7）の有意に高いリスクと関連していた。セメントへの暴露は、乏精子症の高いリスクと相関することがわかった（OR=1.1;95%CI,0.9-1.4）．精液障害と溶剤、過剰熱、機械的振動への曝露との関連は認められなかった。自己申告による職業曝露と精液パラメータの変化との関連性を見出した。これらの結果は、不妊男性における職業的曝露の日常的な評価と管理のための質問票の有用性を支持するものである。

[Daoud S,Sellami A,Bouassida M,et al. 2017.Turk J Med Sci. 47(3):902-907.].

除草剤ラウンドアップのヒト精子運動能と精子ミトコンドリアに対する体外影響　

除草剤などの毒性物質は、精子のパラメータに影響を与えるという仮説がある。除草剤への暴露は、散布や食事によるものが一般的である。本研究の目的は、除草剤ラウンドアップ1 mg/Lに精子を直接暴露した場合の精子の運動性とミトコンドリア健全性への影響を調査することである。精液分析を希望する健康な男性66名の精子サンプルを、書面によるインフォームドコンセントを取った後に調査した。精液分析は、世界保健 機関のガイドライン（WHO,2010 ）に従って実施した。 ミトコンドリアの完全性は、機能的に活性なミトコンドリアにのみ取り込まれるミトコンドリア特異的色素を用いたミトコンドリア染色によって評価された。1 mg/Lのラウンドアップは、1時間培養後、精子の運動性に悪影響を及ぼすことがわかった（処理サンプルと対照サンプルの平均差=11.2%）、3時間培養後の影響と比較して（平均差=6.33%, p <0.05）。一方、ラウンドアップ処理精子のミッドピース領域のミトコンドリアにおけるミトコンドリア色素の相対的取り込みは、培養の最初の1時間で相対的対照と比較して著しく減少し、ラウンドアップによるミトコンドリア機能不全が示された。 この結果は、除草剤ラウンドアップの活性成分を1 mg/Lという比較的低濃度で精液試料に直接暴露することが精子の運動性に悪影響を及ぼし、これが観察されたミトコンドリア染色の減少に関係している可能性を示している。

[Anifandis G,Amiridis G,Dafopoulos K,Daponte A,et al. 2017.Toxics.6(1). pii:E2. doi: 10.3390/toxics6010002.].

特発性早産における有機塩素系農薬と腫瘍壊死因子α（TNF-α）およびシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）遺伝子のmRNA発現との関連性　

早産（PTB）は、出生前死亡、新生児罹患率・死亡率、成人病の重要な原因である。正常な分娩では炎症の増加が起こり、PTB症例では炎症性サイトカインや酸化ストレスが高いことが分かっている。本研究では、早産（PTD）症例における有機塩素系農薬（OCPs）とtumour necrosis factor-α（TNF-α），cyclooxygenase-2（COX-2）などの炎症経路遺伝子のmRNA発現の関連性を検討することを計画した。早産（PTD）例（n=30）と同数の期産例（n=30）の母体血液サンプルを陣痛時に採取した。

PTB症例の母体血中には、β-HCH（β-ヘキサクロロシクロヘキサン）、p’p’-DDE（パラ、パラジクロロジフェニルジクロロエチレン）、o’p’-DDD（オルソ、パラジクロロジフェニルジクロロエタン）のレベルが、期産と比べて有意に高く観察された。COX-2およびTNF-α遺伝子のmRNA発現量は、PTB症例では、経産期に比べ3.13倍および2.31倍高かった。COX-2およびTNF-α遺伝子のΔCtと妊娠期間（POG）の間には、ほぼ正相関が認められた。PTB症例では、OCPなどの環境因子が、遺伝子と環境の相互作用を示す炎症事象と関連している可能性がある。遺伝子と環境の相互作用に加え、炎症の分子制御を評価することは、特発性PTB症例の病因を探るモデルとして、また生殖補助医療の予後に考慮されるかもしれない。

[Tyagi V,Mustafa MD,Sharma T,et al. 2016.Indian J Med Res. 143(6):731-738.]

妊娠ラットの生化学的および生殖学的パラメータに対するメトミルの影響：Pistacia Lentiscusオイルの保護的役割について

メトミル（MET）はカーバメート系殺虫剤で、様々な作物を害虫から守るために世界中で使用されている。このように有益な役割を果たす一方で、EPA（米国環境保護庁）により、人および動物に対して非常に毒性の高い化合物として分類されている。Pistacia Lentiscus(PL)は地中海地方に生育する低木で、植物部分とオイルは、抗酸化、抗炎症、抗菌、抗真菌、抗アテローム、抗癌の特性により、いくつかの病気を治癒する民間療法で長い歴史がある。したがって、本研究は、妊娠中の雌ラットのMET誘発毒性に対するPistacia Lentiscusオイル（PLO）の保護作用の可能性とともに、生化学、組織学および生殖学のパラメータに対するMETの影響を評価するために実施された。妊娠中の雌ラット32匹を、対照群、MET群（10 mg/kg/bw）、PLO群（0.5 ml/kg/bw）、MET+PLO群の4群にランダムに分け、METとPLOは経口投与した。妊娠18日目（GD18）に後眼窩洞から採血し、生化学的パラメータとプロゲステロン値を評価した。その結果、METは肝臓と副腎の重量、コレステロール、グルコース、クレアチニン、尿素、ASAT、ALATのレベルを有意に増加させ、一方で総蛋白のレベルは減少させた。同様に、METは、プロゲステロンレベルの低下、生殖指数の変化、卵巣休止卵胞数および変性黄体の増加により、生殖毒性を誘発することが明らかとなった。METを含むPLOの補給は、生化学的、生殖学的パラメーター、および抗酸化作用による病理組織学的変化に見られるすべての悪影響を部分的および／または完全に逆転させる。私たちは、生殖機能障害に関連するいくつかの疾患に対する保護剤として、経口および/または経皮塗布によるPLOの使用を推奨する。

[Mosbah,R.,Mokrani,N.,Mosbahi,I.,Rouabhi,S. and Mantovani,A.,2016.第18回ヨーロッパ内分泌学会議（第41巻）において。BioScientifica.]に掲載された。

出生前の農薬曝露が子どもの健康に及ぼす影響　

本研究の目的は、出生前の農薬曝露による農薬関連の不妊症と子供の障害に関する知識の現状をまとめることである。利用可能な文献を分析した。この問題の大きさから、本研究では、試験管内試験および動物実験から得られた証拠にもかかわらず、ヒトを対象に実施された疫学研究に焦点を当てた。有害化学物質への曝露が生殖能力の低下や妊娠に関する問題を引き起こす要因の一つであることは確かなようであり、一方、妊娠中の曝露は胎児の発達を損なう可能性がある。また、出生前の暴露は、小児がんや神経行動障害の発生につながる可能性がある。このプロジェクトの意義は、生殖のプロセスにおける農薬の役割をまとめることである。特に農業に従事する人は、職業的に農薬にさらされる可能性があるため、このようなことが当てはまります。

[Matysiak M,Kruszewski M,Jodlowska-Jedrych B,Kapka-Skrzypczak L. 2016.J Environ Pathol Toxicol Oncol.35(4):375-386.]

内分泌かく乱化学物質とリプロダクティブ・ヘルス　

この総説は、工業化学物質と健康および生殖に関する様々な結果との関連性を示す証拠について論じている。工業用化学物質の生産は過去30〜40年の間に増加した。基礎科学、動物モデル、疫学データから、ある種の化学物質は内分泌かく乱物質（正常なホルモン作用を阻害する物質）として作用し、同時期に発生率が上昇した多くの疾患において病因的役割を果たす可能性があることが示唆されている。例えば、低体重児出産、妊娠糖尿病、肥満、特定の癌、特定の先天性欠損症、注意欠陥障害や自閉症などの神経発達障害などである。さらに、環境化学物質の中には、エピジェネティックな影響を及ぼし、世代を超えて健康に影響を及ぼすものがある。可塑剤（フタル酸エステル類、フェノール類など）、難燃剤、フッ素化合物、殺虫剤などの化学物質と生殖に関する健康への悪影響とを関連付ける疫学的および実験的証拠について概説している。女性医療従事者は、科学的研究と患者との間の連絡役であり、健康に対する環境毒素の重要性について教育する必要がある。彼らは、妊婦の相談に乗り、安心させるだけでなく、食生活や生活習慣を改善するための実践的な方法を提案することができる理想的な立場にある。さらに、女性医療従事者は、女性とその家族を環境毒素の健康影響から守るための規制の変更を提唱する必要がある。

[Zlatnik MG. 2016. J Midwifery Womens Health. 61(4):442-55.].

環境化学物質が生殖生物学に及ぼすエピジェネティックな影響

哺乳類の生殖は複雑な現象である。ヒトの生殖能力は、栄養素だけでなく、毒物への環境暴露からも大きな影響を受ける。環境刺激の負荷は重く、多面的である。汚染物質の発生源は多岐にわたるが、その多くは隠蔽されており、現時点では、生態系や人間の健康に及ぼす正負の影響は、部分的にしか理解されていない。工業生産、農薬、廃棄物の蓄積や焼却に由来する化合物は、人間の生活に日々影響を与えている汚染物質のほんの一例に過ぎない。卵巣と精巣の生物学、始原生殖細胞、配偶子形成は、多くの汚染物質の主要な標的である。妊娠は、各個人とその子孫の健康な生後の生活の基礎を握っている。出生前の発達の過程で、遺伝的およびエピジェネティックな要因が、妊娠の最終的な結果を良好にするための事象の順序を決定している。世界的な疫学調査や動物モデルでの実験により、正常および異常な発達の分子基盤が解明されつつある。また、妊娠の状態と成人後の代謝性疾患やその他の複雑な疾患の発症との関係についても証拠が増えつつある。DNAメチル化、ヒストンマーク、ノンコーディングRNAなどのエピジェネティックなメカニズムは、正常な発達と出生前後の適応反応に関わる主要な分子機構である。

[Strazzullo M and Matarazzo MR. 2016.Curr Drug Targets. Vol17].

グリホサートと妊娠有害事象、観察研究のシステマティックレビュー

カエルとニワトリの胚を用いた研究や、遺伝子組み換え大豆を集中的に植えている地域で出生異常が多発しているという報告から、グリホサート系除草剤の催奇形性の可能性について懸念が持たれている。これらの社会的な懸念から、グリホサート曝露と先天性欠損症を含む妊娠有害事象との関連性の仮説を検証した疫学研究の系統的レビューを行った。南米のGM大豆の大規模作付け地域における農薬と先天奇形の関連性に関するケースコントロール研究、およびこれらの地域における先天奇形発生に関する報告について検討した。その結果、グリホサートと先天性欠損症、流産、早産、妊娠日数に対する小児の出生、小児疾患、性比の変化との関連を検証した研究が10件見つかった。さらに2件の研究では、グリホサート曝露集団における妊娠までの期間の変化を調べた。グリホサート使用者から生まれた子どもに注意欠陥多動性障害（ADHD）（OR=3.6,1.3-9.6）の過剰が見られた以外は、この除草剤と有害な妊娠転帰との間に有意な関連は見られなかった。現在の疫学的証拠は、非定量的・間接的推定と暴露の二項対立分析を用いた少数の研究に限られているとはいえ、グリホサート系農薬が胎児に発達リスクをもたらすかもしれないという一般市民の懸念を支持するものではない。しかしながら、既存の分析的観察研究の方法論的限界、特に直接測定（尿および／または血中濃度）、あるいは有効性が証明された曝露の間接的推定がないため、これらの否定的知見は、現在の職業および環境への曝露レベルでは、GLYがヒトの発達および生殖にリスクをもたらさないという決定的な証拠として捉えることはできない。

[de Araujo JS,Delgado IF,Paumgartten FJ. 2016. BMC Public Health. 16:472].

現代病へのグリホサート経路V：多様なタンパク質におけるグリシンのアミノ酸類似体

グリホサートは、合成アミノ酸であり、グリシンのアナログである。グリホサートは、地球上で最も広く使用されている殺生物剤であり、ヒトが消費する食品や動物用飼料にも広く使用されている。疫学的研究により、米国における多くの慢性疾患の発生率の増加と、トウモロコシ、大豆、小麦の作物に対するグリホサート除草剤の使用量の増加との間に強い相関関係があることが明らかになっている。グリホサートはグリシンアナログとして作用し、タンパク質合成の際に誤ってペプチドに取り込まれる可能性がある。研究文献を深く掘り下げると、適切な機能を発揮するために保存されたグリシン残基に依存するタンパク質クラスが数多くあることが判明した。最も小さなアミノ酸であるグリシンは、柔軟性と細胞膜や細胞骨格に固定する能力を支えるユニークな特性を持っている。保存されたグリシンのグリホサート置換は、糖尿病、肥満、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺水腫、副腎不全、甲状腺機能低下症、アルツハイマー病との関連性を容易に説明することができる。筋萎縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン病、プリオン病、全身性エリテマトーデス、ミトコンドリア病、非ホジキンリンパ腫、神経管欠損、不妊症、高血圧、緑内障、骨粗鬆症、脂肪肝、腎不全など。グリホサートの毒性の多くは、グリシンアナログとしてのグリホサートの作用であることは、生物学的な直接的証拠とともに、相関データから説得力のある事実として示されている。グルタミン酸のアナログであるグルホシネートは、おそらく類似の毒性メカニズムを示すと思われる。除草剤としてグリホサートとグルホシネートを使用せずに作物を栽培する、効果的で経済的な方法を見つけることが急務である。

[Samsel,A. and Seneff,S.,2016. J Biol Phys Chem,16(6),pp.9-46.]。

内分泌かく乱化合物へのヒトの暴露。生殖系、メタボリックシンドローム、乳がんにおけるその役割　レビュー

内分泌かく乱化学物質（Endocrine disrupting chemicals,EDCs）は、さまざまな原因から環境中に放出されている。それらは主に包装産業、農薬、食品成分として使用されている。臨床的証拠、実験モデル、疫学研究から、EDCは体内の様々な臓器やシステム（生殖器、乳房組織、脂肪組織、膵臓など）を標的として、ヒトに対して大きなリスクを持つことが示唆されている。これらの化合物へのヒトの暴露は偏在しているため、このレビューの目的は、フタル酸エステル、ビスフェノールAおよびパラベンが、胎内、妊娠中、乳児および小児という重要な暴露領域で引き起こす影響に関する最新のデータを説明することである。人間の一般的な健康問題に関連するEDCの相互作用と毒性のメカニズムは、特に内分泌かく乱の用語を「代謝かく乱」に広げたものについては、深く調査されるべきである。これには、生殖に関する問題や乳がん、精巣がん、卵巣がんなどの内分泌障害や、肥満や糖尿病などの代謝性疾患が特に含まれる。

[Giulivo M,Lopez de Alda M,Capri E,BarcelóD. 2016.Environ Res.151:251-264.〕。]

クロルピリホスとシペルメトリンの個別および複合効果によるアルビノ雄成虫の生殖器系への影響　

クロルピリホスとシペルメトリン農薬の市販混合物は、シペルメトリンの標的昆虫に対する毒性効果を増強するために広く使用されている。そこで、本研究ではクロルピリホス（CPF）とシペルメトリン（CYP）の個別および混合毒性がアルビノ系成体雄ラットの生殖系に及ぼす影響を評価することを目的とした。40匹のアルビノ成熟雄ラットを4群に無作為に分け、12週間経口投与した。CPFおよびCYPの単回投与は、対照群に比べ、精巣重量の減少、精子数、運動性および生存率の低下、形態学的異常精子の割合の有意な増加、精子DNA断片化指数（DFI）の有意な増加により、アルビノ成熟雄の生殖機能に著しい悪影響を及ぼすことが明らかにされた。さらに、血清中の卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、テストステロン値は、対照群に比べ有意に低下した。また、精巣の病理組織学的変化として、精細管の壊死、変性、精原細胞の減少、精巣の浮腫、血管の鬱血、間質組織の滲出液が認められた。特に、クロルピリホスとシペルメトリンを併用したラットでは、これらの変化が顕著であり、それぞれの化合物の相加効果よりも混合物の毒性が強く、個々の農薬よりも雄アルビノラットの生殖系に大きな障害を与えることが示された。

[Alaa-Eldin EA,El-Shafei DA,Abouhashem NS.2016.Environ Sci Pollut Res. doi:10.1007/s11356-016-7912-6].

