農薬による病気 | 脳・神経系疾患 データベース
Pesticide-Induced Diseases: Brain and Nervous System Disorders

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概要

神経系は、脳、脊髄、膨大な神経ネットワーク、神経細胞を含む人体の不可欠な部分であり、これらのすべてが、感覚から動作まで、私たちの身体機能の大部分を担っている。しかし、農薬のような特定の化学物質にさらされると、神経毒性作用を引き起こしたり、神経系にすでにある化学物質の障害を悪化させたりすることがある。農薬が脳を含む神経系に与える影響は、特に慢性的に曝露された人や、脆弱性や発達の重要な時期に非常に危険なものである。

亜致死量（低レベル）の農薬に慢性的に暴露されると中枢神経系（CNS）に悪影響を及ぼすことが過去数年にわたり証明されており、農薬暴露は多くのCNSへの悪影響の原因であるとされている。CNSへの影響に加え、農薬への暴露は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）やパーキンソン病、認知機能、アルツハイマー病などの認知症様疾患など、多くの神経系疾患に影響を与える可能性がある。

研究、論文

農薬、認知機能、認知症Aloizouらによる論文

レビューでは、「特に西洋諸国とその高齢化社会のみならず、このような疾患に関連する負担と、経済的損失と生活の質の低下の両面における関連コストを考慮すると、これらの障害に関連する因子と、修正すればその進行を阻止できる因子を特定することは、重要であり、目下の問題に関しては、個人に対する農薬安全問題を明らかにする」と述べている。

アルツハイマー型認知症

アルツハイマー病協会によると、アルツハイマー病（AD）は最も一般的な認知症で、進行性かつ致死性の脳疾患であり、医学的な治療法はないとされている。530万人ものアメリカ人がアルツハイマー病を患っていると言われている。アルツハイマー病は、脳細胞を破壊し、記憶喪失や思考・行動の問題を引き起こし、通常の仕事に悪影響を及ぼすほど深刻である。

アルツハイマー病における農薬の神経病理学的機序について

環境毒性物質が神経変性疾患に関与することが示唆されており、農薬への曝露はアルツハイマー病（AD）の環境リスク因子として疑われている。いくつかの疫学的解析により、農薬と散発性ADの発症との関連性が確認されている。一方、ADの試験管内試験および動物モデルにより、潜在的な神経病理学的メカニズムが明らかにされている。本論文では、農薬がADを誘発する神経病理学的メカニズムについて考察している。提案されているメカニズムは、神経細胞における一般的な酸化ストレスの誘発から、アミロイドベータ（Aβ）および過リン酸化タウ（p-tau）を含むよりADに特異的なプロセスまで、多岐にわたっている。また、体細胞変異、エピジェネティックな調節、成体神経新生の障害、微生物叢の異常など、より推測的あるいは間接的な性質のメカニズムについても議論されている。環境農薬曝露の慢性毒性メカニズムは複雑な形で交差し、相互に強化し合う可能性があるため、単純な因果関係の解読は困難である。
[Tang,B.L.,2020. Toxics,8(2),p.21.].

農薬と認知機能、そして認知症。総説

農薬は、農作物を害虫から守るために農業で広く使用されている化学物質である。農薬の種類によっては、特に急性中毒の場合、特定の物質がヒトに悪影響を及ぼす可能性がある。近年、低レベルの慢性的な曝露による後遺症に関する証拠が蓄積されつつある。認知機能障害や認知症は人のQOLに大きな影響を与えるが、科学的データから、これらと先行する慢性農薬への曝露との関連性が示唆されている。ここでは、農薬曝露と認知および認知症との関連を調べた動物およびヒトの研究をレビューする。さらに、農薬が神経毒性に作用し、神経変性を引き起こす可能性のあるメカニズムについても紹介する。研究デザインは均一であることは稀であり、農薬への暴露の推定は、相乗効果や混合物内の毒物間の可能な相互作用を測定することなく行われ、また環境毒物への低被曝を見落とすことがほとんどであった。実生活におけるリスクシミュレーションは、今後の研究において、農薬の安全な暴露限界と認知機能障害に対する正味のリスクを検討するための強固な代替手段となる可能性がある。実際の曝露シナリオを想定して農薬や他の化学物質の混合物への低用量慢性曝露の影響を評価した過去の研究では、個々の化合物では安全と考えられる用量でも混合物曝露後にホルモン性の神経行動学的影響が現れ、これらの影響はビタミン欠乏などの特定の条件と共存することで悪化する可能性があることが示されている。しかし、疫学的および実験的証拠から、神経毒性農薬への暴露と認知機能障害、認知症、アルツハイマー病との関連性を裏付ける全体的な兆候がある。
[Aloizou,A.M.,Siokas,V.,Vogiatzi,C.,Peristeri,E.,Docea,A.,Petrakis,D.,Provatas,A.,Folia,V.,Chalkia,C.,Vinceti,M. and Wilks,M.,2020.（アロイゾー、エーエム、シオカス、ヴィンセチ、ヴィルク、エム、ウィルクス）。農薬、認知機能、認知症。レビュー.トキシコロジー・レターズ].

現代病へのグリホサート経路V：多様なタンパク質におけるグリシンのアミノ酸類似体

グリホサートは、合成アミノ酸であり、グリシンのアナログである。グリホサートは、地球上で最も広く使用されている殺生物剤であり、ヒトが消費する食品や動物用飼料にも広く使用されている。疫学的研究により、米国における多くの慢性疾患の発生率の増加と、トウモロコシ、大豆、小麦の作物に対するグリホサート除草剤の使用量の増加との間に強い相関関係があることが明らかになっている。グリホサートはグリシンアナログとして作用し、タンパク質合成の際に誤ってペプチドに取り込まれる可能性がある。研究文献を深く掘り下げると、適切な機能を発揮するために保存されたグリシン残基に依存するタンパク質クラスが数多くあることが判明した。最も小さなアミノ酸であるグリシンは、柔軟性と細胞膜や細胞骨格に固定する能力を支えるユニークな特性を持っている。保存されたグリシンのグリホサート置換は、糖尿病、肥満、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺水腫、副腎不全、甲状腺機能低下症、アルツハイマー病との関連性を容易に説明することができる。筋萎縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン病、プリオン病、全身性エリテマトーデス、ミトコンドリア病、非ホジキンリンパ腫、神経管欠損、不妊症、高血圧、緑内障、骨粗鬆症、脂肪肝、腎不全など。グリホサートの毒性の多くは、グリシンアナログとしてのグリホサートの作用であることは、生物学的な直接的証拠とともに、相関データから説得力のある事実として示されている。グルタミン酸のアナログであるグルホシネートは、おそらく類似の毒性メカニズムを示すと思われる。除草剤としてグリホサートとグルホシネートを使用せずに作物を栽培する、効果的で経済的な方法を見つけることが急務である。
[Samsel,A. and Seneff,S.,2016. J Biol Phys Chem,16(6),pp.9-46.]。

自閉症、脳の老化、神経変性に関連する転写変化を模倣する化学物質の同定

農薬を含む環境因子は、レトロスペクティブな疫学研究により、自閉症や神経変性症のリスクと関連することが指摘されている。ここでは、環境中や食品中に一般的に存在する数百種類の化学物質をマウス大脳皮質ニューロン濃縮培養液に曝露し、神経疾患とトランスクリプトームシグネチャーを共有する化学物質を前向きに同定することを目指した。その結果、パーキンソン病のリスクと関連する農薬であるロテノンや、ピラクロストロビン、トリフロキシストロビン、ファモキサドン、フェナミドンなどの特定の殺菌剤が、試験管内で、自閉症、高齢、神経変性（アルツハイマー病やハンチントン病）のヒトから採取した脳サンプルに見られるような転写変化を引き起こすことがわかった。これらの化学物質は、フリーラジカルの産生を刺激し、神経細胞の微小管を破壊するが、微小管安定化剤、抗酸化剤、スルフォラファンで前処理することにより、この影響を軽減することができる。この研究は、自閉症やその他の脳障害を転写的に模倣する環境化学物質を前向きに特定する方法を提供するものである。
[Pearson,B.L.,Simon,J.M.,McCoy,E.S.,Salazar,G.,Fragola,G. and Zylka,M.J.,2016.Nature communications,7(1),pp.1-12.〕。]

有機リン系殺虫剤への曝露と神経変性

有機リン酸系農薬（OPs）は世界中で広く使用されている。ヒトへの主な汚染源は、食事による摂取と職業上の暴露である。OPへの曝露に関する主な懸念は、高レベル曝露後の遅延効果、および神経系慢性疾患の危険因子であることが示唆されている寿命期間中の低レベル曝露の影響である。高レベルおよび低レベルの暴露は、高齢者や遺伝的に脆弱な集団などのサブグループにおいて、特に大きな影響を与える可能性がある。アセチルコリンエステラーゼ（AChE）酵素の阻害というOPの主な作用の他に、ホルモン、神経伝達物質、向神経性因子、βアミロイド蛋白の代謝に関わる酵素、炎症性変化など、OP化合物の分子標的がいくつか同定されている。ここでは、農薬曝露とアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の間に見られる主な神経・認知障害、実験的・疫学的関係について概説する。また、この報告書では、これらの毒物に対して回復力のあるグループと脆弱なグループの個人差の可能性にも焦点をあてている。実験モデルから得られた証拠と疫学研究におけるバイアスの可能性についての批判的な議論も含まれる。特に、農薬への曝露と神経変性の両方に関連する機能障害の根底にある可能性がある、特定された共通のターゲットと経路について論じることを目的としている。
[Sánchez-Santed,F.,Colomina,M.T. and Hernández,E.H.,2016.Cortex,74,pp.417-426.〕。]

農薬曝露と関連した神経発達障害および神経変性障害に関する系統的レビュー：方法論的特徴とリスク評価への影響。

化学物質のリスク評価において、疫学データは体系的かつ一貫した方法で利用されていないのが現状である。しかし、システマティックレビュー（SR）は、利用可能な最良の疫学的知識を評価・統合するものであり、リスク評価に有用である。農薬曝露と様々な神経学的転帰、すなわち神経発達異常、パーキンソン病（PD）およびアルツハイマー病（AD）に関するSRを包括的に文献検索し、SRがリスク評価プロセスに貢献する可能性を評価する。検索はPubMedとWeb of Scienceのデータベースで行い、SRであること、2015年4月までに発表されたこと、言語の制約がないこと、という包括基準を満たした論文を選択した。最初の検索で確認された研究の総数は、神経発達、PD、ADについてそれぞれ65,304,108件であった。その中から、それぞれ8件、10件、2件が、それらのアウトカムについて定義された包括基準を満たした。全体として、有機リン酸塩への出生前の曝露は、就学前および就学児童における神経発達障害と関連することが示唆された。一方、出生後の暴露は、コホート研究全体で明確な影響を示すことができなかった。PDに関しては、6つのSRが統計的に有意な複合効果量推定値を報告し、OR/RRは1.28から1.94の範囲であった。ADに関しては、SRに含まれる8つの原著論文のうち2つが有意な関連を示し、ORは2.39と4.35であったが、データの質はかなり低かった。同定されたSRの批判的評価により、リスク評価への使用を妨げる現在の疫学研究のギャップと限界を特定するとともに、SRがリスク評価にとって持つ意味を議論することができた。この目的のための研究を改善するための推奨事項が提案されている。特に、統一された定量データ（標準化された単位で表示）は、結果のより良い解釈を可能にし、研究間のデータの直接比較を容易にするであろう。また、有害事象の正確で再現性のある測定のために、転帰も調和させる必要がある。健康上の結果に関するリスク因子を継続的に更新し、可能であればリスク評価のための用量反応曲線を決定するために、適切なSRとエビデンスの定量的統合を定期的に実施する必要がある。
[Hernández AF,González-Alzaga B,López-Flores I,Lacasaña M. 2016.Environ Int. 92-93:657-79.]

神経変性疾患のリスクファクターとしての環境汚染物質。アルツハイマー病とパーキンソン病

アルツハイマー病（AD）およびパーキンソン病（PD）を含む神経変性疾患は、世界的に高い発症率を示しているため、ここ数十年で注目を集めている。これらの疾患の病因はまだ明らかではないが、リスクファクターと考えられる環境の役割が重要視されている。さらに心配なことに、出生前後に環境因子に暴露されると、その後の人生において神経変性疾患の発症につながるという証拠がある。鉛、水銀、アルミニウム、カドミウム、ヒ素などの神経毒性金属や、一部の農薬、金属ベースのナノ粒子は、βアミロイド（Aβ）ペプチドやタウタンパク質のリン酸化（P-Tau）を増加させ、ADに特徴的な老人斑／アミロイド斑や神経原線維変化（NFT）を引き起こすことからADとの関連が指摘されてきた。鉛、マンガン、溶剤、一部の農薬への暴露は、ミトコンドリア機能障害、金属恒常性の変化、PD発症の重要な要因であるレビー小体（LB）の主要構成要素であるαシヌクレイン（α-syn）などのタンパク質の凝集といったPDの特徴に関連している。環境汚染物質によるAβ、P-Tau、α-synの増加や神経細胞死のメカニズムは共通しており、主にAβやα-synの増加に関与する酸化ストレス、ネプリライシンやインスリンIDEなどのAβ分解酵素（IDE）の活性・タンパク質レベルの低下などが報告されている。さらに、母親の栄養補給や重金属・農薬への曝露によるエピジェネティックなメカニズムが、表現型の多様性や神経変性疾患への感受性をもたらすことが提唱されている。本総説では、特発性ADおよびPDの発症における環境因子の役割とその作用機序に関する疫学的および実験的研究からのデータについて論じる。
[Chin-Chan M,Navarro-Yepes J,Quintanilla-Vega B. 2015.Front Cell Neurosci.9:124]

血清農薬濃度の上昇とアルツハイマー病のリスク。

本研究の目的は、血清中のDDEレベルとADとの関連、およびアポリポ蛋白E（APOE）遺伝子型がその関連を修飾するかどうかを評価することである。エモリー大学アルツハイマー病研究センターおよびテキサス大学サウスウェスタン医学部のアルツハイマー病センターのアルツハイマー病患者および対照者の既存試料からなるケースコントロール試験である。血清DDEレベル、AD診断、Mini-Mental State Examinationスコアで測定したADの重症度、APOE4状態との相互作用。AD患者の血清中のDDEレベルは、対照群と比較して3.8倍高かった。DDEレベルの最高三分位は、ADのリスク増加およびMini-Mental State Examinationのスコア低下に対する4.18のオッズ比と関連していた。APOEε4対立遺伝子を持つ集団では、APOEε3対立遺伝子を持つ集団と比較して、DDEの最高三分位におけるMini-Mental State Examinationスコアが-1.753ポイント低かった。血清中のDDE濃度は、脳内のDDE濃度と高い相関があった。ヒト神経芽細胞腫細胞をDDTまたはDDEに暴露すると、アミロイド前駆体タンパク質のレベルが上昇した。血清DDEレベルの上昇は、ADのリスク上昇と関連しており、APOE4ε4対立遺伝子のキャリアは、DDEの影響を受けやすいかもしれない。DDTとDDEはともにアミロイド前駆体タンパク質レベルを増加させるので、DDE曝露とADとの関連にメカニズム的な妥当性を与えている。DDE濃度が高く、APOEε4対立遺伝子を持つ人々を特定することは、ADの一部の症例の早期発見につながるかもしれない。
[Richardson JR,Roy A,Shalat SL,et al. 2014. JAMA Neurol.71(3):284-90].

パーキンソン病およびその他の神経変性疾患の病因としての農薬暴露-メカニスティック・アプローチ

多くの神経変性疾患の病因は多因子性であり、環境因子と遺伝的素因の相互作用から構成されている。パーキンソン病，アルツハイマー病，筋萎縮性側索硬化症などの主な神経変性疾患については、その病因をパラコート，マネブ，ディルドリン，ピレスロイド，有機リン酸塩などの農薬への長期・低用量暴露に関連付ける証拠がある。これらの農薬の多くは、酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、α-シヌクレインの線維化、神経細胞の損失を誘発するという共通の特徴を有している。この総説は、最も関連性の高い疫学的および実験的データに焦点を当てることにより、特発性PDおよび他の神経学的症候群の発生における環境リスク因子としての農薬の役割について明らかにすることを目的としている。
[バルタザールMT、ディニス-オリベイラRJ、デルデスバストスM、ら2014。Toxicol Lett.S0378-4274(14)00059-9.]

農薬への曝露と認知症の関連性：その根拠は？

ここ数十年の間に認知症の有病率が急増しているが、これは、現在の認知症患者が農薬に曝露されていた可能性が高い、数十年前の農薬使用量の増加にほぼ追随している。このため、農薬が認知症の発症に関与しているかどうかが問題となる。実際、多くの研究で、慢性的に農薬に暴露された人では、認知機能、行動、精神運動機能障害の有病率が高いことが分かっている。さらに、最近の研究から、慢性的な農薬への曝露とアルツハイマー病（AD）認知症を含む認知症の有病率増加との間に関連性がある可能性が示されている。細胞レベルおよび分子レベルでは、多くの種類の農薬の作用機序から、これらの化合物が少なくとも部分的に、ADやその他の認知症に伴う神経変性に関与している可能性があることが示唆されている。例えば、有機リン酸塩は、AD症状の治療に用いられる薬剤と同様にアセチルコリンエステラーゼを阻害するが、ADの特徴である微小管の狂いやタウの過リン酸化につながることが示されている。認知症の有病率や農薬の使用量が増加していることから、この新たな関連性は公衆衛生上、かなり重要であると考えられる。ここでは、認知症と農薬への曝露との疫学的関連性を検討し、この関連性がもたらす可能性のある病態生理学的メカニズムと臨床的意味について論じる。
[Zaganas I,Kapetanaki S,et al.]

農薬の神経毒性：神経変性疾患との関係

農薬はパーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患の原因となることが、いくつかの疫学的研究により示唆されている。農薬の中でも殺虫剤は神経毒性が強いとされているが、神経毒性がどのようなメカニズムで健康に悪影響を及ぼすかはまだ不明である。現在使用されているロテノンやパラコートなどの農薬は、ミトコンドリアの生体エネルギー機能、活性酸素代謝、レドックス機能を破壊し、α-シヌクレインの凝集を促進する可能性があることが分かっている。さらに、最近の研究では、有機リン感受性に関与する農薬代謝酵素の多型について実証されたように、パーキンソン病の遺伝的感受性が農薬感受性のモニターになりうることが示されている。
[Thany SH,Reynier P,Lenaers G. 2013. Med Sci(Paris). 29(3):273-8].

コスタリカの高齢者集団における職業性農薬への曝露と神経変性疾患のスクリーニング検査。

農薬は、多くの研究でパーキンソン病（PD）と関連し、少数の研究でアルツハイマー病（AD）と関連している。著者らは、コスタリカの2つの政府運営クリニックで、400人の高齢者を対象に、神経疾患と職業性農薬使用のスクリーニング検査を実施した。初期検査は、ミニ精神状態検査（MMSE）と10項目の統一パーキンソン病評価運動サブスケール（UPDRS）の修正版で行われた。被験者の18%が過去に農薬に暴露されたことが報告された。曝露された被験者は、非曝露者に比べてMMSEで悪い結果を示した。被曝者はUPDRSの2つの項目、安静時振戦と指叩きの得点異常のリスクを有意に高めていた。神経科医による診察の結果、33名（23%）がPDの可能性／可能性があると診断されたが、これは国際的なデータに基づく予想の3-4倍であった。UPDRSを受けた被験者では、被爆者はPDのリスクが高かった。ADや軽度認知障害と診断された場合の過剰なリスクは見いだせなかった。著者らは、過去に職業性農薬に暴露された高齢者は、認知症およびPDのスクリーニング検査で有意に悪い結果を示し、最終的にPDと診断されるリスクが高かったと結論付けている。スクリーニングは、過去に農薬に暴露された高齢者において特に適切であると思われる。
[Steenland K,Wesseling C,Román N,Quirós I,Juncos JL.2013.Environ Res.120:96-101]を参照してほしい。

パーキンソン病とアルツハイマー病：環境的危険因子。

このレビューの目的は、パーキンソン病（PD）またはアルツハイマー病（AD）のリスクと関連する環境リスク因子に関する利用可能な証拠を更新して要約し、その潜在的なメカニズムについて議論することである。エビデンスは一貫して、PDの高いリスクは農薬と関連し、ADの高いリスクは農薬、中年期の高血圧および高コレステロール値、高ホモシステイン血症、喫煙、外傷性脳障害およびうつ病と関連していると指摘している。PDの高リスクは、高鉄分摂取、慢性貧血、外傷性脳損傷と関連することを示唆する弱いエビデンスが存在する。PDの低リスクは高尿酸血症、タバコ、コーヒーの使用と関連し、ADの低リスクは適度なアルコール摂取、身体運動、更年期ホルモン補充療法、良好な認知的予備力と関連することを一貫して示唆するエビデンスがある。いくつかの環境因子は、PDとADのリスクに大きく寄与している。あるものは人生の初期段階からすでに活性化しているかもしれないし、あるものは他の遺伝的因子と相互作用しているかもしれない。このような因子を修正するための集団ベースの戦略は、PDやADの症例数を減少させる可能性がある。
[Campdelacreu J.2012. Neurologia. Epub ahead of print].

農薬への環境暴露と神経変性疾患との関連性

予備的な研究では、職業環境における慢性的な農薬への曝露と神経疾患との関連が示されている。しかし、長期的な非職業的曝露の影響に関するデータはまばらであり、結論を出すことはできない。本研究では、環境農薬曝露が多くの精神神経疾患に及ぼす影響を検討し、その基礎となる病理学的メカニズムについて考察する。集約農業のヘクタール数と一人当たりの農薬販売量に基づいて環境農薬曝露の高い地域と低い地域に分類されたアンダルシアの保健地区におけるアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、脳神経変性症、多発神経炎、情動精神病、自殺企図の平均有病率を使って、生態学研究を実施した。1998年から2005年の間に、コンピュータ化された病院記録（最小データセット）から、合計17,429例を収集した。有病率およびアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、自殺のリスクは、農薬使用の多い地区で農薬使用の少ない地区と比較して有意に高かった。多変量解析の結果、農薬使用量の多い地区に住む人々は、アルツハイマー病と自殺未遂のリスクが高く、これらの地区に住む男性は、多発性神経炎、感情障害、自殺未遂のリスクが高いことが示された。結論として、本研究はこれまでの知見を支持・拡張し、農薬への環境暴露が一般集団のレベルで特定の神経疾患の発生率を増加させることにより、人間の健康に影響を与える可能性を示唆するものである。
[Parrón,T.,Requena,M.,Hernández,A.F. and Alarcón,R.,2011.Toxicology and applied pharmacology,256(3),pp.379-385.].

パラコート曝露による認知機能障害とAβレベルの上昇は、ミトコンドリアのH2O2除去の増強によって減弱される。

農薬への曝露はアルツハイマー病（AD）のリスクファクターである。しかし、農薬曝露がどのようにADの病態を促進するかについてはほとんど知られていない。本研究では、野生型（WT）マウスおよびβ-アミロイド前駆体タンパク質（APP）トランスジェニックマウスを用いて、パラコート農薬曝露がβ-アミロイド（Aβ）レベルおよび認知機能に及ぼす影響について検討した。その結果，パラコート曝露後の野生型マウスおよびAPPトランスジェニックマウスでは、大脳皮質のミトコンドリアにおいて特異的に酸化的損傷が増加し、ミトコンドリア機能不全を呈していることが明らかとなった。また、パラコート曝露後のAPPトランスジェニックマウスでは、ミトコンドリア障害の上昇は、連合学習・記憶の障害やAβレベルの上昇と直接的に相関していた。さらに、H2O2除去に重要なミトコンドリアの抗酸化防御酵素であるペルオキシレドキシン3の過剰発現は、パラコートによるミトコンドリア損傷を防御し、同時にAPPトランスジェニックマウスの認知機能の改善とAβレベルの減少をもたらした。したがって、私たちの結果は、ミトコンドリア損傷がパラコートによって誘発される認知障害およびアミロイド生成の上昇の基礎となる重要なメカニズムであり、ミトコンドリアのH2O2除去の強化が農薬曝露によって誘発されるAD発症を改善するための有効な戦略となり得ることを実証している。
[チェン、L.,et al.Neurobiol Aging.[Epub ahead of print].

アルツハイマー型認知症認知症とアルツハイマー病のリスクは、職業性農薬への曝露で増加する

農薬への職業的曝露は、その後の人生において認知症とアルツハイマー病（AD）の発症リスクを高めることが、この縦断的な人口ベースコホート研究で明らかになった。この研究結果は、特定の環境要因がこれらの衰弱状態の危険因子であることを示す、さらなる証拠となる。
[ジョーンズN.2010.Nat Rev Neurol.6(7):353】。]

農薬への職業的曝露はAD発症リスクを高める

ユタ州の農業コミュニティの人々を対象とした研究では、農薬に曝露された人々の間で、全原因認知症のリスクが上昇し、ハザード比（HR）1.38,95%信頼区間（CI）1.09-1.76、アルツハイマー病（AD）（HR 1.42,95%CI 1.06-1.91）であることを示した。有機リン酸塩への曝露に関連するADのリスク（HR 1.53,95%CI 1.05-2.23）は、有機塩素化合物に関連するリスク（HR 1.49,95%CI 0.99-2.24）よりわずかに高いものであった。
[Hayden KM,et al. 2010. Neurology,May 11;74(19):1524-30].

アルツハイマー病における職業性危険因子：発表された疫学研究の質を評価するレビュー。

11の研究は、ADと溶剤、7は電磁波、6は農薬、6は鉛、3はアルミニウムの関係を調べた。農薬については、より質の高いプロスペクティブデザインによる研究で、統計的に有意な関連性の増加が認められた。
[Santibáñez M,et al.2007。職業環境医学。11月、64(11)：723から32まで。Epub 2007年5月24日].

高齢者における神経変性疾患と農薬への曝露。

フランスの高齢者1,507人を対象とした研究（1992-1998）では、農薬に職業的に暴露された被験者では、認知能力の低下が観察された。男性では、職業曝露マトリックスで評価した職業曝露によるパーキンソン病およびアルツハイマー病の発症の相対リスクは、それぞれ5.63（95%信頼区間：1.47,21.58）および2.39（95%信頼区間：1.02,5.63）であった。
[Baldi,I,et al. Am J Epidemiol 2003;157:409-414]。

アルツハイマー病の危険因子：カナダ、マニトバ州における人口ベースの縦断的研究。

カナダ・マニトバ州における認知症の縦断的な集団ベースの研究では、燻蒸剤および／または枯葉剤への職業的曝露がアルツハイマー病の有意な危険因子であることが示された（相対リスク[RR]=4.35;95%CI : 1.05–17.90）。
[Tyas SL,et al. Int J Epidemiol.2001 Jun;30(3):598-9].

筋萎縮性側索硬化症

筋萎縮性側索硬化症（ALS）、別名ルー・ゲーリッグ病は、1930年代にこの病気と診断された有名な野球選手の名前に由来し、脳と脊髄の神経を冒す神経変性疾患である。16,000～20,000人の米国人がALSを発症していると言われている。筋萎縮性側索硬化症が進行すると、筋肉や運動機能が低下し、歩行、会話、摂食・嚥下、呼吸に支障をきたすようになる。重度のALSは致死的であり、現在のところ治療法はない。

米国における農作物への農薬散布と筋萎縮性側索硬化症のリスク

環境暴露は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病因に関与している。米国では神経毒性を有する殺虫剤、除草剤、殺菌剤の農作物への散布が許可されているが、その量の報告は政府に義務づけられている。ALSの病因と関連する可能性のある農薬を特定し、今後の研究に役立てる。本研究では、大規模な非識別化医療請求データベースであるSYMPHONY Integrated Dataverse®において、ALSのリスク因子として農作物適用農薬への曝露を地理空間的に推定した。全国に分布する約26,000人のALS患者の診断時の居住地を抽出し、マッチさせた非ALS対照者を抽出した。郡レベルの米国地質調査所（U.S. Geological Survey）の423種類の農薬の散布に関するデータをマッピングし、地域の居住地での曝露量を推定した。SYMPHONYデータセットをランダムに2つのグループに分け、独立した発見コホートと検証コホートを形成し、NH、VT、OHの調査による居住歴情報を用いてトップヒットを確認した。発見研究と検証研究の両方で、統計的に有意な正の相関が最も大きく、文献に神経毒性の証拠がある農薬は、除草剤の2,4-D（OR 1.25 95%CI 1.17-1.34）とグリホサート（OR 1.29 95%CI 1.19-1.39）、殺虫剤のカルバリル（OR 1.32 95%CI 1.23-1.42）とクロルピリフォス（OR 1.25 95%CI 1.17-1.33)であった。地理空間分析の結果は、散発性ALSのリスク因子として神経毒性農薬への曝露の可能性を支持するものであった。これらの同定された潜在的関係を評価するための集中的な研究が必要である。
[Andrew,A.,Zhou,J.,Gui,J.,Harrison,A.,Shi,X.,Li,M.,Guetti,B.,Nathan,R.,Tischbein,M.,Pioro,E.P. and Stommel,E. NeuroToxicology,87,pp.128-135.]がある。

臨床的および生活習慣的因子と筋萎縮性側索硬化症のリスク。母集団を対象としたケースコントロール研究

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、運動ニューロンにおける進行性で致死的な神経変性疾患である。ALSの病因は、特に環境要因の可能性に関して、まだほとんど分かっていない。 私たちは、北イタリアと南イタリアの4つの州において、非遺伝的なALSのリスク因子を評価するために、臨床的因子とライフスタイルに関する情報をアンケートで収集し、人口ベースのケースコントロール研究を実施した。性、年齢、学歴を調整した無条件ロジスティック回帰モデルを用いて、オッズ比（OR）とその95%信頼区間（CI）を算出し、ALSのリスクを推定した。 参加者は230名（症例95名、対照135名）であった。ALSのリスクは、外傷、特に頭部外傷（OR=2.61,95%CI 1.19-5.72）,電気ショック（OR=2.09,95%CI 0.62-7.06）,および競技レベルのみだがいくつかのスポーツと正の関連がある可能性を見いだした。さらに、飲料水に自家用井戸を使用している（OR=1.38,95%CI 0.73-2.27）、ガーデニングで除草剤を使用している（OR=1.95,95%CI 0.88-2.27）被験者はリスクが増加することが示唆された。逆に、魚の消費量全体との逆相関が示唆されたが（OR=0.27,95%CI 0.12-0.60）、用量反応関係はなかった。いくつかの栄養補助食品、すなわちアミノ酸を含むもの、南イタリアの集団ではセレンなどのビタミンやミネラルの摂取は、統計的に不正確なリスク上昇と関連しているようであった。 この結果から、ALSのリスクには多くの臨床的および生活習慣的要因が病因として関与している可能性が示唆される。しかし、いくつかの研究の限界のために注意が必要である。すなわち、サンプルサイズが小さく、曝露された被験者の数が少ないため、リスク推定の統計的精度に影響を与え、曝露の誤分類の可能性があり、これらの因子と疾患リスクとの関連の可能性を支えるメカニズムについて不確実である。
[Filippini,T.,Fiore,M.,Tesauro,M.,Malagoli,C.,Consonni,M.,Violi,F.,Arcolin,E.,Iacuzio,L.,Oliveri Conti,G.,Cristaldi,A. and Zuccarello,P.,2020.International journal of environmental research and public health,17(3),p.857.].

筋萎縮性側索硬化症の環境的および職業的危険因子。母集団を対象としたケースコントロール研究

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は進行性で致死的な神経変性疾患であり、その病因はいまだ不明である。私たちは、環境的および職業的要因とALSリスクとの関連を調査することを目的とした。 イタリアの4つの州（Catania、Modena、Novara、Reggio Emilia）において、ALS患者（n =95）および無作為に抽出した集団参照者（n =135） に対してカスタマイズした質問票を実施し、人口ベースのケースコントロール研究を実施した。 無条件ロジスティック回帰モデルを用いて、オッズ比（OR）とその95%信頼区間（CI）を算出し、ALSリスクを推定した。 その結果、農業部門での職業歴（OR=2.09,95%CI 0.79-7.54）、特に10年以上（OR=2.72,95%1.02-7.20）に疾患リスクとの正の相関が認められた。溶剤への職業的曝露全体でも正の関連が示唆され、特にシンナー（OR=2.27,95%CI 1.14-4.54）およびペンキ落とし（OR=2.01,95%CI 0.90-4.48）がそうであった。電磁場への職業的および環境的暴露は、それぞれOR=1.69(95%CI 0.70-4.09)および2.41(95%CI 1.13-5.12)と、わずかにリスクの増加を示している。農薬（OR=1.22,95%CI 0.63-2.37）、特に殺菌剤への職業的暴露と金属（OR=4.20,95%CI 1.88-9.38）、特に鉛、水銀、セレンへの暴露は、不正確だが正の相関を示していた。最後に、水域に近接して生活することでリスクが高まることが示唆された。 被曝者数が少ないことや想起バイアスの可能性など、いくつかの研究上の制限から注意を要するものの、これらの結果は、ALSの病因においていくつかの環境的・職業的因子が潜在的に関与していることを示唆している。
[Filippini,T.,Tesauro,M.,Fiore,M.,Malagoli,C.,Consonni,M.,Violi,F.,Iacuzio,L.,Arcolin,E.,Oliveri Conti,G.,Cristaldi,A. and Zuccarello,P.,2020.International Journal of Environmental Research and Public Health,17(8),p.2882.].

ニューイングランドにおける環境および職業上の暴露と筋萎縮性側索硬化症

最近のデータは、潜在的に修正可能な曝露が散発性筋萎縮性側索硬化症（ALS）の原因であるという概念を支持するものである。 散発性ALSの危険因子としての環境および職業上の暴露を評価する。 米国ニューイングランドの住民を対象としたALSの症例対照研究を実施した。解析では、ALSの診断が確定した295例の患者と、神経変性疾患のない225例の対照者の質問票回答を比較した。 自己申告による、農薬、溶剤、重金属など1種類以上の化学物質への仕事または趣味での曝露は、ALSのリスクを増加させた（調整後OR 2.51;95%CI 1.64-3.89）。毒物曝露の可能性が高い産業（建設、製造、機械、軍事、塗装）は、職業的リスクの上昇と関連していた（調整後OR 3.95;95%CI 2.04-8.30）。また、ウォータースポーツ、特にウォータースキーに頻繁に参加することによってALSのリスクが上昇することも確認された（調整後OR 3.89;95%CI 1.97-8.44）．職業と水上スキーは、年齢、性別、喫煙の有無を含む複合モデルにおいても、独立した統計的有意性を保持していた。 本研究は、ALSの病因に職業や趣味に関連した有害物質への曝露が関与していることを示す文献の増加に貢献するものである。また、これらの疫学的研究結果は、水体に関連する危険因子を将来評価する動機付けとなる。
[Andrew,A.S.,Caller,T.A.,Tandan,R.,Duell,E.J.,Henegan,P.L.,Field,N.C.,Bradley,W.G. and Stommel,E.W.,2017.Neurodegenerative Diseases,17(2-3),pp.110-116.]を参照。

筋萎縮性側索硬化症患者の脳脊髄液中の農薬、ポリ塩化ビフェニルおよび多環芳香族炭化水素：症例対照研究

いくつかの農薬を含む神経毒性化学物質は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病因に関与していることが示唆されている。私たちは、散発性ALSの病因と有機塩素系農薬およびその代謝物（OCPs）、ポリ塩化ビフェニル（PCBs）、多環芳香族炭化水素（PAHs）の関係を調べ、先行暴露の指標として初めて脳脊髄液中の濃度を測定した。1994年から2013年の間に、イタリアのALS診療のための臨床センターに紹介され、診断目的で腰椎穿刺を受け、OCPs、PCBs、PAHsの測定のために1mLの脳脊髄液を入手できたALS患者38人と対照者38人を募集した。多くの化学物質は症例と対照の両方の髄液サンプルで検出されず、高い曝露レベルに応じた疾患リスク上昇の証拠はほとんど見いだせなかった。60歳以上の男性では、PCB28とOCP代謝物p,p’-DDEの濃度が高いほど、ALSリスクがわずかに、しかし統計的に非常に不安定に増加することがわかった。全体として、これらの結果は、少数であるため結果の正確性には欠けるものの、本研究で調査した神経毒性化学物質が疾患の病因に関与していることを示唆していない。
[Vinceti,M.,Violi,F.,Tzatzarakis,M.,Mandrioli,J.,Malagoli,C.,Hatch,E.E.,Fini,N.,Fasano,A.,Rakitskii,V.N.,Kalantzi,O.I. およびTsatsakis,A.,2017.環境研究，155，pp.261-267.].

筋萎縮性側索硬化症と環境因子

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、中枢および末梢の運動ニューロン細胞が侵される致死的な神経変性疾患である。その病因は不明であるが、遺伝的背景と環境要因の関係が神経変性の引き金に大きな役割を果たすと考えられている。本総説では、ALSにおける環境要因の役割について分析する。重金属、電磁場・電撃、農薬、β-N-メチルアミノ-L-アラニン、身体活動、そして論争の的になっているスポーツの役割である。それぞれの危険因子が病気の発症に大きく寄与しているかどうかをできるだけ明確にするために、それぞれの問題についての文献を分析した。相反する観察とデータをまとめた後、著者らは最終的な総括的な声明を出している。
[Bozzoni,V.,Pansarasa,O.,Diamanti,L.,Nosari,G.,Cereda,C. and Ceroni,M.,2016.Functional neurology,31(1),p.7.〕。]

環境毒素と筋萎縮性側索硬化症との関連性

持続性環境汚染物質は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の遺伝子-時間-環境仮説に関与する修正可能な危険因子である可能性がある。 ミシガン州における職業曝露と環境毒素のALS発症確率への関連性を評価すること。 ALSの三次紹介センターで2011年から2014年にかけて実施された症例対照研究。症例は、改訂版El Escorial基準により、ALS確定，probable，probable with laboratory support，またはpossible ALSと診断された患者，対照は、ALSまたは他の神経変性疾患と診断された場合，または1度または2度の血縁者にALSの家族歴があった場合は除外した。参加者は、職業および家庭での曝露を評価する調査票を記入した。有機塩素系農薬（OCPs），ポリ塩化ビフェニル（PCBs），臭素系難燃剤（BFRs）を含む122種類の残留性環境汚染物質の血中濃度をガスクロマトグラフ質量分析計で測定した。様々な曝露時間帯における自己申告による職業曝露と環境毒素血中濃度との多変量モデルを、ロジスティック回帰モデルによって個別に適合させた。調査データと汚染物質測定値との一致は、ノンパラメトリックなケンデルτ相関係数を用いて評価した。 環境毒物への職業的・家庭的曝露と、OCPs、PCBs、BFRを含む122種類の残留性環境汚染物質の血中濃度を測定した。 参加者は、156人の症例（平均[SD]年齢、60.5[11.1]歳、男性61.5%）と128人の対照者（平均[SD]年齢、60.4[9.4]歳、男性57.8%）で、そのうち、101人の症と110人の対照者が人口動態と汚染物質のデータを完全に把握していた。調査データから、累積暴露窓で報告された農薬暴露は、ALSと有意に関連していた（オッズ比[OR]=5.09;95%CI,1.85-13.99;P=0.002）。兵役もまた、2つの時間枠においてALSと関連していた（職業歴全体において曝露が起こったことがある。OR=2.31;95%CI,1.02-5.25;P=0.046;10-30年前に起こったことがある被爆。OR=2.18;95%CI,1.01-4.73;P=0.049）。職業および家庭での累積暴露を表す、血中の残留性環境汚染物質の測定値の多変量モデルでは、2つのOCPs（ペンタクロロベンゼン、OR=2.57,95%CI=4.73）でALSの確率が上昇することが示された。OR=2.57;95%CI,1.31-5.02;P=0.006;andcis-chlordane: OR=6.51;95%CI,2.05-20.73;P=0.002)と1 PCB(PCB 151.0;OR=1.66;95%CI,1.31-5.02;P=0.002)でALSの発症確率が上昇した。OR=1.66;95%CI,1.03-2.67;P=0.04.調査データと血中残留性環境汚染物質の測定値との間には、適度な一致が見られた。有意なKendallτ相関係数は-0.18（Dacthalと「自宅や庭に農薬を使用」）から0.24（トランスノナクラーと「ガレージに芝生ケア製品を保管」）の範囲に及んでいる。 本研究では、血液中で測定された残留性環境汚染物質がALSに有意に関連しており、修正可能なALS疾患の危険因子である可能性があることが示された。
[Su,F.C.,Goutman,S.A.,Chernyak,S.,Mukherjee,B.,Callaghan,B.C.,Batterman,S. and Feldman,E.L.,2016.JAMA neurology,73(7),pp.803-811.].

有機リン系殺虫剤への曝露と神経変性

有機リン酸系農薬（OPs）は世界中で広く使用されている。ヒトへの主な汚染源は、食事による摂取と職業上の暴露である。OPへの曝露に関する主な懸念は、高レベル曝露後の遅延効果、および神経系慢性疾患の危険因子であることが示唆されている寿命期間中の低レベル曝露の影響である。高レベルおよび低レベルの暴露は、高齢者や遺伝的に脆弱な集団などのサブグループにおいて、特に大きな影響を与える可能性がある。アセチルコリンエステラーゼ（AChE）酵素の阻害というOPの主な作用の他に、ホルモン、神経伝達物質、向神経性因子、βアミロイド蛋白の代謝に関わる酵素、炎症性変化など、OP化合物の分子標的がいくつか同定されている。ここでは、農薬曝露とアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の間に見られる主な神経・認知障害、実験的・疫学的関係について概説する。また、この報告書では、これらの毒物に対して回復力のあるグループと脆弱なグループの個人差の可能性に焦点を当てている。実験モデルから得られた証拠と疫学研究におけるバイアスの可能性についての批判的な議論も含まれる。特に、農薬への曝露と神経変性の両方に関連する機能障害の根底にある可能性がある、特定された共通のターゲットと経路について議論することを目的としている。
[Sánchez-Santed,F.,Colomina,M.T. and Hernández,E.H.,2016.Cortex,74,pp.417-426.〕。]

筋萎縮性側索硬化症と農業環境。システマティックレビュー

本研究の目的は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）のリスクと農村環境に対する曝露の関係を検討することであった。2013年9月までのOVID MEDLINEおよびEMBASE検索により、農村居住、農家、農薬曝露をキーワードとして研究を同定した。22の研究がこのメタ分析に含まれた。曝露指標の種類別にランダム効果モデルを用いて要約オッズ比（OR）を算出し、研究デザイン、性別、地域、症例確認、曝露評価に従ってサブグループ分析を行った。ALSのリスクは、農薬への曝露（OR,1.44;95%CI,1.22-1.70）および農民（OR,1.42;95%CI,1.17-1.73）で有意に増加したが、農村居住（OR,1.25;95%CI,0.84-1.87）では有意でなかった。農薬曝露とALSのサブグループ解析のリスク推定値は、男性（OR、1.96）、ALSの定義にEl Escorial基準を用いた研究（OR、1.63）、農薬曝露に専門家の判断を用いた研究（OR、2.04）においても有意な正の相関を示した。有意な出版バイアスは観察されなかった。私たちの知見は、農薬曝露とALSのリスク増加の関連を支持し、より具体的な曝露情報を用いることで、より有意な関連をもたらすことを強調した。
[【Kang,H.,Cha,E.S.,Choi,G.J. and Lee,W.J.,2014.Journal of Korean medical science,29(12),pp.1610-1617.〕。]

環境リスク因子と筋萎縮性側索硬化症（ALS）。ミシガン州におけるALSのケースコントロール研究

筋萎縮性側索硬化症（ALS）の発症における環境要因の役割を探るために、症例対照研究の中間報告が行われた。症例66名と年齢・性別をマッチさせた対照者66名を募集した。居住歴、職業歴、喫煙、身体活動、およびその他の要因に関する詳細な情報を質問票によって入手した。ALSと喫煙、身体活動、化学物質への曝露などの潜在的危険因子との関連を条件付きロジスティック回帰モデルで検討した。無作為に抽出したALS患者は、対照群と比較して、過去30年間に個人の庭や庭園を処理するための肥料への曝露や農薬への職業的曝露を報告した者がより多かった。喫煙、金属、埃／繊維／煙／ガス、放射線への職業的曝露、身体活動は、無作為に選んだALS患者と対照例を比較した場合、ALSとの関連は見られなかった。結果をさらに検討し確認するために、0-10年前、10-30年前などいくつかの時間枠での曝露を検討し、年齢と性別で層別して分析を行った。無作為に抽出したALS患者において、農薬および肥料への曝露は、いずれもALSと有意に関連していた。サンプル数が少なく、直接的な曝露指標がないため、研究結果は慎重に解釈する必要があるが、これらの結果は、ALSの危険因子を検討する研究において、環境、特に住宅への曝露因子は細心の注意を払う必要があることを示唆している。
[Yu,Y.,Su,F.C.,Callaghan,B.C.,Goutman,S.A.,Batterman,S.A. and Feldman,E.L.,2014.PloS-1,9(6).].