Myclobutanilは非アルコール性脂肪性肝疾患を悪化させる。HepG2細胞における毒性およびアポトーシスの試験管内試験　

ミクロブタニルは、農薬として広く使用されているコナゾール系殺菌剤である。その広範な使用により、食品や飲料水に含まれる残留物に暴露される可能性のある農耕地や一般住民の健康被害が問題視されている。毒性としては、肝臓や腎臓への悪影響、男性の生殖器官の発達への影響が確認されている。肝臓は生体防御の第一線臓器であるため、肝代謝への毒性作用は変性、壊死、組織肥大を引き起こす。そこで、ヒト肝細胞株HepG2に対するmyclobutanilの作用を検討した。その結果，myclobutanilは、Oil Red O染色で評価すると、この肝細胞の脂肪酸量を増加させ、1ppmから500ppmまで段階的に細胞生存率を低下させることを見出した。Bcl-xL/BakやMcl-1/Bakなどのバイオマーカーを解析すると、低用量で細胞死経路の活性化が確認された。したがって、ミクロブタニルは、ヒトの慢性肝細胞疾患の病態や進行に重要な役割を果たす可能性がある。

[Stellavato A,Lamberti M,Pirozzi AV,et al. 2016.Toxicol Lett. 262:100-104〕。]

ヒトの慢性疾患発症の危険因子としての農薬への職業的曝露（総説）　

農薬が広く使用されていることはよく知られている。実際、農林水産業や食品産業での使用により、生産効率の大幅な向上が認められている。しかし、多くの疫学調査により、これらの毒性化合物は標的（害虫、草本類、菌類）だけでなく、人間を含む他の環境とも相互作用し、悪影響を及ぼすことが明らかになっている。これは特に、これらの毒性物質の生産、輸送、調製、適用に携わる労働者の場合に関連する。したがって、農薬への職業的曝露と、湿疹から神経疾患やがんに至る幅広い病態の発生との間に相関関係があることを示す証拠が増えてきているのだ。農薬の暴露は、現在使用されている多くのモジュールが、農業分野のような多様な環境で起こりうる多くの変数をすべて考慮していないため、しばしば立証が非常に困難であり、労働者一人一人の真のリスクの評価には問題がある。実際、これらの毒性化合物を取り扱う際には、個人用保護具の使用が必要であるが、作業員の教育がより重要であると考えられる。このレビューでは、農薬の職業曝露と慢性疾患の発症との関連について述べた最新の知見を要約している。

[ガンゲミS、ミオッツィE、テオドーロM、ブリグリオG、他2016.Mol Med Rep. 14(5):4475-4488.]

パラコート胎生期曝露は、マウス胎児の神経行動学的および認知学的変化を誘発する　

本研究では、パラコート（PQ）の発達毒性について、交配1日目または6日目から妊娠期間中を通して調査した。その結果、20mgのパラコートに暴露した場合、生殖能力、感覚運動発達、不安、認知能力など、様々なパラメータを検討した。その結果、妊娠初期に20mg/kgのパラコートを曝露した処理マウスは完全に妊娠を阻止したが、妊娠6日目からは生殖能力および生殖パラメータの変化が観察された。子孫において、PQは自然反射の全体的な遅れと運動発達の欠損に関与していた。すべての暴露動物で、成人期に運動活性レベルの低下、不安様行動のレベル上昇、顕著な認知機能障害が認められた。これらの結果から、パラコートは胎内曝露マウスにおいて、神経細胞の発達過程の障害に由来する多くの行動変化を発現させることが明らかとなった。

[Ait-Bali Y,Ba-M’hamed S,Bennis M. 2016.Environ Toxicol Pharmacol.48:53-62.]

α-シペルメトリン曝露が妊娠ラットおよびその新生児の生化学的および酸化還元パラメータに及ぼす影響　

ピレスロイド系殺虫剤は、農業や家庭で広く使用されている。妊娠中のピレスロイド系殺虫剤は母体の代謝状態や胎児の発育に影響を与える可能性がある。本研究では、α-シペルメトリン低用量曝露による妊娠ラットとその胎児の代謝および酸化還元への影響について検討した。妊娠期間中、α-シペルメトリン0.02mg/kg/dayを含む飼料を摂取させた。血漿生化学的パラメータ、および肝臓脂質と酸化ストレスマーカーを測定した。その結果、α-シペルメトリンは妊娠ラットおよびその新生児において、体重の増加、血漿中のグルコースおよび脂質の増加、血漿中のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼおよびアルカリホスファターゼ活性の増加を引き起こした。また、妊娠ラットに殺虫剤を投与したところ、細胞の酸化ストレスおよび酸化・抗酸化状態の変化が認められ、これらの障害は新生児にも認められた。結論として、低用量のα-シペルメトリン曝露は、母体の生理学的障害および胎児の代謝変化につながるいくつかの代謝およびレドックス変化を誘発した。α-シペルメトリンは、特に妊娠中は注意して使用する必要がある。

[Hocine L,Merzouk H,Merzouk SA,et al.2016.Pestic Biochem Physiol. 134:49-54]に記載されている。

内分泌かく乱化学物質による胎児生殖器官分化・発達の毒性制御がもたらすインターセクシャルバリエーションの増加

インターセクシャル変異（IV;ambiguous genitalia/hermaphrodite、pseudohermaphroditismなど）を持って生まれる子供が増えている。環境中の内分泌かく乱化学物質（EDC）は、胎児が子宮内の重要な発達時期にEDCに暴露された場合、正常な生殖組織の分化、成長、成熟を阻害することにより、生殖器の変異を引き起こす可能性があることを示す証拠がある。動物実験では、魚や爬虫類の胚がEDCに暴露された場合、IVや性別の逆転を示すことが確認されている。職業研究では、化学物質に暴露された労働者（男性および女性）において、IVを持つ子孫の割合が高いことが確認されている。ヒトの内分泌かく乱作用を有する化学物質には、有機塩素系農薬、ポリ塩化ビフェニル、ビスフェノールA、フタル酸エステル、ダイオキシン、フランなどがある。インターセックスは、生涯にわたって医療介入を必要とする身体障害を併発し、性同一性障害を経験することがある。どの化学物質がIVの危険性が最も高いのか、また、これらの化学物質がどのようなメカニズムで子どもの正常な生理的発達を阻害するのかを明らかにすることが急務となっている。

[リッチAL、フィップスLM、ティワリS、ら、2016。エンバイロン・ヘルス・インサイト。10:163-71.]

低用量の殺菌剤プロクロラズのラットへの亜急性曝露による精子品質への影響の有無について

プロクロラズ（PCZ）は殺菌剤であり、アンドロゲン受容体拮抗剤として世界的に園芸や農業に使用されている。この農薬に性分化の時期に出生前および周産期に暴露されると、雄の子孫に悪影響がある。PCZの精巣上体機能への影響に関するデータは乏しく、精子の成熟はこの器官で行われることから、本研究では、精子が精巣上体を通過する時期に低用量のPCZをラットに投与した場合に、この器官の形態生理学および精子の質に影響を与えるかどうかを検討することを目的とした。Wistar成熟雄ラットを4群に分け、0（コントロール、ビヒクル）または10,15,30 mg/kg bw/dのPCZをコーン油で希釈し、4日間連続経口投与した。雄性生殖管の形態機能パラメータ，ホルモン濃度，精子評価，生殖能力および精巣と精巣上体の病理組織学的分析を評価した。すべての評価パラメータに関して、処理群と対照群との間に統計的に有意な差は認められなかった。PCZの4日間の短時間曝露および低用量曝露は、成体ラットに生殖毒性および精子の質を低下させないことが示された。

[Sanabria M,Pessin A,Zanutto MR,et al.2015.J Toxicol Environ Health A. 78(8):481-91.]。

南アフリカ農村部の女性における抗ミュラーレンホルモンとライフスタイル、生殖、環境因子　

卵巣予備能の指標である抗ミュラーホルモンを、卵巣毒性の可能性がある環境因子と関連付けたデータはほとんど存在しない。この分析には、2010年から2011年にかけて調査された南アフリカ共和国リンポポ州の420人の女性が含まれている。女性には包括的な質問票を実施し、抗ミューラーホルモンとジクロロジフェニルトリクロロエタンの血漿中濃度を測定した。女性の年齢の中央値は24歳、抗ミューラーホルモン濃度の中央値は3.1 ng/mlであった。壁を塗装した家での室内残留噴霧（ピレスロイドへの曝露を示す）を報告した女性は、噴霧を報告しなかった女性と比較して、抗ミュラーレンホルモン濃度が25%低かった。ジクロロジフェニルトリクロロエタン濃度が最も高い女性では、抗ミュラーレンホルモン濃度低下の証拠はほとんど観察されなかった。これらは、農薬や室内空気汚染に関連した抗ミュラーレンホルモン濃度に関する最初のデータの一つである。私たちの結果は、ピレスロイド系農薬への曝露に伴う卵巣予備能の低下を示唆するものであり、実験動物のデータと一致するものである。

[Whitworth KW,Baird DD,Steiner AZ,et al.2015. Epidemiology.26(3):429-35.].

Wistarラットのテストステロン、酸化ストレスおよび精子の質に対するBretmont Wipeout（グリホサート）およびUltrazin（アトラジン）の反復投与の複合効果　

除草剤Ultrazin（アトラジン、ATZ）およびBretmont Wipeout（グリホサート、GLY）の相互作用の可能性から生じる潜在的毒性は完全には知られていない。6週齢の雄ラットにATZ（12.5 mg/kg）またはGLY（5 mg/kg）を単独または併用（ATZ 12.5 mg/kg+GLY 5 mg/kg）で週3回経口投与し、ATZおよびGLYは精子の質を損なうが、GLYはATZよりも精子の質に対して悪影響を及ぼすことがわかった。テストステロン値、精子運動性、精子数、生死比、精巣上体重量は、ATZ群に比べGLY群で57%、33%、20%、22%、41%低く、GLY群に比べ併用曝露群（ATZ+GLY）ではそれぞれ109%、76.7%、39.6%、32.3%、100%と高くなった。また、GLY投与動物の肝臓では酸化ストレスと病理組織学的変化が顕著であったが、精巣では見られなかった。観察された効果は、ATZや併用暴露群よりもGLY群でより顕著であった。テストステロン値、精子数、肝マロンジアルデヒド（MDA）値に対する有効成分の複合効果も、市販の製剤を使用した場合と同様であった。本研究で調査した毒性エンドポイントにおいて、2つの毒性物質の間に拮抗的な相互作用が見られ、これらの効果は市販製剤中の両除草剤の有効成分によるものであることが判明した。

[Abarikwu SO,Akiri OF,et al. 2015.Toxicol Mech Methods.25(1):70-80.].

EDC-2:内分泌撹乱化学物質に関する内分泌学会の第2回科学的声明　

内分泌学会は2009年に内分泌かく乱化学物質（Endocrine-disrupting chemicals: EDC）に関する声明を発表し、科学界に警鐘を鳴らした。それから5年が経過し、内分泌かく乱化学物質の作用機序や、動物およびヒトにおける曝露（特に発達期）が後年の疾病の基礎となる可能性について、より多くの文献が私たちの理解を深めている。現時点では、EDCが生理的、細胞的、分子的、エピジェネティックな変化を通じて遺伝子と環境の相互作用を変化させ、それによって曝露された個体とその子孫に影響を与えるということについて、より強い知識を持つに至っている。曝露と疾病の発現との間の因果関係は、動物実験モデルによって立証されており、ヒトにおける相関的な疫学データとも一致している。しかし、動物実験の実施方法の違いにより、広範な結論を導き出すことが難しく、また、ヒトにおける因果関係の推論には引き続き慎重でなければならないため、いくつかの注意事項がある。この第2次科学的声明では、トランスレーショナル・エビデンスが最も強いテーマのサブセットに関する文献を検討した。1）肥満と糖尿病、2）女性の生殖、3）男性の生殖、4）女性のホルモン感受性癌、5）前立腺、6）甲状腺、7）神経発達と神経内分泌系。私たちは、過去5年間に主に実施された研究のうち、適切な陰性および陽性対照群または集団、適切なサンプルサイズと実験デザイン、ヒトに関連する範囲の曝露レベルの哺乳類動物試験に基づいて質が高いと判断されるものを研究対象としている。また、健康と疾病の発生起源モデルを用いた研究にも注目した。EDC曝露のプラス・マイナスの影響に基づいて除外した報告はない。全般的な結果の大部分は、EDCの内分泌健康関連作用の証拠を強化するものであった。非単調な用量反応、低用量効果、発達上の脆弱性など、EDCが作用する内分泌原理についてより完全に理解した上で、これらの知見を人間の健康にもっとうまく反映させることができる。この情報をもとに、研究者、医師、その他の医療従事者は、規制当局や政策立案者が責任ある決定を下す際の指針とすることができる。

[Gore AC、Chappell VA、Fenton SE、Flaws JA、他、2015年。Endocr Rev. 36(6):E1-E150.].

Sprague-Dawley,Wistar,Lewisラットの雌成虫生殖器官に対する混合農薬の影響

ブラジル連邦政府衛生局は、ブラジル全土で消費者が入手できる生鮮食品から残留農薬を検出した。本研究では、これらの農薬の混合物（ジクロルボス、ジコフォール、ディルドリン、エンドスルファン、ペルメトリン）がSprague-Dawley（SD）、Wistar（WT）、Lewis（LEW）ラットの生殖系に与える影響について検討した。各系統の雌ラットを3つの実験群に無作為に分け、対照食またはそれぞれの無影響レベル（NOEL）/無影響レベル（NOAEL）（低用量）（mg/kg/d）の農薬混合飼料を与えた：ジクロルボス(0.23),ジコフォル(0.5),ディルドリン(0. 025),エンドスルファン(0. 025),エンドスルファン(0. 025),エンドスルファン(0. 025),ジクロルボス（NOEL;無影響量)（低用量;無影響量;有影響量）の農薬を加えた食餌を与えた。025）、エンドスルファン（0.7）、ペルメトリン(5)、または文献に記載されている最低観察影響量（LOEL）／最低影響量（LEL）／最低観察有害影響量（LOAEL）（毒性有効量）（mg/kg/d）：ジクロルボス（2.3）、ジコフォル（2.1）、ジルドリン（0.05）、エンドスルファン（3.8）、およびペルメトリン(25)。安楽死は発情期である10週目から12週目の間に行われた。高用量で混合農薬を与えた各系統では、体重増加の減少（SDおよびWT）および肝臓重量の増加（SD、WTおよびLEW）が観察された。また、発情周期，ホルモン値，発育卵巣卵胞数に関しても、その投与量レベルでラット系統の反応に差がみられた。研究した混合農薬は、個々の農薬があるレベル以上混合された場合、雌の生殖器系に干渉することが判明し、研究した系統ごとに閾値が存在することが示された。

[Pascotto VM、Guerra MT、Franci JA et al. 2015.J Toxicol Environ Health A. 78(9):602-16]。

アメトリン慢性暴露によるライディッヒ細胞数および精子生産量の減少：動物の生殖健康への悪影響　

アメトリンは広葉樹およびイネ科雑草の防除に用いられる除草剤であり、その急性および慢性毒性は低いと予想される。アメトリンに関する毒性学的データは乏しいため、本研究ではラットの生殖毒性を評価することを目的とした。Wistar系成熟雄ラット36匹（90日齢）を3群に分けた。Co（対照）、T1およびT2に、それぞれ15および30 mg/kg/日を56日間暴露した。精巣の解析から、アメトリンは両群で精巣あたりの精子数、1日の精子生産量、ライディッヒ細胞数を減少させたが、精細管構造にはほとんど形態的変化が認められなかった。過酸化脂質はT2群で高く、カタラーゼ活性はT1群で低下し、スーパーオキシドディスムターゼ活性は低下し、総蛋白のスルフィドリル基の数は両群で少なく、酸化ストレスが示唆された。これらの結果から、アメトリンは精巣に悪影響を及ぼし、動物の生殖能力および生存率を低下させる可能性があることが示唆された。

[Dantas TA,Cancian G,Neodini DN,et al.2015.Environ Sci Pollut Res Int. 22(11):8526-35.]を参照。

9000組の母子におけるPCB-153、p,p’-DDEへの出生前曝露と出生時転帰：暴露-反応関係と影響修飾因子　

ポリ塩化ビフェニル-153（PCB-153）およびジクロロジフェニルジクロロエチレン（p-p’-DDE）への低レベル曝露は胎児の成長を損なう可能性があるが、その曝露-反応関係および影響修飾因子は十分に確立されていない。本研究は、以前にヨーロッパで行われたメタアナリシスを拡張したものである。目的は、PCB-153およびp-p’-DDEと出生時の転帰との暴露-反応関係を調べること、暴露-影響なしレベルおよび感受性サブグループが存在するかどうかを評価すること、および母親の妊娠時体重増加（GWG）の役割を評価することであった。ヨーロッパの11の出生コホートからなる14の研究集団に登録された9377組の母子のプールデータセットを使用した。研究の結果、PCB-153への出生前曝露と出生時体重との間には逆線型の曝露反応関係があり、低レベルを含む曝露範囲全体にわたって出生時体重に影響があることがわかった。この減少は、非白人の母親や妊娠中に喫煙していた母親の子供でより強いようだ。本研究は、PCB-153への低レベル曝露と出生時体重との間に関連があり、低レベルでも影響を及ぼす逆線形曝露-反応関係に従うこと、母親の喫煙と民族性がこの関連を修飾することを示唆するものである。

[Casas M,Nieuwenhuijsen M,Martínez D,et al. 2015. Environ Int. 74:23-31].

母親がシマジンに曝露された雌マウスの胎児の発育障害

著者らは、シマジンの胎内および授乳期曝露による雌マウスの子供への毒性を評価した。妊娠したマウスに環境的に適切な用量（5から500μg/kg）のシマジンを経口投与し、その雌の子マウスを分析した。雌の子マウスは、肛門間距離が短くなり、全身、卵巣および子宮の重量が減少していた。卵巣ではアポトーシスを起こした顆粒膜細胞が増加していた。また、シマジン曝露マウスの卵巣では、細胞のアポトーシスと増殖の制御に関与する重要な遺伝子の発現が著しく低下していた。さらに、ヒト顆粒膜細胞由来のKGN細胞を試験管内試験でシマジン（0.003-1nM）に曝露すると、生存率および増殖率が低下した。このように、本研究は、母体が低用量のシマジンに曝露されると、細胞のアポトーシスと増殖の障害を通じて、雌の子孫の正常な発育が損なわれることを証明するものである。

[Park S,Kim S,et al. 2014. Environ Toxicol Pharmacol. 38(3):845-51].

メタミドホスはマウスの精子形成の異なる段階において精子の機能とDNAを変化させる　

メタミドホス（MET）は、発展途上国で広く使用されている毒性の高い有機リン酸（OP）系農薬である。METは生殖能力の低下など、男性の生殖機能に影響を及ぼす。私たちは、精子形成の異なる段階での感度を探りながら、精子の質、受精およびDNAの完全性に対するMETの影響を評価した。成熟した雄マウスを曝露し、精巣上体成熟、減数分裂または有糸分裂に対するMETの影響をそれぞれ評価した。処理後1日（dpt）において、METはAChEを阻害し（43-57%）、異常細胞を増加させた（6%）。一方、28-および45-dptでは、精子の運動性と生存率が有意に低下し、異常な形態が増加した。MDAおよびミトコンドリア活性は、いずれの用量および時間においても影響を受けなかった。DNA損傷（OTMおよび%DNA）も観察された。精子のリン酸化（セリンおよびチロシン残基）はすべての時間帯で観察された。このデータから、METの生殖毒性は、精巣上体成熟と比較して、減数分裂と有糸分裂が精子形成のより敏感な段階であることが示唆された。

[Urióstegui-Acosta M,Hernández-Ochoa I,Sánchez-Gutiérrez M,et al.2014.Toxicol Appl Pharmacol.279(3):391-400]

難分解性有機塩素系汚染物質とヒトの生殖に関する研究

グリーンランドのイヌイット集団、スウェーデンの漁師と漁師の妻、ポーランドのワルシャワ市とウクライナのハルキフ市の都市住民という4つの多様な集団のヒトにおける生殖健康影響に焦点を当てた研究であり、汚染食品の消費と本研究で選んだ有機塩素の使用禁止からの期間の違いにより有機塩素曝露レベルにかなりの差がある集団であった。妊娠までの期間は対象集団によって異なるが、精液の質は国によって、またグリーンランド内の地域によって運動性にわずかな違いがあるだけで、驚くほどよく似ていた。精子濃度および形態はPCB-153およびDDE曝露量と関連しなかったが、精子運動性は集団間で一貫してPCB-153曝露量と関連していた。血清試料中のゼノエストロゲン、アンドロゲン、ダイオキシン様活性は、精液の品質指標と一貫して関連せず、精子の運動性と観察された関連は、これらの受容体への直接的影響を介して引き起こされないことが示された。PCB-153またはDDEへの曝露レベルが高い女性では、自然流産を経験する確率が高いことが示唆された。全体として、結果は、PCB-153は、おそらくDDEではなく、ヨーロッパと北極圏の集団で現在経験されている曝露レベルで、男性と女性の生殖機能の側面に影響を与える可能性を示唆しているが、観察された関連性は、人間の生殖能力低下の主要原因ではないようであった。

[Toft G. 2014. Dan Med J. 61(11):B4967.].

農薬メトキシクロルは成人病のエピジェネティックなトランスジェネレーションを女性の生殖細胞を通じて促進する　

本研究では、農薬メトキシクロルが成人病のエピジェネティックな世代間継承を促進する作用と、それに伴う精子中のDNAメチル化領域の差異（すなわちエピミューテーション）を検討した。妊娠F0世代の雌ラットを胎児の生殖腺発生期（妊娠8～14日目）にメトキシクロルに一過性に曝露し、その後、対照（車両曝露）およびメトキシクロル系統の子孫の成人F1およびF3（ひ孫）世代で成人病を評価した。メトキシクロル系統の動物では、腎臓病、卵巣病および肥満の発生率が増加した。雌雄ともF1世代とF3世代で疾病の発生率が増加し、F3世代では複数の疾病の発生率が増加した。F4世代の逆交配（メス）の子では疾病発生率が上昇し、疾病伝播が主にメスの生殖細胞系を介して行われることが示唆された。メトキシクロル系統の雄のF3世代の精子エピゲノムを解析したところ、ゲノム全体の遺伝子プロモーター解析でエピミューテーションと呼ばれるDNAメチル化領域（DMR）が同定された。これらのエピミューテーションは、他の曝露特異的な精子エピミューテーションシグネチャーと比較して、メトキシクロル曝露に特異的であることがわかった。また、精子エピミューテーションは、世代を超えた疾患と祖先の環境曝露に関する曝露特異的エピジェネティックバイオマーカーを提供するように思われる。

[Manikkam M,Haque MM,et al. 2014.PLoS One. 24;9(7):e102091.].

ロシア人男児における思春期前の有機塩素系農薬濃度と思春期開始年齢　

動物実験では、有機塩素系農薬（OCP）曝露が思春期の発達を変化させるが、疫学的データは限られており、一貫性がない。本研究の目的は、血清中OCP濃度[ヘキサクロロベンゼン（HCB）、β-ヘキサクロロシクロヘキサン（β-HCH）、p，p’-dichlorodiphenyldichloroethylene（p，p’-DDE）]と男子思春期発症の関連性を評価することであった。OCPで環境汚染されたロシアのChapaevskで 2003年から2005年にかけてOCPを測定した8-9歳の少年350人を登録し、毎年8年間追跡調査を行った。著者らは、思春期発症の3つの指標を評価した：いずれかの精巣で精巣容積（TV）>3mL、または生殖器のステージ2以上（G2+）、または陰毛（P2+）であった。調整モデルでは、HCB濃度が高い男児ほど、TV>3mLおよびP2+の平均年齢が遅かった（ただし、G2+は含まれない）。TV>3mLに到達した平均年齢は、Q1に比べ、HCB Q2、Q3、Q4でそれぞれ3.6,7.9,4.7カ月遅かった。HCB濃度が高い男児はQ1に比べ、P2+に達するのがQ2で0.1カ月，Q3で4.7カ月，Q4で4.6カ月早かった。血清β-HCHおよびp,p’-DDE濃度と思春期開始年齢との関連はみられなかった。思春期前の血清HCB濃度の高さは、性交開始年齢および初潮の遅い年齢と関連していた。

[Lam T,Williams PL,Lee MM,et al. 2014. Environ Int. 73C:135-142.].

メトキシクロルおよびそのエストロゲン代謝物であるヒドロキシフェニルトリクロロエタンのエストロゲン特性からみた生殖毒性

メトキシクロルは有機塩素系農薬であり、エストロゲン作用は弱く、天然のリガンドである17β-エストラジオールに対して約1000〜14000倍弱と推定される。しかし、その活性代謝物であるヒドロキシフェニルトリクロロエタンは、はるかに強力なエストロゲン活性を有し、おそらくメトキシクロルに暴露された動物の標的器官において親化合物の少なくとも100倍以上の強さで作用すると思われる。メトキシクロルは、ラットおよびマウスに投与した場合、エストロゲン作用として嚢胞性卵巣の形成による排卵障害、子宮肥大、ホルモンバランスの異常、雄性性器の萎縮、精子産生の低下などの典型的な内分泌撹乱作用を示し、十分な投与量で動物の両性に深刻な生殖障害を引き起こすことが種々の生体内試験生殖毒性試験により示されている。ただし、メトキシクロルには催奇形性はない。メトキシクロルの生殖毒性に関する信頼できる動物実験での無毒性量は、2世代生殖毒性試験で10ppm（0.600mg/kg/day相当）である。

[Aoyama H,Chapin RE. 2014. Vitam Horm.94:193-210.].

昆虫成長制御剤Diflubenzuronの成熟雄ラットにおける亜急性毒性評価

本研究の目的は、殺虫剤Diflubenzuron（DFB）の亜急性曝露による毒性学的影響を成熟雄ラットで評価することである。成熟雄ラットを0，2，4，8 mg/kgのDFBに28日間曝露（経口投与）した。実験群のDFB投与動物に毒性の臨床的徴候は観察されなかった。しかし、8 mg/kg/DFB/dayを投与した群ではアラニンアミノトランスフェラーゼ，4および8 mg/kg/DFB/dayの投与量では尿素の血清レベルの上昇が認められたが、他の生化学的および血液学的パラメータには変化がなかった。最低用量のDFBを亜急性に投与した場合、対照群に比べ精巣重量、1日の精子生産量および精巣上体内の精子数の有意な減少が認められた。しかし、精子の形態、精巣、精巣上体、肝臓および腎臓の組織、ならびにテストステロン値には変化が見られなかった。これらの結果から、DFBは亜急性暴露後の雄の生殖に有害な影響を及ぼすことが明らかとなり、この農薬の低用量での影響に特に注意する必要がある。

[デ・バロスAL、カヴァルヘイロGF、デ・ソウザAV、他、2014年。Environ Toxicol. doi: 10.1002/tox.22054.].

先祖代々のジクロロジフェニルトリクロロエタン（DDT）曝露は、肥満のエピジェネティックなトランスジェネレーションを促進する　

様々な環境因子や毒物への先祖代々の環境曝露は、成人病のエピジェネティックなトランスジェネレーションを促進することが示されている。本研究では、殺虫剤ジクロロジフェニルトリクロロエタン（DDT）の肥満と関連疾患に対する世代間作用の可能性を検討した。近交系妊娠雌ラットをビヒクル対照またはDDTに一過性に曝露し、F3世代の雄精子を採取して、対照とDDT系統の雄精子間のメチル化を検討した。F1世代のDDT系統の動物は、成体になってから腎臓病、前立腺疾患、卵巣疾患、腫瘍の発生を認めた。F3世代（曾孫世代）では、雌雄とも50%以上が肥満を発症した。メタボリックシンドロームや肥満と関連があるとされるいくつかの世代間疾患が、精巣、卵巣、腎臓で観察された。疾患のトランスジェネレーションは、女性（卵）と男性（精子）の両方の生殖細胞系列を経由していた。F3世代の精子には、DDTによって誘発されるDNAメチル化領域（DMR）の差分変異が確認された。DMRに関連する多くの遺伝子は、以前に肥満と関連することが示されている。DDTへの祖先の暴露が、世代を超えて肥満や関連疾患を促進する可能性があることを示す観察結果である。肥満などの疾患の病因は、環境的に誘導されたエピジェネティックなトランスジェネレーションに起因する部分があるのかもしれない。

[スキナーMK、マニカムM、トレーシーR、ら2013.BMC Med.23;11:228.]。

ブラジルの重度汚染地域に住む成人における有機塩素系農薬の血清濃度と性ホルモンの関連性　

本研究は、有機塩素系農薬に高度に汚染されたブラジルの農村地域に住む成人の血清中濃度と性ホルモンのレベルとの関連を調べたものである。男性304人、女性300人を対象とした横断研究が行われた。参加者全員について、19種類の有機塩素系農薬（特にジクロロジフェニルトリクロロエタン[DDT]とヘキサクロロシクロヘキサン[HCH]）の湿重量法による血清濃度が測定された。男性についてはテストステロン値を、女性についてはエストラジオール、プロゲステロン、プロラクチン、黄体形成ホルモン（LH）、卵胞刺激ホルモン（FSH）値を取得した。血清脂質と交絡因子で調整した結果、男性のヘプタクロルおよびo,p’-DDT濃度はテストステロン値の低下と関連し、閉経前後の女性はLHとヘキサクロロベンゼン（HCB）の間に逆相関がみられた。p,p’-DDT,p,p’-DDD(dichloro-diphenyl-dichloroethane),endosulfan 1 and 2,aldrin and mirex,またFSHとp,p’-DDD,endosulfan 1,aldrinの間には逆相関が見られた。閉経前女性では、OC農薬と性ホルモンの間に統計的に有意な関連は見られなかった。したがって、OC農薬濃度と男性におけるテストステロン、閉経前後女性におけるLHおよびFSHとの逆相関は、プロラクチン上昇の女性の高い割合とともに、これらのOC化合物がこの集団において男性では抗アンドロゲン作用を、女性ではエストロゲン作用を引き起こした可能性を示唆している。

[フレイレC、コイフマンRJ、サルシネリPN、他、2013年。Int J Hyg Environ Health:S1438-4639(13)00106-5]

シペルメトリンは雌ラットの生殖器官に病理学的および生化学的変化を誘発した　

合成ピレスロイドであるシペルメトリンは、高い生物効果、安定性、低い哺乳類毒性により、国内の農業および獣医学的用途に幅広く使用されている。本研究では、雌ラットにおけるシペルメトリンの亜急性影響を検討した。50 mg kg(-1)体重（LD50の1/5）のシペルメトリン量を雌ラットに4週間経口投与した。対照ラットは同量のナッツ油の粉砕物を投与した。シペルメトリン投与4週間後に卵巣重量（15.4%）の有意な減少が認められたが、2週間および4週間後には子宮重量（68.2%）および子宮筋層の厚さが増加した。シペルメトリンは卵巣に退行性変化を引き起こし、卵胞閉鎖不全の増加、タンパク質（38%）、脂質（20%）、リン脂質（18%）、コレステロール（37%）の濃度低下から明らかにされた。処理したラット卵巣では、酸（49.2%）とアルカリホスファターゼ（41%）の活性が増加し、乳酸脱水素酵素（37.9%）と3β-HSDH（31.3%）が減少した。

[Sangha GK,Kaur K,Khera KS. 2013. J Environ Biol. 34(1):99-105].

生殖医療における健康格差の原因は子宮内事象にあるのか？

本号の後続記事で詳しく述べられているように、生殖医療には健康格差が存在する。しかし、ほとんどの場合、これらの格差の正確な原因は不明である。これらの格差のいくつかは、成人におけるアルコールなどの環境暴露や有害な毒物暴露（ポリカーボネート、農薬、ニコチン）と関連する可能性がある。さらに、社会経済的地位の低さ、行動上の危険因子、教育の欠如などが、少数民族における産科的・生殖的転帰の悪さに関連していると言われている。これらの様々な環境暴露とは別に、人生の後半になると、子宮内の有害事象が特定のマイノリティグループの生殖予後不良に寄与しうるという証拠がある。私たちは、生殖器疾患における健康格差の原因メカニズムとして、健康と疾病の発達的起源に注目する。この視点は、これらの健康格差に対処し、解消する方法の扱いやすい解決策を示唆する可能性があるからだ。

[Sauerbrun-Cutler MT,Segars JH. 2013. Semin Reprod Med. 31(5):325-32].

内分泌かく乱物質混合物は離乳前ラットにおいて有害な発達影響を引き起こす　

農薬、プラスチックおよび化粧品成分、パラセタモールを含む13種類の内分泌かく乱汚染物質の混合物をラットに暴露し、生殖毒性を調べた。妊娠期および授乳期を通じて、2種類の暴露剤とビヒクルを経口投与し、出生時と思春期前の子孫の生殖機能を評価した。抗アンドロゲン化合物を含む混合物は、中用量および高用量において、雄性子孫に肛門距離の減少、乳頭保持の増加および腹側前立腺重量の減少を引き起こし、影響を及ぼした。さらに、高用量の抗アンドロゲン化合物では、挙筋／球海綿体筋（LABC）の重量が減少した。エストロゲン系化学物質単独では影響が見られなかったが、パラセタモール単独で暴露した雄ではLABCの重量が減少し、乳首の滞留が増加した。このように、ヒトの最終暴露量の200倍を反映した混合物で生殖への悪影響が観察されたが、これは規制の不確実性係数である100がカバーする安全マージンに比較的近い値である。このことは、内分泌かく乱化学物質の混合物に対して、高暴露のヒト集団が十分に保護されていない可能性を示唆している。

[アクセルスタッドM、クリスチャンセンS、ボバーグJ、ら2013。リプロダクション.doi: 10.1530/REP-13-0447].