パーキンソン病およびその他の神経変性疾患の病因としての農薬暴露-メカニスティック・アプローチ

多くの神経変性疾患の病因は多因子性であり、環境因子と遺伝的素因の相互作用から構成されている。パーキンソン病，アルツハイマー病，筋萎縮性側索硬化症などの主な神経変性疾患については、その病因をパラコート，マネブ，ディルドリン，ピレスロイド，有機リン酸塩などの農薬への長期・低用量暴露に関連付ける証拠がある。これらの農薬の多くは、酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、α-シヌクレインの線維化、神経細胞の損失を誘発するという共通の特徴を有している。この総説は、最も関連性の高い疫学的および実験的データに焦点を当てることにより、特発性PDおよび他の神経学的症候群の発生における環境リスク因子としての農薬の役割について明らかにすることを目的としている。
[バルタザールMT、ディニス-オリベイラRJ、デルデスバストスM、ら2014。Toxicol Lett.S0378-4274(14)00059-9.]

セレン、重金属および農薬への環境暴露は筋萎縮性側索硬化症のリスクファクターか？

運動ニューロンの変性疾患の最も一般的な型である散発性筋萎縮性側索硬化症（ALS）の病因は、いくつかの遺伝的および環境的潜在的危険因子に関する広範な調査にもかかわらず、いまだ不明である。私たちは、神経毒性化学物質（金属セレン、重金属の水銀、カドミウム、鉛、農薬）への曝露がALSの病因に果たす役割を評価する実験室研究および疫学研究をレビューし、これらの調査結果を要約し、その長所と限界を検討した。ヒトの研究で通常用いられる曝露評価方法には限界があるものの、私たちは、ALSと環境中のセレンや農薬への先行的な過剰曝露との関連について示唆的な疫学的証拠と生物学的妥当性を見いだした。水銀、カドミウム、鉛との関連は弱いようである。
[Vinceti,M.,Bottecchi,I.,Fan,A.,Finkelstein,Y. and Mandrioli,J.,2012.Reviews on environmental health,27(1),pp.19-41.]。

農薬への曝露と筋萎縮性側索硬化症

私たちの目的は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）と農薬の関連に関する文献をグループとして要約し、ALSと特定の農薬の関連を評価することである。84,739人の民間農薬散布業者とその配偶者を含むコホートである農業健康調査（AHS）のデータを用いて、ALSおよび農薬に関する発表研究のメタ分析を行い、ALSの特定の農薬との関連について調査した。AHS参加者は、1993年から1997年の登録時に農薬使用に関する情報を提供していた。2010年2月までに収集された死亡データでは、41人の死亡診断書にALSが記録されており、年齢と性別で調整した無条件ロジスティック回帰を用いて、残りのコホート（コントロール）と比較し、オッズ比（OR）および95%信頼区間を算出した。メタ分析では、ALSはグループとして農薬の使用と関連していた（1.9，1.1-3.1）。AHSでは、ALSはグループとしての農薬とは関連がなかったが、有機塩素系殺虫剤（OC）（1.6,0.8-3.5）、ピレスロイド（1.4,0.6-3.4）、除草剤（1.6,0.7-3.7）、燻蒸剤の使用（1.8,0.8-3.9）と関連があった。アルドリン（2.1,0.8-5.1）、ディルドリン（2.6,0.9-7.3）、DDT（2.1,0.9-5.0）、トキサフェン（2.0,0.8-4.9）はいずれの使用においても有意に高い相関がみられた。これらの関連性はいずれも統計的に有意ではなかった。同様の結果は、男性に限定した解析でも観察された。結論として、メタアナリシスでは、ALSリスクはグループとして農薬の使用と関連しており、AHSデータの分析では、特にOCの使用が指摘されている。後者の結果は新規のものであるが、少数の症例に基づくものであり、他の集団での再現が必要である。
[この結果は、新しいものであるが、少数の事例に基づくものであり、他の集団での再現が必要である。Neurotoxicology,33(3),pp.457-462.]を参照。

筋萎縮性側索硬化症の危険因子としての農薬曝露。疫学研究のメタアナリシス。ALSの危険因子としての農薬曝露

農薬や農薬への曝露は筋萎縮性側索硬化症（ALS）と関連があるとされているが、その知見は一貫していない。2011年5月までに発表された研究のメタ解析を行い、農薬曝露とALSのリスクの関連を調査した。基準を満たした6件の査読付き研究が、1件のレトロスペクティブコホート研究から得られたALS死亡1,517人および5件のケースコントロール研究からのALSまたは運動ニューロン疾患患者589人を含む男性のメタ解析に含まれている。ランダム効果モデルを用いて、性別を特定したプールオッズ比（OR）を算出した。農薬への曝露と、対照群と比較して男性症例におけるALSのリスクとの関連を示す証拠が見つかった（OR=1.88,95%CI:1.36-2.61）が、大半の研究では農薬の化学物質またはクラスは特定されていなかった。このメタアナリシスでは、対照と比較して男性症例のALS発症との関係が支持されている。しかし、この関係をより明確にするためには、対象となる曝露群を特定した前向き研究をさらに行う必要がある。今後の研究では、より正確な曝露評価と職務曝露マトリックスの使用に焦点を当てる必要がある。
[このような研究成果を踏まえて、今後、より正確な曝露評価と職務曝露マトリックスの活用に注力する必要がある。Environmental research,117,pp.112-119.].

農薬廃棄物処理作業従事者に発症した筋萎縮性側索硬化症の一例

筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、大脳、脳幹、脊髄の運動ニューロンが侵される神経変性疾患である。ALSの原因として、様々な職業的・環境的要因の可能性が示唆されている。本症例は、3年前より肩の痛みと運動制限が急激に出現した。この患者は、約3年前に突然始まった肩の痛みと運動制限を経験しており、薬物療法を含む継続的な治療にもかかわらず、時間とともにこれらの症状が悪化してきた。2年後、ソウルの大学病院で筋電図、神経伝導速度、および多くの臨床検査を行い、ALSと診断された。患者は約15年間廃棄物処理場で働き、主に農薬の入ったガラス瓶を破壊していた。この間、彼の呼吸器と皮膚は適切な個人用保護具なしで様々な生の農薬にさらされた。この仕事は週に1,2回、2時間以上休みなく行われた。患者の労働環境を調査したところ、有機リン酸塩の1つであるジクロルボスが有意な濃度で検出された。この調査結果から、農薬を散布する男性とは対照的に、この患者は相当量の農薬にさらされていたことが明らかになった。議論の余地はあるが、農薬の暴露はALSとの関連が指摘されている。しかし、このケースでは、これらの農薬曝露が作用した可能性が示唆される。
[Choy,S. and Kim,J.W.,2011.Korean Journal of Occupational and Environmental Medicine,23(4),pp.480-487.]。

農薬への曝露と筋萎縮性側索硬化症のリスク：集団ベースの症例対照研究

運動ニューロンの重篤な変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）と農作業や農薬への曝露との関連性を示唆する疫学研究がいくつかあるが、矛盾する結果も報告されている。私たちは、北イタリアのレッジョ・エミリア市において、農薬への職業的曝露全体とALSリスクとの関係の可能性について、集団ベースの症例対照研究を通じて調査した。1995年から2006年の間に診断された41名のALS患者と、年齢と性別を一致させた無作為抽出の82名の対照者の職業歴と余暇習慣を質問票によって調査した。対照群よりも多くの症例が、少なくとも6カ月間農薬に曝露されていたことが判明し（それぞれ31.7%対13.4%）、すべての症例で職業環境内であった。条件付きロジスティック回帰モデルにおいて、農薬への曝露と関連したALSの過剰リスクが認められ、相対リスクは3.6（95%信頼区間1.2-10.5）であった。このような関連は、潜在的な交絡因子を統計解析に含めた後も持続した。リスク推定値の統計的安定性には限界があるものの、これらの結果は、農薬への職業的曝露がALSの危険因子であることを示しているように思われ、この問題についてさらに調査する必要性が示唆される。
[Bonvicini,F.,Marcello,N.,Mandrioli,J.,Pietrini,V. and Vinceti,M.,2010.参照。Annali dell’Istituto superiore di sanita,46,pp.284-287.]。

化学物質および金属への曝露と筋萎縮性側索硬化症のリスク。システマティックレビュー

化学物質や金属への環境暴露は、散発性筋萎縮性側索硬化症（ALS）のリスクに寄与している可能性がある。これらのテーマについて、確立されたMOOSEガイドラインに従って行われた2つの文献のシステマティックレビューを紹介する。MEDLINE、EMBASE、CINAHL、Cochraneデータベース（2007年3月まで）で引用された文献、および関連論文の参考文献をスクリーニングし、散発性ALSと化学物質または金属への曝露との関連を調査したケースコントロール研究またはコホート研究を抽出した。選択された研究の方法論は、ArmonのALS危険因子研究の分類システムと、新たに開発した曝露評価の質の分類システムに従って評価された。化学物質への曝露に関する研究38件のうち7件、金属への曝露に関する研究50件のうち3件が有効性基準を満たした。有効基準を満たした2件の独立した研究において、農薬への曝露がALSリスク増加と有意に関連することが報告された。このシステマティックレビューは、方法論と曝露評価の構成要素の質が高くないため、高いレベルのエビデンスを得ることが困難であることを示した。農薬への曝露は危険因子の候補として特定されたが、ALSの外来因子について決定的な答えを出すには、よりよくデザインされた研究が必要である。
[Sutedja,N.A.,Veldink,J.H.,Fischer,K.,Kromhout,H.,Heederik,D.,Huisman,M.H.,Wokke,J.H. and van den Berg,L.H.,2009.を参照されたい。筋萎縮性側索硬化症、10(5-6)、pp.302-309.].

筋萎縮性側索硬化症の発症における環境水銀、鉛、農薬への曝露の役割について

筋萎縮性側索硬化症（ALS）の発症における危険因子としての環境毒物への曝露は、グアムのチャモロ先住民において初めて示唆された（実証された）ものである。1950年代から1960年代にかけて、これらの先住民はALSの極めて高い発症率を示し、それはオオコウモリとソテツの種子の摂取に関連していると推定された。状況証拠から、鉛や水銀などの重金属、工業用溶剤、農薬（特に有機リン剤）、職業（プロサッカー選手など）への暴露が関係していると考えられているが、それ以外にはALSと環境毒物との強い関連性は報告されていない。ALSと診断された患者のうち、遺伝的背景があるのは10%程度であることから、残りの90%は遺伝子と環境の相互作用によって説明できるものと思われる。このミニレビューでは、ALS発症の潜在的危険因子である水銀、鉛、農薬の影響を中心に、ALSの環境要因に関する私たちの現在の知見を概観する。環境毒物への曝露とALS発症との関連について、疫学的および動物モデルによる実験的証拠があるが、結論は得られていない。それにもかかわらず、因果関係がある可能性が示唆されており、さらなる研究の必要性が指摘されている。
[Johnson,F.O. and Atchison,W.D.,2009. Neurotoxicology,30(5),pp.761-765].

筋萎縮性側索硬化症におけるパラオキソナーゼ1遺伝子と農薬の遺伝子・環境に関する研究

散発性筋萎縮性側索硬化症（SALS）は、運動ニューロンが失われることにより進行性の筋力低下を引き起こす。SALSは農薬や化学兵器（その多くは有機リン酸塩）などの環境毒素への曝露と関連している。パラオキソナーゼ1（PON1）という酵素は有機リン酸塩を無毒化するが、この酵素の効力はPON1遺伝子の多型によって異なる。有機リン酸分解能力の低下がSALSの一部の症例の背景にあるかどうかを調べるため、SALS患者と対照者のPON1多型の頻度を比較し、自己申告による農薬／除草剤曝露と遺伝子-環境相互作用について調べた。SALS患者143人とマッチさせた対照者143人を対象に、PON1コーディング多型L55M、Q192R、I102Vとプロモーター多型-909c>g、-832g>a、-162g>a、-108c>tを遺伝子型判定し、SALS患者と対照者のPON1多型頻度を比較した。統計的比較は、対立遺伝子、遺伝子型、ハプロタイプの各レベルで行われた。PON1プロモーター対立遺伝子-108tは、PON1発現を低下させるが、SALSと強く関連していた。全体として、PON1発現を減少させるプロモーターハプロタイプはSALSと関連し、発現を増加させるハプロタイプはコントロールと関連していた。コード化多型はSALSと相関しなかった。遺伝子と環境の相互作用は、いくつかのプロモーターSNPsと農薬／除草剤への曝露について対立遺伝子レベルで確認されたが、遺伝子型やハプロタイプレベルでは確認されなかった。結論として、いくつかのPON1プロモーター多型は、おそらく運動ニューロンを有機リン酸含有毒素に対してより感受性にすることによって、SALSの素因となる可能性がある。
[Morahan,J.M.,Yu,B.,Trent,R.J. and Pamphlett,R.,2007.Neurotoxicology,28(3),pp.532-540.]。

筋萎縮性側索硬化症と環境毒物への曝露。オーストラリアのケースコントロール研究

環境毒素が散発性筋萎縮性側索硬化症（SALS）の危険因子である可能性が示唆されている。そこで、オーストラリアにおけるSALS症例179人と年齢、民族、性別をマッチさせた対照者179人の疫学データを、自己申告式の質問票を用いて分析した。SALSは、溶剤／化学物質への曝露（OR=1.92,95%CI: 1.26-2.93）、除草剤／農薬への曝露全体（OR=1.57,95%CI: 1.03-2.41）および工業用除草剤／農薬への曝露（OR=5.58,95%CI: 2.07-15.06）に関連していた。除草剤／農薬への曝露は、用量反応効果を示した。すべての陽性所見は、男性でより統計的に有意であった。これらの知見は、北半球の研究結果を支持するものであり、環境毒素がSALSの危険因子となりうることを示すものである。
[Morahan,J.M. and Pamphlett,R.,2006.Neuroepidemiology,27(3),pp.130-135]。

筋萎縮性側索硬化症（ALS）の罹患率および進行速度を修飾する因子の解析

ALSの危険因子と疾患進行の予測因子を調べるために、症例対照研究および前向き縦断研究を実施した。ALS患者95名と健常対照者106名が登録された。すべての被験者が登録時に危険因子に関する質問票を記入した。ALS患者を1年間前向きに追跡し、予測される強制生命維持能力（%FVC）の変化率およびALS機能評価尺度（ALSFRS）スコアで測定される疾患進行速度に影響を及ぼす因子を明らかにした。それぞれの潜在的危険因子とALSとの関連は、単変量ロジスティック回帰を用いて決定された。ランダムスロープモデルを用いて、各危険因子と疾患進行との関連を明らかにした。登録時のALS被験者と対照者の人口統計学的特徴に差はなかった。ALSの有意な危険因子には、鉛（p =0.02）および農薬（p =0.03）への曝露が報告されていた。 ALS患者においては、病状の進行が早く、発症から診断までの期間が短かった。ALSの原因とも進行とも関連しない適切な変数には、身体活動、喫煙、身体的外傷や他の臨床疾患の既往が含まれた。
[Muddasir Qureshi,M.,Hayden,D.,Urbinelli,L.,Ferrante,K.,Newhall,K.,Myers,D.,Hilgenberg,S.,Smart,R.,Brown,R.H. and Cudkowicz,M.E.,2006.筋萎縮性側索硬化症、7(3)、pp.173-182.].

散発性筋萎縮性側索硬化症におけるFMO1遺伝子一塩基多型の発現頻度の増加

フラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO）は、様々な生体異物、農薬、薬物の酸化的代謝に関与する遺伝子ファミリーである。酵母のFMOは、還元型グルタチオン（GSH）をグルタチオンジスルフィド（GSSG）に酸化する触媒として、酸化還元バランスの維持に関与することが明らかにされた。GSSGとGSHのバランスは、活性酸素に対する重要な緩衝システムであり、ALSやその他の神経変性疾患において、その関与が証明されている。ヒトのFMO遺伝子には様々な変異があり、民族性や代謝活性の変化、場合によっては特定の疾患と関連している可能性がある。ヒトFMO1遺伝子は、コード領域、イントロン配列、非翻訳領域に20の一塩基多型（SNPs）を有している。また、最近、ALS患者の脊髄でFMO1遺伝子の発現が低下していることが発見された。私たちは、SSCPとダイレクトシークエンスを用いて、健常対照群と散発性ALS患者におけるFMO1遺伝子の3’UTR SNPの対立遺伝子と遺伝子型の頻度を調査した。その結果、ALS患者では対照群と比較して、女性を除くこれら2つの多型の頻度が有意に高く（p<0.01）、FMO1遺伝子の特定の対立遺伝子変異がALS発症の感受性に関連している可能性が示唆された。
[Cereda,C.,Gabanti,E.,Corato,M.,De Silvestri,A.,Alimonti,D.,Cova,E.,Malaspina,A. and Ceroni,M.,2006.「筋萎縮性側索硬化症（ALS）」筋萎縮性側索硬化症、7(4)、pp.233-240.].

認知症

認知症は、記憶、認知、行動、運動機能の低下を引き起こす一群の症候群からなる主要な神経認知障害である。アルツハイマー型認知症は最も一般的な認知症で、全体の約60～70%を占めている。認知症は主に高齢者に発症するが、加齢に伴う異常な症状でもある。世界保健機関（WHO）によると、全世界で5,000万人が認知症となり、毎年1,000万人がこの症候群に罹患していると言われている。ほとんどの認知症は慢性的かつ進行性であり、治療法は確立されていない。

農薬と認知機能、そして認知症。総説

農薬は、農作物を害虫から守るために農業で広く使用されている化学物質である。農薬の種類によっては、特に急性中毒の場合、特定の物質がヒトに悪影響を及ぼす可能性がある。近年、低レベルの慢性的な曝露による後遺症に関する証拠が蓄積されつつある。認知機能障害や認知症は人のQOLに大きな影響を与えるが、科学的データから、これらと先行する慢性農薬への曝露との関連性が示唆されている。ここでは、農薬曝露と認知および認知症との関連を調べた動物およびヒトの研究をレビューする。さらに、農薬が神経毒性に作用し、神経変性を引き起こす可能性のあるメカニズムについても紹介する。研究デザインは均一であることは稀であり、農薬への暴露の推定は、相乗効果や混合物内の毒物間の可能な相互作用を測定することなく行われ、また環境毒物への低被曝を見落とすことがほとんどであった。実生活におけるリスクシミュレーションは、今後の研究において、農薬の安全な暴露限界と認知機能障害に対する正味のリスクを検討するための強固な代替手段となる可能性がある。実際の曝露シナリオを想定して農薬や他の化学物質の混合物への低用量慢性曝露の影響を評価した過去の研究では、個々の化合物では安全と考えられる用量でも混合物曝露後にホルモン性の神経行動学的影響が現れ、これらの影響はビタミン欠乏などの特定の条件と共存することで悪化する可能性があることが示されている。しかし、疫学的および実験的証拠から、神経毒性農薬への暴露と認知機能障害、認知症、アルツハイマー病との関連性を裏付ける全体的な兆候がある。
[Aloizou,A.M.,Siokas,V.,Vogiatzi,C.,Peristeri,E.,Docea,A.,Petrakis,D.,Provatas,A.,Folia,V.,Chalkia,C.,Vinceti,M. and Wilks,M.,2020.（アロイゾー、エーエム、シオカス、ヴィンセチ、ヴィルク、エム、ウィルクス）。農薬、認知機能、認知症。レビュー.トキシコロジー・レターズ].

有機塩素系農薬のバックグラウンド曝露と認知障害リスクとの関連性。体重変化を考慮した前向き研究

有機塩素系（OC）農薬へのバックグラウンド曝露は、最近、横断的および症例対照研究において認知障害および認知症と関連していた。この前向き研究は、ベースライン時のOC農薬が高齢者の将来の認知障害リスクと関連するかどうかを、特に体重変化に着目して評価するために行われた。Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors（PIVUS）に参加した70歳の男女989人を対象に、3種類のOC系農薬（p,p′-DDE、トランスノナクロール、ヘキサクロロベンゼン）の血漿中濃度を測定した。認知機能障害は、医療記録のレビューにより検証された。10年間のフォローアップの間に、75人の被験者に認知機能障害が発生した。70歳から75歳までの体重変化を解析に考慮した場合、前向きな視点を保つために75歳以前に発症した高齢者は除外され、795人の研究対象者と44人の発症例が残された。体重変化を含む共変量で調整した後、3つのOC農薬の要約指標は、認知障害の発症を予測した。OC農薬が25%未満の被験者と比較して、25%-の被験者における調整済みハザード比（HR）は、1%未満であった。
[リー、D.H.、リンド、P.M.、ジェイコブス・ジュニア、D.R.、サリホビッチ、S.、バンバベル、B.、リンド、L.、2016】。有機塩素系農薬へのバックグラウンド曝露と認知障害リスクの関連性：体重変化を考慮した前向き研究.Environment international,89,pp.179-184.〕。]

農薬への長期暴露の神経行動学的影響：PHYTONER研究の4年間のフォローアップの結果

PHYTONER研究の目的は、フランスのブドウ園労働者の神経行動学的パフォーマンスに及ぼす農薬の役割を調査することである。1997年から1998年にかけて、フランス南西部のボルドー地方で農民のための健康保険制度に加入している929人の労働者が研究に登録された。2001年から2003年にかけて、最初の追跡調査のために連絡があった。参加者は質問票と9つの神経行動学的検査に回答した。参加者は、生涯の農薬への曝露状況に応じて、直接曝露者、間接曝露者、非曝露者に分類された。分析には、教育水準、年齢、性別、飲酒、喫煙、向精神薬使用、うつ病症状が考慮された。614人の被験者が追跡調査可能であった。追跡調査の結果、テスト成績が低いリスクは、被爆者において高く、ORは1.35から5.60の範囲であった。追跡期間中の成績の推移を見ると、被曝者は成績が最も悪くなっていた。Mini-Mental State Examinationのスコアが2ポイント低くなるリスクは、被爆者で2.15（95%CI 1.18〜3.94）であった。これらの結果は、農薬への慢性的な曝露による長期的な認知機能の影響を示唆しており、認知症への進展のリスクという問題を提起している。PHYTONER研究は、農薬曝露に関連した神経障害の自然史に関する前向きデータを提供する最初の研究である。
[Baldi,I.,Gruber,A.,Rondeau,V.,Lebailly,P.,Brochard,P. and Fabrigoule,C.,2011.（バルディ、I.、グルーバー、A.、ロンドー、V.、ルバイリ、P.、ブロシャール、P.、ファブリグール、C.農薬への長期暴露の神経行動学的影響：PHYTONER研究の4年フォローアップからの結果　Occupational and environmental medicine,68(2),pp.108-115.]である。

アルツハイマー型認知症認知症とアルツハイマー病のリスクは、職業性農薬への曝露で増加する

農薬への職業的曝露は、その後の人生において認知症とアルツハイマー病（AD）の発症リスクを高めることが、この縦断的な人口ベースコホート研究で明らかになった。この研究結果は、特定の環境要因がこれらの衰弱状態の危険因子であることを示す、さらなる証拠となる。
[ジョーンズN.2010.Nat Rev Neurol.6(7):353】。]

てんかん・発作

てんかんは一般的な神経疾患であり、400万人の米国人がこの機能障害を抱えて生活している。てんかんの原因としては、脳卒中、脳腫瘍、外傷性脳損傷、頭部外傷、中枢神経系（CNS）感染症など、人の脳に影響を及ぼす様々な病態が挙げられる。これらの疾患は、脳内の神経細胞の情報伝達を妨げ、脳内の異常な電気的活動により、長期間の発作

（てんかん

重積状態）を引き起こす可能性がある。てんかんの発作の原因としては最も一般的であるが、発作を起こす全ての人がてんかんであるわけではない。医学的治療によりてんかんを管理することができるが、てんかんの代表的な抗てんかん薬は、非てんかん性発作の治療には効果がない。

農薬への環境暴露とてんかんの関連性

農薬への長期的な環境暴露と神経変性疾患との関連を示す証拠が増えつつあるが、てんかんとの関係についてはこれまで取り上げられていない。本研究は、農学的データに基づき、農薬への曝露が多い地域と少ない地域に住むスペイン南東部の人々のてんかんの有病率と発症リスクを明らかにすることを目的とした。研究対象者は、てんかんと診断された4007人と、年齢、性別、地理的条件を調整した580,077人の対照者である。データは、1998年から2010年にかけてのスペインの医療システムの病院記録（基本的な最小限のデータセット）から収集された。てんかんの有病率は、農薬の使用が多い地域では、使用が少ない地域に比べて有意に高いことが示された。全体として、農薬の使用が多い地域と少ない地域に住む人々で、てんかんのリスクの増加が観察された（OR:1.65、p＜0.001）。この研究は探索的なものであるが、農薬への環境暴露がてんかんのリスクを高める可能性を示唆する結果であった。
[Requena,M.,Parrón,T.,Navarro,A.,García,J.,Ventura,M.I.,Hernández,A.F. and Alarcón,R.、2018年。Neurotoxicology,68,pp.13-18.]を参照。

発作およびてんかん発症の要因としての農薬中毒。

[現在使用されている多くの農薬は、単発の発作や慢性的な中毒によるてんかんの発症につながる可能性がある。若い脳の神経形成の活発なプロセスを考慮すると、このような中毒は、特に子供にとって危険である。
[シャバルダ、E.、メリク-カスモフ、T.、バティヤン、A.とスボタ、E.、2016]。

特発性発作を有する小児における有機塩素系農薬の役割

有機塩素系殺虫剤（OCP）は、難分解性の有機汚染物質であり、ヒトにいくつかの有害な影響を引き起こすことが示唆されている。これらは高用量で神経毒として知られているが、環境的に獲得されたOCPが小児の発作を誘発する役割はまだ調べられていない。特発性発作を持つ2-12歳の小児のOCPの血清レベルを評価し、両者の関連を調べることが私たちの目的である。これは横断的パイロット研究であった。特発性全般発作を呈する2-12歳の発達正常児20名を募集した。年齢をマッチさせた発作歴のない対照群も20名採取した。血清中のα、β、γヘキサクロロシクロヘキサン（HCH）、アルドリン、ディルドリン、p、pジクロロジフェニルトリクロロエタン（DDT）、o、p-DDT、p、pジクロロジフェニルジクロロエチレン（DDE）、α、βエンドスルファンをガスクロマトグラフ（GC）を用いて分析した。グループ間のOCPレベルの比較には、Mann-Whitney U検定が用いられた。スピアマンの相関は、個々の農薬レベルと年齢および発作期間との相関を見つけるために使用された。結果β、γ、総HCHのレベルは、対照群と比較して、症例で有意に高かった（P 0.05以下）。特発性発作とOCP、特にHCHの高い血清レベルとの間には、関連性がある可能性が存在する。
[Arora,S.K.,Batra,P.,Sharma,T.,Banerjee,B.D. and Gupta,S.,2013.International Scholarly Research Notices,2013].

発作を引き起こす化学毒物

発作を引き起こす化学物質には、化学兵器、有害工業薬品、天然毒物など、さまざまな毒性がある。サリンやVXなどの化学兵器、パラチオンやカルバリルなどの農薬は、コリン作動性受容体の過剰刺激と興奮性神経伝達の亢進を引き起こす。グルタミン酸系の過刺激は、海洋毒のドウモイ酸などの興奮性アミノ酸毒素に暴露された後に起こることがある。その他、リンデンやストリキニーネなどの農薬は、興奮性神経伝達に直接影響を与えるのではなく、抑制性GABAやグリシンシナプスに拮抗して、神経伝達の抑制性調節を阻害する。この論文では、様々な分子機構と経路で発作を引き起こす化学物質について考察している。
[Jett,D.A.,2012. Neurotoxicology,33(6),pp.1473-1475]。

有機リン酸曝露後の発作活動

電気けいれん発作は、有機リン酸塩の抗コリンエステラーゼ中毒の特徴である。農薬中毒の臨床研究によると、発作は成人よりも小児に多く見られることが示唆されている。有機リン酸中毒の特徴的な徴候である弛緩性麻痺は痙攣を覆い隠すことがあるため、痙攣の最も信頼できる指標は脳波であるが、これは臨床研究においてあまり使用されていない。発作は急速にてんかん状態に移行し、死亡率や生存者では神経細胞の損傷や神経学的障害に寄与する可能性がある。抗けいれん薬は、これらの化合物の致死的効果および毒性効果を著しく減少させることができる。ベンゾジアゼピン系、通常はジアゼパムが、現在、発作の制御に適応されている治療法である。動物実験によると、発作活動の初期段階（発作発生後0〜5分）は純粋にコリン作動性であり、主にムスカリン機構が関与していることが示されている。その後、発作活動は、コリン作動性および非コリン作動性の混合変調を経て（5-40分）、最終的に非コリン作動性の段階へと進行する。発作による神経病理は、グルタミン酸作動性興奮毒性に関連している可能性が最も高い。今後、新しいベンゾジアゼピン系薬剤、グルタミン酸受容体拮抗剤、抗グルタミン酸活性を追加した抗ムスカリン系薬剤、アデノシン受容体拮抗剤など、治療法の改善が期待されている。
[Tattersall,J.,2009.Frontiers in bioscience(Landmark edition),14,p.3688.].

農薬「エンドリン」に汚染されたスナック菓子を食べて発作。有毒なタキートスの話。

1988年9月、私たちは市販のスナック菓子であるタキトスを食べた人が発作を起こしたという報告を調査した。その結果、ある店で1週間以内に購入したタキートスを食べてから12時間以内に新たに発作を起こした5人を特定し、聞き取り調査を行ったところ、その全員がタキートスを食べてから12時間以内に発作を起こしたことが分かった。残ったタキートからは、毒性の強い塩素化炭化水素系農薬であるエンドリンが検出された。エンドリンへの曝露を組織的に確認することはできず、検査したタキートスの汚染レベルは、これまで発作を誘発すると考えられていたレベル以下だったが、症状のパターンと購入した共通の時間と場所から、発作はエンドリンに汚染されたタキートスによるものであることが強く示唆された。エンドリンの汚染源は特定できなかった。このエピソードは、米国でエンドリンに汚染された食品に関連した病気の最初の報告である。
[Waller,K.,Prendergast,T.J.,Slagle,A. and Jackson,R.J.,1992.Western Journal of Medicine,157(6),p.648.].

多発性硬化症

多発性硬化症（MS）は、脳と脊髄（中枢神経系）の病気で、免疫系が神経を攻撃し、脳と体の残りの部分の間のコミュニケーションを混乱させる病気である。この病気は時間が経つと神経に永久的な損傷を与える。MSの現在の患者数は250,00人から350,00人で、毎週200人が新たに発症しているとデータで概算されている。MSの治療法はないが、治療法はMSの発作への回復力、症状の管理、病気の進行の緩和を支援することができる。

中枢神経系炎症におけるアストロサイトの病原性活性の環境制御

ゲノムワイド研究により、神経疾患と関連する遺伝子変異が同定されている。また、環境因子も重要な役割を担っているが、それらを包括的に調査する方法はない。私たちは、ゲノムデータ、新規ゼブラフィッシュモデルでのスクリーニング、計算論的モデリング、摂動研究、多発性硬化症（MS）患者サンプルを組み合わせたアプローチを開発し、環境暴露が中枢神経系炎症に及ぼす影響を評価した。その結果、除草剤リヌロンがシグマ受容体1、イノシトール要求性酵素-1α（IRE1α）、X-box binding protein 1（XBP1）を介してシグナルを活性化し、アストロサイトの炎症性活性を増幅させることを見いだした。実際、アストロサイト特異的shRNAおよびCRISPR/Cas9駆動による遺伝子不活性化、RNA-seq、ATAC-seq、ChIP-seq、患者サンプルの研究により、IRE1α-XBP1シグナルが、実験的自己免疫脳脊髄炎（EAE）およびMSにおけるCNS炎症を促進している可能性があることが示唆された。これらの研究は、アストロサイトの病原性活動を制御する環境メカニズムを明らかにし、神経疾患における環境暴露の影響を系統的に調査するための学際的アプローチを確立するものである。
[Wheeler,M.A.,Jaronen,M.,Covacu,R.,Zandee,S.E.,Scalisi,G.,Rothhammer,V.,Tjon,E.C.,Chao,C.C.,Kenison,J.E.,Blain,M. and Rao,V.T.,2019.Cell,176(3),pp.581-596.]を参照。

農薬とヒトの慢性疾患。エビデンス、メカニズム、そして展望

世界中で農薬が広く使用されるようになり、その健康への影響に対する懸念が急速に高まっている。農薬への曝露と、さまざまな種類のがん、糖尿病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの神経変性疾患、出生異常、生殖障害などの慢性疾患の発生率上昇との関係については、膨大な数の証拠が存在する。また、喘息や慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの呼吸器疾患、動脈硬化や冠動脈疾患などの心疾患、慢性腎臓病、全身性エリテマトーデスや関節リウマチなどの自己免疫疾患、慢性疲労症候群、老化などの慢性疾患と農薬への暴露の関連についても状況証拠がある。慢性疾患の共通の特徴は、細胞の恒常性の乱れであり、それはイオンチャネル、酵素、受容体などの農薬の主作用によって引き起こされることもあれば、主作用以外の経路で媒介されることもあり得る。このレビューでは、農薬曝露と慢性疾患の発生との関連について強調された証拠を示し、有効な作用機序として、遺伝子損傷、エピジェネティック修飾、内分泌かく乱、ミトコンドリア機能障害、酸化ストレス、小胞体ストレスおよびUnfolded protein response（UPR）、ユビキチン-プロテアソーム系の障害およびオートファジー欠陥について紹介する。
[Mostafalou,S. and Abdollahi,M.,2013.Toxicology and applied pharmacology,268(2),pp.157-177]。

農薬への環境暴露と神経変性疾患との関連性

予備的な研究では、職業環境における慢性的な農薬への曝露と神経疾患との関連が示されている。しかし、長期的な非職業的曝露の影響に関するデータはまばらであり、結論を出すことはできない。本研究では、環境農薬曝露が多くの精神神経疾患に及ぼす影響を検討し、その基礎となる病理学的メカニズムについて考察する。集約農業のヘクタール数と一人当たりの農薬販売量に基づいて環境農薬曝露の高い地域と低い地域に分類されたアンダルシアの保健地区におけるアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、脳神経変性症、多発神経炎、情動精神病、自殺企図の平均有病率を使って、生態学研究を実施した。1998年から2005年の間に、コンピュータ化された病院記録（最小データセット）から、合計17,429例を収集した。有病率およびアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、自殺のリスクは、農薬使用の多い地区で農薬使用の少ない地区と比較して有意に高かった。多変量解析の結果、農薬使用量の多い地区に住む人々は、アルツハイマー病と自殺未遂のリスクが高く、これらの地区に住む男性は、多発性神経炎、感情障害、自殺未遂のリスクが高いことが示された。結論として、本研究はこれまでの知見を支持・拡張し、農薬への環境暴露が一般集団のレベルで特定の神経疾患の発生率を増加させることにより、人間の健康に影響を与える可能性を示唆するものである。
[Parrón,T.,Requena,M.,Hernández,A.F. and Alarcón,R.,2011.Toxicology and applied pharmacology,256(3),pp.379-385.].

パーキンソン病

パーキンソン病は、脳の黒質領域にある神経細胞が損傷または破壊され、筋肉の動きを制御する神経信号分子であるドーパミンを生成できなくなった場合に発症する、2番目に多い神経変性疾患である。PDの患者には、筋肉のコントロールができなくなる、震える、協調性がなくなるなどの様々な症状がみられる。また、不安、便秘、認知症、うつ病、排尿障害、睡眠障害などを経験することもある。時間が経つにつれて、症状は強くなっていく。少なくとも100万人のアメリカ人がPDであり、毎年約5万人が新たに診断されている。遺伝によるものは全体の10～15%に過ぎず、研究者はパーキンソン病（PD）発症の潜在的な危険因子を探ってきた。疫学的および毒性学的な証拠から、農薬への曝露、および特定の遺伝子と農薬の相互作用が、PDの原因となる重大な有害危険因子であることが繰り返し確認されている。Beyond Pesticidesの「Pesticides and You」2008年春号のパーキンソン

病に関する

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パーキンソン病における有機塩素系農薬の血清中濃度と関連因子の解析

環境要因がパーキンソン病（PD）の発症および進行に寄与していることを示す証拠がある。農薬は環境毒素の一種で、PD発症のリスク上昇と関連している。しかし、特定の農薬とPDとの関連について、特に農薬の使用を最初に取り入れた国の一つである中国において調査した研究はほとんどない。本研究では、90人のパーキンソン病患者と90人の健康な配偶者対照者を対象に、19種類の農薬の血清レベルを測定した。また、特定の農薬とPDの相互作用についても分析した。さらに、農薬とPDの臨床的特徴との関連も調査した。最後に、農薬とPDの関連性の基礎となるメカニズムについて検討した。有機塩素系農薬（α-ヘキサクロロシクロヘキサン（HCH）、β-HCH、γ-HCH、δ-HCH、プロパニル、ヘプタクロール、ディルドリン、ヘキサクロロベンゼン、p，p’-dichlorodiphenyltrichloroethaneおよびo，p’-dichloro-diphenyltrichloroethane）の血清レベルはパーキンソン病患者でコントロールより高値であった。さらに、α-HCHとプロパニルレベルはPDと関連していた。血清中のディルドリン濃度は、パーキンソン病患者におけるハミルトンうつ病尺度およびモントリオール認知評価得点と関連していた。SH-SY5Y細胞では、α-HCHとプロパニルは活性酸素種を増加させ、ミトコンドリア膜電位を低下させた。さらに、プロパニルはα-HCHではなく、α-シヌクレインの凝集を誘導した。この研究により、α-HCHとプロパニルの血清レベルの上昇はPDと関連していることが明らかになった。ディルドリンの血清レベルは、パーキンソン病患者のうつ病および認知機能と関連していた。さらに、プロパニルはα-HCHではなく、α-シヌクレインの凝集を誘導した。PDに対する農薬の影響を完全に解明するためには、さらなる研究が必要である。
[Xu,S.,Yang,X.,Qian,Y.,Luo,Q.,Song,Y. and Xiao,Q. Neurotoxicology,88,pp.216-223.]（邦訳は「神経毒性学」）。

環境神経毒性農薬暴露は、パーキンソン病農薬モデルにおいて腸管グリアミトコンドリア機能を損なうことにより、腸管炎症と腸管神経細胞変性を誘発する。パーキンソン病における腸脳軸の炎症との関連の可能性

消化管機能障害はパーキンソン病（PD）に多く、PDの主要な前駆症状として起こるという認識が広まっているにもかかわらず、その細胞および分子メカニズムはほとんど解明されていない。GI細胞の中でも腸グリア細胞（EGC）は、その構造と機能においてアストロサイトに類似しており、PDを含む多くのGI疾患の病態生理に重要な役割を担っている。そこで、消化器系異常のメカニズムをより深く理解するために、環境農薬であるロテノン（Rot）およびテブフェンピラド（Tebu）に対するEGCの応答を細胞および動物モデルで検討した。RotとTebuは共にミトコンドリア呼吸鎖の複合体1阻害を介してドーパミン作動性神経細胞死を誘導する。私たちは、これらの農薬をラット腸管グリア細胞モデル（CRL-2690細胞）に暴露すると、ミトコンドリア分裂が増加し、MFN2機能が損なわれることでミトコンドリア融合が減少することを報告した。さらに、ミトコンドリアのスーパーオキシド発生を増加させ、ミトコンドリアのATPレベルと基礎呼吸数を損なった。LC3、p62およびリソソームアッセイの測定により、ミトコンドリアストレス時のECGにおけるオートリソソーム機能の障害が明らかになった。ミトコンドリア機能障害はアストロサイトとミクログリアにおける炎症を増強するという私たちの最近の知見と一致して、私たちは神経毒性農薬への曝露がミトコンドリア質量の損失と直接相関してEGCにおける炎症性因子の産生を増強することを見いだした。最後に、農薬によるミトコンドリアの欠陥は、腸管神経系（ENS）の混合初代培養における平滑筋の速度、加速度、総運動エネルギーに機能的な障害を与えることが示された。本研究は、環境神経毒性農薬への曝露により、ミトコンドリアの生体エネルギーが損なわれ、腸内細菌が炎症経路を活性化し、ミトコンドリア機能障害と炎症性事象をさらに増強して腸管機能障害を誘導することを初めて明らかにしたものである。私たちの発見は、環境と関連したPDのGI関連の病因と進行を理解する上で大きな意味を持つ。
[Palanisamy,B.N.,Sarkar,S.,Malovic,E.,Samidurai,M.,Charli,A.,Zenitsky,G.,Jin,H.,Anantharam,V.,Kanthasamy,A.,The International Journal of Biochemistry&Cell Biology,p.106225.].

農業形態別の農薬支出と農家におけるパーキンソン病の発症率。フランス全国調査

職業的な農薬曝露はPDリスクと関連しているが、農業形態に強く依存する特定の製品が具体的に関与しているかは依然として不明である。私たちは、フランスの農家における主要な農業タイプに対する農薬の支出とPD発生率との関連を調べるために、全国規模の生態学的研究を実施した。フランス国民健康保険データベースを用いて、農家におけるPDの偶発症例を特定した（2010～2015）。農薬支出に関するデータと農業センサスを組み合わせ、フランスの3571カントンの2000年の9つの農業タイプに対する農薬支出を算出した。農薬費とPDの年齢・性別標準化発生率との関連を、喫煙，神経科医の密度，剥奪指数で調整したマルチレベルポアソン回帰を用いて検討した。10,282例のPD発症が確認された。原産地呼称のないブドウ園に対する農薬支出が最も多いカントンは、PD発生率が16%（95%CI=6～28%）高いという特徴があった（多重検定で補正したp-trend=0.006）。この関連は、男性および高齢の農家で有意であった。原産地呼称のあるブドウ園を含む他の農業形態では、農薬費との関連は見られなかった。殺菌剤の使用量が多いという特徴を持つ原産地呼称のないブドウ園では、PDの発生率は農薬の使用量に伴って有意に増加した。この結果は、これらのブドウ園で使用されている農法と農薬がPDに関与している可能性を示唆しており、これらの農園の農家は曝露の低減を目指した予防措置が有益であることを示唆している。本研究は、農薬とPDに関する研究において農業形態を考慮することの重要性と、曝露評価における農薬使用量の有用性を浮き彫りにした。

[Perrin,L.,Spinosi,J.,Chaperon,L.,Kab,S.,Moisan,F. and Ebaz,A. Environmental Research,197,p.111161.]（ペラン、L.、スピノシ、J.、シャペロン、L.、カブ、S.、モイサン、F.、エバズ）。

低用量のアトラジンへの分化前曝露は、ヒト神経細胞株において持続的な表現型の変化をもたらす

有機農薬への曝露、特に発達段階での曝露は、後年における様々な神経変性疾患と関連することが知られている。米国で最も使用されている農薬の一つであるアトラジン（ATZ）は、後年における神経変性の増加と関連することが疑われているが、ヒト神経細胞を用いて発達期のATZ曝露の神経毒性を評価した研究はほとんどない。ここでは、ヒトSH-SY5Y細胞を0.3,3、30ppbのATZに曝露した後、ATZフリー培地でドーパミン作動性ニューロンに分化させ、発達期の曝露を模倣させた。分化した神経細胞は、ATZ処理量に応じて神経突起伸長の変化やSNCA病態を示した。曝露直後から5mC（0.3ppbのみ）、H3K9me3、H3K27me3の減少などのエピゲノム変化が観察された。これらの変化は、分化した神経細胞において代償的に持続していた。特に、分化後のATZ曝露細胞では、5mCとH3K9me3の著しい減少、およびH3K27me3の増加が観察され、発達期のATZ曝露後にクロマチンが大幅に再配列されることが示唆された。関連するエピジェネティック酵素の転写変化も定量されたが、観察されたエピゲノムの変化を部分的にしか説明しないことがわかった。したがって、私たちの結果は、分化前の低用量のATZへの曝露がエピゲノムに長期的な変化をもたらし、SNCA関連パーキンソン病のリスクを増加させることを総合的に示唆するものである。
[Xie,J.,Lin,L.,Sánchez,O.F.,Bryan,C.,Freeman,J.L. and Yuan,C.,2021年.Environmental Pollution,271,p.116379]。

遺伝子変異は農薬曝露後のPDリスクに影響する可能性がある

グリホサート曝露はMPTP反復投与後のマウス脳におけるドーパミン神経毒性を増悪させる

パーキンソン病（PD）は、慢性かつ進行性の神経変性疾患である。疫学的研究により、除草剤グリホサートへの曝露がヒトのPD発症に影響を及ぼす可能性が示唆されている。本研究では、1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine（MPTP）を反復投与したマウス脳の線条体のドーパミントランスポーター（DAT）および実質黒質のチロシン水酸化酵素（TH）の低下にグリホサートの暴露が影響するかどうかを検討した。MPTPの反復投与（10 mg/kg×3,2時間間隔）は線条体のDAT-免疫反応密度およびSNrのTH-免疫反応数を有意に減少させた。グリホサートを14日間暴露すると、マウス脳の線条体およびSNrにおけるMPTP誘発ドーパミン神経毒性は有意に増強された。本研究は、グリホサート曝露が成体マウスの線条体およびSNrにおけるMPTP誘発ドーパミン作動性神経毒性を増悪させる可能性を示唆するものである。グリホサートは世界中で広く使用されていることから、グリホサートへの曝露がPDの環境リスク因子となる可能性がある。
[このような背景のもとで、私たちは、グリホサートへの曝露がPDの環境リスク要因になる可能性があると考えた。Neuroscience Letters,p.135032.].