環境および職業上の農薬曝露とヒト精子パラメータ：システマティックレビュー　

継続的に懸念されているのは、農薬への環境的または職業的曝露と精液の品質パラメーターとの関連性である。先行研究では、様々な種類の農薬への曝露と精子の健康状態の低下との間に関連がある可能性が指摘されている。このレビューの目的は、農薬への曝露と、濃度、運動性、形態など、一般的に使用される精液品質パラメーターに関連する最新のエビデンスを要約することだった。レビューに含まれるのは17件の研究で、そのうち15件は農薬への暴露と精液の品質指標との間に有意な関連性があると報告している。研究の対象となった特定の農薬には、ジクロロジフェニルトリクロロエタン（DDT）、ヘキサクロロシクロヘキサン（HCH）、アバメクチンが含まれている。ピレスロイドと有機リン酸塩は、主に暴露評価技術の限界から、個々の化合物としてではなく、農薬のクラスとして分析された。全体として、大半の研究が、農薬曝露と精子パラメータとの間に有意な関連を報告している。精子濃度の低下は、調査したすべての農薬クラスで最もよく報告された所見であった。運動率の低下も各農薬への曝露と関連していたが、これらの所見は研究間でそれほど頻繁ではなかった。このレビューで示された証拠は、環境的または職業的に適切なレベルの農薬への曝露が精子の健康状態の低下と関連しているかもしれないという仮説を引き続き支持するものである。

[マーテニーズSE、ペリーMJ.2013.トキシコロジー.307:66-73]。

環境汚染物質への曝露と早産：包括的レビュー

早産は、乳児死亡率の高いリスク，新生児期およびその後の人生における様々な罹患，および社会的経済的負担と関連しており、公衆衛生上の重大な関心事である。多くの症例は原因不明であるため、環境汚染物質への曝露の寄与を明らかにすることは、早産研究の優先事項である。本書は、1992年から2012年8月までに発表された、妊娠中の母親の環境化学物質曝露と早産を関連付ける既知の研究すべてを包括的にレビューするものである。PubMed検索により、早産と、残留性有機汚染物質、飲料水汚染物質、大気汚染物質、金属および金属化合物、その他の環境汚染物質を含む5つのカテゴリーの環境有害物質への曝露との関連を検討した研究を同定した。個々の研究を要約し、曝露と結果の評価方法、研究デザインに関して今後の研究のための具体的な提案を行い、潜在的な媒介毒性メカニズムに焦点を当てることを推奨した。結論として、個々の化学物質曝露と早産との間に正の相関があることを示す一貫した証拠は見いだせなかった。このレビューは、これまでの真の関連を同定する能力を妨げてきたかもしれない限界を明らかにし、そのギャップに対処することによって、環境暴露と早産に関する今後の疫学研究の指針となるものである。

[ファーガソンKK、オニールMS、ミーカーJD。2013.J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 16(2):69-113]がある。

ピレスロイドへの環境暴露と精子の性染色体異常：横断的研究

この研究では、ピレスロイドへの環境暴露が、成人男性における精子の性染色体異常の頻度の変化と関連しているかどうかを調査した。マサチューセッツ州の不妊治療クリニックで募集した75人の被験者から尿と精液のサンプルを提供してもらった。個々の曝露量は、3種類のピレスロイド代謝物（3-フェノキシ安息香酸（3PBA）、シスおよびトランス-3-（2，2-ジクロロビニル）-1-メチルシクロプロパン-1，2-ジカルボン酸（CDCCAおよびTDCCA）の尿中濃度として測定された。X、Y、18番染色体のマルチプローブ蛍光in situハイブリダイゼーションにより、精子核におけるXX、YY、XY、1818、および全性染色体ディスオミーを判定した。ポアソン回帰分析により、共変数を調整しながら、異数性率とピレスロイド代謝物との関連を検討した。25-56%のサンプルがピレスロイド代謝物の検出限界（LOD）以上であった。CDCCAとTDCCAがLOD以上の男性とLOD未満の男性を比較すると、すべての性染色体異常が7-30%増加した。3PBAについては、LOD未満の人と比較して、LOD以上の人はYY18のディスミス率が1.28倍高かったが、XY18と全ディスミスでは減少し、XX18と1818では関連は見られなかった。CDCCAとTDCCAの尿中濃度がLODを超えると、異数性の割合が増加することが示唆された。しかし、3BPAに関する知見は一貫していなかった。

[ヤング・ハー、ミーカー・JD、マーテニーズ・SE、他。

環境毒物　農薬が男性の生殖機能に及ぼす驚くべき影響

近年の実験や疫学研究により、農薬が人間の健康全般に与える影響が懸念されていることから、本総説では主に15種類以上の農薬が男性の生殖生理に与える影響について包括的にまとめている。農薬への曝露が精子にダメージを与え、セルトリ細胞やライディッヒ細胞の機能を変化させ、精液の質に影響を与えるというメカニズムが試験管内試験および生体内試験の両方で説明されている。しかし、変異原や発がん性物質と定義され、視床下部-下垂体-性腺軸に直接影響を与える農薬については、より詳細な研究の必要性が示唆されている。また、この文献レビューでは、これらの健康への影響を克服するための具体的な解決策を提案している。

[Sengupta P,Banerjee R. 2013.Hum Exp Toxicol.]。

環境負荷によるセルトリ細胞のトランスクリプトームとエピゲノムの変化によるエピジェネティックなトランスジェネレーション：男性不妊症の分子的病因　

環境毒性物質は、精巣疾患や男性不妊症を含む成人病のエピジェネティックなトランスジェネレーションを誘発することが示されている。本研究では、精子エピゲノムの変化が、特定の疾患（男性不妊症）の発症に影響を与える成体体細胞（セルトリ細胞）のその後の発生に与える影響を明らかにすることを目的としている。妊娠中の雌ラット（F0世代）を生殖腺性決定時に農業用殺菌剤vinclozolinに曝露し、その後のF3世代の子孫をセルトリ細胞の分離と精巣疾患の評価に使用した。先に観察したように、精子形成細胞のアポトーシスの亢進が観察された。セルトリ細胞は、精原細胞に物理的および栄養的なサポートを提供している。F3世代のコントロールとビンクロゾリン系統のセルトリ細胞で、400以上の遺伝子が差次的に発現していた。多くの特定の細胞経路が世代を超えて変化していることが確認された。影響を受けた主要な代謝プロセスの1つは、精子形成細胞の生存率に直接関連するピルビン酸／乳酸の生成であった。セルトリ細胞のエピゲノムにも変化が見られ、100以上のプロモーターDNAメチル化領域（DMR）が変更されていた。ゲノム上の特徴や精子のDMRとの重複を調べた。その結果、世代を超えた精子のエピジェネティックな変化は、その後、特定の体細胞（セルトリ細胞）のエピゲノムとトランスクリプトームの発達を変化させ、成人病（男性不妊症）と関連することが明らかになった。精巣疾患の環境誘発性エピジェネティック世代間継承は、男性不妊症の分子的病因の一要素であると思われる。

[Guerrero-Bosagna C,Savenkova M,Haque MM,et al.2013.PLoS One.8(3):e59922]

妊娠中の女性農業従事者の健康：医療従事者の視点　

妊娠中の農場労働者とその胎児は、職場の環境的・職業的要因によって健康上の悪影響が生じるリスクが高まっている。農家で働く医療従事者は、十分な情報を得た上でケアを提供することで、労働者の健康にプラスの影響を与えることができる。しかし、農村部の医療提供者へのインタビューでは、農作業や妊娠中の職業的・環境的健康リスクに関する知識が限られていることが明らかになった。専門職協会、政府組織、学術機関、診療現場は、特に女性とその子供に関連する環境および職業上の健康教育が、学術および診療環境に組み込まれるようにするための努力を新たにする必要がある。

[Kelley MA,Flocks JD,Economos J,McCauley LA.2013.Workplace Health Saf.61(7):308-13]

異なる濃度のホウ酸曝露が精巣DNAおよび雄ラットの生殖能に及ぼす影響

本研究の目的は、3段階のホウ酸（BA）曝露が雄ラットの生殖能力、受胎能力および子孫の結果に及ぼす影響を、精巣DNAレベルおよび品質に重点を置いて調査することであった。成熟雄ラット（12週齢）にBAを60日間経口投与した。その結果、BAを125 mg/kg bwtで投与した場合、受胎可能性、精子の特性および受胎した雌の出生前発育に悪影響はなかった。しかし、250 mg投与では、血清一酸化窒素、テストステロン、エストラジオールレベルおよび精巣のホウ素とカルシウムレベルが有意に上昇し、血清アルギナーゼ活性、精子の質および精巣DNA量が有意に低下し、DNA断片化は軽度であった。BA 250 mg投与による雄ラットの生殖能力への影響は、着床前損失の増加とそれに伴う生児数/産子数の減少に反映された。250 mg投与で認められた生化学的測定値の有意な変化に加え、500 mg投与では精巣の萎縮、精子形成の深刻な損傷、精子形成不全、MgおよびZnの精巣レベルの有意な減少を引き起こした。500 mg/kg bwtを投与した雄ラットは、いずれも未投与の雌ラットを妊娠させることができず、決定的な生殖能力喪失の発生が示唆された。以上より、BAは DNA損傷の誘発よりも、DNA合成速度の低下を通じて、増殖性の高い細胞である生殖細胞を標的として、用量依存的に生殖能力を低下させることが示唆された。

[また、BAは DNA損傷の誘導ではなく、DNA合成速度の低下を通じて、高増殖細胞である生殖細胞を標的として、用量依存的に生殖能力を低下させた。

現在使用されている混合農薬の内分泌活性に関する試験管内試験-生体内試験相関性　

2種類の農薬混合物を用いて内分泌活性の可能性を検討した。混合物3はビテルタノール，プロピコナゾール，シペルメトリンからなり、混合物5は混合物3の3種の農薬に加え、マラチオンとテルブチルアジンを含むものであった。5種類の農薬と2種類の混合物について、H295R細胞を用いて試験管内試験でのステロイド生成に及ぼす影響を調べた。農薬単独と混合物の両方がステロイド生成に影響を与え、混合物ではプロゲステロンの増加とテストステロンの減少を引き起こした。混合物5では、エストラジオールの増加も見られ、アロマターゼ活性の増加が示唆された。2つの混合物を妊娠7日目から21日目まで投与した妊娠ラットで調査し、その後、ダムと胎児を検査した。混合物5に暴露されたダムでは、エストラジオールの減少および胎盤テストステロンの減少が見られた。また、雌の副腎におけるアロマターゼmRNAレベルの有意な増加がMix5で認められた。しかし、2つの混合物のいずれも、血漿や精巣の胎児ホルモンレベル、あるいは生殖器距離には影響を与えなかった。全体として、アロマターゼ誘導の可能性が試験管内試験および生体内試験の両方でMix 5に認められたが、Mix 3には認められず、この影響はMix 5のテルブチルアジンに起因すると思われる。しかし、試験管内試験でのホルモン反応は vivoでは部分的にしか反映されなかった。これはおそらく、羊水中の農薬レベルが混合物中に存在する化合物の数によって悪影響を受けることが判明したため、トキシコキネティックの問題によるものであろう。しかし、H295R法は、ステロイド生成の阻害を示唆するものであり、生体内試験での影響について仮説を立てることができる。

[Taxvig C,Hadrup N,Boberg J,et al.Toxicol Appl Pharmacol.272(3):757-66]がある。

内分泌かく乱物質混合物のラット生殖器系への発達暴露後の晩期影響について

本研究は、内分泌かく乱物質の混合物をラットの周産期に曝露した場合の晩期障害について検討したものである。14匹の時間交配したWistarラットの4つのグループに、フタル酸エステル、農薬、紫外線フィルター、ビスフェノールA、パラベン、薬剤のパラセタモールを含む13種類の抗アンドロゲン性およびエストロゲン性の化学物質を妊娠7日から子犬22日まで経口的に曝露し、生後9カ月と12カ月の思春期開始と発情周期を評価した。生後9カ月と12カ月の思春期の開始と発情周期を評価したところ、2つの暴露群では対照群に比べ、12カ月の時点で規則的な発情周期を示した雌が有意に少なかった。生後19カ月の雄の子では、精巣上体精子数が対照群より少なく、前立腺腹部では、対照群に比べ曝露群で過形成に関連する所見が多く認められ、特に抗アンドロゲン剤を投与した群では顕著であった。高用量群の雌雄で、生後19カ月における下垂体腺腫の発生率が高いことがわかった。ヒトに関連する内分泌かく乱物質の最高用量へのラットの発達暴露は、雌の生殖機能の早期老化、精子数の減少、前立腺異型過形成の高いスコア、下垂体腫瘍の高い発生率として現れる悪影響を後期的に誘発した。これらの遅発性影響は、老化したヒトのホルモン関連障害における内分泌かく乱物質の役割について、さらなる研究の必要性を強調している。

[イスリングLK、ボバーグJ、ヤコブセンPR、ら、2013年。Reproduction. doi: 10.1530/REP-13-0448].

男性の思春期発達：内分泌かく乱化合物は規範を変えるか？

内分泌かく乱物質（Endocrine-disrupting compounds,EDC）とは、内因性の内分泌作用を阻害する合成または天然の化合物である。ヒトでは、思春期の時期や進行の変化との関連を報告する疫学研究が増えてきている。このレビューでは、ポリ塩化ビフェニルと性成熟の早期評価との関連を報告し、鉛、ダイオキシン、エンドスルファンが男児の思春期の開始と進行を遅らせるという微妙な影響を確認した男性を対象とした少数の研究に焦点を当てている。また、最近の研究では、EDCへの曝露は、性成熟度の評価に顕著な影響を与えることなく、思春期のテストステロン産生に影響を与える可能性があることが示された。ヒトにおけるEDCの影響を理解するための限界は、幼少期の曝露から成人の結果までの長いタイムラグに起因する交絡の可能性である。また、長期間にわたる複数の環境暴露の複雑な相互作用も、ヒトでの研究の解釈を複雑にしている。これらの研究により、EDCへの暴露が重要な経路を変化させ、出生後の生殖に関する健康に影響を及ぼす、発達中の脆弱性の重要な時期が特定された。同時期の暴露はまた、視床下部-下垂体-性腺軸を混乱させる可能性がある。この論文では、男性の正常な思春期過程についてレビューし、EDCへの早期の曝露により思春期の開始とテンポに異常が生じる可能性を示唆するヒトのデータを要約している。

[Zawatski W,Lee MM. 2013. J Endocrinol. 218(2):R1-12].

ブルターニュ（フランス）の妊婦の複雑な農薬曝露を説明するためのメタボロミクスツール　

この研究は、次のような疑問に答えることを目的としている。複数の農薬への曝露がメタボロームに及ぼす影響とは？観察された代謝の変化には、どのようなメカニズムが関与している可能性があるか？PELAGIEコホート（フランス、ブルターニュ地方）に基づき、妊娠初期に尿サンプルを提供した83名の妊婦を、居住する町の農耕地面積に応じて3群に分類した。パレート標準化による直交信号補正を行った後、PLS-DAモデルで曝露の3群を正しく分離した（R2=90.7%,Q2=0.53）。母親の年齢、分娩数、肥満度、喫煙習慣を調整した後、最も統計的に有意な変化は、グリシン、スレオニン、乳酸、グリセロホスホコリン（増加傾向）、クエン酸（減少傾向）で観察された。本研究は、複雑な農薬混合物への曝露が代謝指紋の変化を引き起こすことを示唆している。また、同定された識別代謝物から、混合農薬は酸化ストレスを増加させ、エネルギー代謝を阻害する可能性があることが推測された。

[Bonvallot N,Tremblay-Franco M,Chevrier C. et al.2013.を参照。PLoS One.8(5):e64433]

有機リン系およびカーバメイト系農薬への職業的曝露は、ベネズエラの農場労働者の精子クロマチンの完全性および生殖ホルモンレベルに影響を及ぼす　

いくつかの報告では、慢性的な農薬への曝露が、ヒトの精液の質や男性の生殖能力に影響を及ぼす可能性が示唆されている。本研究の目的は、ベネズエラの農場労働者の有機リン酸（OP）およびカルバミン酸（CB）農薬への職業的曝露と精液の質、ならびに生殖ホルモンおよび甲状腺ホルモンのレベルとの関連を評価することであった。健康な男性35名（非暴露群）と男性農業従事者64名（暴露群）を募集し、生殖能力の状態を臨床的に評価した。新鮮な精液サンプルは精子の質を評価し、フローサイトメトリーによりDNA断片化指数（DFI）を分析した。農薬曝露は、赤血球アセチルコリンエステラーゼ（AChE）および血漿ブチルコリンエステラーゼ（BuChE）をテストメイト社のChEフィールドキットで測定することにより評価した。血清中の総テストステロン（Tt）、卵胞刺激ホルモン（FSH）、黄体形成ホルモン（LH）、プロラクチン（PRL）、甲状腺刺激ホルモン（TSH）、遊離サイロキシン（FT4）は酵素免疫測定キットを用いて分析された。AChEおよびBuChE阻害に基づき、農薬への曝露の証拠が87.5%の農家で見つかった。精子DFIに有意な増加が観察され、いくつかの精液パラメータに有意な減少が観察された。DFIは、これらの労働者のBuChE、精子濃度、形態、活力と負の相関があった。Tt、PRL、FT4、TSHのレベルは正常と思われたが、曝露された労働者では LHとFSHのレベルが上昇する傾向がみられた。この結果は、OP/CB農薬の慢性的な職業曝露が男性の生殖機能に影響を与え、精子クロマチンの損傷、精液の質の低下、生殖ホルモンの変化を引き起こし、生殖に関する健康上の不利益をもたらす可能性があることを確認するものであった。

[Miranda-Contreras L,Gómez-Pérez R,Rojas G,et al.2013.J Occup Health.55(3):195-203]

ブラジル、リオデジャネイロの妊産婦と不妊症の女性の有機塩素化合物濃度

この研究の目的は、不妊治療を希望する女性と自然妊娠した女性の有機塩素化合物を定量することであった。調査した農薬のうち、pp’DDEは不妊症女性の100%から検出され、その平均値は妊娠女性よりも高かったが、不妊症の病因との相関は認められなかった。ポリ塩化ビフェニル（PCB）の濃度は低く、PCB138,153,180は不妊症女性で100%が陽性であったが、妊婦では138と153のコンジェナーで85.7%であった。PCB180のみが71.4%の頻度で有意であった。女性不妊症の危険因子は、年齢、未処理水の摂取、缶詰食品の摂取であった。本調査では、文献に記載されている最も一般的な有機塩素化合物への曝露が確認され、pp’DDEが女性の不妊に悪影響を及ぼす可能性が示唆された。

[バストスAM、デソウザMdo C、デアルメイダフィルホGL、ら2013。Arq Bras Endocrinol Metabol.57(5):346-53]を参照。