遺伝子変異と有機塩素系農薬の血清レベルの相互作用はパーキンソン病に寄与する

遺伝的および環境的要因がパーキンソン病（PD）の発症および進行に寄与しているという 証拠が ある。農薬は、PDのリスク上昇に関連する環境毒物の一種である。しかし、中国人集団における特定の農薬とPDに関連する遺伝子変異との相互作用を調査した研究はほとんどない。この横断的研究では、19種類の農薬の血清濃度を測定した。さらに、特定の農薬とPDの候補遺伝子変異株との相互作用も分析した。最後に、農薬とPDのリスク上昇との関連について、そのメカニズム的な根拠を検討した。α-ヘキサクロロシクロヘキサン（α-HCH）、β-HCH、γ-HCH、δ-HCH、プロパニル、ヘプタクロール、ディルドリン、ヘキサクロロベンゼン、p，p’-dichlorodiphenyltrichloroethane（p，p’-DDE）およびo，p’-dichloro-diphenyltrichloroethane（o，p’-DDT）といった有機塩素系の殺虫剤の血清レベルはパーキンソン病患者で対照群と比べて高く、パーキンソン病患者では、p／declane、dichlane、dichlane、p’、p／depen、depen、deplenがより多く見られた。α-HCHとプロパニルの濃度はPDのリスク上昇と関連していた。血清中のディルドリン濃度は、パーキンソン病患者におけるハミルトンうつ病尺度およびモントリオール認知評価得点と関連していた。高い農薬レベルとrs11931074およびrs16940758の多型との相互作用（α-HCHまたはβ-HCHはrs11931074のTT遺伝子型と、δ-HCHはrs16940758のTT遺伝子型と相互作用）は、PDリスクと関連した。細胞モデルでは、α-HCHとプロパニルは活性酸素種を増加させ、ミトコンドリア膜電位を低下させた。プロパニルはα-HCHではなく、α-シヌクレインの凝集を誘発した。α-HCHとプロパニルの血清レベルの上昇は、PDのリスク上昇と関連している。ディルドリンの血清レベルは、パーキンソン病患者のうつ病および認知機能と関連していた。遺伝的変異株と農薬の相互作用もPDのリスクを増加させた。PDのリスクに対する遺伝的変異株と農薬の影響については、より大きなサンプルサイズでより詳細に研究し、そのメカニズムをさらに理解する必要がある。
[Xu,S.,Yang,X.,Qian,Y.,Wan,D.,Sun,F.,Luo,Q.,Song,Y. and Xiao,Q.,2020.遺伝子変異と有機塩素系農薬の血清レベルの相互作用がパーキンソン病に寄与する.リサーチスクエア].

ギリシャのパーキンソン病患者における有機塩素系農薬レベル

パーキンソン病（PD）は神経変性疾患であり、その多くは特徴的な運動症状を呈する。有機塩素系（OC）は、広く使用されている農薬の一種で、PDの病因とされる環境要因のリストに含まれている。しかし、この関連を報告するほとんどの研究は質問票に基づいており、曝露データを報告しているものはほとんどない。OC血中濃度とPDリスクとの関係を検討すること。本研究では、ギリシャのパーキンソン病患者104人と健康な対照者110人を対象に、8種類のOC化合物（ヘキサクロロベンゼン、ヘプタクロル、ヘプタクロルエポキシド、c-クロルデン、a-クロルデン、p、p’-DDE、DDDT）濃度を調査した。調査したすべての物質が、少なくとも1つのサンプルに存在した。最も頻繁に検出された（定量レベル以上の）農薬は、p,p’-DDE（n=214、両群とも100%）とヘキサクロロベンゼン、HCB（n=189、患者46.5%、対照53.5%）であった。DDEはロジスティック回帰分析により交絡因子と相殺した結果、パーキンソン病患者において対照群と比較して高値を示し[オッズ比、OR（95%信頼区間、C.I.）]、パーキンソン病患者においてHCBは低値を示した[OR、95%CI:0.176（0.09-0.35)]。本データは、特定のアルコール飲料への曝露がPDのリスクと関連していることを示唆している。これらの知見を確認し拡大するために、実際の曝露データを用いたさらなる研究が必要である。
[Dardiotis,E.,Aloizou,A.M.,Sakalakis,E.,Siokas,V.,Koureas,M.,Xiromerisiou,G.,Petinaki,E.,Wilks,M.,Tsatsakis,A.,Hadjichristodoulou,C. and Stefanis,L.,2020.（「有害生物報告」）〕。トキシコロジー・レポート].

ルイジアナ州におけるパーキンソン病、1999-2012年。病院の一次退院診断、発症率、および地域の農作物、農薬、帯水層の涵養との関連におけるリスクに基づいて

パーキンソン病（PD）の2大原因は、遺伝的感受性と農業用農薬への曝露である。23,224人の病院の一次退院時のPDの診断にアクセスすることで、既知の作物分布と農薬に対する症例のマッピングを行うことができた。私たちの主な目的は、作物とその農薬に対するPDリスク（1万人当たりの症例）をマッピングすることであった。ルイジアナ州全域と米国農務省（USDA）に記録されている作物との関連でPDのリスクをマッピングするために、ZIPコードの住所位置と2000年と2010年の国勢調査データを使用した。グリホサート耐性作物の導入により、ミシシッピ川西岸の北東部の教区からPDが消滅したようである。米とサトウキビは、ミシシッピ川そのものと同様に、PDとは一見無関係に見えるが、ジェファーソン郡とセントチャールズ郡は、基本的に都市部または工業地帯である。現在の主なPD被害地域は、商業森林、森林地帯、牧草地と関連しており、したがって特定の樹木・牧草用農薬、2,4-D、クロルピリホス、パラコートに関連している。最大限のリスクを抱える人間集団は、帯水層涵養の可能性が中程度と高い地域に住む人々である。私たちがアクセスできたこれらの涵養域における推定農薬暴露のレベルは、使用量がまちまちであったが、かなりの量の2,4-Dが使用されていた。
[Hugh-Jones,M.E.,Peele,R.H. and Wilson,V.L.,2020.International Journal of Environmental Research and Public Health,17(5),p.1584.]。

パーキンソン病モデルラットにおけるロテノン脳内投与による小脳の神経化学的変化と病理組織学的変化

本研究の目的は、パーキンソン病モデルラットの小脳に生じる神経化学的変化を検討することであった。ラットは、コントロールとロテノン脳内投与によるPDモデルラットの2群に分けられた。PDモデルラットの小脳では、コントロールと比較して、興奮性アミノ酸の神経伝達物質であるグルタミン酸とアスパラギン酸が有意に増加し、抑制性アミノ酸であるGABA、グリシン、タウリンが有意に減少していることが観察された。これは、過酸化脂質、一酸化窒素、腫瘍壊死因子-αの有意な増加、還元型グルタチオンの有意な減少に関連していた。PDモデルラットの小脳では、アセチルコリンエステラーゼの有意な減少、Na+,K+-ATPaseの有意な増加が記録された。また、PDモデルラットの小脳切片には、プルキンエ細胞の著しい壊死、不規則な損傷細胞、細胞質の収縮、壊死、神経細胞周囲の空胞化が認められた。この結果は、興奮性アミノ酸と抑制性アミノ酸のバランスの乱れが、PDの病態に関与している可能性を示している。現在の神経化学的および病理組織学的変化によると、PDの治療中に小脳を考慮する必要がある。
[Khadrawy YA,Mourad IM,Mohammed HS,et al. 2017.Gen Physiol Biophys.36(1):99-108.]

オランダにおける農薬への環境暴露とパーキンソン病リスク。

農薬への曝露はパーキンソン病（PD）と関連しているが、特定の農薬とPDとの関連は十分に研究されていない。農村部の住民は、環境中のドリフトや農業用農薬の揮発によって曝露される可能性がある。私たちの目的は、全国規模の症例対照研究において、個々の農薬に対する生涯環境暴露とPDのリスクとの関連を調査することであった。農薬への環境暴露は、居住地周辺の農作物を基にした時空間モデルを用いて推定した。オランダで使用されている農薬散布方法による農薬のドリフトの可能性を考慮し、住居から100mまでの距離を最も適切な距離とみなした。調査期間中に使用された157の農薬について暴露推定値が作成され、そのうち4つ（すなわち、パラコート、マネブ、リンデン、ベノミル）がPDに関連していると先験的に考えられた。合計352人のパーキンソン病患者と607人の病院での対照者が含まれた。先験的な農薬については、PDとの有意な関連は認められなかった。153の農薬を含む仮説生成分析では、主に穀類とジャガイモに使用される21の農薬でPDのリスク増加が認められた。結果は、球根栽培とPDの関連を示唆するものであった。パラコートについては、累積暴露量が最も多い三分位値におけるリスク推定値は、これまでに報告されたリスク上昇と一致していた。回転作物に使用される（一群の）農薬への曝露でPDのリスク増加が観察された。相関が高いため、この関連に関与する個々の農薬を特定することはできなかった。本研究は、特定の農薬への環境暴露とPDのリスクとの関連性を示すいくつかの証拠を提供し、さらなる疫学的および機構的研究のための新たな手がかりを生み出すものである。
[Brouwer M,Huss A,van der Mark M,Nijssen PCG,et al. 2017.Environ Int. 107:100-110]。

パーキンソン病の疫学、環境危険因子、遺伝学。

パーキンソン病（PD）は、運動前段階が数年続く頻度の高い神経変性疾患である。PDとの関連が指摘されている危険因子は、タバコ、カフェイン、紅茶、農薬、カルシウム拮抗薬などである。危険因子の中には逆因果によるものもある（運動前期の性格の変化など）。PDの遺伝学はメンデル因子（SNCA、LRRK2、Parkin、Pink1など）と非メンデル因子（一塩基多型など）が寄与しており、複雑であると言われている。グルコセレブロシダーゼ遺伝子変異（ゴーシェ病）は、現在、PDの最も強い遺伝的危険因子である。危険因子を研究することは、PDの病態をよりよく理解することにつながる。
[Delamarre A,Meissner WG. 2017. Presse Med. 46(2 Pt 1):175-181.].

ピレスロイド長期曝露後の神経機能障害。

ピレスロイド系農薬は 、パーキンソン 病やその他の神経変性疾患の原因であることが示唆されている。 これを調べるため、主にピレスロイドに曝露されたボリビアの公衆衛生ベクタープログラム散布者120名を対象に横断的研究を実施した。農薬曝露と中枢神経系（CNS）症状は構造化面接により決定し、神経運動と神経認知のパフォーマンスはコンピュータ化された行動評価研究システムおよびCATSYSシステムにより評価した。より高濃度の曝露を受けた人は、より多くのCNS症状を有意に報告した（累積曝露量の五分位ごとの調整オッズ比=2.01[1.22-3.31]）。ピレスロイド曝露と神経運動能力との間に関連は見られなかった。散布強度が高いほど、構造方程式モデルにおいて神経認知能力が有意に悪化し（五分位ごとの調整β=-0.405[-0.660 to-0.150]）、ピレスロイドにのみ曝露した労働者は他の農薬にも曝露した労働者に比べて成績が悪化した （調整β=-1.344[-2.224 to-0.464]）。 ピレスロイドの慢性的な曝露は、神経認知能力の劣化を引き起こす可能性があり、曝露の制御が推奨される。
[Hansen MRH,Jørs E,Lander F,Condarco G,et al. 2017.エンバイロン・ヘルス・インサイト.11:1178630217700628.]

パーキンソン病の進行における有機リン酸系農薬とPON1 L55M。

周囲の農業用OP曝露とPON1 L55Mが、PDにおける運動、認知、気分関連の症状進行速度に影響するかどうかを調査する。246人の発症パーキンソン病患者を平均5年（診断後7.5）かけて縦断追跡し、ミニ精神状態検査（MMSE）、統一パーキンソン病評価尺度（UPDRS）、老年病うつ尺度（GDS）で繰り返し症状進行を測定した。OP曝露は地理情報システム（GIS）ベースの曝露評価ツールを用いて作成した。高OP曝露は運動スコア（UPDRSβ=0.24，95%CI=-0.01，0.49）と認知スコア（MMSEβ=-0.06，95%CI=-0.11，-0.01）の速い進行と関連があった。PON1 55MMは運動症状（UPDRSβ=0.28,95%CI=0.08,0.48）および抑うつ症状（GDSβ=0.07;95%CI=0.01,0.13）の進行が速いことと関連していた。また、PON1 L55M変異株はMMSE認知スコアに影響を与える上でOP曝露と相互作用することがわかった（β=-1.26,95%CI=-2.43,-0.09）。本研究は、OP農薬とPON1がPDに関連する運動、認知、またはうつ症状の進行に関与することを予備的に支持するものである。今後の研究では、結果を再現し、一般的に高齢者集団が農薬やPON1 55M遺伝子型によって同様の影響を受けるかどうかを検証する必要がある。
[Paul KC,Sinsheimer JS,Cockburn M,Bronstein JM,et al. 2017.Environ Int. 107:75-81.〕。]

パラコートとマネーブの共同暴露は、NADPHオキシダーゼを介したミクログリアの活性化を介してノルアドレナリン作動性瘤の神経変性を誘発する。

パラコート（PQ）とマネブ（Mb）の共曝露はパーキンソン病（PD）のリスクを高めることが示されており、PQとMbを投与した実験動物では黒質pars compacta（SNpc）におけるドーパミン作動性（DA）神経変性が観察されている。脳幹のノルアドレナリン作動性青斑核（LC/NE）ニューロンの損失は、PDを含む複数の神経変性疾患に共通する特徴である。しかし、PQとMbがLC/NEニューロンを損傷させるかどうかは未解決のままである。本研究では、PQとMbを併用投与したマウスは、進行性のLC/NE神経変性を示した。時間経過の研究から、LC/NE神経変性に先行してミクログリアが活性化することが明らかになった。NADPHオキシダーゼの活性化がミクログリアの活性化とそれに続くLC/NEの神経変性に寄与していることがメカニズム的に明らかになった。PQとMbの同時暴露は、スーパーオキシド産生の増加とNADPHオキシダーゼの細胞質サブユニットであるp47phoxの膜移行によって示されるように、NADPHオキシダーゼを活性化することを見いだした。NADPHオキシダーゼ阻害剤であるアポシニンは、ミクログリアの活性化および炎症性因子の遺伝子発現を抑制し、NADPHオキシダーゼの活性化を抑制した。さらに、アポシニン投与マウスでは、核因子-κB（NF-κB）経路の活性化の抑制が観察された。さらに重要なことは、アポシニンによるNADPHオキシダーゼの阻害が、PQおよびMbによる神経毒性に対してLC/NE神経保護作用を与えたことである。このように、NADPHオキシダーゼを介したミクログリアの活性化が、PQとMbによるLC/NEの神経変性に重要な役割を果たすことが明らかになり、環境毒素によるPDの発症機序に新たな知見がもたらされた。
[Hou L,Zhang C,Wang K,Liu X,et al. 2017. Toxicology. 380:1-10.]。

パーキンソン病。病態解明からファーマコゲノミクスまで。

パーキンソン病（PD）は、先進国社会においてアルツハイマー病に次いで重要な加齢性神経変性疾患であり、有病率は生後4年目の10万人あたり41人から80歳以上では10万人あたり1900人以上とされている。運動障害としてのPDの表現型は、硬直、安静時振戦、徐脈を特徴とする。パーキンソン病関連の神経変性は、運動症状が現れる数十年前に起こると考えられている。潜在的な危険因子としては、環境毒素、薬剤、農薬、脳の微小外傷、局所的な脳血管障害、ゲノム異常などが挙げられる。パーキンソン病の神経病理学的特徴は、黒質コンパクトにおけるドパミン作動性ニューロンの選択的な消失であり、他の中枢神経系（CNS）構造および末梢組織への広範な侵襲を伴う。ゲノム、エピジェネティック、環境要因に関連した発症メカニズムにより、ユビキチン-プロテアソーム系の異常やミトコンドリア機能の調節障害、酸化ストレスによる主要タンパク質の構造変化や沈着が引き起こされる。PDの従来の薬物療法は、ドーパミン前駆体（レボドパ、l-DOPA、l-3,4ジヒドロキシフェニルアラニン）、およびドーパミン作動薬（アマンタジン、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド）などの対症療法である。カベルゴリン、リスライド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン）、モノアミン酸化酵素（MAO）阻害剤（セレギリン、ラサジリン）、カテコールOメチル基転移酵素（COMT）阻害剤（エンタカポン、トルカポン）などがある。抗パーキンソン病薬の慢性投与は、現在、「ウェアリングオフ現象」を誘発し、さらに精神運動や自律神経系の合併症を引き起こす。これらの臨床的合併症を最小限に抑えるために、新しい化合物が開発されている。PD治療のための新規薬剤や生物製剤は、ドパミン神経伝達の増強に加えて、早期の神経変性を抑えるためのドパミン神経保護に取り組む必要がある。生化学的変化と治療成績はパーキンソン病患者のゲノムプロファイルに大きく依存するため、個別化治療は治療薬を最適化するために薬理遺伝学的手続きに依存する必要がある。
[Cacabelos R. 2017.Int J Mol Sci. 18(3)].

農薬：ヒトへの曝露と毒性に関する最新情報。

農薬は、農業、工業、健康の分野で人類に多くの利益をもたらしてきた化合物の一種であるが、ヒトと動物の両方におけるその毒性は常に懸念されてきた。有機リンなど一部の農薬では急性中毒が一般的であるが、慢性的かつ亜致死的な農薬への曝露と、いくつかの難治性疾患の有病率との関連は、世界的に注目されている現象であろう。本総説では、発がん性，神経毒性，肺毒性，生殖毒性，発達毒性，代謝毒性など農薬の毒性カテゴリーごとに、職業，環境，住居，親，母，父などヒトの農薬曝露経路と関連した種々の悪性，神経変性，呼吸，生殖，発達，代謝疾患の発生率を系統的に批判し、さらに農薬の毒性がどのように変化したかを検討した。癌、アルツハイマー、パーキンソン、筋萎縮性側索硬化症、喘息、気管支炎、不妊症、出生異常、注意欠陥多動性障害、自閉症、糖尿病、肥満など、人間の病気の発生率の上昇に農薬曝露が関わっている可能性に関する証拠は大量に存在する。これらの障害の多くは、殺虫剤や除草剤、特に有機リン系、有機塩素系、フェノキシ酢酸系、トリアジン系化合物によって誘発される。
[Mostafalou S and Abdollahi M.2017. Arch Toxicol. 91(2):549-599]がある。

パーキンソン病と悪性黒色腫の関連についての総説

パーキンソン病に対するレボドパ（L-DOPA）療法が開始された1970年代以降、神経学および腫瘍学の文献において、メラノーマとパーキンソン病（PD）の関連が示唆されてきた。L-DOPAがメラニン合成の基質であることから、この治療がメラノーマを引き起こすのではないかという懸念が存在した。目的は、PDとメラノーマの関係を説明するために、病因の可能性を研究することであった。PDの患者は、全体的にがん診断のリスクが低下している。しかし、乳がんおよびメラノーマは、PDとの共発生率が際立って高い。メラノーマの家族歴および髪や肌の色が明るいほどPDの発症リスクが高く、第一度近親者にいずれかの疾患がある場合、他方の疾患の発症リスクが有意に高くなる。その他、神経由来細胞の色素形成遺伝子、農薬、MC1R多型、細胞のオートファジー異常などの関連性が検討されてきた。PDとメラノーマの関連は存在するが、その病因は依然として不明である。PDもメラノーマも、遺伝的および環境的な危険因子を含む多因子疾患である可能性が高い。
[Disse M,Reich H,Lee PK,Schram SS. 2016. Dermatol Surg. 42(2):141-6.].

パーキンソン病と喫煙、農村生活、井戸水消費、農業、農薬使用との関連：系統的レビューとメタ分析。

Bradford Hillの視点を用いて、パーキンソン病（PD）と農村生活、農業、農薬使用との関連について、weight-of-evidence評価を実施した。その結果をメタアナリシスに基づく評価と比較した。また、強い逆相関が一貫して文献に記載されているため、比較のために「陽性対照」としてPDと喫煙の関連についても評価した。PubMedを系統的に検索し、パーキンソン病（PD）と喫煙、農村生活、井戸水の消費、農業、農薬、除草剤、殺虫剤、殺菌剤、パラコートの使用との関連を評価したすべての発表済み疫学研究を同定した。現在の喫煙とPDリスクとの間には、一貫して逆（負）の関連があった。一方、PDと農村生活、井戸水の消費、農業、農薬、除草剤、殺虫剤、殺菌剤、またはパラコートの使用との関連は、定量的または定性的に評価した場合、あまり一貫性がなかった。証拠の重みとメタアナリシスにより、PDリスクと喫煙、または喫煙と相関する何らかの未知の因子との間には因果関係があるという結論が支持される。農村での生活、農業、農薬の使用、井戸水の消費に関連する危険因子がPDと因果関係があるのかもしれないが、これまでの研究ではそのような因子は同定されていない。この分野の研究の限界を克服するために、今後の研究では、PDの発症と農村生活、農業および農薬への暴露との関係をより明確にする必要がある。
[Breckenridge CB,Berry C,Chang ET,et al. 2016.PLoS One.11(4):e0151841].

デグエリンと慢性疾患におけるその役割。

デグエリンは、根から単離された4種類の天然ロテノイドの一つであり、NADH：ユビキノン酸化還元酵素（複合体I）阻害剤として最もよく知られており、ミトコンドリア機能に大きな変化をもたらす。また、デグエリンは、PI3K/Akt経路などのシグナル伝達経路を介したアポトーシスの制御や、細胞周期停止のイニシエーターとしての関与も示唆されている。その結果、この化合物は、化学予防薬および化学療法薬として大きな関心を集めている。さらに、デグエリンへの曝露は、パーキンソン病（PD）にも関連している。PDは神経変性疾患であり、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの大幅な損失と、ブラジキネジア、硬直、安静時振戦などの症状によって特徴づけられる。PDの遺伝的な影響を探ることは重要であるが、農薬、除草剤、殺虫剤への曝露などの環境要因もPDの発症に関係していると言われている。PDの病因や病態はまだ完全に理解・解明されていないが、ミトコンドリア機能不全はPDの分子的特徴として認識されつつある。実際、デグエリン（6 mg/kg/day、6日間）を投与したラットでは、ミトコンドリア複合体Iの阻害を介して、PD様の症状（ドーパミン神経経路の変性）が誘発されることが報告されている。デグエリンの潜在的な用途とリスクに対処するあらゆる前向きな研究を進めるためには、デグエリンが中枢細胞プロセスを阻害するメカニズムを調査するさらなる研究が不可欠である。
[Boyd J,Han A. 2016. Adv Exp Med Biol. 929:363-375.]。

ペルメトリンへの幼少期の曝露：パーキンソン病の進行性動物モデル。

幼少期に農薬ペルメトリンに暴露されたラットの線条体に観察される酸化ストレス、αシヌクレインの変化、ミトコンドリア複合体Iの欠陥、ドーパミンの減少は、パーキンソン病（PD）の神経病理学的特徴を示している可能性がある。しかしながら、PDの動物モデルは、顔面および予測的妥当性の基準も満たす必要がある。本研究は以下の目的で行われた。1）線条体と黒質におけるドーパミン作動性の状態を確認する、2）非運動症状を認識する、3）運動障害の時間経過を調べる、4）幼少期にペルメトリンに曝露したラットの運動症状に対するL-ドーパの有効性を評価する、。ペルメトリン投与群には、生後6日から21日までペルメトリン34mg/kgを毎日投与し、年齢を合わせた対照群には、ビヒクルのみを投与した。思春期には、ペルメトリン投与群では線条体のドーパミンレベルの低下、黒質pars compactaのドーパミン作動性ニューロンの損失、認知機能障害が見られた。成体（150日齢）において、ペルメトリン投与群ではロータロッドおよびビーム歩行課題において協調運動障害が出現したが、足跡課題では投与群と対照群の間に差は認められなかった。L-Dopa（5,10,15mg/kg、os）を投与し、150日齢のペルメトリン投与ラットの姿勢不安定を回復させ、ビームウォーキング課題を行い、予測妥当性を評価した。その結果、10mg/kgのL-Dopaから運動障害が完全に回復した。この結果は、この動物モデルが、パーキンソン病における神経変性過程の進行性、時間依存性を再現していることを示している。
[Nasuti C,Brunori G,Eusepi P,Marinelli L,et al. 2016.J Pharmacol Toxicol Methods.83:80-86.]

環境暴露とパーキンソン病。

パーキンソン病（PD）は、世界中で数百万人が罹患している。Braak仮説では、PDでは病理学的な物質が嗅球、腸、またはその両方を経由して神経系に浸透し、神経系全体に広がると提唱している。その病原体は不明であるが、いくつかの環境暴露がPDと関連している。ここでは、そのような環境暴露に関する証拠をまとめ、検討する。2016年4月までPubMedとGoogle Scholarで、農薬、選択された工業化合物、金属に関するヒト疫学研究とPDとの関連について包括的なレビューを完了した。ほとんどの研究が、ロテノンとパラコートがPDリスクの増加やPD様の神経病理に関連していることを示している。有機塩素系化合物も、ヒトや実験室での研究でPDとの関連が指摘されている。有機リン酸塩とピレスロイドは、限定的ではあるが、PDとの関連を示唆するヒトおよび動物実験データがある。鉄はPDの脳組織で上昇することが分かっているが、病態生理学的な関連は不明である。マンガンによるPDは証明されていないが、マンガンに関連するパーキンソン症候群は十分に立証されている。全体として、パラコート、ロテノン、および有機塩素系化合物とPDとの関連は強いと思われる;しかしながら、有機リン酸塩、ピレスロイド、およびポリ塩化ビフェニルについてはさらなる研究が必要である。金属に関する研究は、PDとの関連を支持していない。
[Nandipati S,Litvan I. 2016. Int J Environ Res Public Health. 13(9).].

農薬曝露とパーキンソン病リスクに関するゲノムワイドな遺伝子環境相互作用解析

遺伝子要因と農薬を含む環境曝露は、パーキンソン病（PD）のリスクに寄与している。PDにおける遺伝子と農薬曝露の相互作用に関する研究はほとんどなく、先行研究はすべて候補遺伝子アプローチを用いている。私たちは、農薬曝露とパーキンソン病リスクについて、初めてゲノムワイドな遺伝子-環境相互作用解析を行った。解析は、不和な364組の兄弟姉妹における70万以上の一塩基多型（SNPs）のデータを用いて行われた。SNP-農薬相互作用効果の検定に加え、遺伝子レベルでの遺伝子-農薬相互作用の探索的な解析も行った。遺伝子-環境相互作用の結果は、ゲノムワイドな多重検定補正後ではいずれも有意ではなかった（SNPレベルの検定ではα=1.5E-07、遺伝子レベルの検定ではα=2.1E-06）。SNPレベル検定では、PDリスクに対する農薬曝露の影響がERCC6L2遺伝子のSNPによって修飾される可能性があるという示唆的証拠（P<5.0E-06）が得られ（P=2.4E-06）、これは遺伝子レベル解析においても示唆的証拠によって支持された（P=4.7E-05）。遺伝子と農薬の相互作用に関する先行研究で評価された候補遺伝子は、今回のゲノムワイド・スクリーニングではいずれも統計的な裏付けには至らなかった。有意な相互作用は確認されなかったが、遺伝子-環境相互作用の効果が示唆された遺伝子のいくつかは、PDリスクに対して生物学的に妥当なものである。これらの遺伝子のPDリスクにおける役割について、特に農薬曝露との関連において、大規模かつ慎重に募集したサンプルでさらに調査することが必要である。
[Biernacka JM,Chung SJ,Armasu SM,Anderson KS,et al.2016.Parkinsonism Relat Disord.32:25-30]

農薬と人間：パーキンソン病における遺伝子と環境のカリフォルニア物語

ポストゲノミクス時代の幕開けに際して、パーキンソン病（PD）の病因のほとんどは、遺伝的要因や環境要因に関する知識だけでは説明できないことが明らかになった。私たちは10年以上にわたって、集団間で遺伝的および環境的結果が異質である原因として考えられる遺伝子-環境（GxE）相互作用について研究してきた。私たちは、カリフォルニア州中央部におけるPD発症の大規模集団ベース症例対照研究において、3つの農薬曝露指標（農業用途、家庭園芸用、職業用による周囲）を開発した。具体的には、農薬の代謝（PON1）、血液脳関門を通過する輸送（ABCB1）、ドーパミントランスポーター活性（DAT/SLC6A3）およびドーパミン代謝（ALDH2）に干渉または依存する農薬、酸化的／硝酸性ストレス（NOS1）またはプロテアソーム阻害（SKP1）によるミトコンドリア機能に影響、免疫調節異常（HLA-DR）に寄与する遺伝子との相互関係を検討した。これらの研究は、農薬の神経変性作用の特異性を確立し、疫学的知見に生物学的妥当性をもたらし、遺伝的に感受性の高い集団を特定するものである。
[Ritz BR,Paul KC,Bronstein JM. 2016. Curr Environ Health Rep. 3(1):40-52.].

有機リン系殺虫剤への曝露と神経変性

有機リン酸系農薬（OPs）は世界中で広く使用されている。ヒトへの主な汚染源は、食事による摂取と職業上の暴露である。OPへの曝露に関する主な懸念は、高レベル曝露後の遅延効果、および神経系慢性疾患の危険因子であることが示唆されている寿命期間中の低レベル曝露の影響である。高レベルおよび低レベルの暴露は、高齢者や遺伝的に脆弱な集団などのサブグループにおいて、特に大きな影響を与える可能性がある。アセチルコリンエステラーゼ（AChE）酵素の阻害というOPの主な作用の他に、ホルモン、神経伝達物質、向神経性因子、βアミロイド蛋白の代謝に関わる酵素、炎症性変化など、OP化合物の分子標的がいくつか同定されている。ここでは、農薬曝露とアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）の間に見られる主な神経・認知障害、実験的・疫学的関係について概説する。また、この報告書では、これらの毒物に対して回復力のあるグループと脆弱なグループの個人差の可能性にも焦点をあてている。実験モデルから得られた証拠と疫学研究におけるバイアスの可能性についての批判的な議論も含まれる。特に、農薬への曝露と神経変性の両方に関連する機能障害の根底にある可能性がある、特定された共通のターゲットと経路について論じることを目的としている。
[Sánchez-Santed,F.,Colomina,M.T. and Hernández,E.H.,2016.Cortex,74,pp.417-426.〕。]

パーキンソン病と農薬曝露：米国ネブラスカ州における包括的調査からの新知見

農薬への曝露とパーキンソン病（PD）の関連は、環境衛生の分野で長い間研究されてきたテーマである。本研究では、ネブラスカ州独自のPD登録と州レベルの作物分類データを活用し、PDと農薬曝露の関係を調べた。まず、地理情報システムと衛星リモートセンシングデータを採用し、ネブラスカ州の住民のさまざまな農薬への曝露量を計算した。次に、統合された空間的探索的枠組みを採用して、郡レベルでのPD発生率と特定の農薬成分への曝露との関連を調べた。その結果、農薬曝露とPD発生率の地理的パターンには類似性があることが明らかになった。回帰分析の結果、ネブラスカ州のほとんどの郡で、PD発生率はアラクロールやブロキソミーなど特定の農薬成分への暴露と有意な関連があることが示された。しかし、この結果は、農薬への曝露以外の要因が郡レベルでのPDのリスクをさらに説明するのに役立つ可能性も示唆している。私たちは、PD発生率と異なる農薬成分への曝露との間に有意な関連性を見出した。これらの結果は、ネブラスカ州および米国の他の農業州におけるPD予防に有用な示唆を与えている。
[Wan N,Lin G. 2016. J Rural Health. 32(3):303-13.].

神経発達障害、神経変性障害および神経行動障害の発症における有機塩素系農薬の潜在的な役割。レビュー

有機塩素系殺虫剤（OCPs）は、神経毒性に影響を及ぼす可能性のある難分解性かつ生体蓄積性の環境汚染物質である。有機塩素系農薬への出生前曝露が神経心理学的発達の障害と関連することを示す証拠が増えてきている。この仮説は、神経発達障害および神経行動学的欠陥の病態生理に、遺伝的要因だけでなく環境要因の相関を強調する最近の研究とも一致する。母親がOCPに暴露されると、新生児や乳児の運動機能や認知機能の発達が損なわれることが示唆されている。さらに、これらの化合物への胎内曝露は、自閉症の病因に寄与している。また、胎内曝露により神経発達に障害が生じるが、授乳により生後毒性を示す。また、パーキンソン病は、αシヌクレインの蓄積やドーパミン作動性ニューロンの枯渇をもたらし、溶媒への曝露との関連が指摘されている神経疾患である。本研究では、出生前後の破骨剤曝露と妊娠中の神経発達過程の障害、およびPD、行動変容、発作、自閉症などの神経心理学的疾患との関連性の可能性を検討することを目的とした。
[Saeedi Saravi SS,Dehpour AR. 2016. Life Sci.145:255-64].

パーキンソン病のロテノンラット皮下投与モデル。投与量探索研究

ロテノンの皮下投与は、その簡便性とパーキンソン病（PD）の特徴を動物モデルで再現する有効性から、近年注目されている。しかし、文献に報告されている投与量の範囲が広く、この手法の有効性を客観的に評価することが困難である。本研究の目的は、PDのモデルを確立するための最適なロテノンの皮下投与量を明らかにすることである。雄のWistarラットに、3種類の投与量（1.5,2、2.5mg/kg）のうち1つを毎日5週間にわたって皮下投与した。ロテノンは用量依存的に黒質におけるα-シヌクレインの増加を引き起こした。さらに、2および2.5mg/kgでは、ロテノンは黒質におけるチロシン水酸化酵素免疫反応性ニューロンおよび線条体におけるドーパミンの有意な減少を引き起こした。しかし、2.5mg/kg投与時の死亡率は46.7%であり、2mg/kg投与時の死亡率は6.7%に過ぎず、2.5mg/kgで認められた高い死亡率は、その適用を制限すると思われた。2mg/kgでは、5週間毎日注射しても体重への悪影響は見られなかった。さらに、2mg/kg投与群のラットは、ビヒクルまたは生理食塩水を投与したラットに比べて、水平バーおよびグリッド壁からの降下潜時が長く、リアリングが減少し、ロータロッドからの降下潜時が短くなった。また、伝染型電子顕微鏡で観察したミトコンドリア損傷もこの用量で顕著であった。これらのデータから、2mg/kgのロテノンを毎日ラットに皮下注射すると、死亡率を低く抑えながら、αシヌクレインの形成を促進し、PDの典型的な特徴を再現することが示された。
[Zhang ZN,Zhang JS,Xiang J,Yu ZH,et al. 2016.Brain Res. 1655:104-113.]。

農薬曝露と関連した神経発達障害および神経変性障害に関する系統的レビュー：方法論的特徴とリスク評価への影響。

化学物質のリスク評価において、疫学データは体系的かつ一貫した方法で利用されていないのが現状である。農薬曝露と様々な神経学的転帰、すなわち神経発達異常、パーキンソン病（PD）およびアルツハイマー病（AD）に関連するSRの包括的な文献検索を行い、リスク評価プロセスへのSRの貢献の可能性を評価すること。検索はPubMedとWeb of Scienceのデータベースで行い、SRであること、2015年4月までに発表されたこと、言語の制約がないこと、という包括基準を満たした論文を選択した。最初の検索で確認された研究の総数は、神経発達、PD、ADについてそれぞれ65,304,108件であった。その中から、それぞれ8件、10件、2件が、それらのアウトカムについて定義された包括基準を満たした。全体として、有機リン酸塩への出生前の曝露は、就学前および就学児童における神経発達障害と関連することが示唆された。一方、出生後の暴露は、コホート研究全体で明確な影響を示すことができなかった。PDに関しては、6つのSRが統計的に有意な複合効果量推定値を報告し、OR/RRは1.28から1.94の範囲であった。ADに関しては、SRに含まれる8つの原著論文のうち2つが有意な関連を示し、ORは2.39と4.35であったが、データの質はかなり低かった。特定されたSRの批判的評価により、リスク評価への使用を妨げる現在の疫学研究のギャップと限界を特定するとともに、SRがリスク評価に及ぼす意味を議論することができた。この目的のための研究を改善するための推奨事項が提案されている。特に、統一された定量データ（標準化された単位で表示）は、結果のより良い解釈を可能にし、研究間のデータの直接比較を容易にするであろう。また、有害事象の正確で再現性のある測定のために、転帰も調和させる必要がある。健康上の結果に関するリスク因子を継続的に更新し、可能であればリスク評価のための用量反応曲線を決定するために、適切なSRとエビデンスの定量的統合を定期的に実施する必要がある。
[Hernández AF,González-Alzaga B,López-Flores I,Lacasaña M. 2016.Environ Int. 92-93:657-79.]

パーキンソン病の疫学：危険因子と予防。

2006年以降、いくつかの縦断的研究により、パーキンソン病の発症リスクを修飾すると思われる環境的または行動的な要因が評価されている。パーキンソン病のリスク上昇は、農薬への曝露、乳製品の摂取、メラノーマの既往、外傷性脳損傷と関連しており、一方、リスク低下は、喫煙、カフェイン摂取、血清尿酸値上昇、身体活動、イブプロフェンやその他の一般薬の使用と関連していると報告されている。特に喫煙（ニコチン）、カフェイン、尿酸塩に関しては、負の危険因子のいくつかが神経保護になり、初期のパーキンソン病患者にとって有益である可能性が無作為化試験で調査されている。将来的には、パーキンソン病を前駆期に特定し、運動症状が現れる前に神経保護的な介入を促進することが可能になるかもしれない。しかし、現時点では、パーキンソン病の一次予防のために正当化できると思われる唯一の介入は、いくつかの慢性疾患の予防に有益であると思われる身体活動の促進である。
[Ascherio A,Schwarzschild MA. 2016. Lancet Neurol. 15(12):1257-1272.]。

男性におけるパーキンソン病およびその亜型と農薬曝露の関連性。フランスにおけるケースコントロール研究。

農薬はパーキンソン病（PD）と関連しているが、用量効果関係などの重要な曝露特性に関するデータはほとんどない。また、関連性が臨床的なPDのサブタイプに依存するかどうかも不明である。本研究では、PDと関連する職業性農薬曝露の量的側面を調べ、PDのサブタイプ間で関連性が類似しているかどうかを検討した。農民および農業従事者のための健康保険に加入している男性を含むフランスの集団ベースの症例対照研究の一環として、抗パーキンソン薬の請求を通じて臨床的にPDが確認された症例を同定した。著者らは、農薬とPDのサブタイプ（振戦優位／非振戦優位）との関連を検討した。別々のモデルに基づくと、農薬への曝露期間よりも強度により強い関連があるように思われ、期間と強度の間には相乗的な相互作用がみられた。殺虫剤への強度の高い曝露は、殺菌剤への強度の低い曝露を受けた者のPDと正の相関を示し、その逆は独立した効果を示唆した。ブドウ園専門の農場での農薬曝露はPDと関連していた（OR=2.56;95%CI: 1.31,4.98）。農薬使用の強さとの関連は、有意ではないが、振戦優位のPDの方が非振戦優位のPDより強かった。この研究は、PDに関連する農薬曝露のさまざまな側面をよりよく特徴づけるのに役立ち、最も典型的なPDの症状である男性における振戦優位のPDと農薬の有意な関連を示している。
[モイサンF1、スピノシJ、デラブルL、他、2015年。エンバイロン・ヘルス・パースペック。DOI:10.1289/ehp.1307970]

ワシントン州中央部の農業用農薬取扱者の血中α-シヌクレイン。

疫学的研究により、農薬への職業的曝露がパーキンソン病リスクを増加させる可能性が示唆されている。有機リン系殺虫剤クロルピリホスなど一部の農薬は、パーキンソン病に決定的に関与するタンパク質であるα-シヌクレインの発現を増加させるようである。そこで本研究では 2007年から2010年にかけて州のコリンエステラーゼモニタリングプログラムに参加したワシントン州中部のヒスパニック系男性を中心とする63人の農業用農薬取扱者の90検体について、全血球のαシヌクレインを評価した。さらに著者らは、α-シヌクレインレベルが、末梢血で測定されたブチリルコリンエステラーゼ-クロルピリホス付加体またはコリンエステラーゼ阻害、あるいは自己申告の農薬曝露またはパラオキソナーゼ（PON1）遺伝子型と関連しているかどうかを評価した。クロルピリホスへの曝露が血中α-シヌクレインの増加と関連するという証拠は、これらの指標のいずれにもなかった。PON1-108T（パラオキソナーゼ酵素が低い）対立遺伝子と、過去30日間に10時間以上のコリンエステラーゼ阻害性殺虫剤への曝露で、α-シヌクレインがやや多くなることが認められたが、いずれの関連も明確な用量反応パターンを示さなかった。この結果は、選択された遺伝的および環境的要因がα-シヌクレインの血中濃度に影響を及ぼす可能性を示唆している。しかし、この探索的横断研究で観察された可能性のある関連性を確認し解明するためには、より多くの農薬取扱者を対象とした縦断研究が必要であろう。
[Searles Nielsen S,Checkoway H,Zhang J,et al. 2015.Environ Res.136:75-81.を参照]。

ロテノンの環境接触投与。新しいパーキンソン病の齧歯類モデル。

C57BL/6雄性マウス（各群15匹）を、寝具のないロテノン適用ケージに2～6週間にわたって毎日2時間ずつ入れ、人が農薬にさらされる一般的な方法を模倣した、新しい環境接触型ロテノン投与モデルについて述べている。その結果、4週目から運動機能（オープンフィールドテスト、ポールテスト、ロータロッドテスト）に有意な障害が見られ、アポモルフィンに反応した。従って、ロテノンは線条体からの著しいドーパミンの枯渇（HPLC分析）、黒質変性（定量的チロシン水酸化酵素免疫染色およびウェスタンブロット）、黒質および線条体へのαシヌクレインの蓄積（αシヌクレイン免疫染色）を時間差で引き起こした。また、ロテノン曝露マウスは、運動機能障害に先立ち、消化管および嗅覚機能障害（糞便ペレット出量および埋没フードペレットテスト）も発症した。以上のように、この新しいロテノンモデルは、PDの進行の多くの重要な側面を再現することができた。この結果は、環境因子がどのようにPDの引き金となるのかについて新たな洞察を与え、PDの病因を研究し、神経保護戦略を試すための有用なツールを提供するものである。
[Liu Y,Sun JD,Song LK,et al. 2015. Behav Brain Res.294:149-161].

神経変性疾患のリスクファクターとしての環境汚染物質。アルツハイマー病とパーキンソン病

アルツハイマー病（AD）およびパーキンソン病（PD）を含む神経変性疾患は、世界的に高い発症率を示しているため、ここ数十年で注目を集めている。これらの疾患の病因はまだ明らかではないが、リスクファクターと考えられる環境の役割が重要視されている。さらに心配なことに、出生前後に環境因子に暴露されると、その後の人生において神経変性疾患の発症につながるという証拠がある。鉛、水銀、アルミニウム、カドミウム、ヒ素などの神経毒性金属や、一部の農薬、金属ベースのナノ粒子は、βアミロイド（Aβ）ペプチドやタウタンパク質のリン酸化（P-Tau）を増加させ、ADに特徴的な老人斑/アミロイド斑や神経原線維変化（NFT）を引き起こすことからADとの関連が指摘されてきた。鉛、マンガン、溶剤、一部の農薬への暴露は、ミトコンドリア機能障害、金属恒常性の変化、PD発症の重要な要因であるレビー小体（LB）の主要構成要素であるαシヌクレイン（α-syn）などのタンパク質の凝集といったPDの特徴に関連している。環境汚染物質によるAβ、P-Tau、α-synの増加や神経細胞死のメカニズムは共通しており、主にAβやα-synの増加に関与する酸化ストレス、ネプリライシンやインスリンIDEなどのAβ分解酵素（IDE）の活性・タンパク質レベルの低下などが報告されている。さらに、母親の栄養補給や重金属・農薬への曝露によるエピジェネティックなメカニズムが、表現型の多様性や神経変性疾患への感受性をもたらすと提唱されている。本総説では、特発性ADおよびPDの発症における環境因子の役割とその作用機序に関する疫学的および実験的研究からのデータについて論じる。
[Chin-Chan M,Navarro-Yepes J,Quintanilla-Vega B. 2015.Front Cell Neurosci.9:124]

ABCB1の遺伝子変異、職業性農薬曝露、およびパーキンソン病

異種物質輸送体であるP糖タンパク質をコードするABCB1遺伝子の変異が、パーキンソン病（PD）リスクと関連する農薬曝露への感受性を高める可能性があることが研究で示唆された。2つのABCB1多型と農薬曝露がPDリスクに与える共同の影響を調査すること。人口ベースの症例対照研究において、私たちは、ABCB1遺伝子のrs1045642（c.3435C/T）およびrs2032582（c.2677G/T/A）の遺伝子型を決定するとともに、ヨーロッパ系家系のパーキンソン病患者282人と対照514人の自己申告による職業使用と記録ベースの職場環境暴露に基づいて有機塩素（OC）と有機リン（OP）農薬への職業暴露の評価を行った。カリフォルニア州のデータベースから自己申告による職業用農薬の有効成分を同定し、州の農薬および土地利用の記録と地理情報システムを用いて1974年から1999年までの職場の環境暴露を推定した。無条件ロジスティック回帰を用いて、PDにおける職業性農薬への曝露とABCB1変異株の周辺寄与および共同寄与を推定した。ABCB1変異株の遺伝子型がホモ接合の職業的曝露キャリアでは、1.89[95%信頼区間（CI）：（0.87,4.07）]から3.71[95%CI:（1.96,7.02）]のオッズ比を推定し、両方のSNPでABCB1変異株の遺伝子型がホモ接合の職業的曝露キャリアで最高のオッズ比と推定した;しかし倍数規模の相互作用は見いだせなかった。本研究は、一般的に使用されている農薬、特に有機溶媒と有機溶剤、および2つの多型部位におけるABCB1の変異型遺伝子型が共同でPDのリスクを増加させるという以前の報告を支持するものである。
[Narayan S,Sinsheimer JS,Paul KC,et al.2015.Environ Res. 143(Pt A):98-106.].