有機塩素系農薬と子宮内膜症のリスク。母集団ベースのケースコントロール研究からの知見　

子宮内膜症は、エストロゲン依存性の疾患と考えられている。有機塩素系農薬（OCPs）のようなホルモン特性を示す残留性環境化学物質は、子宮内膜症リスクに影響を与える可能性がある。著者らは、OCPsへの環境暴露と子宮内膜症リスクとの関連について調査した。彼らは、ワシントン州西部の大規模医療システムの18歳から49歳の女性登録者を対象に実施した子宮内膜症の集団ベース症例対照研究であるWomen’s Risk of Endometriosis（WREN）研究のデータを用いて、今回の解析を行った。1996年から2001年の間に初めて診断された子宮内膜症患者の血清中のOCP濃度が測定され、人口ベースの対照群からも測定された。データは、β-ヘキサクロロシクロヘキサン（HCH）およびマイレックスの血清濃度と関連した子宮内膜症リスクの増加を示唆した。血清中のβ-HCH濃度と子宮内膜症との関連は、症例を卵巣内膜症に限定した解析でより強くなった。

[Upson K,De Roos AJ,Thompson ML,et al.2013。Environ Health Perspect.11-12;121(11-12):1319-1324]

父親がフェンバレレートに暴露されると、子孫の生殖機能に影響を及ぼすことが知られている　

本研究の目的は、曝露された雄マウスからその子孫に雄の生殖系への悪影響が受け継がれるかどうかを明らかにすることであった。成体雄マウスにFen（10 mg/kg）を毎日30日間投与し、無処理の雌マウスと交配して子孫を残した。フェンバレレートは、父親マウスの精子ゲノムDNAのアンジオテンシンI変換酵素（Ace）、フォークヘッドボックスO3（Foxo3a）、ハンチンチン関連タンパク質1（Hap1）、核受容体サブファミリー3（Nr3c2）、前骨髄性白血病（Pml）およびプロスタグランジンF2受容体陰性調節因子（Ptgfrn）のメチル化の状態を有意に変化させた。さらに、Fenは、成体オス（F0）およびその子孫オス（F1）において、精子異常、血清テストステロンおよびエストラジオール17βレベルを有意に増加させることが明らかとなった。さらに、父方のFen投与は、雌の子孫（F1）において、発情周期の長さ、発情期の血清エストラジオール-17ß濃度および発情期のプロゲステロン濃度を有意に増加させた。これらの知見は、父親がFenに曝露された場合、その生殖機能への悪影響が処置された雄（F0）だけでなく、その子孫にも見られることを示唆するものである。

[このことは、フェンへの曝露が生殖機能に悪影響を及ぼすことを示唆している。

ダイアジノンの出生前および出生後の毒性は、精巣マーカー酵素活性の上昇によって証明される精子形成細胞系の破壊をラットの子孫に誘発する　

本研究の目的は、子宮内および授乳期において曝露されたラットの子に対して、ダイアジノンが生殖に及ぼす悪影響の可能性を検討することである。ダムは、交配前、交配中、妊娠中および授乳中に、それぞれ別グループで毎日経口投与された。ダムの生殖成績データを調査した。思春期および成熟期の雄の体重，精巣重量，精巣マーカー酵素活性（アルカリホスファターゼ，酸性ホスファターゼ，乳酸脱水素酵素，グルコース6リン酸脱水素酵素），精巣および精巣上体組織の定性・定量，3-β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素の免疫組織化学的検査を行い、その結果，30 mg/kg投与で、精巣マーカー酵素活性の低下が認められた。30 mg/kgの投与は、思春期および成熟期において顕著な悪影響を子供たちにもたらした。思春期には、精巣重量の減少，退行性変化，3-β-HSDの減少がみられた。成人期には、精巣重量および3-β-HSDが減少し、精巣マーカー酵素のレベルが上昇した。ほとんどの悪影響は不可逆的であり、子孫の思春期と成人期の両方で明らかになったが、いくつかのパラメータは正常な成長パターンに戻った。したがって、ダイアジノンは、出生前および出生後に暴露された場合、精巣に重大な損傷を引き起こし、男性の子孫に生殖毒性物質であることが判明した。

[Jayachandra S,D’Souza UJ. 2013. J Environ Pathol Toxicol Oncol.32(1):73-90].

農薬DDTへの出生前曝露と50歳以前の女性で診断された高血圧：出生コホート縦断研究　

農薬DDT（ジクロロジフェニルトリクロロエタン）の濃度上昇は、成人における研究において、血圧および高血圧と正の相関があることが示されている。疫学的および毒性学的証拠の蓄積により、成人期の高血圧は、それ以前の生活やおそらく出生前の環境にも影響される可能性があることが示唆されている。本研究では、農薬DDTへの出生前の曝露が成人高血圧のリスクを増加させるかどうかを評価した。著者らは、サンフランシスコ湾岸地域で1959年から1967年の間に妊娠した、前向き小児健康・発達研究出生コホートに参加した女性のサブセットの出生前血清サンプル中のDDT（p,p´-およびo,p´-）およびその代謝物p,p´-DDE（dichlorodiphenyldichloroethylene）濃度を調査した。著者らは39-47歳の娘たちを調査した。出生前のp,p´-DDT曝露は高血圧と関連していた。p,p´-DDTと高血圧の間のこれらの関連は、独立した高血圧危険因子の調整、および感度分析にも頑健であった。これらの知見は、DDT曝露と高血圧の関連は、発育の初期に起源を持つ可能性を示唆している。

[ラ・メリルM、チリロPM、テリーMB、他、2013.Environ Health Perspect.121(5):594-9]

2種類のネオニコチノイド系殺虫剤のマウス精子機能および初期胚発生に対する生殖効果試験管内試験.

アセタミプリド(ACE)とイミダクロプリド(IMI)は、昆虫に対してより高い選択性を持って合成されたネオニコチノイド系農薬の主要メンバーである。本研究では、精子の質、卵子への精子の侵入、着床前胚発生を網羅した生殖毒性学の統合試験戦略を用いて、ACE、IMIおよびニコチンの哺乳類生殖への影響を試験管内で測定・比較検討した。また、体外受精、接合子、2細胞胚をそれぞれ化学物質添加培地で胚盤胞形成まで培養し、これらの化学物質の生殖毒性を評価し、主に影響を受ける段階をモニターした。その結果、500μMあるいは 5mMの化学物質を30分間処理しても、精子の運動性やDNAの完全性には大きな変化はなく、体外受精の受精能には影響がないことがわかった。また、化学物質存在下での培養実験では、ニコチン＞IMI＞ACEの順で、受精過程および接合体に悪影響を及ぼすことが示されたが、2細胞期胚の発生過程はコントロールと同程度であった。これらの知見は、ネオニコチノイド農薬への曝露が哺乳類の精子受精能と胚発生に及ぼす有害な影響を明らかにし、ネオニコチノイド農薬が人間の生殖に関する健康、特に専門家集団にリスクをもたらす可能性があることを懸念させるものであった。

[Gu YH,Li Y,Huang XF,et al. 2013. PLoS One.

カリフォルニア州の農業集団における臭化メチル使用への居住地近接性と出産結果　

臭化メチルはイチゴ栽培によく使用される殺菌剤であり、その毒性とドリフトの可能性から、農業用アプリケーションの近くに住む住民にとって懸念されるものである。妊娠中の臭化メチル曝露の影響については、ほとんど知られていない。本研究では、臭化メチル使用の居住地近接度と出生転帰の関係を調査した。参加者は、CHAMACOS（Center for the Health Assessment of Mothers and Children of Salinas）研究の参加者であった。カリフォルニア農薬使用報告システムのデータを用いて、著者らは地理情報システムを採用し、妊娠中の女性の住居から5km以内に散布された臭化メチルの量を推定した。重回帰モデルを用いて、3学期ごとの農薬散布の近さと出生時の体重、体長、頭囲、および妊娠期間との関連を推定した。妊娠第2期に自宅から5 km以内で臭化メチルを多く使用した場合（使用しなかった場合）、出生時体重、出生時体長、および頭囲と負の相関があった。これらの結果は、妊娠中期に臭化メチルを中程度使用した場合にも関連した。胎児の成長パラメータとの負の関連は、より大きな（5kmおよび8km）緩衝地帯とより小さな（1kmおよび3km）緩衝地帯を使用して曝露量を推定した場合に、より強くなった。

[Gemmill A,Gunier RB,Bradman A,et al.Environ Health Perspect.121(6):737-43]

ラウンドアップは、ラットの精巣およびセルトリ細胞において、カルシウムを介した細胞死を誘発することにより、男性の生殖機能を破壊する　

本結果は、ラウンドアップを低用量（36ppm、0.036g/L）で30分間急性暴露すると、酸化ストレスが誘発され、複数のストレス応答経路が活性化し、思春期前のラットの精巣においてセルトリ細胞死を引き起こすことを示している。農薬は、L型電位依存性Ca(2+)チャネル，小胞体IP3およびリアノジン受容体の開口により細胞内Ca(2+)濃度を上昇させ、細胞内のCa(2+)過剰負荷を引き起こし、酸化ストレスおよび壊死性細胞死が引き起こされた。同様に、精巣をグリホサート単独（36ppm）で30分間インキュベートした場合も、(45)Ca（2+）の取り込みが増加した。これらの事象は、抗酸化物質であるTroloxとアスコルビン酸によって阻止された。活性化プロテインキナーゼC、ホスファチジルイノシトール3キナーゼ、ERK1/2やp38MAPKなどのマイトジェン活性化プロテインキナーゼは、Ca（2+）流入と細胞死を誘発する役割を担っている。ラウンドアップは還元型グルタチオン（GSH）のレベルを低下させ、チオバルビツール酸反応種（TBARS）およびタンパク質カルボニルの量を増加させた。また、グリホサート・ラウンドアップに暴露すると、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン還元酵素、グルタチオンS-トランスフェラーゼ、γ-グルタミルトランスフェラーゼ、カタラーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、グルコース6-リン酸脱水素酵素の活動が刺激されて、GSH濃度の低下が支持された。グリホサートは、男性の生殖器系に影響を与える内分泌撹乱物質として知られているが、その毒性の分子的基盤はまだ明らかにされていない。私たちは、ラウンドアップの毒性が、Ca(2+)過剰負荷、細胞シグナル伝達のミスレギュレーション、小胞体のストレス応答、抗酸化防御の枯渇に関与し、精子形成におけるセルトリ細胞の破壊に寄与し、男性の生殖能力に影響を与える可能性があることを提案する。

[デ・リズ・オリベイラ・カヴァリVL、カターニD、ハインツ・リーグCE、ら2013年。フリーラディックバイオルメッド。65:335-46]

BALB/cマウスの組織形態、ホルモン変化および生殖機能に及ぼすピリダベン農薬の影響　

本研究は、ピリダベンがBALB/cマウスの組織形態学、ホルモン変化および生殖機能にどのような影響を及ぼすかを明らかにすることを目的としたものである。BALB/cマウスの成体で一見健康な雄80匹に53 mg/kg.BWおよび212 mg/kg.BWの用量で毒素を投与した。BW、212 mg/kg.FSH、LHおよびテストステロンのレベルは、用量および時間依存的に有意に減少した。ROSとNOSのレベルは、すべての試験群で有意に増加した。体重増加率は有意に減少したが、体重は用量および時間に依存して有意に増加した。組織形態学的および立体構造学的所見として、体節直径、体節上皮の厚さ、ライディッヒ細胞分布、TDI、SI、RIは、用量および時間に依存し、試験群ではすべて有意に減少していた。本研究では、ピリダベンは BALB/cマウスにおいて、精巣の組織形態学的および立体学的変化、ならびにホルモンおよび生殖機能の変化を引き起こすと結論づけた。

[Ebadi Manas G,Hasanzadeh S,Parivar K. 2013.Iran J Basic Med Sci.16(10):1055-64.].

内分泌かく乱作用のある農薬の混合物を低用量で暴露したラットの子供の性的発達に及ぼす悪影響　

本研究では、環境ホルモン作用を有する5種類の農薬（エポキシコナゾール，マンコゼブ，プロクロラズ，テブコナゾール，プロシミドン）の低用量混合物が、ラットの発達毒性に悪影響を与えるかどうかを検討した。ラットの母動物では、妊娠期間の有意な延長が認められ、雄の子では乳頭保持の増加，生殖器奇形の発生率および重症度の増加が観察された。妊娠期間，乳頭保持率および生殖器奇形に対する深刻な混合物影響は、個々の農薬を単独で投与した場合には影響がない、あるいは小さい用量レベルでみられた。一般に、用量相加法に基づく混合影響予測は、観察された影響とよく一致した。この結果は、農薬の混合暴露がヒトの発生・生殖に深刻な影響を及ぼす可能性があるため、混合効果および累積摂取量を考慮したリスク評価手順の修正が必要であることを示している。

[Hass U,Boberg J,Christiansen S,Jacobsen PR,et al.Reprod Toxicol.34(2):261-74]。

雄雌成体ラットにおけるホルモンバランス破壊に基づく内分泌かく乱化学物質の特性評価　

生殖機能は、エストロゲンとアンドロゲンの絶妙なバランスによって制御されている。本研究では、アトラジン、ビンクロゾリン、メトキシクロルおよびビスフェノールAによるホルモンバランスの乱れにつながる生殖腺経路の特徴を明らかにするために、雄および雌の若齢成体動物でその影響を調査した。具体的には、生殖器官の変化、血清および生殖腺における性ホルモンバランス、組織内投与量、mRNA発現を評価した。その結果、エストロゲン/アンドロゲン比が同程度の動物であっても、化学物質処理の違いにより、アロマターゼ制御プロファイルが異なることが観察された。例えば、アトラジン処理雌のエストロゲン対アンドロゲン比の増加は、アロマターゼのアップレギュレーションと一部関連している可能性があり、メトキシクロルおよびビスフェノールA処理雌では、共役/脱共役過程などの周辺メカニズムがエストロゲンレベルをより上昇させている可能性がある。ビンクロゾリン投与群では、エストロゲン/アンドロゲン比の低下が報告されているが、これは末梢性（副腎）ステロイド生成の亢進によるものかもしれない。このように、優れたリスク評価には多くのエンドポイントを測定することが必要である。

[Quignot N,Arnaud M,Robidel F,Lecomte A,et al.2012.Reprod Toxicol.33(3):339-52.]

ダイオキシン（TCDD）は成人発症疾患と精子エピミューテーションのエピジェネティックなトランスジェネレーションを誘発する　

本研究では、ダイオキシン（2,3,7,8-tetrachlorodibenzo[p]dioxin,TCDD）が、精子における疾患およびDNAメチル化エピミューテーションのエピジェネティックなトランスジェネレーションを促進する能力を検討した。F0世代のメスを胎児8日から14日の間にダイオキシンに曝露し、F1世代とF3世代のラットで成人病の発症を評価した。F1世代とF3世代で全疾患と多発性疾患の発生率が増加した。前立腺疾患、卵巣始原卵胞減少症、多嚢胞性卵巣疾患はF1世代のダイオキシン系統で増加した。F3世代のダイオキシン系統の動物では、雄の腎臓病、雌の思春期異常、卵巣始原卵胞減少、多嚢胞性卵巣病が増加した。F3世代精子のエピゲノム解析により、遺伝子プロモーターに50の異なるDNAメチル化領域（DMR）が同定された。これらのDMRは、世代を超えた疾患と祖先の環境暴露に関するエピジェネティックバイオマーカーの可能性を示している。妊娠中の女性がダイオキシンに暴露されると、成人病や精子エピミューテーションのエピジェネティックな世代間遺伝が促進されることが観察された。

[Manikkam M、Tracey R、Guerrero-Bosagna C、Skinner MK。2012.PLoS One.7(9):e46249]を参照。

ダイアジノンを介したcis-permethrin代謝阻害の証拠とその雄成虫マウスにおける生殖毒性への影響（英文）．

有機リン系殺虫剤とピレスロイド系殺虫剤の組み合わせ効果による潜在的な毒性は完全には明らかにされていない。私たちは、ダイアジノンとシス-ペルメトリンに共曝露したマウスの雄性生殖毒性を評価した。9週齢の雄マウスをダイアジノンまたはシス-ペルメトリン単独もしくは併用、またはビヒクル（コーン油）に6週間暴露した。ダイアジノンおよびダイアジノン-ペルメトリン混合物は、血漿および肝臓のカルボキシルエステラーゼ活性を阻害した。混合物投与群では、血漿および精巣中のcis-permethrin濃度の上昇に伴い、cis-permethrin代謝物の3-phenoxybenzoic acidの尿中排泄量が減少したが、ジアジノン代謝物のdiethylphosphateおよびdiethylthiophosphateはそれぞれの薬剤単独暴露群に比べ排泄量が変化せず、cis-permethrinに対する代謝能がカルボキシレステラーゼ抑制により減少したと推定された。このことから、カルボキシルエステラーゼの阻害により、cis-ペルメトリンに対する代謝能が低下することが示唆された。共同暴露により、cis-ペルメトリン単独暴露よりも明らかにテストステロンの生合成が低下し、精細管における変性生殖細胞の増加や精子の形態異常が対照群に認められたが、期待した毒性増強は認められなかった。