地下水中の農薬レベルとパーキンソン病との関連性

地下水に含まれる環境関連レベルの農薬への曝露が、パーキンソン病（PD）のリスク上昇と関連しているかどうかは不明である。この研究の目的は、PDと地下水中の農薬レベルとの関係を調べることである。この横断的研究は 2007年コロラド州メディケア受給者データベースからのPD有病者4207人を含む、332 971人のメディケア受給者を対象としたものである。アトラジン、シマジン、アラクロール、メトラクロールを測定した286の井戸水試料に基づく空間モデルから、住宅用農薬濃度を推定した。既知のPD危険因子を用いたロジスティック回帰モデルを用いて、住宅地下水農薬レベルとPD有病者との関連を評価した。その結果、年齢、人種／民族、性別を調整しながら、地下水中の農薬が1.0µg/LごとにPDのリスクが3%増加することがわかり、年齢標準化PD有病率の高さは、地下水中の農薬レベルの上昇と関連していることが示唆された。
[James KA,Hall DA. 2015.Int J Toxicol.34(3):266-73.].

オランダの前向きコホートにおける職業性暴露とパーキンソン病死亡率

大規模な人口ベースの前向きコホート研究において、6つの職業暴露（すなわち、農薬、溶剤、金属、ディーゼル自動車排出ガス（DME）、極低周波磁場（ELF-MF）および電気ショック）とパーキンソン病（PD）死亡率との関連を調べた研究。食事とがんに関するオランダ・コホート研究では、1986年に55-69歳の男性58,279人と女性62,573人が登録された。ケースコホートデザインに従って、完全なコホートから5,000人のサブコホートが無作為に抽出された。ベースライン時に職業歴および潜在的交絡因子に関する情報が収集された。職業曝露マトリックスを適用して職業曝露を割り付けた。PD死亡率との関連は、Cox回帰を用いて評価された。男性では、農薬への曝露とELF-MFへの高線量曝露の経験でHRの上昇が観察された。いずれの職業曝露においても、曝露期間との関連や累積曝露量の傾向は観察されなかった。PD死亡率との関連は、農薬およびELF-MFへの職業性曝露で観察された。しかし、被曝期間または累積被曝による単調な傾向が認められないため、これらの知見の重要性には限界がある。
[Brouwer M,Koeman T,van den Brandt PA,et al.2015.Occup Environ Med.72(6):448-55.]

職業性曝露とパーキンソニズム

近年、環境有害物質への曝露がパーキンソニズムの病因に大きく寄与していることが認識されるようになった。これらの有害物質のうち、農薬、金属、製造工程で使用される溶剤、および消費者や商業製品に使用される難燃性化学物質への暴露は、危険因子となりうるものとして最も注目されている。これに関連して、職業的にこれらの化合物に高濃度で、あるいは長期間さらされる人は、これらの影響に対してより脆弱な集団の一つであるように思われる。どの化合物が関与しているか、また、これらの化学物質の影響を受けやすく、病態の根底にある可能性のある分子経路についての理解は、大きく進んでいる。しかし、私たちが環境中に暴露している化学物質の中には、黒質ドパミン系に対する潜在的な神経毒性に関する情報がないものがまだ何百種類もあるのである。したがって、私たちの過去の成果を青写真として、今後の努力は、パーキンソニズムのリスクに影響を与える可能性のある環境中の特定の関連する化学毒性物質を特定し、ヒト集団に対するそれらの影響を減衰または廃止する手段に向けて取り組むために、これらの最初の知見をさらに精巧にすることに焦点を当てるべきである。
[Caudle WM. 2015. Handb Clin Neurol. 131:225-39.]。

酸化ストレスとパーキンソン病

パーキンソン病は、脳の黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの減少に関連する慢性的な進行性の神経疾患である。この神経細胞消失の分子機構は、いまだ解明されていない。ドパミン神経毒性には、酸化ストレスが重要な役割を果たすと考えられている。呼吸鎖の複合体Iの欠損は、PDにおける好ましくない神経細胞変性の大部分を占めている。神経毒、農薬、殺虫剤などの環境因子、ドーパミン（DA）自体、およびPD関連タンパク質の遺伝子変異が、活性酸素の形成に先行するミトコンドリア機能不全に寄与している。このミニレビューでは、これらの神経変性のメカニズムに関わる古典的な経路、DAニューロンの脆弱性を媒介または制御する生化学的および分子的事象、神経変性過程の過程で酸化ストレスに対する細胞応答を調節するPD関連遺伝子産物の役割について最新情報を提供する。
[Blesa J,Trigo-Damas I,Quiroga-Varela A,Jackson-Lewis VR.2015.Front Neuroanat.9:91.]

酸化ストレスとパーキンソン病

パーキンソン病は、脳の黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの減少を伴う慢性進行性神経疾患である。この神経細胞消失の分子機構は、いまだ解明されていない。ドパミン神経毒性には、酸化ストレスが重要な役割を果たすと考えられている。呼吸鎖の複合体Iの欠損は、PDにおける好ましくない神経細胞変性の大部分を占めている。神経毒、農薬、殺虫剤などの環境因子、ドーパミン（DA）自体、およびPD関連タンパク質の遺伝子変異が、活性酸素の形成に先行するミトコンドリア機能不全に寄与している。このミニレビューでは、これらの神経変性のメカニズムに関わる古典的な経路、DAニューロンの脆弱性を媒介または制御する生化学的および分子的事象、神経変性過程の過程で酸化ストレスに対する細胞応答を調節するPD関連遺伝子産物の役割について、著者らが最新情報を提供している。
[Blesa J,Trigo-Damas I,Quiroga-Varela A,Jackson-Lewis VR.2015.Front Neuroanat.8(9):91]

ロテノンは細胞内のアルデヒド脱水素酵素活性を低下させる：パーキンソン病の病態への示唆。

ミトコンドリア複合体I阻害剤ロテノンの反復全身投与により、パーキンソン病（PD）のげっ歯類モデルが作製される。ロテノンが黒質ドパミン作動性ニューロンに比較的選択的に損傷を与えるメカニズムは、まだ不完全にしか分かっていない。著者らは、ロテノンが小胞内への取り込みと細胞内ALDH活性を阻害するかどうかを検証した。ロテノンの用量依存的に、DOPAL、F-DOPAL、3,4-ジヒドロキシフェニルエタノール（DOPET）レベルが増加し、一方でドーパミンと3,4-ジヒドロキシフェニル酢酸（DOPAC）レベル、ドーパミンとその代謝物の合計の割合は減少させた。試験管内で、ロテノンはNAD(+)を供給するとALDHによるDOPALからDOPACへの変換に影響を与えなかったが、直接作用型ALDH阻害剤であるベノミルは反応混合物中のDOPAL濃度を顕著に増加しDOPAC濃度を減少させた。ロテノンはALDH活性を低下させ、細胞質カテコールアミンの小胞隔離を減衰させることにより、細胞内のDOPALを増加させることが本研究により提唱された。この結果は、ロテノンがドパミン作動性ニューロンに対して選択的に毒性を発揮する新しいメカニズムを提供するものである。
[Goldstein DS,Sullivan P,et al. 2015.J Neurochem.133(1):14-25.].

ロテノンは、若年成体ラットおよび老齢ラットの単離脳ミトコンドリアによるH2O2産生に対して同様の刺激作用を発揮する。

本研究の目的は、老齢ラット（24カ月齢）の脳ミトコンドリアが、若年成体ラット（3-4カ月齢）のミトコンドリアよりもロテノンによる酸素消費阻害およびH2O2生成増加に対して感受性が高いかどうかを評価することにある。単離脳ミトコンドリアを異なるロテノン濃度（5,10,100nM）存在下でインキュベートし、呼吸状態3（ADP刺激呼吸）および4（静止呼吸）時の酸素消費量およびH2O2生成量を測定した。老齢ラットのミトコンドリアでは、呼吸状態3およびクエン酸合成酵素活性が有意に低下していた。若年成体ラットと老齢ラットのミトコンドリアは、ロテノンによる酸素消費阻害に対して同程度の感受性を示した。同様に、両者のミトコンドリアによるH2O2生成速度は、ロテノンの濃度増加により用量依存的に同じ程度に刺激された。このことから、ロテノンは若齢ラットと老齢ラットの単離脳ミトコンドリアによる酸素消費量とH2O2産生量に対して同様の作用を及ぼすと結論づけられる。したがって、加齢によって複合体Iの阻害に対するミトコンドリアのH2O2生成が増加することはない。
[Michelini LG,Figueira TR,et al. 2015.Neurosci Lett. 589:25-30.].

ロテノン誘発パーキンソン病モデルラット：行動学的および電気生理学的所見。

本研究は、視床下核（STN）の神経活動が変化するかどうかを調べることで、パーキンソン病（PD）のロテノン誘発ラットモデルの妥当性について、より具体的で新しい証拠を提供することを目的としている。雄のSprague Dawleyラットにrotenone注射（2.5mg/kg体重を腹腔内投与）を60日間行った。行動解析の結果、ロテノン投与群ではロータロッドテストとハンギングワイヤーテストに障害が見られ、黒線条体領域におけるチロシン水酸化酵素免疫反応ニューロンの減少が伴っていた。その後、ウレタン麻酔ラットのSTNにおいて、シングルユニット（SU）活動および局所電界電位を記録した。その結果、ロテノン投与ラットのSTNでは、神経細胞の放電速度が高く、1分あたりのバースト回数が多く、振動的な活動も見られた。スペクトル分析では、運動野と同様にSTNで相対的なベータパワーが増加した。また、ロテノン投与ラットのSTNにおいて、PDの病態と病態の電気生理学的な主要特徴が見出された。ロテノン投与によるPDのラットモデルは、ドーパミン枯渇よりも多くの側面をカバーし、PD特有の特徴の再現性を意味するため、さらに注目されるべきものである。
[von Wrangel C1,Schwabe K,et al. 2015. Behav Brain Res. 279:52-61.]を参照。

様々な農薬が試験管内試験でα-シヌクレインの蓄積を引き起こし、パーキンソン病における重要なイベントとなる。

疫学研究ではパーキンソン病に特異的に関与する農薬の同定はほとんど不可能であり、農薬の試験管内試験毒性試験を設定することが非常に重要である。本研究では、ELISA法による内因性αSの検出、または組換えアデノウイルスによる過剰発現後のフローサイトメトリーにより、試験管内試験でのヒト細胞株の農薬曝露に伴うαSレベルの変化を測定した。私たちは、PDと頻繁に関連している3種類の農薬（パラコート、ロテノン、マネブ）が、細胞内のαSレベルだけでなく、培養液中に放出されるαSも用量依存的に増加させることを明らかにした。さらに、科や化学構造の異なる20種類の農薬について調べたところ、有機リン酸塩や3種類のピレスロイドを含むいくつかの殺虫剤のほかに、調べた12種類の殺菌剤の大部分でもαSの蓄積が見られ、そのうち3種類（チオファネートメチル、フェンヘキサミド、シプロジニル）はパラコートと同等かそれ以上の顕著な作用を持つことが分かった。様々な農薬が試験管内試験でαS恒常性を乱す。私たちのデータは、PDの病因に特異的に関与する可能性のある化学物質の同定に役立つ実験戦略を示している。
[Chorfa A,Lazizzera C,Bétemps D,et al.2014.Arch Toxicol. doi:10.1007/s00204-014-1388-2].

アルデヒド脱水素酵素の変異は、パーキンソン病に関連する農薬の影響を増強する。

本研究の目的は、疫学調査において、神経細胞アルデヒド脱水素酵素（ALDH）酵素の環境および遺伝的変化が、パーキンソン病（PD）リスクの増加と関連しているかどうかを明らかにすることであった。神経細胞のALDH活性を阻害する可能性のある農薬を特定するために、新しいex vivoアッセイが開発された。これらは、人口ベースの症例対照研究であるParkinson’s Environment&Genes（PEG）研究において、PDとの関連について調査された。試験した金属配位性ジチオカルバメート（例：マネブ、ジラム）、イミダゾール2種（ベノミル、トリフルミゾール）、ジカルボキシミド2種（キャプタン、フォルペット）、有機塩素1種（ディルドリン）のすべてが、代謝副産物（例：二硫化炭素、チオホスゲン）経由で可能性としてALDH活性を抑制した。15種類の農薬は ALDHを阻害しなかった。ALDHを阻害する農薬への暴露は、PDリスクの2倍から6倍の増加と関連していた。ALDH2の遺伝子変異は、ALDH阻害性農薬に暴露された被験者のPDリスクを悪化させた。ALDH阻害は、特に遺伝的に脆弱な人において、環境有害物質がPDの病因に関与する重要なメカニズムであると思われる。
[Fitzmaurice AG,Rhodes SL,et al. 2014. Neurology.82(5):419-26.].

Cypermethrinは末梢血中の酸化ストレスの状態を変化させる：パーキンソニズムとの関連性。

酸化ストレスはパーキンソン病（PD）に関与しているが、中等量のシペルメトリンに長期間暴露されるとパーキンソン病が誘発される。本研究では、ラットの末梢血中の多形核白血球（PMN）、血小板および血漿の酸化ストレス指標と抗酸化防御システムの状態を調べ、パーキンソニズムに及ぼすシペルメトリン投与量の影響を明らかにし、その後のパーキンソニズムとの関連性を検討することを目的とした。線条体ドーパミンを測定し、神経変性／神経保護作用の程度を評価した。サイペルメトリンは血漿、血小板、PMNの亜硝酸塩とLPOを増加させ、線条体ドーパミンの含有量を減少させた。カタラーゼとグルタチオン-S-トランスフェラーゼ（GST）活性は、PMNと血小板で増加したが、血漿では減少した。逆に、SODとGR活性は、PMNと血小板で低下し、血漿で上昇した。ミノサイクリンやシンドパはcypermethrinが介在する変化を正常化する方向に減少させた。この結果は、cypermethrinが酸化ストレス指標の状態を変化させ、末梢血の抗酸化防御システムを損ない、ミノサイクリンまたはシンドーパによって効果的に救済されることを示すものであった。この結果は、パーキンソニズムに関連する黒質毒性を予測するために有用であると考えられる。
[Tripathi P,Singh A,Agrawal S,et al.2014.J Physiol Biochem.70(4):915-24.]

有機塩素系殺虫剤エンドスルファンの発達暴露は、雄子供の黒質ドーパミン系を損傷する。

最近の疫学的証拠により、有機塩素系殺虫剤エンドスルファンへの曝露がパーキンソン病（PD）の危険因子であることが判明している。しかし、エンドスルファン曝露に関連する特定のドーパミン作動性標的や脆弱な発達時期については、これまで調査されていない。本研究では、エンドスルファンの発達暴露およびMPTPによる追加暴露後のドーパミン神経毒性を調査することを目的とした。In vitroでは、エンドスルファン処理後にSK-N-SH細胞および腹側中脳初代培養物が減少することが示された。In vivoの発達モデルを用いて、妊娠中および授乳期にエンドスルファンに暴露すると、雄の子供の線条体のDATとTHが減少した。これらの変化は、その後MPTPで処理すると悪化した。一方、成体マウスをエンドスルファンに暴露しても、ドーパミン神経障害は誘発されず、ドーパミン神経細胞のMPTPに対する脆弱性は増加しないように思われた。これらの知見は、妊娠中および授乳中の発達が、エンドスルファン曝露および黒質ドーパミン系の発達に対する感受性の重要な窓であることを示唆している。さらに、これらの曝露は、後年発生する可能性のある追加の傷害に対してドーパミンニューロンを感作するようである。
[ウィルソンWW、シャピロLP、ら、2014年。ニューロトキシコロジー。44:279-87]。

食事性脂肪の摂取、農薬の使用、パーキンソン病

研究者らは、農薬散布者とその配偶者のコホートである農業健康調査（AHS）に入れ子でPDの症例対照研究を実施した。研究者らは、運動障害専門医によって確認された89例のPD症例、または頻度を一致させた336例の対照群における診断前の食事と農薬の使用を評価した。
AHSでは、PDと農薬であるパラコートおよびロテノンとの関連は、脂肪摂取によって修飾された。パラコートのORは、PUFA摂取量が中央値以下の人では4.2であったが、摂取量が多い人では1.2であった。PUFA摂取は一貫してPDリスクの低下と関連しており、食事脂肪はPDリスクと農薬曝露の関連を修飾した。これらの知見が確認されれば、PUFAを多く含み飽和脂肪の少ない食事がPDのリスクを低下させる可能性があることが示唆される。
[Kamel F,Goldman SM,Umbach DM,et al.2014.パーキンソニズム・リラット・ディソード。20(1):82-7.]

環境毒素とパーキンソン病

パーキンソン病（PD）は、慢性的、進行性、身体障害性の神経変性疾患で、人生の半ばから後半に始まり、運動障害、自律神経障害、そして多くの場合、心理的および認知的変化を特徴とする。近年の進歩により、病因の解明が進んでいるが、ほとんどの患者におけるPDの原因は不明である。少なくとも15の遺伝子および遺伝子座がPDと関連しているが、特定された遺伝的原因は症例の数パーセントに過ぎない。疫学的研究により、農薬、溶剤、金属、その他の汚染物質などの環境有害物質への曝露に関連してPDのリスクが高まることが分かっており、これらの化合物の多くは動物モデルにおいてPDの病理を再現する。本総説では、PDの環境毒性学についてまとめ、PDの病因に関する細胞、動物、ヒトの研究にわたる観察の一貫性を強調する。
[ゴールドマンSM.2014.Annu Rev Pharmacol Toxicol.54:141-64〕。]

農薬の試験管内ドーパミン作動性神経毒性：神経変性との関連性？

疫学研究から、いわゆる農薬と呼ばれる特定の化学物質への曝露と、ヒトにおけるパーキンソン病などの神経変性疾患の有病率との間に関連性があることが知られている。しかし、どの化合物がこの関連性をもたらすのか、あるいはどのようなメカニズムが関係しているのかについては、まだほとんど解明されていない。パーキンソン病における変性過程は、主に大脳基底核のドーパミン作動性ニューロンに限られている。パーキンソン病の神経変性に関与する細胞機構としては、ミトコンドリア機能障害、酸化ストレス、細胞内カルシウム恒常性の乱れ、小胞体ストレスなどがあげられる。大脳基底核のドーパミン作動性ニューロンを他のドーパミン作動性ニューロンと区別する大きな特徴は、自発的な活動のために細胞内カルシウムに特に依存することである。細胞内カルシウムの恒常性維持がエネルギーを消費すること、そしてそれが神経細胞の生死に関わることを考えると、この神経細胞集団が特異的に脆弱であることを説明できるかもしれない。主要な作用機序には大きな違いがあるものの、異なる種類の農薬が細胞内カルシウムのホメオスタシスを乱し、細胞内カルシウムのシグナル伝達を阻害することが実証されている。このことは、ドーパミン作動性シグナルの変化、タンパク質のホメオスタシスの乱れ、酸化ストレスの増加に関連している。したがって、細胞内カルシウムのホメオスタシスに及ぼす農薬（混合物）の影響は、ヒトにおけるパーキンソン病の発症に関与している可能性がある。ヒトが農薬に暴露される場合、食品などを通じて複雑な混合物で暴露されることが多いが、（ヒトの）リスク評価は主に単一化合物の評価に基づいている。そのため、リスク評価における新たなモデルや手法の開発が急務となっている。
[Heusinkveld HJ,van den Berg M,Westerink RH.2014.Veterinary Quarterly.34(3):120-31.]

無症状の農業従事者の黒質における微細構造の変化。

疫学的研究により、農薬曝露がパーキンソン病（PD）リスクの上昇と関連することが示唆されているが、ヒト被験者の慢性農薬曝露による黒質（SN）の変化を示す研究はない。そこで、慢性的な農薬曝露を受けた農業従事者12名、対照者12名、PD被験者12名から高解像度T2強調磁気共鳴画像（MRI）と拡散テンソル（DTI）画像を入手した。対照群、農薬曝露群のいずれもパーキンソン病症状を有していなかった。農薬への曝露歴は構造化質問票によって評価された。SNにおける分数異方性（FA）、平均拡散率（MD）、軸方向拡散率（AD）、径方向拡散率（RD）などのDTI測定値をすべての被験者について取得し、グループ間で比較した。対照群と比較して、パーキンソン病患者は、SNにおけるすべてのDTI測定値において予想される有意な変化を示した。農薬に暴露された被験者は、対照群と比較して、FA値が有意に低かったが、RD、MD、ADの測定値には有意差はなかった。本研究は、慢性的な農薬曝露を受けたヒト被験者のSNにおける微細構造の変化を証明した最初の例である。MRIによって検出された変化は、PDにつながる「ヒットの1つ」を示すものであり、疫学研究で明らかになった農薬使用者のPDリスク上昇の根拠となる可能性がある。これらの画像マーカーを用いたさらなるヒトでの研究が、PDの病因の解明に役立つと思われる。
[Du G,Lewis MM,Sterling NW,et al. 2014. Neurotoxicol Teratol. 41:60-4.].

オランダにおける農薬およびエンドトキシンへの職業的曝露とパーキンソン病

著者らは、パーキンソン病（PD）と農薬、特に機能性サブクラスの殺虫剤、除草剤、殺菌剤、および空気中のエンドトキシンへの職業的曝露との関連について研究した。パーキンソン病患者444人と年齢と性をマッチさせた対照者876人を含む病院ベースのケースコントロール研究のデータを使用した。農薬散布と再散布作業による農薬への曝露は、ALOHA+職業曝露マトリックスと、農薬使用に関する自己申告情報に基づく曝露アルゴリズムを用いて推定した。その結果、有意な関連はほとんど認められなかった。しかし、農薬全般、殺虫剤、除草剤、殺菌剤については、曝露量の多いカテゴリーでORが上昇し、エンドトキシンへの曝露については単一未満であった。特定の有効成分に関する解析では、殺菌剤ベノミルとのPDリスクの有意な関連が示された。本研究は、農薬曝露とPDの関係を示す証拠を提供するものではなかった。しかし、暴露量の多いカテゴリーでORが一貫して上昇していることから、正の相関が存在する可能性が示唆される。活性成分ベノミルとの関連の可能性については、他の研究によるフォローアップが必要である。この研究では、エンドトキシン暴露とPDとの関連性を支持する結果は得られなかった。
[van der Mark M,Vermeulen R,Nijssen PC.2014.Occup Environ Med.71(11):757-64.]

パーキンソン病およびその他の神経変性疾患の病因としての農薬暴露-メカニスティック・アプローチ

多くの神経変性疾患の病因は多因子性であり、環境因子と遺伝的素因の相互作用から構成されている。パーキンソン病，アルツハイマー病，筋萎縮性側索硬化症などの主な神経変性疾患については、その病因をパラコート，マネブ，ディルドリン，ピレスロイド，有機リン酸塩などの農薬への長期・低用量暴露に関連付ける証拠がある。これらの農薬の多くは、酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害、α-シヌクレインの線維化、神経細胞の損失を誘発するという共通の特徴を有している。この総説は、最も関連性の高い疫学的および実験的データに焦点を当てることにより、特発性PDおよび他の神経学的症候群の発生における環境リスク因子としての農薬の役割について明らかにすることを目的としている。
[バルタザールMT、ディニス-オリベイラRJ、デルデスバストスM、ら2014。Toxicol Lett.S0378-4274(14)00059-9.]

ロテノンとパラコートはドーパミンの代謝を擾乱する。農薬毒性の計算機解析

ロテノンやパラコートなどの農薬は、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの進行性減少を特徴とするパーキンソン病（PD）の病態に関与していることが疑われている。したがって、PDの病因に関与すると予想される化合物は、ドパミン作動性ニューロンの機能に影響を与える可能性が高い。著者らは、農薬への曝露とドーパミン神経毒性との関係を調べるために、ドーパミンの代謝に関する独自の数学モデルを開発し、それを用いて、ロテノンとパラコートの毒性に潜在するメカニズムを推測し、これらの農薬が特定のプロセスをどのように擾乱するかを検討した。彼らは2種類の解析を行ったが、これらは概念的に異なるものであり、互いに補完し合うものだった。1つ目の解析は、純粋な代数的リバースエンジニアリング手法で、農薬の影響を特徴付ける酵素活性の変化プロファイルを解析的かつ決定論的に計算するものである。第二の方法は、大規模なモンテカルロ・シミュレーションからなり、農薬の可能なメカニズムを統計的に明らかにするものである。リバースエンジニアリング手法の結果、ロテノンとパラコートの暴露は、明らかに異なるフラックス擾乱を引き起こすことがわかった。ロテノンはドーパミンのコンパートメント化に関連するすべてのフラックスに影響を与えるようであり、一方、パラコート曝露はドーパミンとその分解代謝物に関連するフラックスを擾乱する。モンテカルロ法による解析の結果、いくつかの特異的なメカニズムが示唆された。この結果は、特定の農薬の作用について先験的な仮定がなされておらず、ドーパミンモデルのプロセスを特徴付けるすべてのパラメータが非バイアス的に扱われているため、興味深いものとなっている。この結果は、計算システム生物学のアプローチが、農薬曝露の毒性の根底にあるメカニズムの特定にいかに役立つかを示している。
[Qi Z,Miller GW,Voit EO. 2014. Toxicology.315:92-101]を参照。

感受性と曝露の疾患交差点：化学物質曝露と神経変性疾患リスク

後期神経変性疾患の代表格であるアルツハイマー病、パーキンソン病、運動ニューロン疾患は、ほとんどの場合、複雑な病因をもつと考えられている。これらの疾患に共通する特徴は、発症が緩やかであること、タンパク質の凝集や神経細胞の変性が病理学的に認められること、そしてその結果として特徴的な臨床症候を呈することである。米国では、退役軍人の高齢化をはじめ、高齢者の数が増加している。神経変性疾患の原因究明と予防的介入はますます重要な課題となっている。最近の疫学的・実験的研究から、診断の何年も前、あるいは何十年も前に暴露されたものが、最終的に神経変性疾患を引き起こすプロセスの引き金になることが示唆されている。もし、これが正しければ、中年期あるいはそれ以前の時期に予防措置を講じる必要があるかもしれない。この論文は、兵役に関連すると思われる危険因子に焦点をあてている。
[タナーCM、ゴールドマンSM、ロスGW、グレイトSJ。2014.Alzheimers Dement.10(3 Suppl):S213-25]を参照。

金属や農薬に職業的に暴露された被験者の散発性パーキンソン病の発症年齢が若いこと。

パーキンソン病（PD）の発症年齢の早さは、マンガンや炭化水素系溶剤への職業的曝露と関連することが報告されており、神経毒性化学物質への曝露が特発性PDの進行を早める可能性があることが示唆されている。本研究では、特発性PDの進行における金属および農薬への職業的曝露の役割を、疾患発症年齢を調べることによって評価した。発症年齢に影響を及ぼす可能性のある遺伝的危険因子の影響は、家族歴のない散発性PD症例（n=58）のみを対象とすることで最小限にとどめた。独立標本Student t-testにより、金属および／または農薬への職業的曝露を受けた対象者は、曝露を受けていない対照者に比べて有意に若いことが明らかにされた。これらの被験者を3群に分け、曝露期間がPD発症年齢にさらに影響するかどうかを確認した。一元配置分散分析により、高被曝群の被験者は非被曝群（平均年齢60.45歳）より有意に若かった（平均年齢：50.33歳）。また、被曝の種類（金属と農薬）によっても層別化された。これらの結果は、金属および農薬への慢性的な曝露は、家族歴のない患者のPD発症年齢の低さと関連しており、曝露期間がこの効果の大きさを決定する要因であることを示唆している。
[Ratner MH1,Farb DH,et al. 2014.Interdiscip Toxicol. 7(3):123-33.].

ドーパミン作動性毒素であるロテノンに慢性的に暴露されると、ドーパミン作動性障害に伴う末梢神経障害が起こる。

広く使用されている農薬であるロテノンは、病理学的にも行動学的にもパーキンソン病（PD）の症状を再現した症候群をラットに引き起こす。本研究では、ロテノンの慢性的な曝露によりドーパミン神経が失われ、運動機能障害に関連する末梢神経障害も引き起こすかどうかを検討した。成熟した雄のSprague-Dawleyラットをロテノンで処理した。運動神経伝導速度（MCV）は、尾の遠位部周辺に設置した表面受信電極を通して尾の筋肉から検出される活動電位を用いて評価された。ロテノンを投与したラットは、しばしば後肢麻痺を発症し、尾部神経で検出されるMCVが有意に低下した。ロテノンによる線条体のDA枯渇は時間依存的に観察された（7日後に60%、27日後に80%）。さらに、ニューロフィラメントB、フロロジェイドC、ミエリン塩基性タンパク質の解析から、坐骨神経において時間依存的にロテノンによる神経変性が起こることが示唆された。これらのデータは、ドパミン作動性毒性動物モデルにおいて、ドパミン作動性障害と末梢運動神経変性との関連を初めて示したものである。ロテノン慢性曝露後のラットにおける末梢運動神経機能障害は、運動神経障害の適切な実験モデルとしてだけでなく、中枢神経系に対するドパミン作動性神経細胞障害の末梢マーカーとしても機能する可能性がある。
[Binienda ZK,Sarkar S,et al. 2013. Neurosci Lett. 541:233-7].

農業用農薬パラコートとマネブへの複合暴露は、ラットのN/OFQ-NOPrおよびPDYN/KOPr系に変化を誘発する。散発的なパーキンソン病との関連性。

数年にわたる研究にもかかわらず、パーキンソン病（PD）の病因はまだ解明されていない。本研究の目的は、後進国の農業においてパラコートおよびマネブなどの農薬が無制限に市販され、一般的に使用されていることを考慮し、パラコートおよびマネブの慢性パーキンソン病モデルにおいてノシセプチン・オルファニンNOPおよびプロジノルフィンKOP系の関与について検討することであった。その結果、パラコート/マネブ投与後、ドーパミン合成の律速酵素であるチロシン水酸化酵素（TH）レベルの有意な低下が観察された。また、パラコートとマネブの併用により、黒質および尾状核において、両投与後にNOPおよびKOP受容体のダウンレギュレーションとともに、黒質のノシセプチン・オルファニン遺伝子発現レベルの上昇とプロディノルフィン遺伝子発現レベルの低下が誘導された。これらのデータは、パラコートおよびマネブ毒性が黒質および尾状核におけるノシセプチン・ファニン-NOP受容体およびプロジノルフィン-KOP受容体システムの遺伝子発現を調節することをさらに確認し、これらの農薬への慢性曝露が散発性パーキンソン病の基礎メカニズムに関与しているかもしれないという仮説にさらなる支持を与えるものである。
[Bastías-Candia S,Di Benedetto M,D’Addario C,Candeletti S,Romualdi P. 2013.Environ Toxicol. doi: 10.1002/tox.21943].

農薬や溶剤への曝露とパーキンソン病のリスク

本研究では、農薬や溶剤への曝露とパーキンソン病（PD）のリスクについて、コホート研究およびケースコントロール研究のデータのメタ分析を用いて調査した。合計104の研究/3,087の引用がメタ解析のための包括的基準を満たした。前向き研究において、研究の質は異質性の原因とはならなかった。PDは農業と関連しており、PDの診断が自己報告であった研究では農薬との関連が非常に有意であった。症例対照研究では、研究の質が一部の暴露のリスク推定における異質性の原因となっているようであった。研究の質が高ければ高いほど、異質性が減少することが多かった。質の高い症例対照研究では、PDリスクはあらゆる種類の殺虫剤、除草剤、および溶剤への暴露により増加した。パラコートまたはマネブ/マンコゼブへの暴露は、リスクの約2倍上昇と関連していた。相当数の症例（200例以上）を含む質の高い症例対照研究では、殺虫剤、有機塩素系、有機リン酸塩、農業のみ異質性が有意に高い（40%以上）;また、田舎暮らしに関連するリスクは有意であることが分かった。この文献は、農薬または溶剤への曝露がPDの危険因子であるという仮説を支持している。因果関係を実証するためには、さらに前向きで質の高い症例対照研究が必要である。また、今後の研究では、特定の化学物質に焦点を当てるべきである。
[Pezzoli G,Cereda E. 2013. Neurology. 80(22):2035-41].

家庭用有機リン系農薬の使用とパーキンソン病。

パーキンソン病（PD）は農薬曝露との関連が指摘されているが、家庭用農薬の慢性曝露の寄与についてはほとんど分かっていない。本研究では、家庭用農薬、特に有機リン酸塩（OP）を含む農薬の長期使用によってPDの発症確率が高まるかどうかを調査している。集団ベースの症例対照研究において、著者らは、報告された家庭用農薬製品の成分を特定するためにカリフォルニア州農薬規制局の製品ラベルデータベースとPesticide Action Networkの農薬化学成分データベースに基づき、357人の患者と807人の対照者の家庭用農薬の使用頻度を評価した。家庭用農薬を頻繁に使用するとPDのオッズが47%増加した。OPsを含む製品を頻繁に使用するとPDのオッズが71%とより強く増加し、有機チオリン酸を頻繁に使用するとPDのオッズがほぼ2倍に増加した。感度解析の結果、推定された効果は他の農薬曝露（周囲および職業性）とは無関係であり、OPの解毒が遅いことに関連するパラオキソナーゼ遺伝子変異株192QQの保有者でOPを頻繁に使用する人のオッズ比が最大であることが推定された。本研究は、OP農薬の家庭での使用がPD発症リスクの上昇と関連するという証拠を提供するものである。
[ナラヤンS、リューZ、ポールK、他、2013年、Int J Epidemiol、42(5)：1476-85。]

農薬の神経毒性：神経変性疾患との関係

農薬はパーキンソン病やアルツハイマー病などの神経変性疾患の原因となることが、いくつかの疫学的研究により示唆されている。農薬の中でも殺虫剤は神経毒性が強いとされているが、神経毒性がどのようなメカニズムで健康に悪影響を及ぼすかはまだ不明である。現在使用されているロテノンやパラコートなどの農薬は、ミトコンドリアの生体エネルギー機能、活性酸素代謝、レドックス機能を破壊し、α-シヌクレインの凝集を促進する可能性があることが分かっている。さらに、最近の研究では、有機リン感受性に関与する農薬代謝酵素の多型について実証されたように、パーキンソン病の遺伝的感受性が農薬感受性のモニターになりうることが示されている。
[Thany SH,Reynier P,Lenaers G. 2013. Med Sci(Paris). 29(3):273-8].

農薬に関連するGSTT1/GSTM1の欠損は、パーキンソン病と関連する。

パーキンソン病（PD）の病態には、遺伝的要因と環境要因が影響する。酵素であるグルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）の遺伝子変異は、この疾患と関連している可能性がある。本研究は、パーキンソン病患者におけるGSTの遺伝子変異（GSTT1/GSTM1）の影響と環境毒素への曝露との関連を評価することを目的とした。パーキンソン病患者254名と対照者169名を対象とした。GSTM1/GSTT1の変異はポリメラーゼ連鎖反応によって解析された。GSTT1とGSTM1の存在と不在は、患者と対照者で同様であった。GSTT1およびGSTM1の欠損（0/0）と農薬への曝露は、対照群に比べ、患者（18%）で優勢であった。本研究は、PDと農薬への曝露歴との関連を示唆し、その影響はGSTT1/GSTM1の欠損との組み合わせで増強される可能性がある。
[Pinhel MA,Sado CL,Longo Gdos S,Gregório ML,et al.Arq Neuropsiquiatr.71(8)：527から32]。

コスタリカの高齢者集団における職業性農薬への曝露と神経変性疾患のスクリーニング検査。

農薬は、多くの研究でパーキンソン病（PD）と関連し、少数の研究でアルツハイマー病（AD）と関連している。著者らは、コスタリカの2つの政府運営クリニックで、400人の高齢者を対象に、神経疾患と職業性農薬使用のスクリーニング検査を実施した。初期検査は、ミニ精神状態検査（MMSE）と10項目の統一パーキンソン病評価運動サブスケール（UPDRS）の修正版で行われた。被験者の18%が過去に農薬に暴露されたことが報告された。曝露された被験者は、非曝露者に比べてMMSEで悪い結果を示した。被曝者はUPDRSの2つの項目、安静時振戦と指叩きの得点異常のリスクを有意に高めていた。神経科医による診察の結果、33名（23%）がPDの可能性／可能性があると診断されたが、これは国際的なデータに基づく予想の3-4倍であった。UPDRSを受けた被験者では、被爆者はPDのリスクが高かった。ADや軽度認知障害と診断された場合の過剰なリスクは見いだせなかった。著者らは、過去に職業性農薬に暴露された高齢者は、認知症およびPDのスクリーニング検査で有意に悪い結果を示し、最終的にPDと診断されるリスクが高かったと結論付けている。スクリーニングは、過去に農薬に暴露された高齢者において特に適切であると思われる。
[Steenland K,Wesseling C,Román N,Quirós I,Juncos JL.2013.Environ Res.120:96-101]を参照してほしい。

パーキンソン病と農薬への曝露–新たな評価

一般に使用されている農薬の中には神経毒性を有するものがあり、そのような化合物への曝露は特発性パーキンソン病（PD）発症のメカニズムと類似したメカニズムを引き起こす可能性がある。著者らは、PDの発症と農薬への曝露との関連性を批判的に評価することを目的として、疫学研究の系統的レビューを行った。関連する研究で報告された効果量（ES）をメタ解析にプールし、要約ESを導き出した。要約ESは、PDと全体的な農薬使用（非職業的および/または職業的農薬使用）、およびPDと職業的農薬暴露との間に有意に正の相関があることを示唆した。職業性除草剤および職業性殺虫剤への暴露は、いずれもPDと有意な関連を示した。本研究で報告されたメタアナリシスの結果は、PDと農薬への曝露との間に統計的に正の関連があることを示唆している。メタ解析でプールされた研究の大部分はケースコントロールデザインで、コホート研究は非常に少なく、ほとんどが曝露の特徴付けが不十分であった。したがって、同様の方法論を用いたさらなるケースコントロール研究があっても、現在報告されている農薬曝露と特発性PD発症との関連に大きな影響や理解を与えることはないと思われる。したがって、この地域でさらに疫学研究を行うのであれば、正確な曝露評価を含む前向きコホート研究であるべきだと著者らは考えている。
[アレンMT、レヴィLS.2013.Crit Rev Toxicol.43(6)：515-34]。

パーキンソン病：環境的危険因子に関するエビデンス

パーキンソン病（PD）には、原因がわかっていない。最近の研究では、特にPDの遺伝的な原因に焦点が当てられているが、環境的な原因もまた、この病気の発症に関与している。この記事では、PDのリスクを高める可能性のある環境因子と、それらの因子の背後にある証拠について検討する。年齢がPDと因果関係があることを示唆する十分な証拠が存在する。性別、タバコの使用、カフェインの摂取もPDの発症に関連することを示す重要な証拠が存在する。その他の環境因子（農薬への暴露、職業、血中尿酸値、NSAIDの使用、脳損傷、運動）については、PDとの関係を示す証拠は限られているか、矛盾している。今後の研究では、特に遺伝子と環境の相互作用の可能性に関して、これらの環境因子がPDの発症に及ぼす影響を無視してはならない。
[Kieburtz K,Wunderle KB. 2013. Mov Disord. 28(1):8-13].

農薬による遺伝子変異とパーキンソン病リスク：メタアナリシス

農薬による遺伝子変異がパーキンソン病（PD）感受性の上昇に寄与している可能性を示唆する科学的証拠は増えつつあるが、既存の多くの研究では結論に至っていない。このメタアナリシスの目的は、PDの発症における農薬誘発性遺伝子変異の正確な役割を評価することである。PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CBMの各データベースで、2013年5月1日までの期間に関連する研究を幅広く文献検索した。10件のケースコントロール研究が含まれ、合計で1248名のパーキンソン病患者と1831名の健常対照者が含まれていた。メタ解析の結果、農薬に曝露されたパーキンソン病患者は健常対照者に比べて遺伝子変異率が高いことが明らかになった。遺伝子タイプ別のサブグループ解析では、農薬に曝露されたパーキンソン病患者のGSTP1、SLC6A3、MDR1遺伝子の変異率は、健常対照者のそれよりも高いことが示唆された。今回のメタアナリシスでは、農薬による遺伝子変異が、特にGSTP1、SLC6A3、MDR1遺伝子においてPDへの感受性を高めることに寄与している可能性が示唆された。
[Liu X,Ma T,Qu B,et al. 2013. Genet Test Mol Biomarkers. 17(11):826-32].

ユビキチン・プロテアソーム系を阻害する農薬：パーキンソン病におけるSKP1の遺伝子変異による効果測定修正。

パーキンソン病（PD）病態の特徴であるレビー小体と呼ばれる細胞質内封入体は、細胞毒性タンパク質から身を守っている可能性がある。ユビキチン・プロテアソーム系（UPS）は細胞毒性タンパク質を分解することから、UPSの機能不全がパーキンソン病の病因に関与している可能性がある。本研究の目的は、プロテアソーム阻害作用を有する農薬をスクリーニングし、（i）UPSを阻害する農薬への環境暴露がPDリスクを高めるかどうか、（ii）UPS経路の候補遺伝子の遺伝的変異がこれらのリスク上昇を修飾するかどうかを調べることであった。研究では、SK-N-MC（u）細胞における26S UPS活性を蛍光法で評価した。カリフォルニア州の商業的農業が盛んな3つの郡から特発性パーキンソン病患者および人口ベースの対照者を募集した。居住地と職場の住所履歴を利用し、検証済みのGISベースのモデルで環境中の農薬曝露量を決定した。効果測定の修正評価は白人に限定した。スクリーニングされた28種の農薬のうち11種が、10μMで26S UPS活性を阻害した。ベノミル、シアナジン、ディルドリン、エンドスルファン、メタム、プロパルギット、トリフルミゾール、ジラムはPDリスクの上昇と関連していた。著者らは、住居と職場の両方でUPS阻害性農薬に環境暴露された被験者のオッズ比を2.14と推定した。この関連は、s相キナーゼ関連タンパク質1遺伝子の遺伝子変異によって修正された。この結果は、UPS阻害性農薬がPDの病因に関与しているという証拠を提供し、UPS経路に関与する候補遺伝子の遺伝的変異が農薬曝露の毒性影響を悪化させる可能性を示唆するものであった。
[Rhodes SL,Fitzmaurice AG,Cockburn M,et al.2013.環境研究126:1-8].

パーキンソン病感受性における環境因子と遺伝因子の相互作用：農薬のエビデンス

いくつかの遺伝的および環境的要因がPDの発症に関与しているとされている。単独の危険因子は比較的小さな影響を及ぼすと考えられるが、それらの相互作用はPDを引き起こすのに十分であることが証明されるかもしれない。本総説で著者らは、PDのリスクにおける遺伝子多型と農薬への曝露の相互作用に関するヒト遺伝学的関連研究からの現在の知見を要約している。多くの遺伝的関連研究が、PDリスクに対する遺伝子と農薬の共同作用を調査している。これらの研究は、農薬の代謝、排泄、輸送、あるいはミトコンドリア機能障害、酸化ストレス、神経細胞喪失の程度に関する遺伝的感受性が、農薬に暴露されている場合、PDになりやすいといういくつかの証拠を提示している。これらの知見は、PDの発症メカニズムをより深く理解するために、今後の研究において農薬-遺伝子相互作用を考慮することの重要性を確認するものである。
[Dardiotis E,Xiromerisiou G,et al.2013、トキシコロジー、307:17-23].

パーキンソン病の発症における農薬曝露の役割：疫学研究と実験データ。

この研究の目的は、パーキンソン病（PD）の発症における農薬曝露の役割に関する疫学研究がもたらす不確実性を、毒性学的実験データの助けを借りて解決することである。ヒトのPDの臨床的・病理的特徴をすべて再現できる動物モデルは存在さない。さらに、遺伝的要因の役割も考慮した上で、実験から実際のヒトへの曝露量への外挿に関する根本的な疑問がある。入手可能なヒトの曝露レベルの測定値または推定値は、動物実験に使用された値よりかなり低いため、農薬曝露とヒトのPD発症の因果関係を裏付けるものはほとんどない。急性中毒や過度の暴露、特に幼少期や特定の遺伝子変異がある場合の複合暴露が関与している可能性が仮説として考えられる。農薬による急性中毒の生存者を追跡調査すれば、この点に関して有益な情報が得られるだろう。利用可能なデータによれば、公衆衛生の観点から、特に胎内や幼少期における「高濃度」暴露の予防は、無症状であっても優先事項である。
[モレットA、コロシオC.ら、2013年、トキシコロジー。]

パラコートとパーキンソン病の関連性に関する遺伝的修飾

著者らは、グルタチオンS-トランスフェラーゼM1（GSTM1）またはT1（GSTT1）をコードする遺伝子にホモ接合性の欠失を有する個人におけるパラコート使用と関連したPDリスクを調査した。アイオワ州とノースカロライナ州の農薬散布免許取得者とその配偶者を対象とした農業健康調査から、87人のPD被験者と343人のマッチさせた対照者を募集した。233人（52%）がGSTM1*0,95人（22%）がGSTT1*0,73人（17%;すべて男性）がパラコートを使用していた。GSTT1遺伝子型は、パラコートとPDの関連性を有意に修飾した。機能的なGSTT1を有する男性では、PDとパラコート使用の関連性のオッズ比（OR）は1.5であり、GSTT1*0を有する男性では、ORは11.1であった。再現が必要であるが、私たちの結果は、GSTT1が欠損している人においてパラコート曝露によるPDリスクが特に高い可能性を示唆している。GSTT1*0は一般的であり、パラコートのような酸化的ストレス要因によるPDの高リスクの大きな亜集団を特定する可能性がある。
[Goldman,S,Kamel,F,Webster Ross,G,et al.2012。Movement Disorders.27(13):1652-1658]

農薬の使用はパーキンソン病に関係するか？研究結果の不均質性へのいくつかの手がかり

これまでの系統的レビューでは、農薬への曝露がパーキンソン病（PD）と関連している可能性が指摘されている。しかし、研究結果にはかなりの異質性が観察されている。本研究は、システマティックレビューとメタ解析を行うことで、PDと農薬への曝露について発表された文献の最新情報を提供することを目的とした。さらに、研究間の方法論の違いが研究結果の異質性を説明しうるかどうかを検討した。本研究では、系統的な文献検索により研究を同定した。ランダム効果メタ解析を用いて農薬曝露とサブカテゴリーに関する要約リスク比（sRR）を算出し、メタ回帰と層別解析により異質性の原因を調べた。39件の症例対照研究、4件のコホート研究、3件の横断研究が同定された。農薬への暴露（経験あり対経験なし）のsRRは、1.62[95%信頼区間（CI）：1.40,1.88]であった。農薬のサブクラスに関する要約推定では、除草剤および殺虫剤との正の関連が示されたが、殺菌剤との関連は示されなかった。個々の研究結果の異質性は、研究デザイン、対照集団の入手先、潜在的交絡因子に対する結果の調整、地理的地域とは関係がなかった。しかし、結果は、曝露評価の違いに関連した異質性を示唆するものであった。職種に基づく曝露の割り付けは、自己報告による曝露に基づく割り付けよりも高いsRR（2.5;95%CI:1.5,4.1）をもたらした（例えば、自己報告の曝露経験／未経験では、sRR=1.5;95%CI:1.3,1.8）。このレビューは、除草剤および殺虫剤への暴露がPDのリスクを増加させるという証拠を確認するものである。今後の研究では、より客観的で改良された農薬曝露評価法に焦点を当てるべきである。
[van der Mark,M,Brouwer,Mら、2012年。Environ Health Perspect.120(3):340-347]

農薬への職業的曝露とパーキンソン病。コホート研究の系統的レビューとメタ解析

本研究の目的は、利用可能なコホート研究を系統的にレビューし、農薬への職業的曝露とパーキンソン病（PD）の関連を定量的に推定することである。1985年から2011年の間に発表された12の研究から相対リスク（RR）推定値を抽出した。データ全体に対してメタ解析を行い、性別、曝露の特徴、PD症例の特定、地理的位置、報告されているリスク推定量、コホート研究のデザインで層別化した後に個別の解析を行った。すべての研究を統合すると、統計的に有意なPDのリスク増加が観察された。また、バナナ、サトウキビ、パイナップルのプランテーション労働者にも有意なリスクの増加が見られた。研究の結論は、農薬への職業的暴露がPDのリスクを増加させるという仮説をある程度支持しているというものである。
[Van Maele-Fabry、G、Hoet、P、Vilain、F、Lison、D. 2012。Envrionment International.46:30-43]

外傷性脳損傷、パラコートへの曝露、およびそれらのパーキンソン病との関係

外傷性脳損傷（TBI）は、多くの疫学研究においてパーキンソン病（PD）のリスクを増加させるが、すべての疫学研究において増加しているわけではなく、その修飾因子について推測されている。本研究の目的は、ヒトにおけるTBIとパラコート曝露の両方によるPDリスクを調査することである。2001年から2011年にかけて、カリフォルニア州中部で、357例の特発性パーキンソン病患者と754例の対照者が登録された。研究参加者は、5分以上の意識喪失を伴うすべての頭部外傷を報告するよう求められた。パラコートへの曝露は、1974年以降のカリフォルニア州における農作物への農薬散布記録に基づき、有効な地理情報システム（GIS）を用いて評価された。研究により、TBIを報告した被験者ではPDのリスクが2倍増加し、パラコートへの暴露では関連が弱くなることが観察された。しかし、PDの発症リスクは、TBIとパラコートへの曝露を有する研究参加者では、どちらの危険因子にも曝露されていない研究参加者に比べて3倍高かった。TBIとパラコートへの暴露はそれぞれPDのリスクを中程度に増加させるが、両方の因子への暴露はPDのリスクをほぼ3倍に増加させた。これらの環境因子は、PDリスクを増加させるために相加的に作用しているようである。
[Lee PC,Bordelon Y,Bronstein J,Ritz B. 2012年、Neurology、79(20):2061-6]。

農薬への環境暴露と神経変性疾患との関連性

予備的な研究では、職業環境における慢性的な農薬への曝露と神経疾患との関連が示されている。しかし、長期的な非職業的曝露の影響に関するデータはまばらであり、結論を出すことはできない。本研究では、環境農薬曝露が多くの精神神経疾患に及ぼす影響を検討し、その基礎となる病理学的メカニズムについて議論する。集約農業のヘクタール数と一人当たりの農薬販売量に基づいて環境農薬曝露の高い地域と低い地域に分類されたアンダルシアの保健地区におけるアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、脳神経変性症、多発神経炎、情動精神病、自殺企図の平均有病率を使って、生態学研究を実施した。1998年から2005年の間に、コンピュータ化された病院記録（最小データセット）から、合計17,429例を収集した。有病率およびアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、自殺のリスクは、農薬使用の多い地区で農薬使用の少ない地区と比較して有意に高かった。多変量解析の結果、農薬使用量の多い地区に住む人々は、アルツハイマー病と自殺未遂のリスクが高く、これらの地区に住む男性は、多発性神経炎、感情障害、自殺未遂のリスクが高いことが示された。結論として、本研究はこれまでの知見を支持・拡張し、農薬への環境暴露が一般集団のレベルで特定の神経疾患の発生率を増加させることにより、人間の健康に影響を与える可能性を示唆するものである。
[Parrón,T.,Requena,M.,Hernández,A.F. and Alarcón,R.,2011.Toxicology and applied pharmacology,256(3),pp.379-385.].

農薬への周辺暴露によるパーキンソン病リスク

ある研究により、近くに住んでいる人だけでなく、職場が化学物質を散布した畑の近くにある人も、パーキンソン病（PD）を発症するリスクが高いことが明らかになった。2001年から2007年にかけて、カリフォルニア州セントラルバレーに住む362人のパーキンソン病患者と341人の対照者を登録し、1974年から1999年にかけて職場と住居におけるジラム、マネブ、パラコートという農薬への環境暴露を推定した。職場の環境暴露のリスク推定値は住居での暴露よりも大きく、若年発症のパーキンソン病患者や両方の場所で暴露された場合に特に高かった。本研究は、ジラムがPDの病因に関与していることを初めて明らかにしたものである。職場と住居の両方におけるジラムとパラコートの複合環境暴露、およびマネブとパラコートの複合環境暴露は、PDリスクを大幅に増加させた。ジラム、マネブ、およびパラコートに同時に曝露された者は、PDリスクが最も高くなった。この結果は、ドーパミン神経細胞死に寄与する異なるメカニズムに影響を与える農薬が、一緒に作用してPDのリスクをかなり増加させる可能性があることを示唆している。

デイリーニュース

[Wang A,et al. 2011. Eur J Epidemiol. DOI: 10.1007/s10654-011-9574-5].

Rotenone、Paraquatとパーキンソン病

ミトコンドリア機能障害や酸化ストレスを引き起こす農薬が、ヒトのPDやパーキンソニズムの臨床的特徴と関連するかどうかを調査した研究である。研究者らは、農業健康調査（AHS）の中に組み込まれた症例対照研究において、メカニズムによって選択された農薬の生涯使用量を評価した。PDは、ミトコンドリア複合体Iを阻害するロテノンを含む農薬群および酸化ストレスを引き起こすパラコートを含む農薬群の使用と関連していた。PDは、実験的に関与するメカニズムによって定義された2つの農薬群（ミトコンドリア機能を障害するもの、酸化ストレスを増大するもの）と正の関連を示し、PD病態生理におけるこれらのメカニズムの役割を支持していた。
[Tanner,CM. et al. 2011. Environ Health Perspect.doi:10.1289/ehp.1002839].

パーキンソン病におけるABCB1と有機塩素系殺虫剤への職業的曝露の相互関係

フランスの農業従事者向け健康保険制度に加入している対象者を対象に、パーキンソン病（PD）とABCB1の2つの多型との関連、およびABCB1と有機塩素系殺虫剤との相互作用を検討した研究がある。男性101人の症例と234人のマッチした対照群では、変種G2677(A,T)アレルのホモ接合体保有者では、非保有者に比べて有機塩素系薬剤のオッズ比が3.5倍高くなることが示された。症例のみでは、2つの変異型G2677(A,T)対立遺伝子の保有と有機塩素化合物、および生涯累積暴露時間数との間に関連性が見られた。この結果は、ABCB1遺伝子と有機塩素系殺虫剤への曝露が相互に作用してPDリスクを高めることを示唆している。有機塩素に専門的に曝露された被験者では、ABCB1が脳から異種物質を除去する能力の低下に関連する多型がPDリスクを増大させる。これらの知見は、PDにおける遺伝子と農薬の相互作用の仮説を支持するものである。
[Dutheil. F. et al. 2010. Arch Neurol;67(6):739-745].

パラオキソナーゼ1、農業用有機リン酸への曝露、およびパーキンソン病

農業で使用される農薬に暴露された場合、共通の遺伝子変異を2コピー持つ被験者がパーキンソン病（PD）のリスクの上昇を示すという研究結果が発表された。この研究では、農薬に暴露された被験者の14%と対照被験者の10%が、メチオニンPON1変異株（MM PON1-55遺伝子型）を2コピー持つ遺伝子型を持っていた。この遺伝子型を持つ人は、特定の殺虫剤に暴露されると、パーキンソン病のリスクが高まる。MM PON1-55遺伝子型を持ち、ダイアジノンまたはクロルピリホスに曝露された被験者は、野生型遺伝子型または変異型コピーを1つだけ持つ被験者や農薬に曝露されていない被験者と比較して、パーキンソン病（PD）のリスクが2倍高いことが示された。著者らは、遺伝子型に関係なく、パラチオン曝露によるPDのリスク増加は見いだせなかった。
[Manthripragada AD,et al. 2010. Epidemiology 21(1):87-94].

パーキンソン病におけるドーパミントランスポーターの遺伝的変異と農薬

職業とパーキンソニズムのリスク

この多施設共同ケースコントロール研究では、生涯の職業および職務経歴を比較し、パーキンソニズムおよび特定の臨床的サブタイプ（姿勢不安定、歩行困難、診断時年齢）との関連を検討した。パーキンソニズムのリスクは、農薬の使用（オッズ比、1.90;95%信頼区間、1.12-3.21）、実験的パーキンソニズムと機械的に関連する8種類の農薬のいずれかの使用（2.20;1.02-4.75）、2，4-ジクロロフェノキサーの使用（2.59;1.03-6.48）により増加していた。
[タナー、C.M.2009.Arch Neurol;66(9):1106-1113].

カリフォルニア州セントラルバレーにおけるパーキンソン病とManebおよびパラコートへの農薬散布による居住地での曝露

1998年から2007年にかけて、著者らはカリフォルニア州セントラルバレーで368例のパーキンソン病患者と341例の対照者を登録し、症例対照研究を行った。1974年から1999年の間に発生したマネブおよびパラコートの被曝の推定値を作成した。自宅から500m以内で両方の農薬に暴露された場合、PDのリスクが75%増加した（95%信頼区間（CI）：1.13,2.73）。1974-1989年にマネブまたはパラコート単独（オッズ比=2.27,95%CI: 0.91,5.70）または両農薬の併用（オッズ比=4.17,95%CI: 1.15,15.16）に曝露された診断時60歳未満の人は、リスクが非常に高くなった。この研究は、マネブとパラコートの併用への暴露が、特に若い被験者および/または暴露が若い年齢で起こった場合に、PDリスクを増加させるという証拠を提供するものである。
[Costello,S. et al.American Journal of Epidemiology,doi:10.1093/aje/kwp006].

職業的な農薬への曝露とパーキンソン病

研究では、PDと職業上の農薬使用全体との間に正の関連があり（オッズ比[OR]=1.8,95%信頼区間[CI]=1.1-3.1）、使用年数については用量効果関係が見られた（p=0.01）。男性では、殺虫剤がPDと関連しており（OR=2.2,95%CI=1.1-4.3）、特に有機塩素系殺虫剤（OR=2.4,95%CI=1.2-5.0）であった。これらの関連は、若年発症のPDの男性よりも高齢発症のPDの男性で強く、前者の群では用量効果関係によって特徴づけられていた。この結果は、PDと職業的な農薬曝露との関連を支持し、一部の農薬（すなわち、有機塩素系殺虫剤）がより深く関与している可能性を示している。
[Elbaz,A.et al. 2009. Ann Neurol;66:494-504].

カリフォルニア州農村部における井戸水摂取とパーキンソン病

この研究では、歴史的な農薬使用が記録されている地域にある個人の井戸水を消費することが、パーキンソン病のリスク上昇と関連しているかどうかを調査した。メトミル、クロルピリホス、プロパルギットによる井戸水汚染の可能性が高い場合、PDの相対リスクは約70-90%増加した。より多くの水溶性農薬および有機リン酸塩農薬への曝露も、PDの相対リスクを増加させた。
[Gatto NM,et al. 2009. Environ Health Perspect 117:1912-1918].

農薬への曝露とパーキンソン病のリスク。家族ベースのケースコントロール研究

319人の症例と296人の親族およびその他の対照者を用い、受診時年齢、性、喫煙およびカフェイン摂取をコントロールしながら、一般化推定方程式を用いて、直接農薬散布、井戸水摂取、農家居住／職業とPDとの関連を検討した。全体として、パーキンソン病患者は、罹患していない親族よりも直接農薬に触れたことを報告する傾向が有意に強かった（オッズ比=1.61;95%信頼区間、1.13-2.29）。頻度、期間、累積暴露も、用量反応パターンでPDと有意に関連していた（p=0.013）。農薬の直接使用との関連は、性別による違いはなかったが、PDの家族歴によって修正され、有意な関連は家族歴のない人に限定された。農薬を機能別に分類すると、殺虫剤と除草剤の両方がPDのリスクを有意に増加させることが明らかになった。有機塩素系および有機リン系という2種類の殺虫剤が、PDと有意に関連していた。井戸水の消費および農場での生活/労働は、PDと関連していなかった。広義の農薬曝露と家族内PD、特に散発的なPDとの正の関連を裏付けるデータである。
[Hancock,D.B.,et al. 2008. BMC Neurology 8(6):1471-2377].

ジラムはプロテアソームのE1リガーゼを阻害することによりドーパミン作動性細胞の障害を引き起こす

ジラム（UPS阻害剤）とその類似化合物のドーパミン作動性神経細胞に対する相対的毒性を測定し、細胞死のメカニズムを検討した。その結果、ジラムはPDの病因に関与する重要な分解経路を阻害することにより、試験管内試験でドパミン作動性細胞に選択的な障害を引き起こすことが明らかになった。広く使用されているジチオカルバミン酸系殺菌剤の慢性的な曝露は、PDの発症に寄与している可能性がある。
[このように、ジチオカルバミン酸系殺菌剤の使用は、PDの発症に関与している可能性がある。]

農薬ジネブおよび/またはエンドスルファンへの発達期の曝露は、黒質線条体ドーパミン系を、後年これらの環境化学物質に対してより感受性が高くする。

本研究の目的は、出生後の発達の重要な時期にエンドスルファンやジネブなどの農薬に暴露されると、神経機能障害を引き起こし、成体になってからの暴露でこれらの農薬の影響が強まるという仮説を検証することであった。幼若期にこれらの農薬に暴露され、生後8カ月で再暴露されたマウスは、線条体および大脳皮質の神経伝達物質レベルが有意に変化していた。このように、成人期にジネブ、エンドスルファンおよびそれらの混合物に再曝露したマウスは、線条体のドーパミンレベルが対照のそれぞれ22,16および35%に有意に減少していた。大脳皮質のアセチルコリンエステラーゼ活性は、反復暴露によりすべての農薬処理群で有意に上昇し（rho<または=0.05）、農薬混合物処理も正常および凝集したα-シヌクレインのレベルを有意に上昇させた。これらの知見は、生後発達の重要な時期にエンドスルファンやジネブなどの農薬に暴露されると、成人後の再暴露時に神経伝達物質の変化に寄与するという私たちの仮説を裏付けるものであった。
[Jia,Z.,et al. 2007. Neurotoxicology 28(4):727-735].

ピレスロイド新生児投与後のドーパミン系調節、行動変化、酸化ストレス。

ピレスロイドは、様々な神経疾患に関与する殺虫剤の一種である。ピレスロイドは血液脳関門を通過し、ドーパミン系に作用し、いくつかの経路でパーキンソン病における酸化ストレスの負荷に寄与する。本研究の目的は、ラットを生後8日から15日までペルメトリンおよびシペルメトリン（DL(50)の1/10）に新生児曝露した場合の影響を評価することであった。野外試験では、ペルメトリン投与群およびシペルメトリン投与群で自発運動量の増加が認められ、シペルメトリン投与群ではセンターエントリー回数およびセンター滞在時間の増加が認められた。両投与群の線条体において、ドーパミンの低下とホモバニリン酸の上昇が測定された。血中グルタチオンペルオキシダーゼ含量の減少が測定されたが、血中スーパーオキシドジスムターゼには変化が見られなかった。カルボニル基の生成は線条体で増加したが、赤血球では増加しなかった。脂質過酸化は赤血球で生じたが、線条体では生じなかった。線条体および赤血球では、細胞膜の異なる深さでの流動性の変化は認められなかった。フォルボールエステル（PMA）による単球のNADPHオキシダーゼの活性化により、ピレスロイド投与群では対照群に比べスーパーオキシドアニオンの産生が減少することが示された。本研究は、新生児期のペルメトリンまたはシペルメトリンへの曝露が、発達期の曝露後に、野外行動、線条体モノアミンレベルの変化、酸化ストレスの増加などの長期的な影響を引き起こすことを示唆するものである。ピレスロイドの標的細胞への作用は様々であるが、細胞膜タンパク質の細胞外側と優先的に相互作用することが観察される。
[Nasuti C,Gabbianelli R,Falcioni ML,et al.2007.Toxicology.229(3):194-205.]

パーキンソン病およびパーキンソニズムの環境リスク因子：Geoparkinson研究

ヨーロッパ5カ国におけるパーキンソン病およびその他の変性パーキンソン症候群と環境因子との関連を調査する。スコットランド、イタリア、スウェーデン、ルーマニア、マルタにおけるパーキンソニズム有病者959例（パーキンソン病767例）および対照者1989例を対象としたケースコントロール 研究を実施した。症例は英国パーキンソン病協会ブレインバンクの基準を用いて定義し、薬剤性または血管性パーキンソニズムや認知症の症例は除外した。対象者は、溶剤、農薬、鉄、銅、マンガンへの職業上および趣味上の生涯暴露に関する面接者記入式の質問票に回答した。生涯および平均年間曝露量は、主観的曝露モデリングによって修正された職業曝露マトリックスを用いて、疾患状態に対して盲目的に推定された。結果は、年齢、性別、国、タバコの使用、意識不明の状態、パーキンソン病の家族歴を調整した多重ロジスティック回帰を用いて分析 した。調整ロジスティック回帰分析では、農薬の曝露反応関係を伴うパーキンソン病／パーキンソニズムの有意なオッズ比の増加（低被曝対非曝、オッズ比(OR)=1.)が見られた。13,95%CI 0.82～1.57,高対無曝露,OR=1.41,95%CI 1.06～1.88）および意識不明になったことがある（1回対1回,OR=1.35,95%CI 1.09～1.68,複数回対1回,OR=2.53,95%CI 1.78～3.59）ことに関連して、パーキンソン病／パーキンソン病のオッズ比が有意に上昇することが認められた。催眠剤，抗不安剤，抗うつ剤の1年以上の使用とパーキンソン病の家族歴は、有意なオッズ比の上昇を示した。タバコの使用は予防的であった（OR=0.50,95%CI 0.42 to 0.60）。パーキンソン病の被験者に限定した解析でも、同様の結果が得られた。農薬への曝露とパーキンソン病との関連は、その原因的な役割を示唆している。外傷性意識喪失の繰り返しは、リスクの上昇と関連している。
[Dich,F.D. et al. 2007. Occup Environ Med;64:666-672].

実験的パーキンソニズムにおけるGSTpiの発現はドーパミン神経細胞の感受性を媒介する

パーキンソン病（PD）の95%の症例の原因は不明である。PDは、フリーラジカル生成物質とこれらの化合物に対する基礎的な遺伝的感受性の相互作用から生じるという仮説がある。ここでは、1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridineモデルパーキンソン病を用いて、ドーパミン神経細胞死における二重機能タンパク質GSTpiの役割を検討する。GSTpiは黒質神経細胞に発現する唯一のGSTファミリーメンバーである。薬理学的遮断、RNA阻害、遺伝子ターゲティングによるGSTpiの減少は、1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridineに対する感受性を高めることから、GSTpiの発現差は黒質における異種物質に対する感受性に寄与し、PDなどの活性酸素による神経疾患の発症に影響を与えている可能性が示唆される。
[Smeyne,M.,et al.Proceedings of the National Academy of Sciences 104(6)1977-1982]を参照。

神経変性疾患における遺伝子と環境の相互作用。

喫煙とPDのリスクの逆相関は、iNOS（誘導性NO合成酵素）遺伝子の多型に依存することが研究で明らかにされた。また、シトクロムP450 2D6遺伝子が、農薬にさらされた人のPDのリスクを修飾する可能性があることも明らかにした。これらの相互作用は、実験室での研究によって生物学的に妥当性が裏付けられており、PDの病因をより良く理解することに貢献する可能性がある。
[Elbaz,A. et al. 2007. Comptes Rendus Biologies 330(4):318-328].

パラコートによるドーパミン作動性細胞の変性につながるプライミングイベントとしてのミクログリア活性化

著者らは、パラコートに1回暴露すると、NADPH-オキシダーゼの誘導など、活性化したミクログリアの免疫組織化学的、形態学的、生化学的特徴を持つ細胞数が増加することを見いだした。このミクログリア反応を抗炎症剤ミノサイクリンで抑制すれば、その後の除草剤曝露による酸化ストレスや神経変性は起こらなかった。一方、リポ多糖で前処理してミクログリアの活性化を誘導すると、1回のパラコート曝露でドーパミン作動性ニューロンの喪失を引き起こすことができるようになった。最後に、機能的なNADPH-オキシダーゼを持たない変異マウスは、パラコートへの反復暴露による神経変性から免れることが示された。このデータから、ミクログリアの活性化とそれに伴うNADPH-オキシダーゼの誘導は、毒性傷害に対するドーパミン作動性細胞の脆弱性を高めることによって、パーキンソン病の危険因子として作用する可能性があることが示された。
[プリサイ、M.G.、他 2007. Neurobiology of Disease 25(2):392-400].

農業健康調査における農薬曝露と自己申告のパーキンソン病。

著者らは、農業健康調査に参加する民間農薬使用許可業者とその配偶者から得たデータを用いて、自己申告のPDと農薬暴露の関係を評価した。1993年から1997年に登録されたコホートメンバーは、生涯の農薬使用に関する詳細な情報を提供した。PDの発症は、登録時の累積農薬使用日数（最高四分位対最低四分位、オッズ比（OR）=2.3,95%信頼区間：1.2,4.5、p-傾向=0.009）、農薬を半日以上個人的に使用している（OR=1.9,95%信頼区間：0.7,4.7）、一部の特定の農薬（OR＞または=1.4）との関連がみられた。PDの有病率は、農薬の使用全体とは関連していなかった。この研究は、特定の農薬への曝露がPDリスクを増加させる可能性を示唆している。
[Kamel,F.,et al. 2007. アメリカ疫学雑誌165(4):364-74].

MnSODおよびNQO1多型を持つ台湾南西部の人々の農薬曝露は、パーキンソン病のリスク上昇と関連している。

台湾の南西地域から、年齢、性別、出身地をマッチさせた特発性パーキンソン病患者153人と健康な対照者155人を対象に調査を行った。PDと関連する農薬への曝露は、患者においてオッズ比（OR）1.69（95%CI、1.07-2.65）の増加と有意であり、年齢、性、喫煙を調整してもこの関連は有意なままだった（aOR=1.68,95%CI、1.03-2.76、P=0.023）。遺伝的要因を考慮すると、マンガン含有スーパーオキシドディスムターゼ（MnSOD）およびキノン酸化還元酵素1（NQO1）多型の両遺伝子型の頻度に、パーキンソン病患者と対照者間で有意差は認められなかった（P>0.05）。しかし、この遺伝子型の分布の違いは、MnSOD C対立遺伝子とNQO1 T対立遺伝子において、それぞれ農薬に曝露された被験者で顕著であった。さらに、農薬に暴露された被験者では、MnSOD/NQO1変異株の複合遺伝子型は、PDのリスクが4.09倍増加することと有意に関連していた（95%CI,1.34-10.64,P=0.0052）。
[Fong,C.,et al. 2007. Clinica Chimica Acta 378(1-2):136-141].

化学物質への暴露とパーキンソン病：集団ベースの症例対照研究。

1976年から1995年にかけてミネソタ州オルムステッド郡でPDを発症したすべての対象者を同定し、年齢（±1歳）および性別で一般集団対照者とマッチングさせた研究。著者らは、症例、対照、またはその代理人に電話による面接を行い、化学製品への曝露を評価した（症例149人、対照129人）。農業に関連または無関係な農薬への曝露は、男性ではPDと関連していた（オッズ比、2.4;95%信頼区間、1.1-5.4;P=0.04）。この関連は、学歴または喫煙で調整した後も有意であった。この集団ベースの研究は、男性に限定した農薬使用とPDとの関連を示唆している。農薬は、男女で異なる他の遺伝的または非遺伝的因子と相互作用している可能性がある。
[Frigerio,R.,et al. 2006. Movement Disorders 21(10): 1688-1692].

農薬ディルドリンの発達暴露はドーパミン系を変化させ、パーキンソン病動物モデルにおける神経毒性を増加させる

農薬への曝露はパーキンソン病（PD）のリスクを高めることが示唆されているが、その関連メカニズムは明らかではない。ここでは、妊娠中および授乳中のマウスを低レベルのディルドリン（0.3,1、3 mg/kgを3日おき）に周産期曝露すると、その子孫のドーパミン神経化学が変化し、MPTP毒性が増悪することを報告する。12週齢において、ドーパミントランスポーター（DAT）および小胞モノアミントランスポーター2（VMAT2）のタンパク質およびmRNAレベルが、周産期のディルドリン曝露により用量に関連して増加した。次に、生後12週目にMPTP（2×10 mg/kg s.c）を投与したところ、ディルドリン曝露児では線条体ドーパミンの減少が大きく、これはDAT：VMAT2比が大きいことと関連した。さらに、発達期のディルドリン曝露はMPTPによるGFAPとαシヌクレインレベルの増加を増強し、神経毒性の増加を示唆した。すべてのケースで、雌よりも雄の子でより大きな影響が観察され、ヒトのPDのケースで観察されたのと同様であった。これらのデータは、ディルドリンへの発達期の暴露は、発達中のドーパミン作動性システムの持続的な変化をもたらし、これらの変化はドーパミン機能不全の「サイレント」状態を誘発し、それによってドーパミンニューロンを後年より脆弱にすることを示唆するものである。
[Richardson,J.R.,et al. 2006. The FASEB Journal 20(10):1695-1697].

パーキンソン病PD遺伝子と酸化ストレス

DJ-1遺伝子を欠くショウジョウバエは、主に酸化ストレスによって神経細胞を死滅させる広く使われている農業用毒物に対して選択的な感受性を示すことがわかった。除草剤パラコートを投与されたDJ-1変異株のハエは、正常なハエよりもずっと早く死亡した。また、殺虫剤ロテノンや過酸化水素にも感受性があり、これらはいずれも酸化ストレスを促進する物質である。これらの結果から、DJ-1は通常、酸化ストレスから神経細胞を守っており、DJ-1の不活性化によって神経細胞が酸化的なダメージを受けやすくなる可能性が示唆された。また、パラコートへの曝露により、DJ-1ßタンパク質の生化学的修飾が起こり、この修飾が、DJ-1が酸化的ダメージから神経細胞を保護する能力に影響を及ぼす可能性があることも明らかになった。ショウジョウバエを用いたDJ-1の研究により、この遺伝子の基本的な活性がより深く理解され、その機能がPDにおいてどのように重要であるかが明らかになると期待される。
[Phillips,M.L. 2006. Environmental Health Perspectives 114(2)].

農薬への曝露とパーキンソン病のリスク

農薬への曝露は、1,956人の農民、牧場主、または漁師を含む7,864人（5.7%）から報告された。農薬に暴露された人は、暴露されていない人に比べてPDの発生率が70%高かった（調整相対リスク、1.7;95%信頼区間、1.2-2.3;p=0.002）。農薬への曝露による相対リスクは、農民と非農民で同程度であった。PDのリスクと、アスベスト、化学物質／酸／溶剤、石炭または石粉、その他8種類の職業的曝露との間には、関連性は認められなかった。これらのデータは、農薬への暴露がPDのリスクを増加させるかもしれないという仮説を支持している。
[Ascherio,Al,et al. 2006. Annals of Neurology 60(2): 197-203.].

農薬とパーキンソン病-関連性はあるのか？

発表された疫学的および毒性学的文献を包括的にレビューし、農薬への暴露とPDとの間に関係が存在するかどうかを批判的に評価したものである。疫学的文献から、農薬への暴露とPDの間には比較的一貫した関係があるように思われる。この関係は、除草剤および殺虫剤への暴露で最も強く、また、暴露期間が長いほど強くなるようである。毒性学的データによると、パラコートとロテノンには神経毒性作用があり、PDの発症に関与している可能性があるが、他の農薬に関するデータは限られている。現時点では、農薬への暴露とPDの間に一般的な関連があると結論づけるには十分な証拠であるが、これが因果関係であるとか、特定の農薬化合物または農薬と他の外来毒物の複合暴露にこのような関係が存在すると結論づけるには不十分である。
[Brown,T.P.,et al. 2006. Environmental Health Perspectives 114(2):156-164].

化学物質への曝露に伴う子どもの健康リスクを評価するための原則

成長・発達のさまざまな時期における化学物質への曝露に対する子どもの脆弱性の高さに関する国連の世界保健機関の報告書は、「出生時や小児期には観察可能な表現型をもたらさない発達期の神経毒性による障害が、後年、[PD]などの神経変性疾患の早期発症として現れる可能性がある」と述べています]。
[Louis,G.B.,et al. 2006.環境衛生基準。237.World Health Organization.Geneva,Switzerland].

ピレスロイド系殺虫剤によるドーパミントランスポーターの機能変化

パーキンソン病（PD）は、黒質ドパミン経路に影響を及ぼす進行性の神経変性疾患である。いくつかの疫学的研究により、農薬への曝露とPDの発生率との関連が示されている。ある種の農薬は、ドーパミン神経伝達の不可欠な構成要素であり、ドーパミン神経毒のゲートウェイであるドーパミントランスポーター（DAT）のレベルを上昇させることが研究により証明されている。本研究では、一般的に使用されている2種類のピレスロイド系農薬、デルタメトリンとペルメトリンにマウスを繰り返し暴露すると、DATを介したドーパミンの取り込みがそれぞれ31%と28%増加することが報告されている。DATを安定的に発現する細胞を用いた研究では、デルタメトリンとペルメトリン（1 nM-100 microM）に10分間暴露しても、DATを介したドーパミンの取り込みに影響がないことが確認された。両農薬への曝露を30分（10 microM）または24時間（1,5、10 microM）延長したところ、ドーパミンの取り込みが有意に減少した。この減少は、競合阻害、DATタンパク質の損失、細胞毒性によるものではなかった。しかし、30分後および24時間後に取り込みが減少した細胞では、アポトーシスの指標であるDNA断片化が増加した。これらのデータは、生体内試験ピレスロイド曝露によるDATのアップレギュレーションは間接的効果であり、細胞の長期曝露はアポトーシスに至ることを示唆するものであった。DATは神経毒に対するドーパミンニューロンの脆弱性に大きく影響するため、デルタメトリンおよびペルメトリンによるDATのアップレギュレーションは、毒性損傷に対するドーパミンニューロンの感受性を高め、農薬曝露とPDとの関連に洞察を与える可能性がある。
[エルワンMA、リチャードソンJR、ギヨーTS、他 2006年。Toxicol Appl Pharmacol.211(3):188-97]がある。

発達期の農薬曝露とパーキンソン病の表現型。

パーキンソン病は一般に60歳以降に発症する神経変性疾患であるが、発育期に受けた傷害に起因する可能性が提唱されている。ここにまとめたパラコート+マネブ併用型パーキンソン病表現型に基づく実験的証拠は、このような主張の裏付けとなるものである。マウスをこれらの農薬に生後暴露すると、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンが永久的かつ選択的に失われるだけでなく、これらの農薬を成体期に投与した場合の影響が、発達期のみまたは成体期のみの投与に比べて増強されることが示された。妊娠中にマネブのみを曝露した場合、パラコートはマネブと構造的類似性や作用機序を共有していないにもかかわらず、ドーパミンおよび代謝物のレベルの顕著な低下、黒質ドーパミン（DA）ニューロンの損失など、成体におけるパラコートの劇的な反応をもたらした。これらの研究は、PDの表現型の発達環境モデルを提供するものである。さらに、これらの研究は、発達期の衝撃によって生じる静かな神経毒性が、その後の人生における挑戦によって覆い隠される可能性があるという事実と、生涯にわたって累積する神経毒性の可能性を示している。
[Cory-Slechta D.A.、他 2005年。Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 73:136-139]。

ショウジョウバエのDJ-1変異株はパーキンソン病に関連する環境毒素に選択的に感受性を示す

パーキンソン病（PD）は、散発性と遺伝性の両方を示す代表的な神経変性疾患である。酸化ストレスを介して作用するいくつかの一般的な環境毒素への曝露は、PDと関連することが示されている。最近同定された遺伝性PD遺伝子DJ-1は、酸化ストレスからの保護に関与している可能性があり、遺伝的原因と重要な環境リスク因子を結びつける可能性がある。遺伝的要因と環境要因の統合的な研究を可能にする動物モデルを開発するために、私たちはDJ-1の機能を欠損させたショウジョウバエを作製した。ハエのDJ-1ホモログは発現に差異がある。DJ-1βはユビキタスで、DJ-1αは雄の生殖腺で優勢に発現している。DJ-1αとDJ-1βのダブルノックアウトフライは生殖能力があり、寿命も正常であるが、パラコートとロテノンを含むヒトのPDに関連する環境物質に対して驚くべき選択的感受性を示す。この感受性の主な原因は、DJ-1βタンパク質の欠損であり、このタンパク質は酸化ストレスによって修飾されることもわかった。これらの研究により、ハエのDJ-1活性は生体内の環境酸化ストレスからの保護に選択的に関与していること、DJ-1βタンパク質は酸化ストレスに生化学的に応答することが示された。これらのハエの研究は、PDにおける遺伝学と環境の重要な相互作用についての洞察を与えるだろう。
[Meulener,M.,et. al. 2005. Current Biology 15(17): 1572-1577].

ドーパミン作動性細胞における環境農薬manebによる抗酸化防御システムの調節。

著者らは、農薬のような環境汚染物質が、ドーパミン細胞を通常の加齢、感染、あるいはその後の汚染物質への曝露による損傷に対してより脆弱にすると考えている。本研究では、主にカテコールアミン作動性表現型を示すPC12細胞株を使用した。低濃度のmaneb（50-1000 ng/ml）は、LDH放出量から測定した細胞生存率にはほとんど影響を与えなかったが、同じ濃度でグルタチオン（GSH）とその酸化型であるGSSGが増加した。この結果は、GSHの抗酸化システムに障害が発生した後、マネブがそのシステムに対してさらなる障害として作用し、それらの防御機能の正常な回復を妨げる可能性があることを示唆している。ドーパミン作動性ニューロンは、集団として本質的に酸化ストレスに対して脆弱であり、殺菌剤マネブによる抗酸化システムの破壊は、特に他の環境関連酸化ストレス要因に同時に暴露された場合、これらの細胞の神経変性に寄与する可能性がある。
[Barlow,B.K.,et al. 2005. Neurotoxicology 26(1):63-75].

周産期のヘプタクロル曝露は、マウス線条体におけるシナプス前ドーパミン作動性マーカーの発現を増加させる。

本研究では、ヘプタクロルの発達暴露がドーパミントランスポーター（DAT）、および小胞モノアミントランスポーター2（VMAT2）、チロシン水酸化酵素（TH）、芳香族アミノ酸脱炭酸酵素（AADC）などのドーパミン作動性システムの他の主要構成要素に及ぼす影響について検討された。生後28日目には、DAT、VMAT2、THのレベルがそれぞれ100,70,30%増加し、AADCレベルや総ドーパミンレベルには変化がなかった。DAT:VMAT2の比率は 29%増加した。DAT:VMAT2比の増加は、パーキンソン病（PD）に対する脳領域の感受性を予測し、MPTPの毒性を高めると考えられることから、これらの結果は、発達期のヘプタクロル曝露によるドーパミン作動性システムの変化が、ドーパミンニューロンの毒性への感受性を高める可能性を示唆している。
[Caudle,W.M.,et al. 2005. NeuroToxicology 26(4):721-728].

農薬とパーキンソン病のリスク：人口ベースのケースコントロール研究

農薬への曝露と特発性PDとの関連を調べた研究では、生涯井戸水を消費することでORが有意に増加することが分かった（OR、1.81;95%CI、1.02-3.21）。また、除草剤（OR、1.41;95%CI、0.51-3.88）およびパラコート（OR、1.67;95%CI、0.22-12.76）からもORが上昇していることが研究で明らかにされた。
[J.A.,et al. 2005. Archives of Neurology 62(1):91-95].

ブリティッシュ・コロンビア州の園芸地帯におけるパーキンソン病の症例対照研究

特発性パーキンソン病（IP）の環境リスク要因を特定するために、症例127名と対照245名の個人履歴を比較した研究。その結果、IPと農薬の取り扱いや直接接触による曝露が考えられる職業に就いていたこととの間に有意な関連が認められたが、特定の化学物質とIPとの関連は認められなかった。この研究は、農薬の使用を伴う職業はIPを発症しやすいかもしれないが、その病因は特定の農薬に関係するというより、むしろ多因子であると思われる、と結論付けている。
[Hertzman,C.,et al. 2004. Movement Disorders 9(1):69-75].

パーキンソン病の胎児期リスクファクター。

本研究では、出生前の農薬曝露が黒質ドーパミン（DA）系の発達を乱し、後年のドーパミン神経毒性物質曝露に対する脆弱性を高めるという仮説を立てた。manebまたはparaquatに最後に曝露してから1週間後、胎生期のmanebおよび成熟期のparaquatに曝露した雄マウスのみが、運動活性の有意な低下（95%）および線条体神経化学の変化を示した。黒質コンパクト部（SNpc）と腹側被蓋部（VTE）の立体構造解析により、SNpcにおける選択的なドーパミン神経細胞喪失が確認された。他の被曝群では変化が見られないことから、被曝の順序に特異性があること、また性別に特異性があることが示唆された。これらの結果は、マネブへの出生前曝露が黒質ドパミン神経系に選択的かつ永久的な変化をもたらし、パラコート曝露に対する成体感受性を高めることを示唆している。
[バーロー、B.K.、他 2004年、Dev Neurosci 26(1):11-23].

スウェーデン人双生児におけるパーキンソン病の遺伝性を示す証拠はない

本研究の目的は、Swedish Twin Registry（STR）に登録されている同性および異性の双生児ペアでPDの遺伝性を評価することであった。PDの可能性については、一致したペアは2組のみであり、いずれも女性の二卵性であった。同様に、罹患の定義を拡大し、PDの可能性に加え、パーキンソニズムまたは運動障害が疑われる双子を含めると、すべての接合群で一致率が低くなった。遺伝的影響と環境的影響の相対的重要性における性差は、女性において家族的要素がわずかに大きいことが示された。結果は、環境要因がPDの病因において最も重要であることを示唆している。他の複雑な疾患と比較すると、PDにおける遺伝的影響の重要性は著しく低い。不和な双子のペアが圧倒的に多いので、環境リスク因子および遺伝子型と環境の潜在的な相互作用を研究するための理想的な材料となる。
[Wirdefeldt,K.,et al.2004、Neurology 63(2):305-311].

パーキンソン病表現型のパラコートとマネブモデルにおける加齢に伴う不可逆的進行性の黒質ドパミン神経毒性。

生後6週間、5カ月、18カ月のC57BL/6マウスを除草剤パラコート、殺菌剤マネブ、またはパラコート+マネブ（若齢成体マウスにパーキンソン病表現型をもたらす組み合わせ）に暴露する試験を実施した。パラコート+マネブによる運動量と協調運動の低下は年齢依存的であり、18カ月齢のマウスが最も影響を受け、処理後24時間経っても回復しないことが示された。投与3カ月後、運動活性の低下と協調運動の障害は5カ月齢で持続し、18カ月齢のパラコート+マネブ群ではさらに低下した。ドーパミン代謝物およびドーパミン代謝回転の進行性減少は、投与3カ月後の18カ月齢のパラコート+マネブおよびパラコート群で最大であった。これらのデータは、これらの農薬、特にパラコート+マネブに対する加齢に伴う黒質ドーパミン経路の感受性が高まり、不可逆的かつ進行性の神経毒性をもたらすことを示している。
[Thiruchelvam,M.,et al.2003、Eur J Neurosci 18(3):589-600].

フランス南西部におけるパーキンソン病と農薬への曝露の関連性

高齢者における農薬曝露とパーキンソン病（PD）の関係を評価するために、フランス南西部において症例対照研究を実施した。1997年から1999年の間に、84人の症例と252人の集団ベースの対照者を募集した。年齢、性、教育水準、喫煙を考慮した条件付きロジスティック重回帰分析において、職業性農薬への曝露と正の関連が認められた（オッズ比=2.2,95%信頼区間1.1-4.3）;しかし明確な用量関係は見いだせなかった。
[Baldi,I.,et al. 2003. Neuroepidemiology 22(5):305-310].

高齢者における神経変性疾患と農薬への曝露。

フランスの高齢者1,507人を対象とした研究（1992-1998）では、農薬に職業的に暴露された被験者では、認知能力の低下が観察された。男性では、職業曝露マトリックスで評価した職業曝露によるパーキンソン病およびアルツハイマー病の発症の相対リスクは、それぞれ5.63（95%信頼区間：1.47,21.58）および2.39（95%信頼区間：1.02,5.63）であった。
[Baldi,I,et al. Am J Epidemiol 2003;157:409-414]。

農薬パラコートおよびマネブへの発達期の曝露とパーキンソン病の表現型

本研究では、パラコート（PQ）およびマネブ（MB）を発達の重要な時期に曝露すると、黒質ドーパミン（DA）系が永久的に変化し、その後の神経毒のチャレンジに対して脆弱性が高まると仮定した。PQとMBに発達段階で暴露され、成体で再暴露されたマウスが最も影響を受け、最後の再暴露の2週間後に運動活性が70%低下した。線条体のDAレベルは、発達期にPQ+MBに暴露された場合は37%減少したが、成体で再暴露された場合は62%減少した。黒質ドーパミン作動性細胞の損失も同様のパターンが観察され、PQ+MB投与群は最も大きな減少を示し、この損失は成人の再チャレンジによって増幅された。成体再投与後、DAおよび黒質細胞数の有意な減少が観察されたことから、いずれかの神経毒に単独で曝露すると、成体再投与後にマスクされない毒性状態が生じることが示唆された。これらの知見を総合すると、PN期に農薬に曝露すると黒質DA系に永続的かつ進行性の病変が生じること、また、成人がこれらの農薬に感受性を高めることが示され、神経毒性物質への発達期の曝露が神経変性疾患の誘発や正常老化過程の変化に関与する可能性が示唆された。
[Thiruchelvam,M.,et al. 2002. Neurotoxicology 23(4-5):621-633].