[この結果、シスパーメトリンの毒性が増強されることはなかった。

グリホサートは、ゴナドトロピンの発現を阻害することにより、雄の子孫の生殖機能の発達を損なう　

グリホサートは、アロマターゼ活性を変化させ、血清テストステロン濃度を低下させることが示されている。本研究の目的は、妊娠中の母親のグリホサート曝露が雄性子孫の生殖発生に及ぼす影響を調査することである。生後60日の雄ラット子孫を対象に、性行動とパートナー嗜好、血清テストステロン濃度、エストラジオール、FSHおよびLH、LHおよびFSHのmRNAおよびタンパク質含有量、精子産生および精細上皮の形態、精巣、副睾丸および精嚢の重量を評価した。また、治療効果を評価するために、動物の成長、体重、思春期年齢も記録した。最も重要な発見は、性的パートナー嗜好スコアと初回マウントまでの潜伏時間の増加、テストステロンとエストラジオールの血清濃度、下垂体のmRNA発現とタンパク質含有量、LHの血清濃度、精子生産と貯蔵量、精細管の生殖上皮の高さであった。また、これらの動物では思春期が早く訪れるが、体の成長には影響がないことが確認された。これらの結果は、グリホサートへの母体暴露が男性化プロセスを撹乱し、生殖パラメータの行動変化と組織学的および内分泌学的問題を促進することを示唆する。アンドロゲンの過剰分泌に関連したこれらの変化は、生殖腺活性と精子生産を増加させた。

[ロマノMA、ロマノRM、サントスLD、ら2012。アーチToxicol。

農薬と昆虫忌避剤の混合物（ペルメトリンとDEET）は、病気と精子のエピジェネティックなトランスジェネレーションを誘導する　

本研究は、「農薬混合物」（農薬ペルメトリンと昆虫忌避剤N,N-ジエチル-メタ-トルアミド、DEET）が、精子における疾患および関連するDNAメチル化エピミューテーションのエピジェネティックなトランスジェネレーションを促進するかどうかを調べるために企画されたものである。F0世代の雌ラットを妊娠させ、胎児の生殖腺性決定時に曝露し、F1世代とF3世代で疾病の発生率を評価した。農薬系統のF1世代とF3世代の動物では、全疾患の発生率に有意な増加が見られた。F3世代動物では、思春期異常、精巣疾患、卵巣疾患（原始卵胞喪失、多嚢胞性卵巣疾患）が増加した。農薬系統のF3世代精子エピゲノムの解析により、エピミューテーションと呼ばれる363個のDNAメチル化領域（DMR）の差異が確認された。農薬混合物（ペルメトリンとDEET）は、成人病のエピジェネティックなトランスジェネレーションを促進し、祖先の環境曝露に対する精子エピジェネティックバイオマーカーの可能性を示す観察結果であった。

[Manikkam M、Tracey R、Guerrero-Bosagna C、Skinner MK。2012.Reprod Toxicol.34(4):708-19]

生殖器疾患に対する環境化合物のトランスジェネティックな作用と先祖代々の曝露のエピジェネティックバイオマーカーの同定　

胎児期の環境因子は生殖細胞（精子）に永続的なエピジェネティック変化を引き起こし、その後曝露がなくても成人病のエピジェネティックなトランスジェネレーションを伝達する可能性がある。農薬混合物（ペルメトリンと防虫剤DEET）、プラスチック混合物（ビスフェノールAとフタル酸エステル）、ダイオキシン（TCDD）、炭化水素混合物（ジェット燃料、JP8）を用いて、様々な環境化合物と関連混合物のエピジェネティックトランスジェネリック作用について調べた。F1、F2、F3世代の思春期発症と生殖腺機能への影響を評価した。プラスチック、ダイオキシン、ジェット燃料は、世代を超えて女性の思春期早発症を促進することがわかった（F3世代）。精子形成細胞のアポトーシスは世代を超えて影響を受けていた。卵巣始原卵胞プールサイズは、すべての処理で世代を超えて有意に減少した。F3世代の精子プロモーターエピゲノムのDNAメチル化の差異を検討した。すべての被曝系統の雄の精子において、差次的DNAメチル化領域（DMR）が同定され、特定の被曝系統内では一貫しているが、被曝系統間では異なることが判明した。成人病発症に関連する祖先の環境曝露を評価できる可能性のある曝露特異的エピジェネティックバイオマーカーが同定された。

[Manikkam M,Guerrero-Bosagna C,et al. 2012.PLoS One. 7(2):e31901.]

メトキシクロルによるラットの二世代生殖毒性試験

米国環境保護庁、日本の農林水産省、経済協力開発機構が推奨するエストロゲン内分泌かく乱作用に基づく被験物質の生殖毒性予測ガイドラインの感度と能力を検証するために、参照エストロゲン農薬であるメトキシクロルを用いた2世代にわたる生殖毒性試験をラットで実施した。SDラットの雌雄ともに、0,10,500および1500 ppmの濃度のメトキシクロルを食餌に連続2世代にわたって曝露した。本研究により、メトキシクロルのエストロゲン活性および生殖毒性，さらに全身毒性を検出することに成功した。500および1500 ppmの群では、動物の体重，体重増加および摂餌量が雌雄ともに有意に抑制された。これらの群の雌で観察された典型的な生殖毒性は、発情周期の延長，受胎率の低下，着床部および新生児数の減少，卵巣重量の減少および/または嚢胞性卵巣の発生率の増加を含んでいたが、これらに限定されない。これらの群では離乳期の子宮重量が有意に増加したことから、被験物質のエストロゲン能を予測するためのこのパラメータの感度は、子宮栄養アッセイと同程度であることが示唆された。メトキシクロルの生殖毒性は、雌よりも雄で弱いようであった。500 ppmおよび1500 ppm群の雄では、メトキシクロルにより陰核離開が遅延し、精子数および生殖器重量が有意に減少したが、同群の雌を妊娠させることができなかった雄の多くは、未処理の雌と再交配すると正常な受胎能力を示した。10 ppmの群では、全身毒性および生殖毒性は認められなかった。

[青山裕企・北條裕企・高橋健司・他：2012.を用いた。52(1):28-41]

ロシア男児におけるダイオキシン暴露と思春期開始年齢

動物実験では、ダイオキシン、フラン、ポリ塩化ビフェニル（PCB）曝露と雄性生殖腺の成熟度変化との関連性が示されている。これらの関連性がヒト集団に適用されるかどうかは不明である。私たちは、ダイオキシン汚染地域の男児を対象に、ダイオキシン、フラン、PCB、および対応する毒性等量（TEQ）濃度と思春期開始との関連性を調査した。2003年から2005年にかけて、ロシアのChapaevskで行われた縦断的研究に、8-9歳の男児499人が登録された。思春期発症[生殖器のステージ2以上（G2+）または精巣容積（TV）＞3 mL]は、8歳から12歳の間に毎年評価された。登録時の血清濃度は、米国ジョージア州アトランタの疾病対策予防センターで解析した。Cox比例ハザードモデルを用いて、潜在的交絡因子を調整した曝露の関数として思春期開始年齢を評価した。登録時に思春期が始まっていた男児を除外して感度分析を行った。血清中TEQ濃度の中央値（範囲）は21（4-175）pg/g lipidであり、ヨーロッパの小児の値の約3倍であった。登録時の男児は一般に健康で正常体重（平均肥満度15.9 kg/m2）であり、G2+基準で30%、TV基準で14%が思春期を迎えていた。ダイオキシン類TEQが高いほどTV基準で遅い思春期開始と関連した（ハザード比=0.68，95%信頼区間，0.49-0.95，最高四分位群vs. 最低四分位群）．2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ダイオキシンおよびダイオキシン濃度についても同様の関連が見られたが、G2+では見られなかった。結果は感度分析に頑健であった。この結果は、思春期前後の血清ダイオキシンTEQおよび濃度の高さが、精巣成熟の遅れに反映される男性の思春期開始の遅れと関連することを支持するものであった。

[Korrick,S.A.,Lee,M.,Williams,P.,et al.2011。Environ Health Perspect.119(9):1339-1344.]

フランドル地方の青年における汚染物質への内部被曝と性的成熟の関係

青少年（14-15歳）の性的成熟を、汚染物質への内部被曝との関連で調査した。調査地域に居住する青少年の中から無作為に抽出された1679名の被験者の血清中の汚染物質と性ホルモンの濃度を測定した。性的発達に関するデータは、医学部受験のファイルから入手した。自己評価アンケートは、健康状態、薬の使用、ライフスタイルの要因に関する情報を提供するものであった。男児では、血清中のヘキサクロロベンゼン（HCB）、p，p’-DDE、ポリ塩化ビフェニル（マーカーPCB138,153,180の合計）濃度は思春期（陰毛と性器の発達）と有意かつ正の相関があった。血清HCBおよび血中鉛の高値は、それぞれ女性化乳房の低リスクおよび高リスクと関連していた。女児では、血中鉛と陰毛の発育との間に有意かつ負の相関が検出された。PCBへの曝露量が多いほど、初潮の時期の遅れに有意な相関が見られた。今回の知見を説明するためには、毒性の作用機序と感受性の高い曝露窓のさらなる理解が必要である。

[このような背景のもとで、私たちは、「環境問題への取り組み」、「環境問題の解決」、「環境問題の解決に資する人材の育成」、「環境問題の解決に資する人材の育成」、「環境問題の解決に資する人材の育成」を柱とする「環境問題研究会」を設立した。224-233.]

ジクロルボス、ジメトエートおよびマラチオン混合物の雄マウスにおける生殖毒性に対する相乗効果

ジクロルボス、ジメトエートおよびマラチオンの混合物の雄マウスに対する生殖毒性を評価し、さらにその可能な機構を探索する。35日間連続経口投与し、36日目にマウスを屠殺した。テストステロン（T）、卵胞刺激ホルモン（FSH）、黄体形成ホルモン（LH）、エストラジオール（E(2)）などの性ホルモンの濃度を測定した。精巣および精巣上体の病理学的変化は、形態学、病理学および電子顕微鏡により観察した。14日間の暴露後、マウスの体重は混合高用量群（対照群より）で減少した。28日間暴露後、mix-medium投与群では、マウスの体重も減少した。精子数および精子運動率は、毒性濃度の上昇に伴い有意に減少した。対照群に比べ、mix-mediumおよびmix-high投与群では精子数および精子運動率が減少し、mix-mediumおよびmix-high投与群では精子異常率が高値を示した。血清中のFSH，E(2)は、対照群に比べ、mix-medium群およびmix-high群で増加し、LHおよびTは減少した。精巣および精巣上体の形態学的および超微細構造学的結果は、混合高用量群では成熟精子数が減少し、精子の頭部および尾部がカコプレンティックであることが観察された。このように、ジクロルボス，ジメトエート，マラチオンの混合殺虫剤は、精巣と精巣上体の構造と機能に対して相乗的な生殖毒性を有し、その結果，世代細胞の細胞分裂のプロセスに異常をもたらし、同時に視床下部-下垂体-性腺軸にも影響を与え、その結果，寄生虫の減少をもたらすことがわかった。

[ゆうY、ヤンAM、張JHら、2011年。中国予防医学ジャーナル。45(9):810-4]

アトラジンの胎内曝露が雌ラットの思春期および出生後の生殖指標に及ぼす影響について

アトラジン（ATR）は、生殖に悪影響を及ぼす除草剤である。本研究では、Sprague-Dawleyラットの妊娠14～21日目に、ビヒクルまたはATR（1，5，20および100mg/kg-d）を1日1回または1日2回に分けて投与し、雌の子孫の生殖指標に影響を及ぼすかどうかを検討した。100mg/kg-d群では、出生時の体重が減少し、出生後間もなく死亡率が上昇したが、PND 21までには有意な影響は認められなかった。膣の開口はこの群で遅れており、思春期が遅れていることが示唆された。乳腺の発達については PND 45で、発情周期については PND 272まで有意な差は認められなかった。投与レジメン間の差はなかった。ATRに胎内曝露された雌では、低用量ではほとんど影響が見られなかったが、高用量では子孫の体重が減少し、膣の開口も遅延した。それにもかかわらず、高用量に匹敵する環境暴露に遭遇することはないと思われる。

[Davis LK,Murr AS,Best DS,Fraites MJ,et al.2011.Reprod Toxicol.32(1):43-51]

これまで内分泌活性が不明だった広く使用されている農薬が、体外で抗アンドロゲン作用を示すことが明らかになった

研究者らは、ヒトの細胞を用いて、遺伝子をオン・オフする細胞内のホルモン受容体を活性化するか抑制するかを調べる体外試験法を用いて農薬をスクリーニングした。科学者たち研究者たちがテストした37種類の農薬のうち30種類が男性ホルモンを変化させ、そのうち16種類はこれまでホルモン活性が知られていなかったものだった。他の14種類については、以前から何らかの証拠があった。最も強力にアンドロゲンを阻害したのは、有機リン酸系殺虫剤であるフェニトロチオンであった。その他、ホルモン活性を持つものとして、殺菌剤であるフルジオキソニル、フェンヘキサミド、ジメトモルフ、イマザリルがある。抗アンドロゲン作用の推定値、現在の使用状況、推定曝露量、過去のデータ不足から、著者らはジメトモルフ、フルジオキソニル、フェンヘキサミド、イマザリル、オルトフェニルフェノール、ピリミホスメチルの生体内抗アンドロゲン作用を試験することを強く勧めている。

[Orton F,Rosivatz E,Scholze M,Kortenkamp A 2011.Environ Health Perspect. doi:10.1289/ehp.1002895].

低用量アトラジン代謝物混合物への出生前曝露が雄ロングエバンスラットの思春期時期および前立腺の発達に及ぼす影響

本研究では、除草剤アトラジンとその環境中代謝物であるジアミノクロトリアジン，ヒドロキシトラジン，デエチルトラジンおよびデイソプロピルトラジンからなるアトラジン代謝物混合物（AMM）に出生前に曝露した雄ラットの生殖機能の発達を検討した。妊娠15-19日目のロングエバンスラットに0.09，0.87，8. 73 mg AMM/kg体重（BW），ビヒクル，または 100 mg ATR/kg体重（BW）の陽性対照を経口投与し、妊娠日数を測定した。0. 87 mgおよび8. 73 mgのAMMに暴露された雄では、前庭分離が有意に遅延した。AMM曝露雄は、出生後120日目の前立腺における炎症の発生率および重症度において、処理に関連した有意な増加を示した。また、AMM曝露児では、用量依存的に精巣上体脂肪量および前立腺病巣の増加が肉眼的に確認された。これらの結果は、クロロトリアジン代謝物の混合物への短期間かつ後期の胎内曝露が、雄のLEラットに慢性前立腺炎を引き起こす可能性を示している。これらの影響の作用機序は現在のところ不明である。

[Stanko JP,et al.Reprod Toxicol.Epub ahead of print.DOI:10.1016/j.reprotox.2010.07.006]

農業健康調査における母親の農薬使用と出生時体重の関係

母親の農薬曝露と低出生体重との関連を検討した研究では、相反する結果が得られている。著者らは、アイオワ州とノースカロライナ州の農薬散布業者とその配偶者を対象とした大規模な研究であるAgricultural Health Studyの女性を対象に、母親の農薬使用と出生時体重との関連を検討した。著者らは、登録から5年以内（1993～1997）に直近の単胎児出産があった農家の女性2246人を対象に、27の個別農薬の自己申告による農薬使用と出生時体重との関連を評価した。第一期の農薬関連作業は出生時体重と関連しなかった。農薬であるカルバリルの使用歴は出生時体重の減少と関連していた。したがって、この研究は、出生時体重の調節因子としての農薬使用に関する限定的な証拠を提供するものである。全体として、著者らは、出生時体重と妊娠初期の農薬関連活動との間に関連は認められなかった。しかし、著者らは、妊娠前または妊娠中の個々の農薬曝露の時間的特異性に関するデータを有しておらず、したがって、これらの曝露窓に関する結論を導き出すことはできない。農薬製品への広範な曝露を考慮すると、特定の時間帯における妊娠中の母親の曝露とその後の出生時の転帰について、さらなる評価が必要である。

[Sathyanarayana S.,O. Basso,C.J. Karr,P.,et al.2010.J Agromedicine.15(2):127-36]

環境化学物質へのヒトの暴露に関する第4次全国報告書

米国人口の90%以上の男性の尿サンプルからクロルピリホス（TCPY）の代謝物が検出可能であることが報告された。また、米国男性の75%以上で、ナフタリンの代謝物（1N）が検出可能なレベルであった。クロルピリホスはコリンエステラーゼ阻害剤として知られており、研究者は、ライディッヒ細胞からのテストステロン分泌を誘発するホルモンである黄体形成ホルモン（LH）の放出に影響を与える可能性があると考えている。

[疾病管理予防センター. 2009. アトランタ,GA.].

毒性文献データベースにおける多世代試験から得られた化学物質の生殖毒性のプロファイリング

農薬，工業薬品，医薬品の生殖毒性，親子間毒性は、多世代生殖試験により明らかにされている。316化学物質に関する329の多世代試験の結果は、Toxicity Reference Database(ToxRefDB)内で標準化・構造化された毒性データとしてデジタル化されている。329の研究間の比較分析では、多世代研究内の世代間比較と同様に、慢性および亜慢性毒性試験との比較に基づいて、感受性の高い生殖影響を持つ化学物質が特定された。全化学物質の一般的な毒性パターンと、より焦点を絞った比較分析により、発生率が十分に高く、最終的に生殖毒性に関する化学物質の優先順位付けツールとなる予測モデリングのターゲットとなる親、子、生殖への影響19項目が特定された。これらの毒性エンドポイントには、特定の生殖能力指標、男性および女性の生殖器病理、子孫の生存率、成長および成熟、親の全身毒性などが含まれる。この生殖毒性データをToxRefDBに格納することで、継続的なレトロスペクティブ分析、試験ガイドラインの改訂、計算毒性学研究に役立てることができる。

[Martin,M,Mendez,E et al. 2009. Toxicol.Sci. 110(1): 181-190.]