パーキンソン病における家族性および環境性の危険因子：イタリア北東部における症例対照研究

パーキンソン病の病因は、遺伝的感受性と環境要因の両方が推定されるものの、依然として不明である。私たちは、家族性および環境的危険因子とパーキンソン病（PD）の関連を調べるために症例対照研究を行った。神経科医によりPDと確認された患者136人と、年齢と性をマッチさせたPDとは関係のない神経系疾患に罹患している対照者272人を調査した。PDの家族歴陽性、本態性振戦（ET）の家族歴陽性、被験者の出生時の母親の年齢、農村出生、農村生活、井戸水使用、職業としての農業、農薬への曝露、頭部振戦、全身麻酔および電離放射線への曝露、食物制限、強制収容所での投獄、喫煙などの家族性および環境因子と特発性PD発症リスクは、単変量および多変量の統計手法を用いて評価されている。条件付き多重ロジスティック回帰分析では、PDの陽性家族歴（OR 41.7,95%CI 12.2-142.5,P<0.0001）,ETの陽性家族歴（OR 10.8,95%CI 2.6-43.7,P<0.0001）,被験者の出生時の母親の年齢（OR 2.6,95%CI 1.4-3.7,P=0.0013）,全身麻酔への被曝（OR 2.2,95%CI 1.3-3.8,P=0.0024）、職業としての農業（OR 7.7,95%CI 1.4-44.1,P=0.0212）、井戸水の使用（OR 2.0,95%CI 1.1-3.6,P=0.0308）はPDと有意な正の関連を示したが、喫煙はPDと負の関連傾向を示した（OR 0.7,95%CI 0.4-1.1,P<0.06）。私たちは、家族性因子と環境因子の両方がPDの病因に寄与している可能性があると結論付けた。
[Zorzon,M.,et al. 2002. Acta Neurol Scand 105(2):77-82].

農園での仕事とパーキンソン病のリスク集団ベースの縦断的研究において

本研究の目的は、ハワイのプランテーションでの仕事と農薬への曝露が、数十年後のPDのリスク上昇と関連しているかどうかを明らかにすることである。追跡期間中、116人の男性がPDを発症した。年齢調整後の発症率は、農園で10年以上働いていた男性で有意に高かった。PDの相対リスクは、プランテーションで働いたことのない男性に比べて、プランテーションで1年から10年、11年から20年、20年以上働いた男性で、1.0（95%信頼区間、0.6-1.6）、1.7（95%信頼区間、0.8-3.7）、1.9（95%信頼区間、1.0-3.5）だった（P=.006、トレンドの検証）。ハワイでのプランテーション作業に関するこれらの縦断的観察は、農薬への暴露がPDのリスクを高めることを示唆するケース-コントロール研究を支持するものである。
[Petrovitch,H.,et al. 2002. Archives of Neurology 59(11):1787-1792].

環境リスク因子とパーキンソン病。メタアナリシス

研究の目的は、パーキンソン病（PD）と、農村部での生活、井戸水の使用、農業、家畜への曝露、または農場での生活、農薬などの環境因子への曝露との関連を検討することであった。農村部での生活については16の研究、井戸水の飲用については18の研究、農業については11の研究、農薬については14の研究を用いて、査読済みの研究の一連のメタアナリシスが行われた。メタアナリシスの前に、すべての研究をレビューし、異質性と出版バイアスを評価した。研究間の有意な異質性が検出され、ランダム効果モデルおよび固定効果モデルを用いて複合オッズ比（OR）が算出された。大半の研究が、農村居住や農業などの環境因子への曝露によりPDのリスクが一貫して上昇することを報告していた。農村居住の複合ORは、すべての研究で1.56[95%信頼区間（95%CI）1.18-2.07]、米国で行われた研究では2.17（95%CI 1.54-3.06）であった。井戸水の使用に関する複合ORは、すべての研究で1.26（95%CI 0.97-1.64）、米国で行われた研究では1.44（95%CI 0.92-2.24）であった。農業、家畜への暴露、または農場での生活に関する複合ORは、すべての研究で1.42（95%CI 1.05-1.91）、米国で行われた研究では1.72（95%CI 1.20-2.46）であった。農薬への暴露の複合ORは、すべての研究で1.85（95%CI 1.31-2.60）、米国で行われた研究では2.16（95%CI 1.95-2.39）であった。報告されたデータが不正確であったため、用量反応関係を確立することはできなかった。私たちの知見は、農村部に住み、井戸水を飲み、農業を営み、農薬に暴露することがPD発症の危険因子である可能性を示唆している。
[Priyadarshi,A.,et al. 2001.Environ Res 86(2):122-127].

パーキンソニズムと農薬への職業的曝露

パーキンソン病は、特定の農薬との関連は検出されなかったが、農薬への長期的な職業曝露と関連する可能性がある。この知見は、このテーマに関するほとんどの出版物と一致している。
[Engel,L.S.,et al. 2001.Occupational and Environmental Medicine 58(9):582-589].

パーキンソン病と農薬への曝露に関するメタアナリシス。

1989年から1999年の間に発表された19の研究を用いて、査読付き研究の一連のメタアナリシスが行われた。大半の研究が、農薬への暴露によるPDのリスクの一貫した上昇を報告している。OR研究の合計は、すべての研究で1.94[95%信頼区間（95%CI）1.49-2.53]、米国で行われた研究で2.15（95%CI 1.14-4.05）であった。PDのリスクは農薬への曝露期間が長くなるほど増加したが、有意な用量反応関係は確立されず、特定の農薬の種類も特定されなかった。調査結果は、農薬への曝露がPD発症の重大な危険因子である可能性を示唆している。
[Priyadarshi,A.,et al. 2000. Neurotoxicology 21(4):435-440].

デンマークにおける農業労働とパーキンソン病のリスク（1981-1993年

本研究では、農業・園芸の仕事とその後のパーキンソン病の罹患との間に考えられる関連性を検討した。農業・園芸に従事する男女に高いパーキンソン病リスクが認められた（134例、SHR 132,95%CI 111-156）。統計的に有意に高いリスクは、農家（79例、SHR 130,95%CI 103-163）および農業・園芸に従事するすべての男性（109例、SHR 134,95%CI 109-162）に見出された。
[Tuchsen,F.,et al. 2000. Scand J Work Environ Health 26(4):359-362].

家庭用農薬への曝露がパーキンソン病と関連している。

この研究は、家庭用農薬の暴露に対する懸念を抱かせるものである。スタンフォード大学の研究者は、家庭で農薬を使用している人のPD発症リスクは70%増加することを発見した。庭の殺虫剤にさらされると、発症のリスクが50%上昇する。除草剤使用者では、除草剤との接触日数が増えるほどPDの発症リスクが高くなる。除草剤の取り扱いや散布が30日までと答えた人は、40%発症しやすく、160日と答えた人は、70%発症しやすくなっている。
[Stephenson,J. 2000. JAMA 283:3055-3056]。

カリフォルニア州におけるパーキンソン病死亡率と農薬への曝露1984-1994年

死亡診断書に基礎的死因としてPDが記載されている人を対象に、農業および農薬使用データと照合して行ったカリフォルニア州の死亡率調査では、農業目的で使用制限農薬（RUP）を使用している郡は、RUPを使用していない郡と比較してPD死亡率が約40%増加していることが明らかにされた。
[Ritz B,and Yu F. 2000. International Journal of Epidemiology 29(2):323-329]（国際疫学ジャーナル29(2):323-329）。

パーキンソン病のリスクに影響する栄養的および職業的要因：スウェーデン南東部における症例対照研究。

特発性パーキンソン病（IP）の栄養および環境の危険因子が及ぼす可能性のある影響を調査するため、スウェーデン南東部のOstergötland郡で症例対照研究を実施した。この研究では、113人のIPのケースと263人のコントロール被験者が参加した。コーヒー、ワイン、酒類を様々なレベルで摂取した場合、リスクの低減が見られたが、揚げ肉や焼き肉、燻製ハムや肉、卵、フランスパンや白パン、トマトも同様であった。これらの飲食物にはすべてナイアシンが含まれている。多くの研究と同様に、IP患者では、先行および現在の喫煙の頻度が減少していた。様々な職業グループと曝露が分析され、男性のIPのリスクは、農薬曝露とともに農業労働で増加することがわかった;これは、男性の大工と女性の清掃員でも同様であった。
[Fall,P.,et al. 1999. Movement Disorders 14(1):28-37].

認知症を伴うパーキンソン病の推定危険因子としての遺伝子-毒素相互作用。

私たちは以前、認知症を伴うパーキンソン病（PD+D）の予測因子として環境、社会人口学的、臨床的変数を検討し、PD+Dでは認知症を伴わないパーキンソン病（PD-D）よりも低学歴、より大きな運動障害、発症時年齢の高さが一般的であることを見いだした。43人のPD+Dと51人のPD-Dのコホートについて、環境、社会人口学的、臨床的変数と3つの遺伝子マーカー（デブリソキン代謝不良アリール（CYP 2D6 29B+）、モノアミン酸化酵素Bアリール1、アポリポ蛋白Eイプシロン4アリール）を調べ、PD+Dの発症リスクを高める可能性があることを検討することになった。変数は最初、単独で多変量解析モデルに入力された。その結果、低学歴、発症年齢、運動障害はPD+Dの予測因子として現れ、他の変数（対立遺伝子の状態を含む）は認知症の有意な個人危険因子として現れることはなかった。次に、潜在的な変数の相互作用を調べるために、環境変数と遺伝変数を同時に解析して調べた。農薬への曝露があり、CYP 2D6 29B+対立遺伝子が少なくとも1コピーある被験者は、PD+Dの予測確率が83%であった（ステップワイズ・ロジスティック回帰モデル：p=0.0491）。この症例対照研究は、遺伝子と毒素の相互作用がPD+Dの病因的な役割を果たすかもしれないという予備的な証拠を提供する。PDの認知症発症におけるこれらの推定危険因子の役割について、さらなる評価が必要である。
[Hubble,J.P.,et al. 1998. Neuroepidemiology 17(2):96-104].

中国人集団におけるパーキンソン病の遺伝的および環境的危険因子について

香港の中国人集団におけるパーキンソン病患者215名と対照者313名を対象に、環境因子と遺伝因子、およびそれらの相互作用の可能性に関する疫学研究が行われた。単変量解析では、定期的なお茶の飲用習慣が保護因子であることが判明したが、これはこれまで報告されていなかった。喫煙（保護因子）、家族歴、農作業での農薬曝露期間（年単位）、女性における農作業中の農薬曝露（いずれも危険因子）については、これまでに報告されている。多変量解析では、現在の喫煙は5%水準で境界線上の有意性に達し、変数、農薬にさらされた年数、家族歴は10%水準で有意であった。CYP2D6遺伝子（異種物質代謝に関わる遺伝子）の多型は白人ではよく見られるのに対し、中国では非常に稀で、中国人におけるパーキンソン病の重要な要因とは考えられていない。
[Chan,D.K. 1998.Journal of Neurology,Neurosurgery and Psychiatry 65:781-784]。

パーキンソン病、農薬、グルタチオントランスフェラーゼ多型。

特発性パーキンソン病の病態におけるGST多型の役割について調査した研究。著者らは、95人のパーキンソン病患者と95人の対照者において、4つのグルタチオントランスフェラーゼ（GST）クラス（GSTM1、GSTT1、GSTP1、GSTZ1）の多型をPCR法によって遺伝子型判定した。GSTP1遺伝子型の分布は、農薬に暴露された患者と対照者で有意に異なっていた。他のGST多型との関連は認められなかった。農薬への曝露と肯定的な家族歴は、パーキンソン病の危険因子であった。血液脳関門に発現しているGSTP1-1は、神経毒に対する反応に影響を与え、農薬のパーキンソン病誘発作用に対する一部の人々の感受性を説明することができるかもしれない。
[Menegon,A.,et al. 1998. The Lancet 352(9137):1344-1346].

オーストラリアの人口におけるパーキンソン病の疫学

オーストラリアのNambourという田舎町で、パーキンソン病（PD）の有病率調査が行われた。PDの陽性家族歴は、本疾患発症の最も強い危険因子であった（オッズ比=3.4;p＜0.001）。さらに、地方在住はPDの有意な危険因子であった（オッズ比=1.8、p＜0.001）。
[McCann,S.J.,et al. 1998. Neuroepidemiology 17(6):310-317].

農薬、農業、井戸水、農村生活への曝露によるパーキンソン病のリスク

50歳以上の男女から成る人口ベースの症例対照研究において、農薬への曝露、農業、井戸水の使用、および農村生活を、パーキンソン病（PD）の危険因子として評価した研究。職業としての農業は、PDと有意に関連していた（OR,2.79;95%CI,1.03,7.55）。除草剤または殺虫剤への職業的曝露とPDとの関連は、農業を調整した後も維持された。農作業とPDの関連は、除草剤の職業曝露を調整しても維持され、殺虫剤の職業曝露を調整しても境界線上の有意差であった。これらの結果は、PDは除草剤および殺虫剤への職業的曝露と農業に関連し、農業のリスクは農薬曝露だけでは説明できないことを示唆している。
[Gorell,J.M.,et al. 1998. Neurology 50:1346-1350].

神経変性疾患：職業性疾病の発生と潜在的危険因子、1982年から1991年まで。

潜在的な職業的危険因子を特定するために、この研究では、さまざまな神経変性疾患（老人性痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動ニューロン疾患）の職業的発生を調査した。教師、医療従事者、機械工・機械操作員、科学者、作家・デザイナー・芸能人、支援・事務職の4つの職業において、すべてのカテゴリーで過剰死亡が観察された。また、3つの神経変性疾患のクラスターは、農薬、溶剤、電磁場に関わる職業や、法律、図書館、社会、宗教関係の仕事でも見られた。
[Schulte,P.A.,et al. 1996.American Journal of Public Health 86(9):1281-1288]。

パーキンソン病の環境的、職業的、およびその他の病因の可能性。ドイツにおける症例対照研究

農業活動、農薬への曝露、井戸水の飲用、動物との接触などの農村要因、木材殺菌剤、重金属、溶剤などの毒物曝露、全身麻酔、頭部外傷、子宮内環境の違いなどがパーキンソン病（PD）に関連する可能性についてケースコントロール研究により検討した。農薬使用、特に有機塩素系とアルキル化リン酸塩の使用で有意なオッズ比（OR）の上昇が見られたが、PDと他の農村要因との間には関連は見られなかった。木材殺菌剤への暴露については、有意に高いORが存在した。
[Seidler,A. et al. 1996.Nuerology;46:1275].

パーキンソン病における環境の役割

1995年9月17日から19日にかけて、国立環境健康科学研究所の主催で「パーキンソン病における環境の役割」という会議が開かれ、パーキンソン病の研究分野で活躍する30人の科学者が参加した。環境の役割が強調されたが、パーキンソン病の病因における病理学的神経化学と遺伝学的問題にもかなりの注意が払われた。
[Gorrell,J.M.ら、1996年。会議報告書。国立環境健康科学研究所。Environmental Health Perspectives;104(6)].

若年性パーキンソン病の環境的前兆

私たちは、若年性パーキンソン病（YOPD）の探索的研究を行い、疾患リスクと関連する職業的および環境的要因を検討した。この症例対照研究は、63人のYOパーキンソン病患者（診断は50歳以前）を含み、対照者（n=68）は関節リウマチと診断された。ロジスティック回帰分析のための曝露変数を同定するために、粗オッズ比（OR）が計算された。人種、教育水準、性、年齢、診断時年齢、およびパーキンソン病（PD）の家族歴の変数を制御した結果、PDは殺虫剤曝露（OR=5.75,p<0. 001）と正の相関があった。001）、過去の燻蒸処理された家屋への居住（OR=5.25,p=0.046）、除草剤への暴露（OR=3.22,p=0.033）、診断時の地方居住（OR=2.72,p=0.027）、診断前の10年間のナッツおよび種子食（OR=1.49,p=0.021）、であった。PDは、診断前の5年間（OR=0.50、p=0.027）、10年間（OR=0.43、p=0.012）、15年間（OR=0.37、p=0.005）の喫煙、農場居住（OR=0.38、p=0.018）およびジメチル・サルポキシドの曝露（OR=0.10、p<0.001）と逆の関係をもっていた。これらの知見は、PDと農薬への曝露を関連づける仮説と一致している。
[Butterfield,P.G.,et al. 1993. Neurology 43(6):1150-1158].

パーキンソン病の危険因子

この研究では、主に農村に住む人々の社会歴と病歴を調査し、パーキンソン病の相対的な危険因子を決定した。PDの有意な予測因子として（強い順に）、農薬の使用、神経疾患の家族歴、およびうつ病の既往が浮上した。PDの予測確率は、3つの予測因子すべてが陽性で92.3%（オッズ比=12.0）であった。農薬使用（田舎暮らしとは区別される）はPD発症の危険因子と考えられ、神経疾患の家族歴およびうつ病歴はPDの弱い予測因子としての役割を果たす。
[Hubble,J.P.、他、1993年、Neurology 43:1693-97].

パーキンソン病と農作業および農薬化学物質への曝露。

神経科医により特発性パーキンソン病（PD）と確認されたカルガリー住民130人と、年齢と性を一致させた無作為抽出の地域対照者260人を対象に、農業従事または農薬の職業的使用がPDのリスク上昇と関連するかどうかを調べる住民ベースのケースコントロール研究。曝露変数間の潜在的交絡または相互作用を制御した多変量解析では、職業的除草剤使用歴が一貫してPDリスクの唯一の有意な予測因子であった。
[Semchuk,K.M.、他、1992年、Neurology 42:1328-1335]。

イタリア、フェラーラにおけるパーキンソン病、1967年から1987年まで

著者らは、イタリア北東部のFerraraの地方保健局におけるパーキンソン病の頻度を調査した。その結果、農業従事者の罹患率が有意に高いことが明らかになった（20.6/100,000）。これらの結果は、主に農業に関連する環境要因が原因となっている可能性があるという仮説をさらに支持するものと思われる。この地域で有害物質に継続的に暴露されていることが最も原因らしい。
[Granieri,E.,et al. 1991. Archives of Neurology 48(8):854-857].

パーキンソン病における環境リスク因子

パーキンソン病（PD）の危険因子の可能性を検討するために、150人のパーキンソン病患者と150人の年齢と性をマッチさせた対照者を対象とした症例対照研究が行われた。[研究】300人の対象者全員と面接し、診察を行った。[研究]は、居住地、飲料水の水源、農業などの職業に関する生涯歴を含む人口統計学的データを収集した。被験者は除草剤／農薬への曝露に関する詳細なアンケートに回答した。農村に住むことと井戸水を飲むことは、パーキンソン病患者において有意に増加していた。これは、発症年齢に関係なく観察された。井戸水を飲むことは、農村での生活に依存していた。農業や除草剤・農薬への曝露のいかなる指標についても、症例と対照群との間に有意差はなかった。これらのデータは、環境毒素がPDの病因に関与している可能性をさらに示すものである。
[Koller,W. et al. 1990. Neurology. 40(8):1218-1221].

パーキンソン病の生態遺伝学：農村部における有病率と環境的側面

本研究は、 ケベック州の農村部における均質な遺伝的・人種的起源と、無料かつ普遍的な医療へのアクセスというユニークな組み合わせを利用し、同州の9つの水路地域におけるパーキンソン病の有病率分布を調査するものである。 3つの異なる確認方法と2つの対照プローブによって確認し、パーキンソン病の有病率は農村地域内で不均一に分布していることを証明した。さらに、有病率の高い地域の特徴を調査した。農業が盛んで市場園芸が盛んなこれらの地域は、農薬の使用量が最も多い地域でもあった。
[Barbeau,A.,et al. 1987. Can J Neurol Sci 14(1) 36-41].

その他の神経・神経系障害

 

中枢神経系腫瘍

●

頭痛・偏頭痛●

ハンチントン病

●

神経障害

●

神経毒性

●

脳卒中

 

中枢神経系（CNS）腫瘍

前向きコホートAGRICANにおける中枢神経系腫瘍と農業暴露。

農家における研究は、中枢神経系（CNS）腫瘍の発生に農薬が関与している可能性を示唆しているが、科学的証拠はまだ不十分である。著者らは、フランスの前向き農業コホートAGRICAN（Agriculture&Cancer）のデータを用いて、農家や農薬使用者の様々な種類の作物や畜産への曝露とCNS腫瘍の発生率との関連について、全体およびサブタイプ別に調査した。2005年から2007年にかけて、181,842人の参加者が、生涯の農業種類の履歴を伴う完全な職業暦を収集する登録アンケートに回答した。関連性は、年齢を基礎とした比例ハザードモデルを用いて推定された。平均5.2年の追跡期間中に、グリオーマ126例、髄膜腫87例を含む273例のCNS腫瘍の偶発症が発生した。解析の結果、農民、特に農薬使用者においてCNS腫瘍のリスクがいくつか上昇した（ハザード比=1.96,95%信頼区間：1.11-3.47）。関連は、腫瘍の亜型および作物や家畜の飼育の種類によって異なっていた。リスクの主な増加は、養豚農家およびヒマワリ、ビート、ジャガイモの栽培農家における髄膜腫と、草地の栽培農家におけるグリオーマについて観察された。ほとんどの場合、農薬散布者においてより顕著なリスクの過剰が観察された。
[Piel C,Pouchieu C,Tual S,Migault L.,et al. 2017.Int J Cancer. doi: 10.1002/ijc.30879.]

農業活動が中程度から激しいテキサス州の郡における小児がん

確立された危険因子がほとんどないにもかかわらず、がんは依然として米国における小児死亡原因の第2位である。農業用農薬の使用は、小児がんの病因に寄与していると考えられる多くの要因の一つである。本研究は、農業活動が中程度から激しいテキサス州の郡で出生すると小児がんリスクが増加するという仮説を検証するものである。この症例対照研究では、テキサス州がん登録とテキサス州の出生記録を通じて特定された0歳から14歳までの6974人の症例と対照をそれぞれ分析した。曝露データは農業センサスから入手した。出生地の郡における農地の割合と、EPAの発癌性分類を取り入れた郡別の総農薬曝露量を農薬曝露の代用とした。調査したがんの部位は、すべてのがん、白血病、リンパ腫、中枢神経系腫瘍、およびいくつかの特殊な部位である。すべての中枢神経系腫瘍（OR=1.3,95%CI=0.9-1.8）、星細胞腫（OR=1.4,95%CI=0.8-2.2）およびPNET（OR=1.3,95%CI=0.7-2.5）で、統計的に有意ではないが、農地を50%以上有する郡での出生との関連について高いORが示された。同様のパターンは、郡別の総農薬暴露の指標を用いても観察されなかった。不正確ではあるが、これらの暴露評価方法は、農業センサスデータの新しい利用法である。耕作地の割合とCNS腫瘍の間にリスク増加のパターンが観察されたが、本研究の結果は、農業活動が中程度から激しいテキサス州の郡における出生と小児がんとの関連を支持するものではない。研究の限界のため、このような関連を除外すべきではない。今後の研究では、様々な情報源から個人レベルのデータを取り入れ、曝露評価の精度を高め、誤分類を減らす必要がある。
[Walker,K.M.,et al. 2007. J Agric Saf Health 13(1):9-24.].

頭痛・偏頭痛

南アフリカ西ケープ州の農村農地における農薬曝露に関連する活動が頭痛の重症度と学童の神経発達に及ぼす影響

農薬による頭痛-文献のレビュー

頭痛は頻繁に起こる農薬散布の副作用のひとつになる。農村部では注意が必要である。イベルメクチン、イベルメクチン-ジエチルカルバマジン、有機リン剤、また殺菌剤のマネブや硫酸銅、カルボフラン、ヘキソナル、ダイオキシン、メトミルやその塩、さらにプロピネブとシモキサニルの組み合わせの殺菌剤による中毒がまれに報告されている。頭痛は、農薬の長期使用後や実験室での作業後にしばしば発生する。農薬中毒の頭痛に伴う症状は数多く、最も多いのは体温上昇、倦怠感、めまい、いらいら、吐き気、嘔吐、心窩部痛、下痢、筋肉痛、手足の痛み、眠気、関節痛、眼・顔・皮膚の炎症、発汗などである。また、呼吸器障害、頻脈、頻呼吸などの心臓障害、血圧低下、胃腸障害、便秘、食欲不振、白血球数の著しい減少、貧血、アルブミン尿、貧血、筋収縮、霧視、記憶障害などの神経障害、姿勢震え、脳機能障害の兆候、ブラディキネジーなどが見られる。
[Titlić,M.,Josipović-Jelić,Z. and Punda,A.,2008.Acta medica Croatica: casopis Hravatske akademije medicinskih znanosti,62(2),pp.233-236.]。

ハンチントン病

ハンチントン病線条体モデルにおいてクロルピリホスの急性曝露がNADPHオキシダーゼを介した酸化ストレスと神経毒性を引き起こすことを明らかにした

私たちは、変異型ハンチンチン（HTT）の発現が、有機リン系殺虫剤であるクロルピリホス（CPF）の神経毒性を調節し、神経変性に関わる細胞メカニズムを明らかにすると仮定した。私たちは、マウス高血圧症モデル線条体細胞を用いて、変異型高血圧症細胞が野生型と比較してCPF誘発細胞毒性に対して感受性が高いことを報告した。このCPF誘発細胞毒性は、野生型に比べて変異型HD細胞で活性酸素種の産生、グルタチオン濃度の低下、スーパーオキシドディスムターゼ活性の低下、マロンジアルデヒド濃度の上昇を引き起こした。さらに、抗酸化剤との共処理により、CPF誘発の活性酸素レベルおよび細胞毒性が減弱されることを示す。NADPHオキシダーゼ（NOX）阻害剤であるアポシニンを併用すると、CPF誘発の活性酸素生成と神経毒性も減弱された。CPFは変異型HD株でNOX活性を上昇させたが、アポシニンとの共処理で改善された。最後に、CPFによる神経毒性は、変異型HD細胞において、野生型と比較して核因子赤血球2関連因子（Nrf2）のタンパク質発現を有意に増加させた。 本研究は、HD病態におけるCPF誘発毒性の最初の報告であり、変異型HTTの発現が 、 NOXを介した酸化ストレス機構を介してCPF誘発神経毒性を増強 し、完全長HTT発現線条体細胞において神経細胞損失を引き起こすという、疾患-毒性相互作用を示すことが示唆 された。
[Dominah,G.A.,McMinimy,R.A.,Kallon,S. and Kwakye,G.F.,2017.Neurotoxicology,60,pp.54-69.〕。]

神経系疾患

南アフリカ西ケープ州の農村農地における農薬曝露に関連する活動が頭痛の重症度と学童の神経発達に及ぼす影響

ビフェントリンによるラットの神経毒性：酸化ストレスの関与。

合成ピレスロイドの大量使用は、人間の健康に対する深刻な問題を引き起こしている。ピレスロイドを含む多くの農薬の作用機序として、酸化ストレスの誘発は重要である。本研究では、ビフェントリンによる神経毒性に酸化ストレスが関与している可能性を明らかにした。Wistar成体雄ラットにビフェントリン（3.5および7 mg/kg体重p.o.)を30日間投与した。投与終了後，各投与群から無作為に選択した1組のラットを用いて行動学的検討を行った。神経化学的パラメータは、最後の投与から24時間後に評価した。ビフェントリンによる神経行動学的変化が一時的なものか永続的なものかを明らかにするため、曝露停止から15日後に選択した行動および神経化学的エンドポイントも評価された。ビフェントリン曝露後、運動活性の低下、運動失調、認知機能障害が観察された。ビフェントリン投与ラットでは、前頭葉皮質，線条体および海馬において、ドーパミン（DA）およびその代謝物である3，4-ジヒドロキシフェニル酢酸（DOPAC）およびホモバニル酸（HVA），エピネフリン（EPN），ノルエピネフリン（NE）およびセロトニン（5-HT）レベルの変動が認められた。また、アセチルコリンエステラーゼ（AChE）活性の低下がすべての領域でみられた。ビフェントリンの両投与量は、ラットの前頭葉皮質，線条体および海馬において、脂質過酸化（LPO）を有意に誘導し、タンパク質カルボニルレベルを増加させた。また、カタラーゼ，スーパーオキシドジスムターゼ，グルタチオンペルオキシダーゼなどの抗酸化酵素の活性も、選択したすべての脳領域で抑制された。しかし、曝露を中止して15日後に、すべての行動学的および神経化学的エンドポイントにおいて回復の傾向が観察された。酸化ストレスは、ビフェントリンによる神経毒性に重要な役割を果たすと考えられる。本研究は、これらの化合物の長期曝露が有害な影響をもたらす可能性を示唆している。
[Syed F,Awasthi KK,Chandravanshi LP,et al 2017.Toxicol Res(Camb).7(1):48-58.]

ダイアジノンとパラチオンはノルアドレナリン系の発達に及ぼす影響が異なる

有機リン系農薬は、コリンエステラーゼ阻害剤という共通の性質以上のメカニズムで発達期の神経毒性を誘発する。私たちは、ジアジノンとパラチオンの新生児期（生後日数PN1-4）曝露がラット脳のノルエピネフリン系の発達に及ぼす影響を、コリンエステラーゼ阻害がほとんど検出されない閾値をまたいで同等の影響を与えるように設計した処理で比較検討した。ノルエピネフリンレベルは、処理直後（PN5）から青年期初期（PN30）、若年成体（PN60）、完全成体（PN100）までの発達を通じて測定し、すべての主要なノルアドレナリン系シナプス突起を含む複数の脳領域を評価対象とした。ダイアジノンはノルエピネフリンの有意な欠損を引き起こしたが、パラチオンは純増加を引き起こした。この影響はすぐに現れるものではなく（PN5）、むしろ発達の過程で現れるものであり、有機リン酸塩の影響は最初の傷害の継続ではなく、発達の軌跡の変化を示すものであることが示された。β-アドレナリン受容体には同様の作用が見られなかったことから、シナプス前部の変化はシナプス後部の受容体シグナル伝達に対する根本的で主要な作用に対する適応ではないことが示された。コリンエステラーゼ阻害を指標としたため、ダイアジノンの絶対量はパラチオンのそれよりもはるかに多く、後者はより強力なコリンエステラーゼ阻害剤である。この結果は、様々な有機リン酸塩が脳の発達に与える影響が異なり、その結果、コリンエステラーゼ基準値は神経発達への悪影響を予測するのに不適切であるという、増えつつある証拠と整合的である。
[Slotkin TA,Skavicus S,Seidler FJ. 2017. Brain Res Bull. 130:268-273]。

メキシコの花卉栽培地域の女性居住者の母体甲状腺プロファイルにおける妊娠前半のp,p´-DDEへの曝露の影響。

ジクロロジフェニルトリクロロエタン（DDT）の主要代謝物であるジクロロジフェニルジクロロエテン（p，p´-DDE）は、ヒト甲状腺ホルモンレベルの変化と関連している。母体の甲状腺ホルモンは、妊娠前半の胎児の十分な神経発達のために不可欠である。妊娠前半の母親のp,p´-DDE濃度と母親の甲状腺プロファイルの関連を評価するために、メキシコの花卉栽培地域の妊娠週数16週以下の妊婦430人の情報を分析した。p,p´-DDEと甲状腺プロファイルの関連は、線形回帰モデルおよびロジスティック回帰モデルによって評価した。38%の女性がp,p´-DDE値を検出限界値以下、12.3%が定量限界値以下であった。定量可能な範囲では、中央値は53.03ng/gであった。TSH>2.5 mIU/Lは9.3%の女性に認められ、47.7%は孤立性甲状腺機能低下症、3.5%は潜在性甲状腺機能低下症、5.8%は顕性甲状腺機能低下症であった。定量可能なp,p´-DDEと総T3血清レベルとの間には、検出限界以下の濃度と比較して有意な正の相関が認められた（β=0.19;95%CI=0.06,0.34）。甲状腺プロファイルの他のホルモンや臨床診断との有意な関連は見られなかった。この知見は、たとえ低濃度であっても、p,p´-DDE曝露が妊娠中の甲状腺のホメオスタシスを乱す可能性があることを示唆している。
[Hernández-Mariano JÁ,Torres-Sánchez L,Bassol-Mayagoitia S,et al. 2017.Environ Res. 156:597-604.].

新生児ロテノン病変は、ラットの幼年期および成年期に多動性を発現させる。

注意欠陥多動性障害（ADHD）は、行動および認知症状によって特徴付けられる。縦断的な研究により、ADHDの子どもの大部分にとって、この症状は成人になっても臨床的に重要であることが証明された。さらに、集団ベースの出生コホートにより、小児期のADHDの既往がない成人期のADHDの最初の証拠が得られた。私たちは以前、環境化学物質であるビスフェノールAへの新生児曝露が幼少期の多動を引き起こすことを明らかにした。ここでは、他の化学物質、例えばドーパミン作動性毒素であるロテノンについて検討した。5日齢のWistar雄ラットにロテノン（3mg/kg）を経口投与したところ、成体（8〜11週齢、p<0.05）において有意に多動性を示した。対照ラットに比べ、ロテノン投与後の夜間期には約1.3∼1.4倍の活動性を示した。ロテノンの高用量（16mg/kg）または低用量（1mg/kg/day、4日間）の反復投与は、幼獣に多動を引き起こした。さらに、DNAアレイ解析により、新生児期のロテノン曝露は、アポトーシス/細胞周期、ATPase、骨格分子、グリオーマに関連するいくつかの分子の遺伝子発現レベルを変化させることが示された。二変量正規分布解析では、ロテノンによる多動性障害モデルとパーキンソン病モデルの遺伝子発現に相関がないことが示された。このように、若年期と成人期で発症が異なるADHDのロテノンモデルを実証している。
[石堂正樹、鈴木淳、増尾由美. 2017.Toxicol Lett. 266:42-48].

ネオニコチノイド系殺虫剤は新生児ラット小脳の神経細胞濃縮培養液の遺伝子発現プロファイルを変化させる

ネオニコチノイドは、哺乳類のニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）に対する親和性が昆虫のnAChRと比較して低いため、安全であると考えられている。しかし、哺乳類の脳の発達にnAChRが重要であることから、子どもの健康に関して、ネオニコチノイドの慢性曝露の安全性を確立する必要性が残されている。ここでは、新生児ラット小脳のニューロン濃縮培養液をニコチンおよび2種類のネオニコチノイド（アセタミプリド、イミダクロプリド）に長期（14日）および低用量（1μM）曝露した場合の影響を調べた。免疫細胞化学の結果、どのグループも未処理の対照培養物に対して、未成熟なニューロンやグリア細胞の数や形態に違いは見られなかった。しかし、プルキンエ細胞の樹状突起の配列にわずかな乱れが、曝露した培養物において観察された。次に、マイクロアレイを用いたトータルRNAのトランスクリプトーム解析を行い、対照培養とニコチン、アセタミプリド、イミダクロプリド曝露培養の間で、それぞれ34,48,67遺伝子に有意な発現差(p<0.05,q<0.05,≥1.5 fold)を見いだした。すべての曝露群に共通するのは神経発達に必須な9遺伝子であり、ネオニコチノイドへの慢性曝露がニコチン曝露と同様に発達中の哺乳類の脳の転写産物を変化させることが示唆された。この結果は、発達中の哺乳類の脳におけるネオニコチノイドの影響について、さらなる慎重な調査が必要であることを浮き彫りにしている。
[木村-黒田J、西戸Y、柳沢H、黒田Y、他、2017.Int J Environ Res Public Health.13(10). pii:E987.]

農薬を空中散布した地域で神経発達遅滞の診断率が高まる

小児期の発達遅滞（DD）や自閉症スペクトラム障害（ASD）に農薬が関与していることは、多くの研究で指摘されている。農薬の曝露経路が神経発達遅滞に及ぼす影響については、十分に定義されていない。この要因を検討するため、私たちは、蚊媒介性脳炎対策として毎年ピレスロイド系農薬の空中散布を行っている地域医療センター近郊のASD/DD診断率を調査した。本研究の目的は、農薬空中散布のある地域ではASD/DDの診断率が高いかどうかを明らかにすることであった。この地域研究では、空中農薬散布のある地域でASD/DDの診断率が高いことが確認された。ピレスロイドの空中散布がある郵便番号では、ASD/DDの割合が37%高かった（調整済みRR=1.37,95%CI=1.06-1.78,p=0.02）。地域特性（貧困、農薬使用、人口密度、医療センターまでの距離）、被験者特性（人種、性別）、地域出生特性（未熟児、低出生体重、出生率）をコントロールしたポアソン回帰モデルにより、空中農薬使用とASD/DD率の間に有意関係があることが確認された。農薬散布とヒトの神経発達の関係は、安全で効果的な蚊の予防法を開発するために、特に地域社会がジカウイルス対策計画を策定する際に、さらなる研究が必要である。
[Hicks SD,Wang M,Fry K,Doraiswamy V,Wohlford EM.2017.Front Pediatr. 5:116.].

神経発達障害と農薬への曝露：イタリア北東部の経験。

内分泌かく乱物質とは、内分泌系に干渉する可能性のある化学物質である。農薬、金属、食品中の添加物や汚染物質、パーソナルケア製品などが含まれる。農薬は、生き物を殺すために意図的に環境中に放出される唯一の物質である（除草剤、殺虫剤、殺菌剤、殺鼠剤）。農薬にさらされると、人間の病理学的状態がますます多くなることが科学的に証明されており、その中でも死産は新たな問題になっている。
[Roncati L,Pusiol T,Piscioli F,Lavezzi AM. Arch Toxicol.91(2):603-604].

有機リン化合物の職業性曝露の前臨床モデルにおける神経毒性について

有機リン化合物は、殺虫剤、可塑剤、燃料添加剤などとして広く使用されている。これらの化合物は、神経細胞のシナプスでアセチルコリンを不活性化する酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（AChE）を強力に阻害し、高濃度のOPに急性暴露すると、ヒトや動物にコリン作動性危機を引き起こす可能性がある。さらに、職業環境において頻繁に遭遇する、コリン作動性危機を引き起こすには不十分な低レベルのOPへの反復暴露も、人に深刻なリスクをもたらすことを示唆する証拠がある。例えば、複数の疫学的研究により、職業性OP曝露と神経変性疾患、精神疾患および感覚運動障害との関連性が確認されている。これらの疫学的知見の基礎となる基礎科学的メカニズムを厳密に科学的に調べるには、厳密に制御された曝露パラダイムと神経毒性を相関させることができる有効な前臨床モデルが必要である。ここでは、現在現場で使用されている職業性OP曝露の実験モデルについて述べる。職業性OP曝露を模擬した動物実験では、実際に神経毒性の証拠が得られており、これらのモデルの活用は、OPによる神経学的後遺症の基礎となるメカニズムを明らかにするのに役立っている。しかし、曝露レベル、保護方法、治療戦略を評価するためのさらなる研究が必要であり、これらを総合して、世界的に職場環境を改善するためのガイドラインを修正するのに役立つと思われる。
[Voorhees JR,Rohlman DS,Lein PJ,Pieper AA. 2017. Front Neurosci. 10:590].

有機リン化合物の職業性曝露の前臨床モデルにおける神経毒性。

有機リン（OP）化合物は、殺虫剤、可塑剤、燃料添加剤として広く使用されている。これらの化合物は、神経細胞のシナプスでアセチルコリンを不活性化する酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（AChE）を強力に阻害し、高濃度のOPに急性暴露すると、ヒトや動物にコリン作動性危機を引き起こす可能性がある。さらに、職業環境において頻繁に遭遇する、コリン作動性危機を引き起こすには不十分な低レベルのOPに繰り返し暴露されることも、人に深刻なリスクをもたらすことを示唆する証拠がある。例えば、複数の疫学的研究により、職業性OP曝露と神経変性疾患、精神疾患および感覚運動障害との関連性が確認されている。これらの疫学的知見の基礎となる基礎科学的メカニズムを厳密に科学的に調べるには、厳密に制御された曝露パラダイムと神経毒性を相関させることができる有効な前臨床モデルが必要である。ここでは、現在用いられている職業性OP曝露の実験モデルについて検討した。その結果、職業性OP曝露を模擬した動物実験では実際に神経毒性の証拠が認められ、これらのモデルの利用がOPによる神経学的後遺症の基礎となるメカニズムの解明に役立っていることが分かった。しかし、曝露レベル、防護方法、治療戦略を評価するためのさらなる研究が必要であり、これらを総合して、世界的に職場環境を改善するためのガイドラインを修正するのに役立つと思われる。
[Voorhees JR,Rohlman DS,Lein PJ,Pieper AA. 2017.Front Neurosci. 10:590.]。

中国山東省における出生前および出生後の有機リン系農薬への曝露と小児期の神経発達。

実験動物の研究では、出生前または出生後の有機リン系農薬（OP）曝露による神経発達障害が証明されているが、出生前だけでなく出生後の小児のOP曝露による影響については限られたエビデンスしかない。私たちは、中国山東省の生後12カ月と24カ月の母子尿中のジエチルリン酸（DE）、ジメチルリン酸（DM）、総ジアルキルリン酸（DAP）代謝物を測定し、12カ月児と24カ月児の発達指数（DQ）との関連を検討した。小児尿中の総DAP代謝物（DAP）濃度の中央値[371.97nmol/gクレアチニン（12カ月児），538.64nmol/gクレアチニン（24カ月児）]は、母親尿中（352.67nmol/gクレアチニン）より高濃度であった。出生前のOP曝露は24カ月児のDQsと負の相関があり、特に男児で顕著であった。出生前のDEおよびDAPが10倍増加すると、24カ月児（n=262）の社会的領域のDQスコアがそれぞれ2.59ポイントおよび2.49ポイント低下した。しかし、OPsへの生後暴露と24カ月児のDQsには正の相関が認められた（n=237）。これらのデータから、出生前のOPs曝露は生後24カ月の子どもの神経発達に、特に男児の神経発達に悪影響を及ぼす可能性が示唆された。出生前がOP曝露の重要な時期である可能性がある。また、出生後のOP暴露と正の相関があることから、この知見は慎重に解釈する必要がある。
[Wang Y,Zhang Y,Ji L,Hu Y,et al. 2017. Environ Int. 108:119-126.]を参照。

有機リン系農薬の出生前曝露と小児期の神経発達の表現型。

有機リン系殺虫剤（OPs）への出生前曝露は、異なるコホート間で異なる神経発達アウトカムと関連している。表現型アプローチは、スケール間の情報を取り入れ、神経発達アウトカムの複雑な相関構造を考慮することで、これらの違いのいくつかに対処できるかもしれない。さらに、ベイズ型階層的モデリングは、共線的な同時暴露による交絡を説明することができる。この枠組みを用いて、妊娠中に募集した404組の母子コホートにおいて、OPsへの出生前曝露と行動、実行機能、6～9歳で評価したIQとの関連を検討した。因子分析により神経発達の表現型を導き出し、曝露混合物に対するベイズ型階層モデルでOP代謝物とこれらの表現型との関連を推定した。その結果、7つの因子が得られた。1）衝動性と外向性、2）実行機能、3）内向性、4）知覚的推論、5）適応性、6）処理速度、7）言語性知能の7つの因子を報告した。これらの項目は、ワーキングメモリー・インデックスとともに標準化され、正の値は正の特性を、負の値は負の結果を反映するように尺度が設定された。標準化されたジメチルリン酸塩代謝物は、内面化因子得点と負の相関（β^-0.13，95%CI-0.26，0.00）を示したが、実行機能因子得点と正の相関（β^0.18，95%CI 0.04，0.31）を示した。標準化ジエチルリン酸代謝物は、Working Memory Indexと負の相関があった（β^-0.17,95%CI-0.33,-0.03）。因子スコアとの関連は、個々の機器固有の項目との関連よりも一般に強く、より正確であった。小児期の神経発達の病因論的研究において、因子分析は、尺度間の情報を取り入れることで次元を減らし、精度を向上させるという利点をもたらすかもしれない。
[Furlong MA,Herring A,Buckley JP,Goldman BD,et al.2017.Environ Res.158:737-747.]

ピレスロイド系農薬への出生前曝露と小児期の行動および実行機能。

ピレスロイドのバイオマーカーと行動に関するいくつかの先行研究では、同時のピレスロイドレベルと子供の有害な行動問題との関連が報告されている。ある地理空間研究では、ピレスロイドへの出生前曝露と自閉症との関連が報告されている。しかし、出生前のピレスロイドバイオマーカーと小児の行動との関連は不明である。Mount Sinai Children’s Environmental Health Centerは、妊娠中の尿中ピレスロイドバイオマーカーと4,6、7-9歳時の行動測定による前向き出生コホートである。1998年から2002年にかけて、初産の女性が登録された。曝露と行動の結果に関する完全なデータを持つ162組の母子を用いて、出生前のピレスロイド代謝物の検出レベルとBehavioral Assessment System for ChildrenおよびBehavior Rating Inventory of Executive Functionのスコアとの関連性を調査した。全体として、ピレスロイド系代謝物の検出頻度は低かった（30%未満）．縦断的混合モデルでは、妊娠中の3-PBAの検出可能レベルは、内面化（β-4.50,95%CI-8.05,-0.95）,抑うつ（β-3.21,95%CI-6.38,-0.05）,身体化（β-3.22,95%CI-6.38,-0.06)の悪化と関連があった。38,-0.06）,行動調節（β-3.59,95%CI-6.97,-0.21）,感情制御（β-3.35,95%CI-6.58,-0.12）,シフト（β-3.42,95%CI-6.73,-0.11）,モニタリング（β-4.08,95%CI-7.07,-1.08）尺度であった。cis-DCCAの検出可能レベルは、外面化（β-4.74,95%CI-9.37,-0.10），行動問題（β-5.35,95%CI-9.90,-0.81），行動調節（β-6.42,95%CI-11.39,-1.45），抑制制御（β-7.20,95%CI-12.00,-2.39）において悪化と関連が認められた。ピレスロイド系代謝物の検出頻度は低かったが、3-PBAとcis-DCCAへの出生前曝露が様々な行動・実行機能障害と関連している可能性を示唆する証拠を見出した。
[Furlong MA,Barr DB,Wolff MS,Engel SM. 2017. Neurotoxicology. 62:231-238.]。

出生前の農業用農薬使用への居住地近接と7歳児のIQ。

農業用農薬使用への住宅近接は、神経管欠損症や自閉症と関連しているが、認知などのより微妙な結果については研究されていない。私たちは、神経毒性の可能性のある農薬の農業使用への出生前の住宅近接と7歳児の神経発達との関係を評価した。参加者は、カリフォルニア州の農業サリナスバレーに住む母親と子供（n=283）。サリナスの母親と子供の健康評価センター（CHAMACOS）研究に登録されている。地理情報システム，居住地，カリフォルニア州の包括的農業農薬使用報告データを用いて、妊娠中の母親の居住地から1km以内の農業農薬使用を推定した。回帰モデルを用いて、神経毒性を有する可能性のある5つの農薬群（有機リン酸塩，カーバメート，ピレスロイド，ネオニコチノイド，マンガン系殺菌剤）および5つの個別の有機リン酸塩（アセフェート，クロルピリホス，ダイアジノン，マラチオン，オキシデメトン・メチル）の農業使用に対する出生前の住居近接度と7歳児における認知力を評価した。すべてのモデルに出生前の尿中リン酸ジアルキル代謝物濃度を含めた。有機リン系殺虫剤の毒性重み付け使用量が標準偏差増加するごとに、フルスケールIQで2.2ポイント[95%信頼区間（CI）：-3.9、-0.5]、言語理解度で2.9ポイント（95%CI:-4.4、-1.3）減少したことが確認された。別のモデルでは、2つの有機リン剤（アセフェートとオキシデメトン・メチル）および3つの神経毒性農薬群（ピレスロイド、ネオニコチノイド、マンガン殺菌剤）の使用が標準偏差を増すごとに、フルスケールIQが同様に低下することが観察された。この研究は、神経毒性農薬の農業使用に対する母親の居住地の近接性と子どものより悪い神経発達の間の関係の可能性を特定した。
[Gunier RB,Bradman A,Harley KG,Kogut K,Eskenazi B. 2017.エンバイロン・ヘルス・パースペクト。125(5):057002]

7歳児の農業用燻蒸剤使用の居住地近接度とIQ、注意力、多動性

私たちの目的は、7歳児における農業用燻蒸剤使用の居住地近接度と神経発達との関係を調べることであった。参加者は、カリフォルニア州サリナスバレーに居住し、Center for the Health Assessment of Mothers and Children Of Salinas(CHAMACOS)研究に登録された。認知の評価にはWechsler Intelligence Scale for Children（第4版）を、行動の評価にはBehavioral Assessment System for Children（第2版）を実施した。カリフォルニア州の農薬使用報告データを用いて、妊娠中および出生から7歳までの住居から3，5，8km以内の農業用燻蒸剤の使用量を推定した。臭化メチル、クロルピクリン、メタムナトリウム、1,3-ジクロロプロペンの農業使用に対する出生前（n=285）および出生後（n=255）の住居近接度と神経発達の関連を評価した。出生時から7歳まで、子どもの住居から8km以内の臭化メチルおよびクロルピクリン使用が10倍増加するごとに、フルスケール知能指数がそれぞれ2.6ポイント（95%信頼区間（CI）：-5.2,0.0）および2.4ポイント（95%CI:-4.7、-0.2）低下することが観測された。他の燻蒸剤使用の住居近接度と認知、および、いずれかの燻蒸剤使用の住居近接度と多動性または注意の問題との関連は認められなかった。これらの知見は、より大規模な研究において調査されるべきである。
[Gunier RB,Bradman A,Castorina R,Holland NT,et al. 2017.エンバイロン・リサーチ158:358-365】。]

早期の有害事象と散発性神経変性疾患の発症-実験的研究の概要

健康および疾病の発生起源仮説では、胎児期および幼児期に有害な曝露を受けると、成人期に肥満、心血管疾患、神経変性疾患（NDD）を発症しやすくなるとされている。環境化学物質への早期曝露は、発達のプログラミングを妨げ、不顕性変化を誘発し、後のライフステージでの病態生理や行動障害を躊躇させる可能性がある。周産期の衝撃がプログラミングの変化を引き起こし、後年の疾病につながるメカニズムはまだ解明されていない。曝露から発症までの時間が長いこと、初期の曝露を再現することが困難であること、個体が生涯にわたって曝露される要因が豊富であることなどから、臨床研究や疫学研究でNDDの発生起源を証明することは非常に困難である。様々な化学物質（重金属や農薬）への周産期曝露の長期的影響を評価する動物実験を概観すると、曝露と成体段階での神経変性の特徴との関連性が支持される。さらに、母親の免疫活性化モデルから、幼少期の脳の炎症が環境毒素に対する成体の脆弱性を高める可能性が示され、NDDsの病因に関する多重ヒット仮説が支持されている。散発性NDDの複雑な病態を解明するためには、前向きな動物集団の研究が必要である。In vivoモデルは、成人期における様々な種類の傷害が細胞喪失を引き起こすメカニズムを明らかにし、「オーミック」シグネチャーと成人期以降の疾患・機能障害との因果関係を確立し、曝露、影響、感受性の周辺バイオマーカーを同定して、前向き疫学研究に応用するための強力なツールとなり得る。
[Tartaglione AM,Venerosi A,Calamandrei G. 2016.Curr Top Behav Neurosci.29:231-64]

出生前の農薬曝露が子どもの健康に及ぼす影響。

本研究の目的は、出生前の農薬曝露による農薬関連の不妊症と子供の障害に関する知識の現状をまとめることである。利用可能な文献を分析した。この問題の大きさから、本研究では、試験管内試験および動物実験から得られた証拠にもかかわらず、ヒトを対象に実施された疫学研究に焦点を当てた。有害化学物質への曝露が生殖能力の低下や妊娠に関する問題を引き起こす要因の一つであることは確かなようであり、一方、妊娠中の曝露は胎児の発達を損なう可能性がある。また、出生前の暴露は、小児がんや神経行動障害の発生につながる可能性がある。このプロジェクトの意義は、生殖のプロセスにおける農薬の役割をまとめることである。特に農業に従事する人は、職業的に農薬にさらされる可能性があるため、このようなことが当てはまります。
[Matysiak M,Kruszewski M,Jodlowska-Jedrych B,Kapka-Skrzypczak L. 2016.J Environ Pathol Toxicol Oncol.35(4):375-386.]

進行性核上性麻痺の環境的および職業的危険因子。症例対照研究

進行性核上性麻痺（PSP）の原因はほとんど不明である。PSPにおけるミトコンドリア活性の低下の証拠に基づき、この疾患は環境毒素（その一部はミトコンドリア阻害物質）への曝露と関連している可能性があるという仮説を立てた。この多施設共同症例対照研究は、350人のPSP症例と284人の年齢、性別、人種をマッチさせた対照者を、主に同じ地理的地域から集めた。すべての対象者は、人口統計、居住歴、および生涯職業歴に関するデータを得るために、標準化された面接を実施した。症例を知らない産業衛生学者と毒性学者が、金属、農薬、有機溶剤、およびその他の化学物質への過去の暴露を推定するために職業歴を評価した。症例と対照群は、人口統計学的因子において類似していた。調整前の解析では、PSPは、低学歴、低所得、喫煙箱年数、井戸水を飲んだ年数、農場に住んでいた年数、農業地域から1マイル離れた場所に住んでいた年数、運送業、金属一般に触れる仕事の多さと関連していた。しかし、調整モデルでは、井戸水を飲む年数が長いことだけが、PSPと有意に関連していた。また、大卒であることとは逆相関であった。井戸水を飲む年数が長いことはPSPの危険因子であるが、特定の原因となる化学物質への暴露を示す証拠は見つからなかった。この結果は、所得、喫煙、学歴、職業曝露を調整しても有意なままであった。これは、PSPが環境因子と関連していることを証明した最初の症例対照研究である。
[Litvan I,Lees PS,Cunningham CR,Rai SN,et al. 2016.Mov Disord.31(5):644-52.]

環境汚染物質と子どもの健康-最近の懸念事項のレビュー

近年、環境汚染物質と子どもの健康との関連について、多くの新しい研究がなされている。このレビューは、この文献の大まかな要約を提供することを目的とし、広範囲の環境汚染物質（大気汚染物質、重金属、有機塩素化合物、パーフルオロアルキル物質、ポリ臭化ジフェニルエーテル、農薬、フタル酸塩およびビスフェノールA）の子供の健康結果に対する影響についての疫学的証拠の状態を比較するものである。このレビューでは、胎児の成長と未熟児、神経発達、呼吸器系と免疫系の健康、小児期の成長と肥満への影響を取り上げている。最近の前向き研究とメタアナリシスの結果は、大気汚染とポリ塩化ビフェニル（PCB）の胎児成長への影響、鉛、メチル水銀、PCB、有機リン系殺虫剤の神経毒性、大気汚染の呼吸器への影響について、しばしば低い曝露レベルで以前の良い証拠を裏付けている。注意欠陥多動性障害と自閉症（鉛、PCB、大気汚染）、呼吸器と免疫の健康（ジクロロジフェニルジクロロエチレン-DDE-とPCB）、肥満（DDE）において環境汚染物質が潜在的役割を果たすという中程度の証拠が出てきた。さらに、比較的最近になって懸念される特定の化学物質が、子どもの健康上の悪影響と関連する可能性があることを示す中程度の証拠が存在する。具体的には、パーフルオロオクタノエートと胎児の成長、ポリ臭化ジフェニルエーテルと神経発達が挙げられる。フタル酸エステルやビスフェノールAなど、最近懸念されている他の化学物質については、文献に大きな矛盾があるため、強い結論は出せない。結論として、最近の文献のほとんどは一般集団における一般的な暴露を評価しており、特に高い暴露状況ではないため、この一連の証拠の蓄積は、胎児と幼児には現在提供されているよりも多くの保護が必要であることを示唆している。複雑な化学物質の混合物の長期的影響に関する理解を深めるためには、大規模で協調的な研究活動が必要である。
[Vrijheid M,Casas M,Gascon M,Valvi D,Nieuwenhuijsen M. 2016.Int J Hyg Environ Health.219(4-5):331-42]

ブラジル南部の農村人口における農薬への曝露と精神障害。

農薬への曝露は、特に農民のような職業的に曝露された集団において、精神障害と関連することが知られている。この影響は、実験的研究によって示唆されているように、農薬の神経毒性および内分泌かく乱作用に起因している。タバコ栽培が主な経済活動であるリオグランデドスル州ドンフェリシアーノ自治体に居住する農村人口における一般的精神障害および自己申告のうつ病の有病率を調べ、農薬への暴露との関連を分析すること。2011年10月から2012年3月にかけて、Dom Felicianoに住む成人869人のサンプルにおける一般的な精神障害の有病率と自己申告のうつ病を評価する横断研究が行われた。一般的な精神障害の評価は、自己報告式質問票（SRQ-20）を用いて行い、男女ともにカットオフポイントを8とした。サンプル集団における一般的な精神障害の有病率は23%、自己報告式のうつ病は21%であった。うつ病を報告した人のうち、15歳以下の年齢で農薬に暴露された人のオッズは73%上昇することが観察された。自己申告の農薬中毒と一般的な精神障害（OR=2.63,95%CI、1.62-4.25）および自己申告のうつ病（OR=2.62,95%CI、1.63-4.21）には正の相関があった。うつ病を報告した人は、ピレスロイド（OR=1.80,95%CI、1.01-3.21）および脂肪族アルコール（OR=1.99,95%CI、1.04-3.83）への曝露の確率がより高かった。SRQ-20≧8は、脂肪族アルコールへの曝露の約7倍のオッズと関連していた（95%CI、1.73-27.53）。自己申告によるうつ病は、ジニトロアニリン（OR=2.20,95%CI、1.03-4.70）およびスルホニル尿素（OR=4.95,95%CI、1.06-23.04）への曝露期間が長いことと正の相関があった。この結果は、農薬への曝露が精神障害と関連している可能性を示唆している。しかし、地域の主要な経済活動であるタバコ栽培に共通する他の危険因子を排除することはできない。
[CamposŸ,Dos Santos Pinto da Silva V,Sarpa Campos de Mello M,Barros Otero U. 2016.Neurotoxicology.56:7-16.]

環境ホルモンがヒトの神経発達に及ぼす悪影響について

内分泌かく乱物質（EDs）は、ホルモン分子を模倣したり、拮抗したりして、内分泌系に影響を与えることができる。また、環境中で分解されにくい生物学的残留性がある。私たちの研究グループは、昨年（2015）に集中収集した子宮内突然死症候群（SIUDS）27例と乳幼児突然死症候群（SIDS）8例の脳サンプル35個について、ガスクロマトグラフ質量分析（GC-MS）によりEDsの存在を調査した。より詳細には、25種類のEDの混合物を、標準的なプロトコルに従って分析手順に供している。その結果，α-クロルデン，γ-クロルデン，ヘプタクロル，p，p-DDE，p，p-DDT，および有機リン系殺虫剤（OPP）のクロルピリホスとクロルフェンビンホスがそれぞれ7検体，3検体から検出され、有機塩素系殺虫剤（OCPA）が含まれていることが確認された。大脳皮質試料中の環境由来EDsの存在を検出するための分析手順は、SIUDSおよびSIDSの犠牲者に対して実施され、成功を収めた。環境ホルモンが胎盤関門を通過し、生命機能を司る大脳基底核にも到達することがわかった。この発見は、OPPsの生体内残留性に関連し、胎児-胎盤関門および胎児血液脳関門の概念的再定義を意味するものである。
[Roncati L,Termopoli V,Pusiol T. 2016. Front Neurol. 7:143.].

ヒトの慢性疾患発症の危険因子としての農薬への職業的曝露（総説）。

農薬が広く使用されていることはよく知られている。実際、農林水産業や食品産業での使用により、生産効率の大幅な向上が認められている。しかし、多くの疫学調査により、これらの毒性化合物は標的（害虫、草本類、菌類）だけでなく、人間を含む他の環境とも相互作用し、悪影響を及ぼすことが明らかになっている。これは特に、これらの毒性物質の生産、輸送、調製、適用に携わる労働者の場合に関連する。したがって、農薬への職業的曝露と、湿疹から神経疾患やがんに至る幅広い病態の発生との間に相関関係があることを示す証拠が増えてきているのだ。農薬の暴露は、現在使用されている多くのモジュールが、農業分野のような多様な環境で起こりうる多くの変数をすべて考慮していないため、しばしば立証が非常に困難であり、労働者一人一人の真のリスクの評価には問題がある。実際、これらの毒性化合物を取り扱う際には、個人用保護具の使用が必要であるが、作業員の教育がより重要であると考えられる。このレビューでは、農薬の職業曝露と慢性疾患の発症との関連について述べた最新の知見を要約している。
[ガンゲミS、ミオッツィE、テオドーロM、ブリグリオG、他2016.Mol Med Rep. 14(5):4475-4488.]

農薬と神経発達障害の不一致、そしてブラッドフォード・ヒルのガイドライン

自閉症のような神経発達障害は、米国の新生児の8分の1が罹患していると言われている。しかし、同じデータにアクセスし、ブラッドフォード・ヒルのガイドラインを使用した科学者たちは、これらの障害の原因について異なる結論を出している。典型的な米国の出生前の農薬曝露が神経発達障害を引き起こすという農薬有害性仮説については、科学者たちの意見は一致していない。この論文の目的は、この仮説に関する科学的不一致が、Bradford-Hill因果関係ガイドラインの解釈の不確かさに起因しているかどうかを明らかにすることである。ブラッドフォード・ヒル因果関係ガイドラインを採用しながら、農薬有害性仮説を認めない主要な科学者は、ガイドラインを切り捨て、統計的に有意なデータを要求し、半実験的証拠を無視するという誤りに陥っている。しかし、この仮説を受け入れる主な科学者は、これらの誤りを犯していないように見える。農薬有害性仮説をめぐる意見の対立を解決するには広範な分析が必要だが、この論文は、少なくともいくつかの対立は、ガイドラインの解釈の問題から生じている可能性を示唆している。
[シュレーダー=フレシェット・K、チョーグレック・C.2016.アカウント・レス.1-13]を参照。

神経発達障害、神経変性障害および神経行動障害の発症における有機塩素系農薬の潜在的な役割。レビュー

有機塩素系殺虫剤（OCPs）は、神経毒性に影響を及ぼす可能性のある難分解性かつ生体蓄積性の環境汚染物質である。有機塩素系農薬への出生前曝露が神経心理学的発達の障害と関連することを示す証拠が増えてきている。この仮説は、神経発達障害および神経行動学的欠陥の病態生理に、遺伝的要因だけでなく環境要因の相関を強調する最近の研究とも一致する。母親がOCPに暴露されると、新生児や乳児の運動機能や認知機能の発達が損なわれることが示唆されている。さらに、これらの化合物への胎内曝露は、自閉症の病因に寄与している。また、胎内曝露により神経発達に障害が生じるが、授乳により生後毒性を示す。また、パーキンソン病は、αシヌクレインの蓄積やドーパミン作動性ニューロンの枯渇を引き起こすことから、溶媒への曝露との関連が指摘されている神経疾患である。本研究では、出生前後の破骨剤曝露と妊娠中の神経発達過程の障害、およびPD、行動変容、発作、自閉症などの神経心理学的疾患との関連性の可能性を検討することを目的とした。
[Saeedi Saravi SS,Dehpour AR. 2016.Life Sci.145:255-64.].

神経発達障害、神経変性障害および神経行動障害の発症における有機塩素系農薬の潜在的な役割。レビュー

有機塩素系殺虫剤（OCPs）は、神経毒性に影響を及ぼす可能性のある難分解性かつ生体蓄積性の環境汚染物質である。有機塩素系農薬への出生前曝露が神経心理学的発達の障害と関連することを示す証拠が増えてきている。この仮説は、神経発達障害および神経行動学的欠陥の病態生理に、遺伝的要因だけでなく環境要因の相関を強調する最近の研究とも一致する。母親がOCPに暴露されると、新生児や乳児の運動機能や認知機能の発達が損なわれることが示唆されている。さらに、これらの化合物への胎内曝露は、自閉症の病因に寄与している。また、胎内曝露により神経発達に障害が生じるが、授乳により生後毒性を示す。また、パーキンソン病は、αシヌクレインの蓄積やドーパミン作動性ニューロンの枯渇を引き起こすことから、溶媒への曝露との関連が指摘されている神経疾患である。本研究では、出生前後の破骨剤曝露と妊娠中の神経発達過程の障害、およびPD、行動変容、発作、自閉症などの神経心理学的疾患との関連性の可能性を検討することを目的とした。
[Saeedi Saravi SS,Dehpour AR. 2016. Life Sci.145:255-64].

出生前の有機リン系殺虫剤曝露と24カ月後の子どもの神経発達。4つの出生コホートの分析

有機リン系殺虫剤（OPs）は、世界中の農業で使用されている。私たちは、4つの出生コホート（児童館、n=936）のプール解析を行い、OPsへの出生前曝露と24カ月時点の子どもの発達との関連を評価した。一般線形モデルを用いて、母親の出生前尿中の総ジアルキル（ΣDAP）、ジエチル（ΣDEP）、ジメチルリン酸（ΣDMP）代謝物濃度と精神・心理運動発達指標（MDI/PDI）の関連について部位別およびプールした推定値を計算し、児童館、人種・民族、PON1遺伝子型による異質性を評価した。ΣDAP、ΣDMPとMDIの相関の施設別推定値には有意な異質性があり（それぞれp=0.09、p=0.05）、ΣDAP（p=0.06）、ΣDMP（p=0.02）とMDIに関する人種／民族別推定値にも異質性が見られた。CHAMACOS集団におけるΣDAP（β=-4.17;95%CI:-7.00,-1.33）およびΣDMP（β=-3.64;95%CI:-5.97,-1.32）10倍増加あたりの強いMDI関連が影響し、ヒスパニックにおける関連（ΣDAP=-2.91;95%CI:-4.71,-1.12）も同様であった。PON1対立遺伝子192Qの保有者では、特に黒人とヒスパニック系で、ΣDAPとΣDEPの24カ月MDIとの負の相関が強いことが一般的に分かった。データプールは、被験者の特徴、適格性、および研究期間中のOPsの住宅使用に関する規制の変さらに関連する施設の違いにより複雑であった。OPsへの出生前曝露と神経発達のプールされた要約推定値は、施設、人種／民族、およびPON1遺伝子型によって関連性に大きな異質性があるため、慎重に解釈されるべきものである。独自の曝露プロファイルや感受性を持つサブグループは、出生前曝露後の神経発達に悪影響を及ぼすリスクが高い可能性がある。
[Engel SM,Bradman A,Wolff MS,Rauh VA,Harley KG,Yang JH,Hoepner LA,et al.エンバイロン・ヘルス・パースペクト。124(6):822-30]

農薬曝露と関連した神経発達障害および神経変性障害に関する系統的レビュー：方法論的特徴とリスク評価への影響。

化学物質のリスク評価において、疫学データは体系的かつ一貫した方法で利用されていないのが現状である。しかし、システマティックレビュー（SR）は、利用可能な最良の疫学的知識を評価・統合するものであり、リスク評価に有用であると考えられる。農薬曝露と各種神経学的転帰、すなわち神経発達異常、パーキンソン病（PD）およびアルツハイマー病（AD）に関連するSRの包括的な文献検索を行い、リスク評価プロセスへのSRの貢献の可能性を評価する。最初の検索で確認された研究の総数は神経発達、PDおよびADについてそれぞれ65,304および108件であった。その中から、それぞれ8件、10件、2件が、これらの結果について定義された包含基準を満たした。全体として、有機リン酸塩への出生前の曝露は、就学前および就学児童における神経発達障害と関連することが示唆された。一方、出生後の暴露は、コホート研究全体で明確な影響を示すことができなかった。PDに関しては、6つのSRが統計的に有意な複合効果量推定値を報告し、OR/RRは1.28から1.94の範囲であった。ADに関しては、SRに含まれる8つの原著論文のうち2つが有意な関連を示し、ORは2.39と4.35であったが、データの質はかなり低かった。特定されたSRの批判的評価により、リスク評価への使用を妨げる現在の疫学研究のギャップと限界を特定するとともに、SRがリスク評価に及ぼす影響を議論することができた。この目的のための研究を改善するための推奨事項が提案されている。特に、統一された定量データ（標準化された単位で表示）は、結果のより良い解釈を可能にし、研究間のデータの直接比較を容易にするであろう。また、有害事象の正確で再現性のある測定のために、転帰も調和させる必要がある。健康上の結果に関するリスク因子を継続的に更新し、可能であればリスク評価のための用量反応曲線を決定するために、適切なSRとエビデンスの定量的統合を定期的に実施する必要がある。
[Hernández AF,González-Alzaga B,López-Flores I,Lacasaña M. 2016.Environ Int. 92-93:657-79.]

二つの農薬の発達神経毒性作用。エンドスルファンとシペルメトリンに関する行動および神経タンパク質の研究。

近年、注意欠陥多動性障害（ADHD）や自閉症などの神経精神疾患の報告が増えていることから、工業化学物質や医薬品の発達神経毒性に関心が高まっている。本研究では、エンドスルファンとシペルメトリンという2種類の農薬について、脳の発達の重要な時期に新生児期に単回曝露した場合の発達神経毒性の可能性を検討した。10日齢の雄NMRIマウスにエンドスルファンまたはシペルメトリンを経口投与した（それぞれ0.1または 0.5mg/kg体重）。新生児および成体脳内の蛋白質レベルを測定し、成体行動学的検査を実施した。その結果、両農薬は正常な脳の発達に重要な神経タンパク質レベルの変化を誘発する可能性があり、神経行動異常は成体の自発行動や新しい家庭環境に対する馴化能力の変化として現れることが示された。また、神経毒性による行動への影響は、最初の試験から数カ月後に現れており、長期にわたる、あるいは持続的な不可逆的影響を示している。また、本研究は、脳の発達の重要な時期に曝露された場合、神経タンパク質のレベルの変化と行動の変化との間に関連性がある可能性を示唆している。
[Lee I,Eriksson P,et al. 2015. Toxicology. 335:1-10.]。

難分解性有機汚染物質の発達神経毒性：小児期の転帰に関する最新情報。

有機ハロゲン化合物は、化学的応用範囲の広い難分解性有機汚染物質である。これらの化学物質のいくつかは、様々な方法でヒトの発達を妨害するという証拠が増えつつある。このレビューの目的は、過去10年間の研究から、様々な残留性有機汚染物質と小児期の神経発達の結果との関係についての最新情報を提供することである。このレビューは、ポリ塩化ビフェニル（PCB）、水酸化PCB（OH-PCB）、ポリ臭化ジフェニルエーテル（PBDE）、ジクロロジフェニルジクロロエチレン（DDE）への暴露、さらに、フタル酸類、ビスフェノールA、パーフルオロ化合物の暴露と18歳までの子供時代の神経発達の結果との関連に焦点を合わせている。このレビューから、環境化学物質への曝露が小児の神経発達の結果に影響を及ぼすことが示された。PCBsとOH-PCBsについては、ほとんどの研究で神経発達の結果との関連はない、あるいは逆であることが報告されている。PBDEsについては、就学前の精神発達、精神運動発達、IQの低下、就学時の注意力の低下が認められた。DDEへの曝露については、ほとんどの研究が転帰と逆相関を報告しているが、相関を認めない研究もあった。特に、精神運動発達、注意力、ADHDについては、乳幼児期に有意な関係が認められたが、学齢期には負の関係は認められなかった。さらに、いくつかの研究では、性別に関連した脆弱性が報告されている。今後、これらの環境化学物質への出生前および小児期の曝露による長期的影響、環境化学物質の性特異的および複合的曝露効果、これらの化学物質が神経発達および行動の結果に影響を及ぼす可能性のあるメカニズムに焦点を当てた研究が必要である。
[Berghuis SA,Bos AF,Sauer PJ,Roze E. 2015. Arch Toxicol. 89(5):687-709].

スペイン南東部の農業地域に住む子供たちの出生前および出生後の農薬曝露と神経発達への影響。

神経毒性化合物に暴露された子どもは、脳が活発に発達しており、非常に脆弱であるため、公衆衛生上の大きな問題となる。本研究の目的は、スペイン南東部の農業地域に住む6～11歳の児童を対象に、現在および出生前後の農薬への曝露と神経発達への影響の関連を評価することである。有機リン系農薬への現在の暴露は、子供たちの尿中ジアルキルリン酸塩（DAPs）濃度を測定することで評価した。出生前および出生後の農薬への家庭内暴露は、地理情報システム（GIS）技術に基づき、距離で重み付けした農地面積、自治体および年ごとの時系列作付面積、土地利用地図を統合した指標を開発することによって推定された。神経心理学的能力はWechsler Intelligence Scale for Children-Fourth Edition（WISC-IV）で評価した。尿中DAP濃度が高いほど知能指数および言語理解領域の成績が悪く、その影響は女子よりも男子で顕著であった。産後の子どもの居住地周辺の作付面積が年間10 ha増加することの影響は、知能指数、処理速度、言語的理解力の得点低下と関連していた。出生前の農薬への曝露に関しては、処理速度の成績が悪いことが観察された。この結果は、出生後の農薬への曝露が子どもの神経心理学的パフォーマンスに悪影響を及ぼす可能性を示唆している。出生前の曝露は、神経発達障害との関連は弱かった。
[ゴンサレス-アルサガB、エルナンデスAF、ロドリゲス-バランコM、ら、2015。エンバイロン・イント85:229-37.]

CHAMACOSコホートにおける出生前のDDTおよびDDE曝露と子どものIQ。

ほとんどの国で禁止されているが、ジクロロジフェニルトリクロロエタン（DDT）は、一部のマラリア流行地では、ベクターコントロールのために使用され続けている。サリナス母子健康調査センター（CHAMACOS）コホート研究による以前の知見では、出生前のDDTおよびその分解産物であるジクロロジフェニルジクロロエチレン（DDE）濃度の上昇は、1歳および2歳の子供の神経発達の変化と関連していることが明らかになった。本研究では、前向き出生コホートで得られた妊娠中の母親のDDT/E濃度の測定値と、後ろ向き出生コホートで推定された出生前のDDTおよびDDE濃度の予測値とを組み合わせた。一般化推定方程式（GEE）と線形回帰モデルを用いて、WISC（Wechsler Intelligence Scale for Children）のフルスケール知能指数（IQ）および4つの下位テストスコア（ワーキングメモリー、知覚的推論、言語理解、処理速度）を用いて評価した7歳および10歳半の子どもの認知力と出生前の母親のDDTおよびDDE血清濃度との関係を評価した。7歳および10.5歳の両方のスコアを組み込んだGEE分析（n=619）では、出生前のDDTおよびDDEレベルは、フルスケールIQおよびWISC下位項目のいずれとも関連しなかった（p値>0.05）。各時点で個別に評価した線形回帰分析では、出生前DDTレベルは7歳時の処理速度（n=316）と逆相関したが、出生前DDTおよびDDEレベルは10.5歳時のフルスケールIQまたはWISC下位尺度のいずれとも関連しなかった（n=595）。性別による影響修飾の証拠を見出した。女児では、出生前のDDE濃度は、7歳時点でのフルスケールIQおよび処理速度と逆相関していたが、男児では、そうはならなかった。また、出生前のDDEレベルと子どもの認知発達との関係は、性別によって修飾される可能性があり、女児の方がより悪影響を受けると結論づけた。
[ガスパールFW、ハーレーKG、コグートK、シェブリエJ、ら、2015。エンバイロン・イント85:206-12]。

有機リン系殺虫剤の出生前曝露は、特発性自閉症モデルマウスの運動発達を遅延させる

自閉症スペクトラムは、社会性やコミュニケーション能力の低下、反復的な行動などを特徴とする。これらの神経発達障害は、遺伝的な感受性と発達初期の環境毒素への曝露の組み合わせによって生じるという仮説が、新たな証拠によって支持されるようになった。本研究では、特発性自閉症のモデルとして知られ、自閉症スペクトラムに関連した行動特性を示すBTBR T+tf/Jマウス系統を用い、広く普及している有機リン系殺虫剤であり、低毒性量でも発達神経毒性を示すクロルピリホス（CPF）への出生前の曝露の影響を評価した。この目的のために、妊娠中のBTBRマウスに、妊娠14日から17日まで、6 mg/kg/bwの用量のvehicleまたはCPFを経口投与した。その結果、BTBRマウスの体長、運動量、超音波による発声などの発達段階を評価することができた。CPFの潜在的な長期的影響を評価するために、BTBR株で典型的に変化する2つの異なる社会行動パターン（雌では同性の仲間との自由な社会的交流、雄では性的に受容的な雌との交流）についても、成年期の雌雄で検討された。その結果、CPFは体性成長および新生児期の運動パターンに有意な影響を及ぼすことがわかった。CPFを投与された仔マウスは、体重増加の減少、運動成熟の遅れ（すなわち、協調的な運動が犠牲になる首振りなどの未熟なパターンの持続）、超音波による発声の増強傾向を示した。成体では、CPFに関連する変化は雄のみに認められた。BTBRマウスで以前に報告された性的パートナーの調査パターンの変化が、CPF雄では強化され、超音波発声率の上昇と関連していたのである。これらの知見は、神経発達障害の病因における環境化学物質の役割を評価するための今後の研究の必要性を強めるものである。
[De Felice A,Scattoni ML,Ricceri L,Calamandrei G. 2015.PLoS One.10(3):e0121663]

有機塩素系殺虫剤とピレスロイド系殺虫剤の神経毒性について

有機塩素系とピレスロイド系化合物は、それぞれ古いタイプの殺虫剤と新しいタイプの殺虫剤である。DDT、ディルドリン、クロルデコンなどの有機塩素系化合物は、主に環境問題のために使用禁止になった。DDTは現在でもマラリア対策として一部の国で使用されているし、リンデンもシラミ対策として限定的に使用されている。一方、ピレスロイドは、その有効性、環境中での残留性の低さ、比較的低い哺乳類毒性から、広く使用されている。他の殺虫剤と同様、有機塩素系とピレスロイドは昆虫と非標的種の神経系を標的にする。すべてのピレスロイドとDDTは、ナトリウムチャネルと相互作用する。ナトリウムチャネルが長く開いていると、活動電位が発生しやすくなるため、主な臨床症状が振戦となる過興奮状態を作り出す。クロルデコン以外のほとんどの有機塩素系化合物および特定の（タイプII）ピレスロイドは、GABA-A受容体の塩化物チャネルをブロックし、発作を引き起こす。有機塩素系およびピレスロイド系殺虫剤への曝露と神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）との関連を示す証拠は、せいぜい弱いものである。
[Costa LG. 2015. Handb Clin Neurol. 131:135-48]。

妊娠中／周産期のクロルピリホス曝露は、ネズミの自閉症様行動と関連しない

動物モデルは人間の精神疾患を正確に再現することはできないが、動物におけるある種の曝露に関連した行動が、人間で観察される行動と並行しているかどうかを調べるには有用であろう。精神疾患の診断・統計マニュアルの最新版によると、自閉症は、(1)社会的コミュニケーションおよび社会的相互作用における持続的な障害、および(2)制限された反復的な行動パターン、興味、活動の存在に基づいて診断される。発達期のクロルピリホス（CPF）曝露が自閉症行動の発現と関連しているかどうかを調べるため、CPFまたはCPFオクソン（CPO、CPFの活性代謝物）の妊娠期または出生後早期曝露とその後の自閉症に関連する行動を評価する行動テストを含むラットおよびマウスを用いた研究を確認する文献検索が行われた。6つの研究室で実施された合計13の研究が確認された。これらの研究の分析から、周産期のCPF曝露は、一般に、(1)社会的コミュニケーションの増加、(2)社会的出会いの増加、(3)定型行動の減少、または定型行動に関する矛盾した所見、(4)新規環境への嗜好性の増加および新規環境での不安の減少に関係しない、ことが判明した。これらの行動所見は、臨床的な自閉症児に期待される行動の種類とおおむね矛盾している。CPF/CPO暴露を含む齧歯類モデル研究のこの分析結果に基づき、妊娠中および/または周産期のCPF暴露がヒトにおける自閉症様行動の発症に関連する可能性が高いとは結論付けられない。
[Williams AL,DeSesso JM. 2014. Crit Rev Toxicol. 44(6):523-34].

環境有害物質と神経発達への影響

神経発達障害は、脳機能の障害によって引き起こされる。これらの障害は頻度が高く、さまざまな症状を伴い、人生のさまざまな時期に現れ、個人、家族、社会レベルに影響を与え、持続する傾向がある。これらの疾患と遺伝的要素との関連性は低い。遺伝的な要因もあるが、エピジェネティックな要因や環境的な要因も重要な役割を担っている。近年、特に注意欠陥多動性障害や広汎性発達障害の増加が目立っている。特に重金属である鉛や水銀による胎児の中毒などの環境要因が、これらの障害の一部の子どもたちの原因となっている。農薬、ポリ塩化ビフェニル、電子廃棄物のリサイクルなど、広く使用され、ほとんど劣化せず、食物連鎖で維持されている他の物質は、特に幼児や子供を危険にさらし、さらに発展途上国ではそうである。
[アロヨHA、フェルナンデスMC。2013。メディシナ（Bアイレス）。

内分泌かく乱化学物質が神経の発達と神経疾患の発症に与える影響

高濃度の有機汚染物質は毒性を示すが、比較的低濃度でも、個体、個体群、さらには次世代に長期的な機能変化をもたらすことが報告されている。ダイオキシン、ポリ塩化ビフェニル、農薬、臭素系難燃剤、可塑剤（ビスフェノールA、ノニルフェノール、フタル酸エステル）、パーソナルケア製品、医薬品などがその例である。これらの化学物質は、毒性に加えて、ホルモン受容体、ホルモン合成、ホルモン変換を阻害することが可能である。これらの化学物質は、ホルモン依存性のプロセスを変化させ、内分泌腺の機能を破壊するため、内分泌かく乱化学物質（Endocrine-disrupting chemicals: EDCs）として分類されている。また、EDCの中には、神経伝達や神経ネットワークの形成に影響を与えるものがあるため、神経障害性化学物質と呼ばれ、神経障害の病因にEDCが関与していることが指摘されている。近年、自閉症、注意欠陥・多動性障害、学習障害、攻撃性などの精神神経疾患の増加に伴い、EDCの脳機能への影響に関心が集まっている。EDCsへの曝露がうつ病と関連し、神経変性を引き起こす可能性があることを示唆する証拠がいくつかある。EDCはいくつかの受容体を介して作用するが、最もよく知られたメカニズムは核内ステロイド受容体と異種物質受容体である。低用量のEDCは、若い脳の特定の遺伝子領域の不完全なメチル化を引き起こし、世代を超えて神経発達や脳機能を障害することが想定されている。野生生物やヒトへの影響を十分に理解するために、系統的な疫学研究を発展させ、EDCの作用機序を調べる努力が必要である。
[Kajta M,Wójtowicz AK. 2013. Pharmacol Rep. 65(6):1632-9.].

出生前の環境汚染物質への曝露と7-8歳時の行動障害

動物実験では、発達中の脳は化学物質への曝露に特に敏感であることが示された。暴露量の多い地域で行われた人体実験では、鉛やPCBなどとの関連で神経発達障害が証明されている。これらの化学物質が現在の環境レベルで小児期の行動問題と関連しているかどうかはよく分かっていない。そこで、鉛、カドミウム、PCB、ダイオキシン様化合物、HCB、p,p’-DDEへの出生前曝露と7-8歳児の行動問題との関連性を評価した。出生前の暴露データは、フランドル地方の母子コホートから得た。臍帯血中の鉛、カドミウム、PCB、ダイオキシン様化合物、HCBおよびp,p’-DDEを分析した。子供が7-8歳になったとき、270人の母親が子供の行動医療を評価するStrengths and Difficulties Questionnaireに回答した。その結果、出生前の鉛曝露量（臍帯血鉛濃度）が2倍になると、男の子、女の子ともに多動症のリスクが3.43倍になることがわかった。また、出生前の鉛曝露量が最も高い三分位値では、最も低い三分位値と比較して、総困難度は5.08倍になった。女児では、臍帯血のp,p’-DDEが2倍になると、総合的な困難が4.92倍になったが、男児では有意な関連は認められなかった。さらに、臍帯血のカドミウムが2倍になると、男児では情緒的問題のリスクが1.53倍高くなることがわかったが、女児では有意な関連はみられなかった。これらの結果は、環境汚染物質の存在が次世代の精神的健康に影響を与えることを示している。
[Sioen I、Den Hond E、Nelen V、Van de Mieroop E、その他2013年。Environ Int. 59:225-31.]。

自閉症と神経発達障害の環境的原因を明らかにする研究戦略

この論説は、神経発達障害（NDDs）の予防可能な原因を特定するために、遺伝学的研究と環境研究の両方が進行中であることを探るものである。遺伝学的研究により、オースティズムスペクトル障害（ASD）や他の特定のNDDには強い遺伝的要素があることが証明されている。自閉症やその他のNDDの環境的な原因についての研究は、発達中の人間の脳が有害化学物質に対して非常に敏感であることが認識され始めたことがきっかけとなっている。この感受性は、胚・胎児期にのみ開口し、後に対応するものがないユニークな「脆弱性の窓」において最大となる。さらにプロスペクティブな研究により、認知能力（IQ）の低下、失読症、ADHDと鉛、メチル水銀、有機リン酸系殺虫剤、有機塩素系殺虫剤、ポリ塩化ビフェニル、ヒ素などとの関連性が指摘されている。子どもの健康に対する初期の化学物質曝露の意義は、まだ十分に理解されていない。最も広く使用されている化学物質の多くが、潜在的な毒性について最低限の評価さえ受けておらず、発達初期の毒性についてスクリーニングされたのはわずか20%程度であることが大きな懸念材料となっている。未試験の化学物質への早期曝露が発達精神に及ぼす影響を特別に調査しない限り、こうした曝露による潜在的な機能不全は何年も認識されない可能性がある。
[Landrigan P.J.,Lambertini,L and Birnbaum,L.S. 2012.Environ Health Perspect.120(7): a258-a260]。

神経毒性

環境神経毒性農薬暴露は、パーキンソン病農薬モデルにおいて腸管グリアミトコンドリア機能を損なうことにより、腸管炎症と腸管神経細胞変性を誘発する。パーキンソン病における腸脳軸の炎症との関連の可能性

消化管機能障害はパーキンソン病（PD）に多く、PDの主要な前駆症状として起こるという認識が広まっているにもかかわらず、その細胞および分子メカニズムはほとんど解明されていない。GI細胞の中でも腸グリア細胞（EGC）は、その構造と機能においてアストロサイトに類似しており、PDを含む多くのGI疾患の病態生理に重要な役割を担っている。そこで、消化器系異常のメカニズムをより深く理解するために、環境農薬であるロテノン（Rot）およびテブフェンピラド（Tebu）に対するEGCの応答を細胞および動物モデルで検討した。RotとTebuは共にミトコンドリア呼吸鎖の複合体1阻害を介してドーパミン作動性神経細胞死を誘導する。私たちは、これらの農薬をラット腸管グリア細胞モデル（CRL-2690細胞）に暴露すると、ミトコンドリア分裂が増加し、MFN2機能が損なわれることでミトコンドリア融合が減少することを報告した。さらに、ミトコンドリアのスーパーオキシド発生を増加させ、ミトコンドリアのATPレベルと基礎呼吸数を損なった。LC3、p62およびリソソームアッセイの測定により、ミトコンドリアストレス時のECGにおけるオートリソソーム機能の障害が明らかになった。ミトコンドリア機能障害はアストロサイトとミクログリアにおける炎症を増強するという私たちの最近の知見と一致して、私たちは神経毒性農薬への曝露がミトコンドリア質量の損失と直接相関してEGCにおける炎症性因子の産生を増強することを見いだした。最後に、農薬によるミトコンドリアの欠陥は、腸管神経系（ENS）の混合初代培養における平滑筋の速度、加速度、総運動エネルギーに機能的な障害を与えることが示された。本研究は、環境神経毒性農薬への曝露により、ミトコンドリアの生体エネルギーが損なわれ、腸内細菌が炎症経路を活性化し、ミトコンドリア機能障害と炎症性事象をさらに増強して腸管機能障害を誘導することを初めて明らかにしたものである。私たちの発見は、環境と関連したPDのGI関連の病因と進行を理解する上で大きな意味を持つ。
[Palanisamy,B.N.,Sarkar,S.,Malovic,E.,Samidurai,M.,Charli,A.,Zenitsky,G.,Jin,H.,Anantharam,V.,Kanthasamy,A.,The International Journal of Biochemistry&Cell Biology,p.106225.].

湾岸戦争病とPON1および低レベル神経剤被曝との遺伝子-環境相互作用の評価：米軍健康調査の全国人口標本から抽出した有病率ケースコントロール研究。

1991年湾岸戦争病（GWI）の病因に関するコンセンサスは、個人レベルの客観的な環境暴露情報の欠如と想起バイアスのため、制限されてきた。私たちは、パラオキソナーゼ-1（PON1）Q192R多型と低レベル神経ガス曝露との遺伝子-環境（GxE）相互作用とGWIとの関連について、あらかじめ立てた仮説に基づき調査した。湾岸戦争に従軍した退役軍人の代表的標本調査であるU.S. Military Health Surveyの参加者8,020人から、GWI患者508人と非対象者508人の有病率標本を抽出して、この標本を用いた。PON1 Q192R遺伝子型はリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）により測定し、血清QおよびRアイソザイム活性値はPON1特異的基質を用いて測定した。低レベルの神経ガス曝露は、派遣中に神経ガス警報を聞いたことがあるかどうかの調査質問により推定した。Q192R遺伝子型と警報音のGxE相互作用は、測定した交絡因子で調整した乗法的尺度（相互作用の有病オッズ比（POR）=3.41;95%信頼区間（CI）: 1.20,9.72）および加法的尺度（シナジー指数=4.71;95%CI: 1.82,12.19）ともにGWIと強い関連を有していた。Q192R遺伝子型とアラーム変数は独立であり（対照群における調整後POR=1.18;95%CI: 0.81,1.73;p=0.35），GWIとR対立遺伝子数およびQアイソザイムの四分位との関連は単調であった。相互作用による調整済み相対過剰リスク（aRERI）は7.69（95%CI:2.71,19.13）であった。Qアイソザイム活性を遺伝子型に置き換えて解析したところ、この知見は裏付けられた。感度分析により、想起バイアスがGxE相互作用の推定値をヌル側に押しやり、未測定の交絡がこの知見を説明する可能性は低いことが示唆された。Q相関PON1ジアゾキソナーゼ活性を含むGxE相互作用とカミシヤプルームモデルを含む弱いGxEの可能性が認められたが、PON1 Rアイソザイム活性、アリールエステラーゼ活性、パラオキソナーゼ活性、ブチリルコリンエステラーゼ遺伝子型または酵素活性、ピリドスチグミンを含むものはなかった。遺伝子と環境の独立性と単調性を考えると、根拠のないaRERI>0は、機械的な相互作用を支持するものである。化学兵器貯蔵施設の爆撃による降下物への暴露の直接的証拠と、Qアイソザイムによる有機リン酸塩からの生化学的保護に関する広範な毒性学的証拠と合わせて、この発見はGWIにおける低レベル神経ガスの病因的役割を示す強い証拠を提供するものである。
[Haley,R.W.,Kramer,G.,Xiao,J.,Dever,J.A. and Teiber,J.F. Environmental Health Perspectives,130(5),p.057001.].