統計的モデリングにより、下水処理場排水中の抗アンドロゲン物質が英国河川に生息する魚類の広範な性分化阻害の一因であることが示唆された

エストロゲン物質に加え、抗アンドロゲン活性も試験したほぼすべての下水処理場排水に多く含まれていた。さらに、モデリングの結果、野生魚の女性化作用は、抗アンドロゲンとエストロゲンの両方、または抗アンドロゲンだけへの予測曝露の関数として最もよくモデル化できることが実証された。この結果は、英国河川における野生魚の広範な女性化について、ステロイド性エストロゲンとゼノエストロゲン、および抗アンドロゲン作用を持つ他の汚染物質（まだ知られていない）の両方が関与していることを示すものであり、因果関係の強い論拠となるものである。これらの結果は、野生魚とヒトに見られる内分泌かく乱作用は、同様の内分泌かく乱化学物質の組み合わせによって引き起こされるという仮説に、さらなる信憑性を与える可能性がある。

[Jobling,S. et al.Environ Health Perspect 117:797-802. doi:10.1289/ehp.0800197].

4種類の抗アンドロゲン剤の混合物による相乗的な男性外性器発育障害

この研究では、4種類の化学物質の複合暴露が外性器の奇形に及ぼす影響は相乗的であり、観察された反応は個々の化学物質の毒性から予測されるよりも大きいことが明らかになった。また、肛門間距離（AGD）、乳頭保持、性器重量の変化など、男性の性発達障害の他の特徴についても、複合作用は用量相加的であった。4種類の化学物質を、乳首の保持について推定される観察されない有害影響レベルに相当する用量で併用した場合、雄の子供においてAGDの有意な減少が観察された。

[クリスチャンセン、S.ら2009年、Environ Health Perspect 117:1839-1846]。

クロルピリホス（有機リン系殺虫剤）のアルビノラットにおける精巣毒性

本研究は、クロルピリホスの雄の生殖器官である精巣に対する影響を評価するために実施された。Wistar系統の雄ラットに7.5,12.5および17.5 mg/kg b. wt./dayの用量でクロルピリホスを30日間経口投与し、精巣に対する影響を検討した。その結果，精巣において有意な重量の減少が認められた。また、クロルピリホス曝露雄の精巣上体および精巣精子数の著しい減少，血清テストステロン濃度の減少が認められた。精巣の病理組織学的検査では、様々な投与量において精細管に軽度から重度の退行性変化が認められた。受胎能検査では、85%が陰性であった。精巣のシアル酸含量と精巣グリコーゲン含量の有意な減少が認められたが、タンパク質とコレステロール含量は有意に上昇した。これらの毒性はすべて低用量では中程度であり、高用量では重篤となる。本研究の結果から、クロルピリホスは精巣に深刻な障害を与え、精子数を減少させ、生殖能力に影響を及ぼすと結論づけた。精子数のわずかな変化が生殖能力に悪影響を及ぼすことが知られている。したがって、このような殺虫剤の使用は、計画的なプログラムに限定する必要がある。

[Joshi,S,Mathur,R and Gulati,N. 2007.トキシコロジー・アンド・インダストリアルヘルス（Toxicology and Industrial Health.23: 439-444]

農業集団における子宮内有機塩素系農薬曝露と胎児の成長および妊娠期間との関連性　

動物における有機塩素系農薬の胎児毒性についてはかなりの証拠が存在するが、ヒトの生殖影響に関する情報は相反するものである。妊娠期間、出生時体重、クラウンヒール長が11種類の有機塩素系農薬の母体血清レベルと関連するかどうかを調査した。p,p-ジクロロジフェニルトリクロロエタン(p,p-DDT),p,p-ジクロロジフェニルジクロロエチレン(p,p-DDE),o,p-ジクロロジフェニルトリクロロエタン(o,p-DDT),hexachlorobenzene(HCB),p,p-ジクロロジフェニルジクロロエチレン(p,p-DDTE),γ-ヘキサクロロシクロベンゼン(HCB),γ-ヘキサクロロシクロヘキサン（γ-HCCH）、γ-ヘキサクロロシクロヘキサン（γ-HCCH）、ディルドリン、ヘプタクロルエポキシド、オキシクロルデン、トランスノナクロール、マイレックスである。対象は、カリフォルニア州の農業地域であるサリナスバレーに住む低所得のラテンアメリカ人385人の出生コホートである。その結果、母親の血清有機塩素濃度と出生時体重およびクラウンヒール長との間に有害な関連は認められなかった。脂質調整HCBの濃度が高くなると、妊娠期間が短くなることがわかった。他の有機塩素系農薬に関連した妊娠期間の短縮は見出せなかった。HCBに関連する妊娠期間の短縮という研究結果は、この集団の早産率が比較的低い（6.5%）ことから、臨床的な意味を持たないと思われる。

[Fenster L,Eskenazi B,Anderson M,Bradman A. 2006.Environ Health Perspect.114(4):597-602]

非永続性殺虫剤への曝露と男性生殖ホルモン　

いくつかの非永続性殺虫剤の尿中代謝物が一般集団の男性で高い割合で測定されており、これらの化合物への環境暴露が広く行われていることが示唆されている。本研究では、成人男性において、クロルピリホスおよびクロルピリホスメチルの代謝物である3，5，6-トリクロロ-2-ピリジノール（TCPY）およびカルバリルおよびナフタリンの代謝物である1-ナフトール（1N）の尿中濃度と血清生殖ホルモン値との関連性を検討した。対象は 2000年から2003年にかけてマサチューセッツ州の不妊治療クリニックに来院したカップルの男性パートナー（n=268）である。各被験者のスポット尿サンプルからTCPYと1Nを測定し、比重で希釈調整した。生殖ホルモン（卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、インヒビンB、テストステロン、性ホルモン結合グロブリン）は、同じクリニック受診時に被験者から採取した血清で測定された。重回帰モデルにより、TCPYとテストステロン濃度の間に逆相関があることが示された。TCPYの四分位範囲（IQR）増加は、テストステロン濃度の25 ng/dL（95%信頼区間=-40〜-10）の低下と関連していた。曝露量を五分位に分けた場合、その関連性は用量依存的であるように見えた。最も高いTCPYの五分位は、最も低いTCPYの五分位と比較して、83ng/dL（-128から-39）のテストステロンの低下と関連していた。また、TCPYと遊離アンドロゲン指数、1Nとテストステロンの間には逆相関があり、TCPYと黄体形成ホルモン、1Nと遊離アンドロゲン指数との間には示唆的な逆相関があることが分かった。成人男性では、TCPYと1Nは、テストステロンレベルの低下と関連していた。集団レベルでは、これらの非永続的な殺虫剤に広くさらされているため、これらの減少は、公衆衛生上重要である可能性がある。

[Meeker JD,et al. 2006. Epidemiology;17(1):61-8].

PCBおよびp,p’-DDE汚染物質がヒト精子のY:X染色体比に与える影響　ヨーロッパの3つの集団とグリーンランドのイヌイット集団における研究

最近の研究では、難分解性有機ハロゲン汚染物質（POPs）が曝露集団の子孫の性比変化に寄与している可能性が指摘されている。本研究の目的は、2,2′,4,4′,5,5′-hexachlorobiphenyl(PCB-153)とdichlorodiphenyldichloroethene(p,p′-DDE)への曝露が精子のY：X染色体分布に影響するかを調査することであった。私たちは、POP曝露レベルが地域的に異なるスウェーデン、グリーンランド、ポーランド（ワルシャワ）、ウクライナ（ハリコフ）の男性547人の精液と血液を入手し、PCB-153とp，p′-DDEレベルの分析を実施した。精液試料中のY染色体およびX染色体保有精子の割合は、2色蛍光in situハイブリダイゼーション分析により決定した。スウェーデン人男性とグリーンランド人男性は、ワルシャワ人男性（50.3%、22 ng/g）およびハリコフ人男性（50.7%、54 ng/g）と比較して、平均してY精子の割合が有意に高く（両コホートで51.2%）、それに対応して脂質調整したPCB-153濃度（それぞれ260 ng/gと350 ng/g）もより高くなることがわかった。スウェーデンのコホートでは、対数変換したPCB-153と対数変換したp,p′-DDE変数がY染色体分画と有意に正の相関を示した（それぞれp値0.04および<0.001）。逆に、ポーランドのコホートでは、PCB-153は精子のY染色体分画の割合と負の相関があった（p=0.008）。本研究は、POPへの曝露が、ヒト集団における射精されたYを含む精子の割合の変化に関与している可能性を示している。被ばく状況や被ばく量の異なる国間格差が、Y:X染色体比の変化に寄与している可能性がある。

[Tiido T,et al.Environ Health Perspect 114:718-724（英語）doi:10.1289/ehp.8668].

内分泌撹乱化学物質のエピジェネティックな世代間作用と男性不妊症

環境毒物の世代交代作用には、生殖細胞系列における染色体の変化かエピジェネティックな変化のいずれかが必要である。生殖腺性決定期にある妊娠雌ラットを環境ホルモンであるビンクロゾリン（抗アンドロゲン化合物）またはメトキシクロル（エストロゲン化合物）に一過性に暴露すると、F1 世代に精子形成能（細胞数および生存率）低下と雄性不妊症の発生率増加という表現型を引き起こした。 これらの影響は、雄の生殖細胞系列を通じて、調査したすべての後続世代（すなわち、F1 〜F4 ）のほぼすべての雄に伝達された。生殖への影響は、生殖細胞におけるDNAメチル化パターンの変化と相関している。環境因子（例えば内分泌撹乱物質）が生殖系列を再プログラムし、世代を超えた疾患状態を促進する能力は、進化生物学や疾患病因論にとって重要な意味を持つ。

[Anway,M.D. et al. 2005. Science: 308(5727) pp.1466-1469].

難分解性有機塩素系汚染物質への曝露とヒト精子のY:X染色体比との関連性

ここ数十年、難分解性有機塩素系汚染物質（POPs）などの内分泌撹乱物質への曝露が、曝露集団の子孫の性比変化に寄与している可能性が懸念されている。2,2’4,4’5,5′-ヘキサクロロビフェニル(CB-153)およびジクロロジフェニルジクロロエテン(p,p’-DDE)への曝露がY:X染色体比率に影響を及ぼすかどうかを調べるために、27-67歳のスウェーデン漁師149人の精液について調査を実施した。男性は精液と血液を提供し、ホルモン、CB-153、p,p’-DDE濃度を分析した。精液中のY染色体およびX染色体を持つ精子の割合は、2色の蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）分析によって決定された。対数変換したCB-153および対数変換したp,p’-DDE変数は、いずれもY染色体分率と有意に正の相関を示した（それぞれP値=0.05および＜0.001）。年齢、喫煙、ホルモンレベルのいずれもY染色体分率と関連を示さなかった。これは、POPsへの曝露が射精されるY染色体保有精子の割合を増加させる可能性を示した最初の研究である。これらのデータは、POPsへの曝露が子孫の性比を変化させる可能性があるという、増えつつある証拠に追加されるものである。

[ティード・T、他2005.Hum Reprod:20(7)1903-9].

メトキシクロルによる子宮Hoxa10遺伝子の発現抑制効果

メトキシクロルによる子宮機能障害のメカニズムが、Hoxa10の発現抑制であることを示す研究。新生児期のメトキシクロル処理により、Hoxa10の発現が直ちに抑制され、細胞内で制限されただけでなく、成体になっても全般的に発現低下が持続した。メトキシクロルは、子宮の発生と機能に必要な遺伝子であるHoxa10の発現を阻害したのである。内分泌かく乱化学物質が永続的な生殖器系の障害をもたらす共通のメカニズムは、発生段階での遺伝子発現の永続的な変化である。

[Fei,X. et al.,2005. Endocrinology 146(8): 3445-3451].

低用量農薬および芝生管理用農薬はマウス着床前胚に発生毒性を誘発した　

プレマーゲント除草剤，ポストマーゲント除草剤および殺菌剤を模擬した混合物は、暴露胚のアポトーシス率を増加させた（p≤0.05）。地下水汚染物質，殺虫剤製剤，芝生用除草剤を模擬した混合物は、胚盤胞への発育と胚あたりの平均細胞数を減少させた（p≤0.05）。このデータは、農薬による傷害が発生のごく初期に、さまざまな薬剤で、そしてヒトに健康上の悪影響がないと想定される濃度で起こりうることを示すものである。

[Greenlee,A.,et al.Environmental Health Perspectives,112(6):703-709.]

エンドスルファンの雄の生殖発生に対する影響

エンドスルファンが男性の生殖系に悪影響を及ぼすという実験的証拠はあるが、ヒトでのデータはない。そこで、私たちは、男性の小児および青年における環境中のエンドスルファン曝露と生殖機能の発達との関係を調べる研究を実施した。研究対象者は、20年以上にわたってエンドスルファンの空中散布が行われてきたカシュー農園の麓に位置する村の男子小学生117人（10〜19歳）と、そうした暴露歴のない比較対照90人で構成されている。調査項目は、臨床歴の記録、身体検査、Tanner段階による性成熟度評価（SMR）、テストステロン、黄体形成ホルモン（LH）、卵胞刺激ホルモン、エンドスルファン残留物の血清レベルの推定（調査対象70人と対照47人）である。研究グループの血清エンドスルファンレベルの平均+/-SE値（7.47+/-1.19 ppb）は、対照グループ（1.37+/-0.40 ppb）よりも有意に高かった（p<0.001）。重回帰分析の結果，陰毛，精巣，陰茎および血清テストステロン値の発達に関するSMRスコアは、年齢と正の相関を示し、エンドスルファンへの空中曝露（AEE;p＜0.01）と負の相関を示した。血清LH値は年齢をコントロールした後、AEEと有意に正の相関があった（p＜0.01）。精巣下垂に関連する先天性異常（先天性水腫，停留精巣，先天性鼠径ヘルニア）の有病率は、調査対象者と対照群でそれぞれ5.1%と1.1%であったが、その差は統計的に有意でなかった。本研究の結果は、男子児童のエンドスルファン曝露が性成熟を遅らせ、性ホルモン合成を阻害する可能性を示唆している。本研究は、サンプルサイズが小さいことと、非参加者であることから、限界がある。

[Saiyed,H et al. 2003. Environ Health Perspect 111:1958-1962].

米国妊産婦男性の精液品質の地理的な違い　

精液品質の地域差は報告されているが、本研究は、標準化された方法と厳格な品質管理を用いて研究施設間の精液品質を比較した米国で初めての研究である。1999年から2001年にかけて、米国4都市の出生前診療所を通じて募集した512人の妊婦のパートナーの精液検体を評価したところ、91%の男性が2つの検体を提供していた。精子濃度、精液量、運動率は各施設で測定され、形態学は中央研究所で評価された。研究プロトコルは各施設で同一とし、品質管理は厳格に行われた。精子濃度は、ミズーリ州コロンビアがニューヨーク、ミネソタ州ミネアポリス、カリフォルニア州ロサンゼルスに比べ有意に低い値を示した。平均数はミズーリ、ニューヨーク、ミネソタ、カリフォルニアでそれぞれ58.7,102.9,98.6,80.8 X 10(6)/mL（中央値53.5,88.5,81.8,64.8 X 10(6)/mL）であった。運動性精子の総数もミズーリ州では他のセンターより少なかった。ミズーリ、ニューヨーク、ミネソタ、カリフォルニアでは、それぞれ113,196,201,162 X 10(6)であった。精液量および形態学的に正常な精子の割合は、施設間で有意な差はなかった。これらの施設間差は、禁欲期間、精液分析時間、年齢、人種、喫煙、性感染症歴、最近の発熱をコントロールした多変量モデルでも有意に維持された（すべてp値＜0.01）。交絡因子や研究方法の違いは、このミズーリ州中部の集団で見られた精液の質の低さを説明するものではないと思われる。これらのデータは、半農村地域や農業地域では、都市部や農業にあまりさらされていない地域に比べて精子の濃度と運動性が低下している可能性があることを示唆している。

[Swan,S. et al. 2003. Environ Health Perspect;111(4): 414-420].

農業地域における女性不妊症のリスクファクター

妊娠を試みる2年前に除草剤を混合して散布することは、不妊の女性でより一般的であり（オッズ比[OR]=27;95%信頼区間[CI]=1.9-380）、殺菌剤の使用も同様であった（OR=3.3;CI=0.8-13）。この期間に農場、牧場、または農村地域に居住していることは、女性の受胎能力を保護するものであった。ウィスコンシン州中央部の地下水を利用している家庭は、市水を利用している家庭よりも不妊症のリスクが低かった（OR=0.6;CI=0.4-0.9）。これらの結果は、農業、住居、ライフスタイルの選択によっては、女性の不妊症のリスクが変化する可能性があることを示唆している。

[Greenlee AR,et al. 2003. Epidemiology;14(4):429-36].

精液の品質と農薬暴露のバイオマーカーとの関係　

中西部の農業で現在使用されている農薬が、精液の質の違いに寄与しているという仮説に基づいた研究。尿中のアラクロールまたはダイアジノンの濃度が高いミズーリ州の男性は、濃度が低い男性に比べて精子の質が悪い可能性が有意に高く、アトラジンの濃度が検出限界より高い男性も同様だった（OR=11.3）。除草剤の2,4-Dとメトラクロールは、いくつかの解析で精液の質の低下と関連していたが、アセトクロル濃度は対照群よりも症例群で低かった（p=0.04）。農業用農薬のレベルが低いミネソタ州内の農薬，昆虫忌避剤DEET，マラチオン代謝物マラチオンジカルボン酸については、有意な関連は見られなかった。これらの現在使用している農薬と精液の質の低下との関連は、以前に報告されたミズーリ州中部の肥沃な男性における精液の質の低下に、農薬が寄与している可能性を示唆している。

[Swan,S.H. et al. 2003. Environ Health Perspect;111(12): 1478-1484].

市販除草剤混合物のマウスにおける発生毒性：I.着床および子実体サイズに及ぼす影響

2,4-ジクロロフェノキシ酢酸（2,4-D），メコプロップ，ジカンバおよび不活性成分を混合した市販除草剤について、マウスにおける発生毒性を検討した。妊娠中のマウスを、着床前および器官形成期、または器官形成期のみ、飲料水で希釈した4種類の除草剤混合物のいずれかの用量に曝露した。仔マウスは、出生時にサイズ、出生時体重および頭囲を測定し、免疫、内分泌および行動に関する追加試験を行うために、除草剤に曝露せずに泌乳および成長させた（その結果は別稿で報告する予定である）。離乳後、ダムを犠牲にし、着床部位の数を測定した。その結果、季節の影響を受けていると思われるが、産子数の減少に対して逆U字型の用量反応パターンを示し、用量範囲の下限で産子数の減少が最も大きくなることがわかった。また、産仔数の減少は、着床部位の減少に関連していたが、環境的に関連する非常に低用量および低用量においてのみであった。また、新生仔の体重および頭頂長の減少や胚の吸収から示される胎児毒性は、除草剤処理した仔で有意差はなかった。

[Cavieres,M.,et al.2002、Environ Health Perspect 110:1081-1085].

カルボフランの雌マウスに対する生殖毒性：発情周期および卵胞に及ぼす影響

N-メチルカーバメート系農薬であるカルボフランを正常処女雌のスイスアルビノマウスに0.4,0.7,1,1.3 mg/kg体重/日の用量で30日間経口投与し、発情周期に影響を及ぼした。発情周期については、1および1.3 mg/kg/dのカルボフラン投与群では、対照群に比べ発情周期数および各発情周期期間が有意に減少し、それに伴い発情期が有意に延長した。また、1および1.3 mg/kg/d投与群では、対照群に比べ健全卵胞数の有意な減少および休止卵胞数の有意な増加が認められた。卵巣の組織学的観察により、高用量カルボフラン投与マウスでは、健全な卵胞数が減少し、無秩序な卵胞数が増加していることが明らかとなった。体重は投与量に依存して減少した。また、1.3mg/kg/dのカルボフラン投与により、卵巣重量が有意に減少した。子宮，腎臓，副腎，肝臓，脾臓，胸腺，甲状腺などの臓器の重量には有意な変化は認められなかった。このようにカルボフランの発情周期および卵胞に対する影響が観察されたことから、卵巣に対する直接的な影響、または視床下部-下垂体卵巣軸によるホルモンバランスの乱れが原因であると考えられる。

[BALIGAR,PN,KALIWAL,BB. 2002. 産業衛生. 40(4):345-352].

オンタリオ州の農場集団における農薬曝露の自然流産リスクへの影響に関する探索的分析　

オンタリオ農場家族健康調査は、農場経営者とその農場に住む適格な夫婦から、農場での農薬使用の有無と時期、ライフスタイル要因、完全な生殖歴に関するデータを質問票によって収集した。合計2,110人の女性から、395人の自然流産を含む3,936件の妊娠に関する情報が提供された。曝露の臨界期と毒性標的部位を調べるため、著者らは、妊娠前（妊娠3カ月前から妊娠1カ月まで）と妊娠後（妊娠第1期）、早期（12週未満）と後期（12-19週）の自然流産に分けて曝露を検討した。妊娠前のフェノキシ酢酸系除草剤、トリアジン系除草剤、およびすべての除草剤への曝露で早期流産のリスクが中程度に増加することが観察された。後期流産については、グリホサート、チオカルバメート、および雑多なクラスの農薬への妊娠前の曝露は、リスクの上昇と関連していた。本研究は、農薬の生殖毒性を明らかにするためには、曝露のタイミングと、より均質なエンドポイントに限定した分析が重要であることを示している。

[アーバックル、TE、リン、Z、メリー、LS.2001.Environ Health Perspect.109(8):851-857.]

男性不妊症のリスクに対する環境要因の寄与

人間活動によって持ち込まれ拡散された環境中の化学的・物理的要因が、ヒトの男性不妊症に影響を及ぼす可能性を示唆する報告が増えている。私たちは、環境物質への曝露と精液の性状、および不妊治療を希望する男性の血清中の生殖ホルモン濃度との関係を調査した。世界で最も生産性の高い農業地域の一つであるアルゼンチンのLitoral Sur地域で、1995年から1998年の間に初めて不妊症の診察を受けた連続募集のカップルの男性パートナー225名を対象に調査を行った。多変量ロジスティック回帰モデルにより、農薬や溶剤への曝露は、男性生殖能力の限界を大きく下回る精子閾値と有意に関連することが示された。また、農薬に曝露された男性は非曝露の男性に比べて血清エストラジオール濃度が高く、溶剤に曝露された男性はLH濃度が低いことも明らかになった。これらの影響はすべて、二次性不妊の男性よりも、原発性不妊の男性で大きかった。環境因子が不妊症の重症化に寄与していること、そしてそれが既存の遺伝的あるいは医学的危険因子の影響を悪化させる可能性があることを示したのである。

[Oliva A,et al. 2001. Hum Reprod;16(8):1768-76].

環境リスク因子と男性の生殖能力・生殖に関する研究

いくつかの環境物質や農薬は、男性の生殖細胞に直接、細胞毒性を発揮する。しかし、より微細なメカニズムで作用する化合物、例えば内分泌系を調節またはかく乱する可能性のある特定の農薬に対する懸念が高まっている。全体として、内分泌かく乱作用を持つ農薬への暴露は、低濃度での影響と他の環境リスク因子との相加的相互作用の両方が起こりうるため、男性の生殖能力に対して特に懸念を抱かせるものである。生殖遅延の問題は、実験データが一貫して発育中の男性生殖系における高い脆弱性を示しているため、特別な注意を払う必要がある。疫学的研究により、農薬への職業的曝露に関連した受胎遅延のリスク増加が確認されている。さらに、曝露した労働者の妻の間で自然流産のリスクが増加していることが指摘されている。

[Petrelli,G and Mantovani,A. 2001,Contraception.

シペルメトリン農薬の雄ラットにおける生殖および受胎能力パラメーターに対する毒性評価

Sprague-Dawley成体雄ラットを0,8,571,17,143,34,286 ppmシペルメトリン含有水道水に12週間暴露した。13.15および18.93 mgの濃度のシペルメトリンを摂取した雄ラットでは、受胎させた雌の数が有意に減少し、受胎率が低下した。39.66 mgの濃度のシペルメトリンを摂取した雄と交尾した雌では、着床部位の数が有意に減少した。曝露した雄に受精させた雌では、3用量すべてにおいて生存胎児数の有意な減少が観察された。曝露した雄では、精巣上体および精巣の精子数ならびに1日当たりの精子生産量が有意に減少した。テストステロン，卵胞刺激ホルモンおよび黄体形成ホルモンの血清レベルは、39.66 mg/日の曝露を受けた雄で有意に低下していた。また、18.93および39.66 mg/animal/dayのシペルメトリン摂取により、精細管の周囲および細胞層数が有意に減少した。処理動物の精巣には、著しい出血を伴ううっ血した血管が浸潤し、精細管の周囲には結合組織が著しく蓄積し、未熟な精子を多数含んでいた。これらの結果は、シペルメトリン農薬が雄ラットの生殖能力および生殖に悪影響を及ぼすことを明確に示している。

[Elbetieha,A,Da’as,SIら,2001.Arch Environ Contamn Tox.41(4):522-528]

DDTの雄成体ラットにおける生殖毒性

DDTの生殖毒性について、雄成体ラットを用いて検討した。DDTの投与により、精巣重量，精巣上体中の運動精子数および運動精子率は用量依存的に減少した。精巣の組織学的観察では、精細管内部の配偶子の消失が顕著であった。DDT投与ラットでは、農薬曝露後、血清LHおよびFSHが増加する一方で、精巣によるテストステロン産生が減少し、精嚢の重さが著しく減少した。このゴナドトロフィンの増加は、ステロイドが視床下部-下垂体軸に及ぼす負のフィードバックの障害に関連している可能性がある。DDTは精巣に直接作用し、神経内分泌機能を変化させることにより、雄ラットの生殖能力に悪影響を及ぼすと結論づけられた。

[Rhouma,KB,Tebourbi et al. 2001. Hum Exp Toxicol 20(8):393-397].

環境中の抗アンドロゲン：低用量の殺菌剤ビンクロゾリンが雄ラットの性分化を変化させる　

ヒトおよびげっ歯類では、性分化の時期に抗アンドロゲン化学物質に暴露されると、生殖管の奇形が生じる可能性がある。ラットの性分化期に100 mgまたは 200 mgのビンクロゾリン（V）kg-1 day-1を周産期に投与すると、雄の子供に雌様性器間距離（AGD）、乳頭保持、陰茎裂と低SPD、鼠径上外陰嚢/精巣、膣袋、副睾丸肉芽腫および小または欠失性副腺が誘発される。Vinclozolinは、少なくとも2つの活性体（M1およびM2）に代謝され、アンドロゲン受容体（AR）と結合することにより抗アンドロゲン活性を示す。今回、雄ラットの性分化期における低用量Vの経口投与による生殖効果について報告する。Vinclozolinを妊娠14日目から出生後3日目（胎児／新生児期の精巣テストステロン合成と性分化の時期）まで0,3.125,6.25,12.5,25,50,100 mg kg-1 day-1で雌ラットに投与した。3.125 mg V kg-1以上の用量では、新生児雄のAGDが有意に減少し、乳輪の発生率が増加した。これらの影響は、他のアンドロゲン依存性組織における永続的な変化と関連していた。1歳の雄子供の腹側前立腺重量は、すべての投与群で減少し（6.25,25,50,100 mg kg-1 day-1で有意）、3.125（1.4%）,6.25（3.6%）,12.5（3.9%）,25（8.5%）,50（91%）、100（100%）mg V kg-1 day-1で雄に永久的乳頭が検出された。現在までのところ、当研究室のどの試験においても、対照となる雄に永久乳頭は観察されていない。Vinclozolinを50および100 mg kg-1 day-1で処理すると生殖管奇形が誘発され、射精精子数および受胎率が減少した。Vのすべての作用は同じ初期事象（AR結合）に起因すると考えられるが、異なるエンドポイントでは多種多様な用量反応曲線とED50が示された。また、いくつかの機能的エンドポイントにおける用量反応データは、明らかな閾値を示さない。これらのデータは、Vが、先に述べた無影響レベル（NOEL）以下の用量で、雄ラット子孫の外生殖器、腹側前立腺および乳頭組織の性的分化に微妙な変化をもたらすことを実証している。これらの影響は、奇形を誘発し生殖能力を低下させるのに必要な用量より一桁低い用量で生じている。したがって、環境保護庁の新しい調和型多世代試験ガイドラインの下で実施されなかった抗アンドロゲン化学物質の多世代生殖研究は、低用量レベルの抗アンドロゲンに敏感なエンドポイントを含んでおり、少なくとも一桁高いNOELをもたらす可能性がある。

[Gray LE,et al. 1999. Toxicol Ind Health;15(1-2):48-64].

農薬および有害物質が行動学的および形態学的な生殖発生に及ぼす影響　内分泌系と非内分泌系のメカニズム

周産期の重要な時期に有害物質や農薬に暴露されると、胎児の成長や生存率を損なわない範囲で生殖機能や中枢神経系（CNS）機能が変化し、後年になって機能変化が明らかになることがある。CNS/行動学的催奇形剤」の中には変異原性や細胞分裂を変化させるものもあるが、内分泌を介したメカニズムでCNSの発達に変化をもたらす化学物質もある。ここでは、主に私たちの研究室で行われた、農薬や有害物質が組織的あるいは活動的な曝露の結果として生殖器系や中枢神経系の発達をどのように変化させるかを説明する研究に焦点を当てる。内分泌かく乱作用を有する有害物質に暴露されると、生命の重要な段階における中枢神経系の組織化や思春期以降の行動の活性化を変化させることにより、異常な行動や形態が生じる可能性がある。齧歯類の性分化を変化させる毒性物質には、キセノエストロゲン、抗アンドロゲン農薬、ダイオキシン様毒性物質などがある。また、生殖前および周産期に曝露された子孫の行動異常の発生には、複数の作用機序が関与していることを示すため、非ホルモン性機序により性連鎖的に非生殖および胚中心の発達を変化させる化学物質についても考察している。生殖機能（行動学的、生化学的、形態学的）がこのように多様なメカニズムで変化しうるという事実は、この分野のハザード特定が内分泌活性の検出だけに頼ってはいけないことを示している。

[Gray,LE and Ostby,J. 1998. Toxicol Ind Health 14(1-2): 159-184].

げっ歯類の性分化に及ぼす農薬・有害物質の潜在的影響

生殖細胞毒性、抗アンドロゲン性、Ah-受容体結合など、新しいメカニズムで生殖発生に作用する有害化学物質や農薬の影響に関する情報を提供する。ベンジジン系染料、抗アンドロゲン性殺菌剤、2，3，7，8テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン（TCDD）、PCB複合体169など、私たちの環境に存在する合成化学物質に生後重要な時期に曝露された結果、ネズミの性分化に異常が生じることを説明する情報を提供する。げっ歯類では、胎児生殖細胞毒性物質への周産期の曝露により、雌の生殖能力が低下し、雄の子孫の精子生産が永久に減少した。しかし、表現型の性分化は、これらの生殖細胞毒性物質によって影響を受けなかった。一方、抗アンドロゲン薬や殺菌剤は、性分化の表現型に大きな変化を引き起こした。雄ラットでは、精巣下部、異所性精巣、膣袋、腹側前立腺の無力化、乳頭保持などの影響がよく観察された。これらの抗アンドロゲンは雌の子孫に永続的な影響を与えなかったが、別の種類の化学物質、Ah受容体を介した毒性物質は、雄と雌のラットの子孫の生殖能力を低下させた。他の化学物質では、性分化の劇的な変化（単角子宮、精管・精巣上体形成不全、停留精巣）が、まだ解明されていないメカニズムで生じた。これらの成体／思春期の変化は、妊娠中および／または新生児期の曝露に起因するものであり、今後の研究では、周産期曝露後の生殖機能を包括的に評価する必要がある。なぜなら、性分化中の動物は毒物に対して非常に敏感であり、多くの影響は晩年になるまで検出が困難であるからだ。

[Gray,LE and Kelce,W. 1996. Toxicol Ind Health.12(3-4): 515-531]。

内分泌かく乱化学物質の野生生物およびヒトにおける発達への影響　

第二次世界大戦後、内分泌かく乱化学物質が大量かつ大量に環境中に放出された。これらの化学物質の多くは、出生前および/または出生後早期に間接的に暴露された生物において、内分泌系および内分泌シグナルに反応する器官の発達を妨害する可能性がある。発達中の暴露による影響は永続的かつ不可逆的である。発育中の生物に対するリスクは、出生または孵化後の子孫の直接曝露にも起因しうる。さらに、内分泌かく乱化学物質が体脂肪に残留し、産卵や妊娠・授乳期に動員されるため、子孫を残す前の母親が生涯を通じて化学物質に曝露されることにより、世代を超えた曝露が生じる可能性もある。内分泌系、生殖系、免疫系などの生命システムの発達を阻害するメカニズムについて、野生動物、実験動物、ヒトを対象として論じている。

Colborn,T,vom Saal,FS,and Soto,AM. [コルボーン、T、フォム・ザール、FS、ソト、AM.1993.Environ Health Perspect.101(5):378-384]

コロンビアで農薬に職業的に曝露された集団における生殖に関する有害事象の有病率

コロンビアのボゴタ地域の花卉産業で少なくとも6カ月間働いていた8867人（男性2951人、女性5916人）を対象に、生殖に関する有害事象の有病率調査が行われた。これらの労働者は127種類の農薬に暴露されていた。女性労働者と男性労働者の妻が花卉栽培に従事する前後で発生した妊娠について、流産、未熟児、死産、奇形の有病率を推定し、これらの率と様々な曝露度との関連性を検討した。花卉栽培の仕事開始後に発生した妊娠では、流産、未熟児、先天性奇形の有病率が中程度に上昇することが検出された。

[Restrepo,M,Muñoz,N et al.1990。Scandinavian Journal of Work,Environment&Health.16(4):232-238].

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