ラウンドアップとグリホサートが線虫のGABAに影響を与え、長時間の前駆症状を誘発する様子

毎年30億ポンドもの除草剤が農地に散布される中、農薬がヒトや他の動物の神経系の健康や生理にどのような影響を及ぼすのか、理解を深めることが重要である。研究の大半はグリホサート単体で行われており、一面的であることが多い。農家や一般市民は、グリホサート以外にも無数の化学物質を含むラウンドアップのような市販の製品を使用している。現在、グリホサートには神経学的な標的が提案されておらず、ラウンドアップとの比較もほとんどされていない。 そこで、グリホサートとラウンドアップが 線虫の痙攣行動にどのような影響を 与えるかを比較したところ、 グリホサートとラウンドアップが痙攣様行動を増加させることが分かった。 最初の仮説の鍵となったのは、抗てんかん薬で治療すると、長引いた痙攣が回復することだった。また、ラウンドアップに暴露された線虫の3分の1以上が痙攣から回復しなかったが、薬剤処理によって完全に回復することも発見した。注目すべきは、これらの影響が、これまで神経毒性について報告されてきた濃度の1,000倍に希釈され、消費者向けに推奨されている最低濃度よりも300倍以上低い除草剤で確認された点である。グリホサートがGABA-A受容体を標的としていることを示す重要な証拠が得られた。グリホサートとGABA-Aアンタゴニストを併用した薬理実験では、アンタゴニスト単独と比較して非回復が24%増加した。GABA変異株実験では、GABA-A欠損株では効果がなかったが、グルタミン酸脱炭酸酵素欠損株では有意な効果の増加が見られた。今回の結果は、グリホサートによるけいれんの増悪を特徴づけるものであり、観察された生理的変化の神経学的標的としてGABA-A受容体を提唱するものである。また、グリホサートが抑制性神経回路を異常にする可能性があることも明らかになった。
[Naraine,A.S.,Aker,R.,Sweeney,I.,Kalvey,M.,Surtel,A.,Shanbhag,V. and Dawson-Scully,K. Scientific Reports,12(1),pp.1-11.]。

アトラジンの吸入は、Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor(Nrf2)経路を制御して肺線維症を悪化させ、脳の合併症を誘発する。

肺線維症は、遺伝子の異常、自己免疫疾患、環境汚染物質への曝露などによって引き起こされることがある。これらの原因には、肺を含む様々な臓器で線維化の基盤となる分子メカニズムのカスケードを開始する酸化ストレス種の過剰産生という共通点がある。アトラジン（ATR）の化学名は6-クロロ-N-エチル-N′-（1-メチルエチル）-1，3，5-トリアジン-2，4-ジアミンで、農作物に最もよく使われる広域の除草剤である。また、ブレオマイシンは、肺の合併症が深刻な異なるリンパ腫によく使用される化学療法剤である。ATRやブレオマイシンの毒性を説明する最も有力な仮説は、まさに活性酸素種（ROS）の産生による生理的な抗酸化システムのアンバランスである。しかし、今日まで、誰も肺線維化中のATR曝露の影響を調査したことがない。方法マウスをATR曝露、ブレオマイシン注射、またはその両方に供した。実験終了後、肺と血液を採取した。また、オープンフィールド試験、ポール試験、ロータロッド試験などの様々な試験により、ATRまたはブレオマイシン曝露が行動に及ぼす影響を調べた。結果ATRまたはブレオマイシンの導入後、肺の損傷、線維化、酸化ストレスが有意に増加することがわかった。この状態は、ブレオマイシンを注射した動物にATRを曝露した場合にも、有意に悪化した。さらに、ATRに曝露した動物では、運動および非運動に関する有意な障害が観察された。結論ATR曝露により、肺と脳の両方でNuclear factor-erythroid 2-related factor（Nrf2）経路が減少することが明らかになった。
[D’Amico,R.,Monaco,F.,Fusco,R.,Siracusa,R.,Impellizzeri,D.,Peritore,A.F.,Crupi,R.,Gugliandolo,E.,Cuzzocrea,S.,Di Paola,R. and Genovese,T.（ダミーコ、F、ファスコ、シラクサ、R.、インペリゼリ、D.、ペリトーレ、A.F.、クルピ、R、グリアンドロ、S、ディパオラ、ジェノベーゼ、Cell.Physiol. Biochem,55,pp.704-725.]を参照。

アトラジンの吸入は、Nuclear Factor-Erythroid 2-Related Factor(Nrf2)経路を制御して肺線維症を悪化させ、脳の合併症を誘発する。

肺線維症は、遺伝子の異常、自己免疫疾患、環境汚染物質への曝露などによって引き起こされる。これらの原因には、肺を含む様々な臓器で線維化の基盤となる分子メカニズムのカスケードを開始する酸化ストレス種の過剰産生という共通点がある。アトラジン（ATR）の化学名は6-クロロ-N-エチル-N′-（1-メチルエチル）-1，3，5-トリアジン-2，4-ジアミンで、農作物に最もよく使われる広域の除草剤である。また、ブレオマイシンは、肺の合併症が深刻な異なるリンパ腫によく使用される化学療法剤である。ATRやブレオマイシンの毒性を説明する最も有力な仮説は、まさに活性酸素種（ROS）の産生による生理的な抗酸化システムのアンバランスである。しかし、今日まで、誰も肺線維化中のATR曝露の影響を調査して いない。マウスは、ATR曝露、ブレオマイシン注入、またはその両方に 供された。実験終了後、肺と血液を採取した。 また、オープンフィールド試験、ポール試験、ロータロッド試験などの各種試験により、ATRまたはブレオマイシン曝露の行動への 影響を検討した。ATRまたはブレオマイシン誘導後、肺損傷、線維化、酸化ストレスが有意に増加 することを見いだした。この状態は、ブレオマイシンを注射した動物がATRにも曝露された場合に、著しく悪化した。 さらに、ATRに曝露した動物では、運動機能および非運動機能に著しい障害が観察 された。この研究は、ATR曝露が、肺と脳の両方で核因子-赤血球2関連因子（Nrf2）経路を減少させることを実証して いる。
[D’Amico、R.、Monaco、Fusco、R.、Siracusa、R.、Impellizzeri、D.、Peritore、A.F.、Crupi、R、Gugliandolo、E、Cuzzocrea、S、Di Paola、R、およびGenovese、T、Cell Physiol Biochem、55,704〜725ページ]を参照してほしい。

内分泌かく乱物質は神経かく乱物質としても機能し、内分泌・神経かく乱物質（ENDs）と改称されることがある

内分泌かく乱（ED）および内分泌攪乱物質（EDs）は、1995年に多数の化学汚染物質が生殖機能障害に関与していることが明らかになり、科学的概念として登場した。世界保健機関は、生殖機能だけでなく、ホルモン機能に直接的、間接的に影響を与える物質、可塑剤、農薬、石油化学から合成される様々な汚染物質のリストを国連環境計画で定めた。細胞は、内分泌系や神経系で伝達される化学的または電気的な信号によってコミュニケーションをとっている。ホルモンかく乱物質が、神経内分泌系あるいはより一般的なメカニズムによって、神経系の発達や機能にも直接的あるいは間接的に影響を及ぼすかどうかを調べるために、私たちは神経系、特に神経毒性、認知、行動のカテゴリーにおけるEDの影響を確認するために科学文献を調べた。その結果、WHOが国際的に指定している177種類のEDsのすべてが、神経系に影響を与えることが知られていることが明らかになった。さらに、この神経系破壊の正確なメカニズムも確立された。これまで、EDsは主に甲状腺を介して機能すると考えられていた。しかし、本研究は、EDの約80%が他のメカニズムで作用していることを示す重要な証拠となるものである。これは新しい概念である。EDsは神経破壊物質（NDs）でもあり、内分泌・神経破壊物質（ENDs）と総称される。ENDsの多くは石油残渣由来であり、その様々な作用機序は電子通信技術における「スパム」と類似していることから、ENDsは電子通信技術における「スパム」であると考えることができる。したがって、ENDsは生物学的な文脈ではスパムの一例と考えることができる。
[Seralini,G.E. and Jungers,G. Toxicology Reports,8,pp.1538-1557.]。

MADRESコホートにおける家庭内農薬への曝露と乳児の粗大運動能力の発達

乳幼児期の運動能力の発達は、神経発達上極めて重要な節目である。これまでの研究では、農薬が乳児の運動発達に及ぼす神経毒性影響について検討されてきたが、特に都市部において、出生後早期の家庭用農薬使用が乳児の運動発達に及ぼす影響については、限られた研究しか行われていない。本研究では、生後早期の家庭用農薬使用と生後6カ月の乳児の粗大運動および微細運動の発達との関連について検討した。MADRES（Maternal and Developmental Risks from Environmental and Social Stressors）妊娠コホートの母子296組に電話による質問票を実施した。生後3カ月になった時点で家庭での農薬使用について質問紙調査を行い、生後6カ月にAges and Stages Questionnaire（ASQ-3）により粗大運動と微細運動の発達を評価した。乳児の粗大運動スコアは、スコアが高いほど粗大運動能力が低いことを示すように逆符号化された。家庭での農薬使用と乳児の粗大運動の発達との関係を評価するために、負の二項回帰を行った。乳児はヒスパニック系が多く（78.7%）、満期産（出生時妊娠年齢：39.0±1.9週）、母親参加者の22.3%が家庭でネズミや昆虫用の殺虫剤を使用していたと報告した。募集場所、母親の年齢、民族、世帯収入、教育、乳児の矯正年齢、乳児の性別、家庭の種類で調整したところ、母親が家庭用殺鼠剤と殺虫剤の使用を報告した乳児は、家庭用殺虫剤の使用を報告しなかった乳児に比べて、期待総運動得点が1.30倍高く（95%信頼区間1.05,1.61）、得点が高いと総運動能力が低いことが示された。この結果から、家庭用殺鼠剤や殺虫剤の使用は、幼児期の粗大運動発達に悪影響を及ぼす可能性があることが示唆された。今後の研究では、これらの知見を確認するために、乳児の生体試料中の特定の家庭用化学物質の影響と乳児の運動発達との関連を評価する必要がある。
[Hernandez-Castro,I.,Eckel,S.P.,Chavez,T.,Johnson,M.,Lerner,D.,Grubbs,B.,Toledo-Corral,C.M.,Farzan,S.F.,Habre,R.,Dunton,G.F. and Breton,C.V. Paediatric and perinatal epidemiology.]（「HERNANDS-CASTRO、I、Eckel、S.P、Chavez、T、JOHNS、M.、LR、GBR、B、T、C、M、M、M、MR、MR、M」参照）.

低用量のアトラジンへの分化前曝露は、ヒト神経細胞株において持続的な表現型の変化をもたらす

有機農薬への曝露、特に発達段階での曝露は、後年における様々な神経変性疾患と関連することが知られている。米国で最も使用されている農薬の一つであるアトラジン（ATZ）は、後年における神経変性の増加と関連することが疑われているが、ヒト神経細胞を用いて発達期のATZ曝露の神経毒性を評価した研究はほとんどない。ここでは、ヒトSH-SY5Y細胞を0.3,3、30ppbのATZに曝露した後、ATZフリー培地でドーパミン作動性ニューロンに分化させ、発達期の曝露を模倣させた。分化した神経細胞は、ATZ処理量に応じて神経突起伸長の変化やSNCA病態を示した。曝露直後から5mC（0.3ppbのみ）、H3K9me3、H3K27me3の減少などのエピゲノム変化が観察された。これらの変化は、分化した神経細胞において代償的に持続していた。特に、分化後のATZ曝露細胞では、5mCとH3K9me3の著しい減少、およびH3K27me3の増加が観察され、発達期のATZ曝露後にクロマチンが大幅に再配列されることが示唆された。関連するエピジェネティック酵素の転写変化も定量されたが、観察されたエピゲノムの変化を部分的にしか説明しないことがわかった。したがって、私たちの結果は、分化前の低用量のATZへの曝露がエピゲノムに長期的な変化をもたらし、SNCA関連パーキンソン病のリスクを増加させることを総合的に示唆するものである。
[Xie,J.,Lin,L.,Sánchez,O.F.,Bryan,C.,Freeman,J.L. and Yuan,C.,2021年.Environmental Pollution,271,p.116379]。

ピリプロキシフェン代謝物4′-OH-PPFは神経幹細胞の甲状腺ホルモンシグナルを撹乱し、ジカウイルス感染による神経発達遺伝子に影響を与える

ブラジル北東部では、ジカウイルス（ZIKV）による小頭症発生時に、殺虫剤ピリプロキシフェン（PPF）が集中的に散布された。ZIKVは、複製に神経RNA結合タンパク質Musashi-1を必要とする。甲状腺ホルモン（TH）は 、MSI1を抑制する 。PPFはTHの破壊因子と疑われている。私たちは、PPFの主要代謝物である4′-OH-PPFの共存暴露は 、MSI1の 発現を 増加させることにより、ZIKVの影響を悪化させる可能性があると仮定 した。In vivoの レポーターモデル であるXenopus laevisに4′-OH-PPFを 暴露 すると、THシグナルが減少し、 msi1 mRNAとタンパク質が 増加 したことから、 TH拮抗 作用が確認された。 次に、マウス脳室下帯由来の神経幹細胞（NSCs）に対する本代謝物の影響を調べた。4′-OH-PPFの投与により、神経前駆細胞の増殖が用量依存的に低下し、神経膠形成に関与する遺伝子の調節が異常になった。最高用量では 、Msi1 mRNAとタンパク質を 誘導 し 、細胞のアポトーシスと神経細胞とグリア細胞の比率を増加させた。 代謝物単独でのこれらの効果を考慮し、ZIKVとの複合感染によって神経発生現象が悪化するかどうかを検討した。培養の4日目と最終日にのみ、4′-OH-PPFとZIKVの共同暴露はウイルス複製を減少させたが、ウイルスRNAコピーは同じ桁の範囲内にとどまった。NSCsの細胞内RNA量は、4′-OH-PPFとZIKVの共存下で減少し、転写装置の相乗的ブロックが示唆された。 THシグナル伝達と神経膠細胞コミットメントの主要12遺伝子のうち、7つが共存下で制御されたが、4′-OH-PPF単独では、このうち4つは変化がなかった。 4′-OH-PPFは、大脳皮質の正しい発達の基礎となることが知られているNSCプロセスを変化させる、活性なTH拮抗薬であると結論づけた。THを破壊する代謝物とZIKVの組み合わせは、小頭症の表現型を悪化させる可能性がある。
[Vancamp,P.,Spirhanzlova,P.,Sébillot,A.,Butruille,L.,Gothié,J.D.,Le Mével,S.,Leemans,M.,Wejaphikul,K.,Meima,M.,Mughal,B.B. and Roques,P. Environmental Pollution,285,p.117654.]（『環境汚染』第116号 2008年12月

化学物質、食品、薬剤に対する毒物による耐性喪失：世界的な現象の背後にある暴露のパターンの評価

米国人口の15-36%が化学物質不耐症（CI）または過敏症を報告しているにもかかわらず、この症状は医学および公衆衛生において見過ごされてきた。化学物質不耐症は、重大な化学物質への曝露や低レベルの曝露の繰り返しの後に、一部の人に発現する多系統の症状や新たに生じる不耐性を特徴とする。毒物誘発性耐性喪失（Toxicant-Induced Loss of Tolerance: TILT）は、CIを説明する2段階の疾患メカニズムとして提案されているが、この疾患を開始する暴露については、これまで報告されている不耐性についてよりも、あまり知られていない。私たちは、化学物質不耐症の発症に先立ち、同じ曝露を受けた集団において、8つの主要な曝露事象を検討した。その目的は、それぞれの暴露事象で最も広く見られた化学物質および/または化学物質群を特定することと、それぞれの暴露事象に関与した主要化学物質の濃度と、暴露後に最終的にTILTを発症した暴露者の比率を特定することであった。私たちは、(1)米国環境保護庁（EPA）本部の改修工事中の労働者、(2)湾岸戦争退役軍人、(3)カジノ労働者の農薬曝露、(4)航空機油煙への曝露、(5)世界貿易センターの悲劇、(6)外科用インプラント、(7)かび臭い環境、(8)溶剤にさらされたトンネル労働者など事例研究を選び、レビューを行っている。揮発性および半揮発性の混合有機化合物（VOCsとSVOCs）、次いで農薬、燃焼生成物がTILT開始イベントにおいて最も多く見受けられた。より広いカテゴリーとして、合成有機化学物質とその燃焼生成物が化学物質不耐性に関連する主要な暴露物であった。このような化学物質には、殺虫剤、過酸化物、神経剤、抗神経剤、潤滑油と添加物、キシレン、ベンゼン、アセトンが含まれる。一部の暴露は、いくつかの主要な開始事象において優勢であり、TILT開始におけるそれらの潜在的な役割を示唆している。このような洞察は、有害な曝露を最小限に抑え、将来の疾病を予防しようとする公衆衛生科学者、医師、政策立案者にとって有用である。
[Masri,S.,Miller,C.S.,Palmer,R.F. and Ashford,N. Environmental Sciences Europe,33(1),pp.1-19.]。

グリホサート曝露はMPTP反復投与後のマウス脳におけるドーパミン神経毒性を増悪させる

パーキンソン病（PD）は、慢性かつ進行性の神経変性疾患である。疫学的研究により、除草剤グリホサートへの曝露がヒトのPD発症に影響を及ぼす可能性が示唆されている。本研究では、1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine（MPTP）を反復投与したマウス脳の線条体のドーパミントランスポーター（DAT）および実質黒質のチロシン水酸化酵素（TH）の低下にグリホサートの暴露が影響するかどうかを検討した。MPTPの反復投与（10 mg/kg×3,2時間間隔）は線条体のDAT-免疫反応密度およびSNrのTH-免疫反応数を有意に減少させた。グリホサートを14日間曝露すると、マウス脳の線条体およびSNrにおけるMPTP誘発ドーパミン神経毒性が有意に増強された。本研究は、グリホサート曝露が成体マウスの線条体およびSNrにおけるMPTP誘発ドパミン神経毒性を増悪させる可能性を示唆するものである。グリホサートは世界中で広く使用されていることから、グリホサートへの曝露がPDの環境リスク因子となる可能性がある。
[このような背景のもとで、私たちは、グリホサートへの曝露がPDの環境リスク要因になる可能性があると考えた。Neuroscience Letters,p.135032.].

有機リン系殺虫剤クロルピリホスは成体ラットにおいて性差のある気道過敏性を誘発する。

有機リン系殺虫剤（OPs）の職業・環境暴露は、喘息やその他の肺疾患の発生率の上昇と関連している。OPの神経毒性はアセチルコリンエステラーゼ（AChE）の阻害が定説であるが、OPであるクロルピリホス（CPF）が肺や脳のAChEを阻害しないレベルでモルモットに気道過敏症（AHR）を引き起こすことがすでに報告されている。モルモットはもともと気道過敏性が高いと考えられており、ヒトとの関連性を確認するためには、種を越えた検証が必要である。また、ヒトでは喘息発症の性差が証明されているが、OPによるAHRが性差に依存するかどうかは、前臨床モデルで系統的に検討されていない。本研究では、8週齢の雌雄Sprague Dawleyラットに、全肺ホモジネート中のAChEを同等に阻害する用量（雄30 mg/kg、雌7 mg/kg、sc）のCPFを投与し、迷走神経電気刺激に対する肺の力学状態を、雄では暴露後24時間、48時間、72時間、7日または14日、雌では暴露後24時間または7日後に測定した。CPFは、男性では曝露後7日目に、女性では曝露後24時間および7日目に、迷走神経刺激による気道抵抗と組織エラスタンスを有意に増強させた。これらの作用は、小脳、血液、気管、単離気道におけるAChE阻害とは無関係に生じたことから、AChEに依存しないOP誘発気道過敏症は、種を超えた現象であることが示唆された。これらの知見は、CPFおよび他のOPsが人間の健康と安全に対してもたらす可能性のあるリスクを評価する上で、重要な意味を持つ。
[Shaffo FC,Grodzki AC,Schelegle ES,Lein PJ.2018.Toxicol Sci. doi: 10.1093/toxsci/kfy158.].

妊娠中に母親の居住地付近の農地で使用された農薬プロファイルと7歳時のIQとの関連性。

私たちは以前、出生前の潜在的な農薬への曝露が子どもの神経発達の有害な結果と関連することを示したが、複数の農薬への共同曝露の影響については十分に理解されていない。本論文では、妊娠中に母親の住居の近くで施用された複数の農薬の農業使用パターン（「農薬プロファイル」と呼ぶ）の共同分布と7歳時の全規模知能指数（FSIQ）の関連を調査した。カリフォルニア州サリナスバレーに住む子どものコホートにおいて、農薬使用報告書（PUR）データを用いて、5種類の化学物質からなる15種類の神経毒性のある農薬を妊娠中に母親の住居から1km以内で使用することによる潜在的曝露の特徴を明らかにした。ベイズプロファイル回帰（BPR）を用いて、農薬プロファイルのクラスター化と小児FSIQの欠損との関連を検討した。BPRにより、出生前の農薬プロファイルの8つの異なるクラスタが同定された。そのうちの2つの農薬プロファイルクラスターは、最も高い累積農薬使用レベルを示し、農薬使用レベルが最も低い農薬プロファイルクラスターと比較すると、それぞれ-6.9（95%信頼区間:-11.3,-2.2）および-6.4（95%信頼区間:-13.1,0.49）の修正FSIQにおける欠陥と関連があった。妊娠中の母親が複数の神経毒性農薬を多く使用する農地の近くに居住することは、FSIQの欠損と関連していたが、その関連の大きさから、亜加法効果の可能性が示唆された。農薬とその潜在的な健康影響に関する疫学的解析は、複数の汚染物質からなる解析手法の恩恵を受けることができる。
[コーカーE、グニエR、ブラッドマンA、他、2017。Int J Environ Res Public Health.14(5). pii:E506.]

歳児の行動障害とピレスロイド系殺虫剤への曝露：PELAGIE母子コホート。

ピレスロイド系殺虫剤への環境曝露が子どもの神経発達に及ぼす潜在的影響については、その使用が広く行われているにもかかわらず、ようやく注目され始めたところである。私たちは、出生前および幼少期のピレスロイド系殺虫剤への曝露と6歳児の行動能力との関連を調査した。PELAGIEコホートでは 2002年から2006年にかけてフランスのブルターニュ地方の3421人の妊婦が登録された。子どもが6歳になった時点で428人の母親が無作為に選ばれ、287人（67%）が調査に参加することに同意した。子どもの行動は、Strengths and Difficulties Questionnaire（SDQ）を用いて評価された。3つの下位尺度（向社会的行動、内面化障害、外面化障害）が検討された。妊娠6週から19週と6歳の時点で採取した母子の尿サンプルで、それぞれ5種類のピレスロイド代謝物を測定した。出生前のcis-3-(2,2-dichlorovinyl)-2,2-dimethylcyclopropane carboxylic acid（DCCA）濃度の上昇は、内面化困難と関連していた（Cox p値=0.05）。小児期の3-フェノキシ安息香酸（PBA）濃度については、外向性の困難と正の関連が認められ（Cox p値=0.04），社会的行動の異常または境界性については高いORが認められた（中間代謝物カテゴリーと最高代謝物カテゴリーのそれぞれでOR 2.93，95%CI 1.27～6.78，OR 1.91，95%CI 0.80～4.57）。小児期のtrans-DCCA濃度の高さは、外向性障害の減少と関連していた（Cox p値=0.03）。本研究は、特定のピレスロイドに環境レベルで曝露すると、6歳までの神経行動発達に負の影響を及ぼす可能性を示唆するものであった。
[Viel JF,Rouget F,Warembourg C,Monfort C,et al. 2017.Occup Environ Med.74(4):275-281.]

ビフェンスリンによるラットの神経毒性：酸化ストレスの関与。

合成ピレスロイドの大量使用は、人間の健康に対する深刻な問題を引き起こしている。ピレスロイドを含む多くの農薬の作用機序として、酸化ストレスの誘発は重要である。本研究では、ビフェントリンによる神経毒性に酸化ストレスが関与している可能性を明らかにした。Wistar成体雄ラットにビフェントリン（3.5および7 mg/kg体重p.o.)を30日間投与した。投与終了後，各投与群から無作為に選択した1組のラットを用いて行動学的検討を行った。神経化学的パラメータは、最後の投与から24時間後に評価した。ビフェントリンによる神経行動学的変化が一時的なものか永続的なものかを明らかにするため、曝露停止から15日後に選択した行動および神経化学的エンドポイントも評価された。ビフェントリン曝露後、運動活性の低下、運動失調、認知機能障害が観察された。ビフェントリン投与ラットでは、前頭葉皮質，線条体および海馬において、ドーパミン（DA）およびその代謝物である3，4-ジヒドロキシフェニル酢酸（DOPAC）およびホモバニル酸（HVA），エピネフリン（EPN），ノルエピネフリン（NE）およびセロトニン（5-HT）レベルの変動が認められた。また、アセチルコリンエステラーゼ（AChE）活性の低下がすべての領域でみられた。ビフェントリンの両投与量は、ラットの前頭葉皮質，線条体および海馬において、脂質過酸化（LPO）を有意に誘導し、タンパク質カルボニルレベルを増加させた。また、カタラーゼ，スーパーオキシドジスムターゼ，グルタチオンペルオキシダーゼなどの抗酸化酵素の活性も、選択したすべての脳領域で抑制された。しかし、曝露を中止して15日後に、すべての行動学的および神経化学的エンドポイントにおいて回復の傾向が観察された。酸化ストレスは、ビフェントリンによる神経毒性に重要な役割を果たすと考えられる。本研究は、これらの化合物の長期曝露が有害な影響をもたらす可能性を示唆している。
[Syed F,Awasthi KK,Chandravanshi LP,et al 2017.Toxicol Res(Camb).7(1):48-58.]

PC-12細胞における異なる農薬の発達神経毒性試験管内試験.

化学物質の発達神経毒性（DNT）の検出は、ヒトの健康保護に高い関連性を持っている。しかし、多くの農薬のDNTはほとんど知られていない。また、DNTを評価するための有効な試験管内試験系は十分に確立されていない。本研究では、ラット褐色細胞腫細胞株PC-12を用いて、ネオニコチノイド，ピレスロイド，有機リン酸塩，有機塩素塩，第四級アンモニウム化合物，殺虫剤に使用されている有機化合物ピペロニルブトキシド，虫よけ剤ジエチルトルアミド(DEET)など、使用頻度の高い18種の農薬についてDNT評価を実施した。PC-12細胞を神経成長因子と濃度の異なる殺生物剤で、5日間共処理し、神経突起の伸長を測定した。さらに、camk2α、camk2β、gap-43、neurofilament-h、tubulin-α、tubulin-βなど、DNTと関連する可能性のある遺伝子の転写変化を測定した。azamethiphosとchlorpyrifos、dieldrinとheptachlorによって、神経突起伸長の強い抑制が用量依存的に誘導され、これはgap-43のアップレギュレーションと相関していた。ネオニコチノイドのアセタミプリド、クロチアニジン、イミダクロプリド、チアメトキサム、ピレスロイドのλ-シハロトリン、シフルトリン、ペルメトリンでは神経突起伸長や転写変化に対する効果がないか弱いものであった。デルタメトリン、ペルメトリン、殺生物殺菌剤C12-C14-alkyl(ethylbenzyl)dimethylammonium(BAC),benzalkonium chloride,barquat(dimethyl benzyl ammonium chloride),and piperonyl butoxide and DEET…である。本研究は、いくつかの農薬の発達神経毒性の可能性を確認し、azamethiphosが発達神経毒性化合物として作用する可能性があることを初めて証明するものである。また、神経突起伸長の阻害とgap-43の転写変化が相関していることを示し、gap-43の発現をバイオマーカーとして化学物質の潜在的なDNTを検出し、初期評価することが示唆された。
[Christen V,Rusconi M,Crettaz P,Fent K. 2017.Toxicol Appl Pharmacol.325:25-36]

ダイアジノンとパラチオンはノルアドレナリン系の発達に及ぼす影響が異なる

有機リン系農薬は、コリンエステラーゼ阻害剤という共通の性質以上のメカニズムで発達期の神経毒性を誘発する。私たちは、ジアジノンとパラチオンの新生児期（生後日数PN1-4）曝露がラット脳のノルエピネフリン系の発達に及ぼす影響を、コリンエステラーゼ阻害がほとんど検出されない閾値をまたいで同等の影響を与えるように設計した処理で比較検討した。ノルエピネフリンレベルは、処理直後（PN5）から青年期初期（PN30）、若年成体（PN60）、完全成体（PN100）までの発達を通じて測定し、すべての主要なノルアドレナリン系シナプス突起を含む複数の脳領域を評価対象とした。ダイアジノンはノルエピネフリンの有意な欠損を引き起こしたが、パラチオンは純増加を引き起こした。この影響はすぐに現れるものではなく（PN5）、むしろ発達の過程で現れるものであり、有機リン酸塩の影響は最初の傷害の継続ではなく、発達の軌跡の変化を示すものであることが示された。β-アドレナリン受容体には同様の作用が見られなかったことから、シナプス前部の変化はシナプス後部の受容体シグナル伝達に対する根本的で主要な作用に対する適応ではないことが示された。コリンエステラーゼ阻害を指標としたため、ダイアジノンの絶対量はパラチオンのそれよりもはるかに多く、後者はより強力なコリンエステラーゼ阻害剤である。この結果は、様々な有機リン酸塩が脳の発達に与える影響が異なり、その結果、コリンエステラーゼ基準値は神経発達への悪影響を予測するのに不適切であるという、増えつつある証拠と整合的である。
[Slotkin TA,Skavicus S,Seidler FJ. 2017. Brain Res Bull. 130:268-273]。

新生児ロテノン病変は、ラットの幼年期および成年期に多動性を発現させる。

注意欠陥多動性障害（ADHD）は、行動および認知症状によって特徴付けられる。縦断的な研究により、ADHDの子どもの大部分にとって、この症状は成人になっても臨床的に重要であることが証明された。さらに、集団ベースの出生コホートにより、小児期のADHDの既往がない成人期のADHDの最初の証拠が得られた。私たちは以前、環境化学物質であるビスフェノールAへの新生児曝露が幼少期の多動を引き起こすことを明らかにした。ここでは、他の化学物質、例えばドーパミン作動性毒素であるロテノンについて検討した。5日齢のWistar雄ラットにロテノン（3mg/kg）を経口投与したところ、成体（8〜11週齢、p<0.05）において有意に多動性を示した。対照ラットに比べ、ロテノン投与後の夜間期には約1.3∼1.4倍の活動性を示した。ロテノンの高用量（16mg/kg）または低用量（1mg/kg/day、4日間）の反復投与は、幼獣に多動を引き起こした。さらに、DNAアレイ解析により、新生児期のロテノン曝露は、アポトーシス/細胞周期、ATPase、骨格分子、グリオーマに関連するいくつかの分子の遺伝子発現レベルを変化させることが示された。二変量正規分布解析では、ロテノンによる多動性障害モデルとパーキンソン病モデルの遺伝子発現に相関がないことが示された。このように、若年期と成人期で発症が異なるADHDのロテノンモデルを実証している。
[石堂正樹、鈴木淳、増尾由美. 2017.Toxicol Lett. 266:42-48].

ネオニコチノイド系殺虫剤は、新生児ラット小脳の神経細胞濃縮培養液の遺伝子発現プロファイルを変化させる

ネオニコチノイドは、哺乳類のニコチン性アセチルコリン受容体（nAChR）に対する親和性が昆虫のnAChRと比較して低いため、安全であると考えられている。しかし、哺乳類の脳の発達にnAChRが重要であることから、子どもの健康に関して、ネオニコチノイドの慢性曝露の安全性を確立する必要性が残されている。ここでは、新生児ラット小脳のニューロン濃縮培養液をニコチンおよび2種類のネオニコチノイド（アセタミプリド、イミダクロプリド）に長期（14日）および低用量（1μM）曝露した場合の影響を調べた。免疫細胞化学の結果、どのグループも未処理の対照培養物に対して、未成熟なニューロンやグリア細胞の数や形態に違いは見られなかった。しかし、プルキンエ細胞の樹状突起の配列にわずかな乱れが露光培養で観察された。次に、マイクロアレイを用いたトータルRNAのトランスクリプトーム解析を行い、対照培養とニコチン、アセタミプリド、イミダクロプリド曝露培養の間で、それぞれ34,48,67遺伝子に有意な発現差(p<0.05,q<0.05,≥1.5 fold)を見いだした。すべての曝露群に共通するのは神経発達に必須な9遺伝子であり、ネオニコチノイドへの慢性曝露がニコチン曝露と同様に発達中の哺乳類の脳の転写産物を変化させることが示唆された。この結果は、発達中の哺乳類の脳におけるネオニコチノイドの影響について、さらに慎重に調査する必要性を浮き彫りにしている。
[木村-黒田J、西戸Y、柳沢H、黒田Y、他、2017.Int J Environ Res Public Health.13(10). pii:E987.]

神経発達障害と農薬への曝露：イタリア北東部の経験。

内分泌かく乱物質とは、内分泌系に干渉する可能性のある化学物質である。農薬、金属、食品中の添加物や汚染物質、パーソナルケア製品などが含まれる。農薬は、生き物を殺すために意図的に環境中に放出される唯一の物質である（除草剤、殺虫剤、殺菌剤、殺鼠剤）。農薬にさらされると、人間の病理学的状態がますます多くなることが科学的に証明されており、その中でも死産は新たな問題になっている。
[Roncati L,Pusiol T,Piscioli F,Lavezzi AM. Arch Toxicol.91(2):603-604].

ピレスロイド長期曝露後の神経機能障害。

ピレスロイド系農薬は 、パーキンソン 病やその他の神経変性疾患の原因であることが示唆されている。 これを調べるため、主にピレスロイドに曝露されたボリビアの公衆衛生ベクタープログラム散布者120名を対象に横断的研究を実施した。農薬曝露と中枢神経系（CNS）症状は構造化面接により決定し、神経運動と神経認知のパフォーマンスはコンピュータ化された行動評価研究システムおよびCATSYSシステムにより評価した。より高濃度の曝露を受けた人は、より多くのCNS症状を有意に報告した（累積曝露量の五分位ごとの調整オッズ比=2.01[1.22-3.31]）。ピレスロイド曝露と神経運動能力との間に関連は見られなかった。散布強度が高いほど、構造方程式モデルにおいて神経認知能力が有意に悪化し（五分位ごとの調整β=-0.405[-0.660 to-0.150]）、ピレスロイドにのみ曝露した労働者は、他の農薬にも曝露した労働者に比べて成績が悪い （調整β=-1.344[-2.224 to-0.464]）。 ピレスロイドの慢性的な曝露は、神経認知能力の劣化を引き起こす可能性があり、曝露の制御が推奨される。
[Hansen MRH,Jørs E,Lander F,Condarco G,et al. 2017.エンバイロン・ヘルス・インサイト.11:1178630217700628.]

有機リン化合物の職業性曝露の前臨床モデルにおける神経毒性について

有機リン化合物は、殺虫剤、可塑剤、燃料添加剤などとして広く使用されている。これらの化合物は、神経細胞のシナプスでアセチルコリンを不活性化する酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（AChE）を強力に阻害し、高濃度のOPに急性暴露すると、ヒトや動物にコリン作動性危機を引き起こす可能性がある。さらに、職業環境において頻繁に遭遇する、コリン作動性危機を引き起こすには不十分な低レベルのOPへの反復暴露も、人に深刻なリスクをもたらすことを示唆する証拠がある。例えば、複数の疫学的研究により、職業性OP曝露と神経変性疾患、精神疾患および感覚運動障害との関連性が確認されている。これらの疫学的知見の基礎となる基礎科学的メカニズムを厳密に科学的に調べるには、厳密に制御された曝露パラダイムと神経毒性を相関させることができる有効な前臨床モデルが必要である。ここでは、現在現場で使用されている職業性OP曝露の実験モデルについて述べる。職業性OP曝露を模擬した動物実験では、実際に神経毒性の証拠が得られており、これらのモデルの活用は、OPによる神経学的後遺症の基礎となるメカニズムを明らかにするのに役立っている。しかし、曝露レベル、保護方法、治療戦略を評価するためのさらなる研究が必要であり、これらを総合して、世界的に職場環境を改善するためのガイドラインを修正するのに役立つと考えられる。
[Voorhees JR,Rohlman DS,Lein PJ,Pieper AA. 2017. Front Neurosci. 10:590].

有機リン化合物の職業性曝露の前臨床モデルにおける神経毒性。

有機リン（OP）化合物は、殺虫剤、可塑剤、燃料添加剤として広く使用されている。これらの化合物は、神経細胞のシナプスでアセチルコリンを不活性化する酵素であるアセチルコリンエステラーゼ（AChE）を強力に阻害し、高濃度のOPに急性暴露すると、ヒトや動物にコリン作動性危機を引き起こす可能性がある。さらに、職業環境において頻繁に遭遇する、コリン作動性危機を引き起こすには不十分な低レベルのOPに繰り返し暴露されることも、人に深刻なリスクをもたらすことを示唆する証拠がある。例えば、複数の疫学的研究により、職業性OP曝露と神経変性疾患、精神疾患および感覚運動障害との関連性が確認されている。これらの疫学的知見の基礎となる基礎科学的メカニズムを厳密に科学的に調べるには、厳密に制御された曝露パラダイムと神経毒性を相関させることができる有効な前臨床モデルが必要である。ここでは、現在用いられている職業性OP曝露の実験モデルについて検討した。その結果、職業性OP曝露を模擬した動物実験では実際に神経毒性の証拠が認められ、これらのモデルの利用がOPによる神経学的後遺症の基礎となるメカニズムの解明に役立っていることが分かった。しかし、曝露レベル、防護方法、治療戦略を評価するためのさらなる研究が必要であり、これらを総合して、世界的に職場環境を改善するためのガイドラインを修正するのに役立つと思われる。
[Voorhees JR,Rohlman DS,Lein PJ,Pieper AA. 2017.Front Neurosci. 10:590.]。

中国山東省における出生前および出生後の有機リン系農薬への曝露と小児期の神経発達。

実験動物の研究では、出生前または出生後の有機リン系農薬（OP）曝露による神経発達障害が証明されているが、出生前だけでなく出生後の小児のOP曝露による影響については限られたエビデンスしかない。私たちは、中国山東省の生後12カ月と24カ月の母子尿中のジエチルリン酸（DE）、ジメチルリン酸（DM）、総ジアルキルリン酸（DAP）代謝物を測定し、12カ月児と24カ月児の発達指数（DQ）との関連を検討した。小児尿中の総DAP代謝物（DAP）濃度の中央値[371.97nmol/gクレアチニン（12カ月児），538.64nmol/gクレアチニン（24カ月児）]は、母親尿中（352.67nmol/gクレアチニン）より高濃度であった。出生前のOP曝露は24カ月児のDQsと負の相関があり、特に男児で顕著であった。出生前のDEおよびDAPが10倍増加すると、24カ月児（n=262）の社会的領域のDQスコアがそれぞれ2.59ポイントおよび2.49ポイント低下した。しかし、OPsへの生後暴露と24カ月児のDQsには正の相関が認められた（n=237）。これらのデータから、出生前のOPs曝露は生後24カ月の子どもの神経発達に、特に男児の神経発達に悪影響を及ぼす可能性が示唆された。出生前がOP曝露の重要な時期である可能性がある。また、出生後のOP暴露と正の相関があることから、この知見は慎重に解釈する必要がある。
[Wang Y,Zhang Y,Ji L,Hu Y,et al. 2017.Environ Int. 108:119-126.]を参照。

ラムダ-シハロトリン胎内曝露による発育期ラットの脳内ドーパミン作動性シグナルの変化

本研究では、新世代Ⅱ型合成ピレスロイドであるλ-cyhalothrin（LCT）を胎内曝露した発育期ラットの線条体におけるドーパミン作動性変化の分子機構を明らかにすることを目的とした。PD22およびPD45にLCTを胎内曝露した発育期ラットの線条体において、DA-D1受容体のmRNAおよびタンパク質の発現は、いずれの用量（0.5，1および3mg/kg体重）でも有意な変化は認められなかった。PD22にLCT（1および3mg/kg体重）を胎内投与したラットでは、DA-D2受容体のmRNAおよびタンパク質のレベルが対照群に比べ減少した。DA-D2受容体の標識として知られる線条体における3H-Spiperoneの結合量の減少も、PD22の発育期ラットで明瞭に認められた。これらのラットでは、ドーパミン前駆物質シグナルに関与するタンパク質（TH、DAT、VMAT2）の発現も低下していた。さらに、PD22の発育期ラットでは、DARPP-32とpCREBの発現が減少し、PP1αの発現が増加していることが対照群と比較して明らかになった。LCTを中等量（1.0mg/kg体重）投与した発育期ラットでは、これらのタンパク質の発現が回復する傾向が認められたが、PD45に高用量（3.0mg/kg体重）投与したラットでは、それぞれのコントロールと比較してこれらのタンパク質の発現に変化が持続していることが興味深い。低用量（0.5mg/kg体重）のLCTをPD22およびPD45に曝露した発育期ラットの線条体では、いずれのタンパク質の発現にもそれぞれの対照群に比べて有意な変化は観察されなかった。この結果は、LCT曝露によるドーパミン作動性シグナルの変化が、発育期ラットの線条体におけるDA-D2受容体の選択的な変化に起因することを示す興味深い証拠である。さらに、これらの変化は、発育期ラットのLCT暴露による自発運動量の低下に起因している可能性がある。
[Dhuriya YK,Srivastava P2,Shukla RK,et al. 2017. Toxicology. 386:49-59.].

有機リン系農薬の出生前曝露と小児期の神経発達の表現型。

有機リン系殺虫剤（OPs）への出生前曝露は、異なるコホート間で異なる神経発達アウトカムと関連している。表現型アプローチは、スケール間の情報を取り入れ、神経発達アウトカムの複雑な相関構造を考慮することで、これらの違いのいくつかに対処できるかもしれない。さらに、ベイズ型階層的モデリングは、共線的な同時暴露による交絡を説明することができる。私たちは、この枠組みを用いて、妊娠中に募集した404組の母子コホートにおいて、OPsへの出生前曝露と行動、実行機能、6-9歳で評価したIQとの関連を検討した。因子分析により神経発達の表現型を導き出し、曝露混合物に対するベイズ型階層モデルでOP代謝物とこれらの表現型との関連を推定した。その結果、7つの因子が得られた。1）衝動性と外向性、2）実行機能、3）内向性、4）知覚的推論、5）適応性、6）処理速度、7）言語性知能の7つの因子を報告した。これらの項目は、ワーキングメモリー・インデックスとともに標準化され、正の値は正の特性を、負の値は負の結果を反映するように尺度が設定された。標準化されたジメチルリン酸塩代謝物は、内面化因子得点と負の相関（β^-0.13，95%CI-0.26，0.00）を示したが、実行機能因子得点と正の相関（β^0.18，95%CI 0.04，0.31）を示した。標準化ジエチルリン酸代謝物は、Working Memory Indexと負の相関があった（β^-0.17,95%CI-0.33,-0.03）。因子スコアとの関連は、個々の機器固有の項目との関連よりも一般に強く、より正確であった。小児期の神経発達の病因論的研究において、因子分析は、尺度間の情報を取り入れることで次元を減らし、精度を向上させるという利点をもたらすかもしれない。
[Furlong MA,Herring A,Buckley JP,Goldman BD,et al.2017.Environ Res.158:737-747.]

ピレスロイド系農薬への出生前曝露と小児期の行動および実行機能。

ピレスロイドのバイオマーカーと行動に関するいくつかの先行研究では、同時のピレスロイドレベルと子供の有害な行動問題との関連が報告されている。ある地理空間研究では、ピレスロイドへの出生前曝露と自閉症との関連が報告されている。しかし、出生前のピレスロイドバイオマーカーと小児の行動との関連は不明である。Mount Sinai Children’s Environmental Health Centerは、妊娠中の尿中ピレスロイドバイオマーカーと4,6、7-9歳時の行動測定による前向き出生コホートである。1998年から2002年にかけて、初産の女性が登録された。曝露と行動の結果に関する完全なデータを持つ162組の母子を用いて、出生前のピレスロイド代謝物の検出レベルとBehavioral Assessment System for ChildrenおよびBehavior Rating Inventory of Executive Functionのスコアとの関連性を調査した。全体として、ピレスロイド系代謝物の検出頻度は低かった（30%未満）．縦断的混合モデルでは、妊娠中の3-PBAの検出可能レベルは、内面化（β-4.50,95%CI-8.05,-0.95）,抑うつ（β-3.21,95%CI-6.38,-0.05）,身体化（β-3.22,95%CI-6.38,-0.06)の悪化と関連があった。38,-0.06）,行動調節（β-3.59,95%CI-6.97,-0.21）,感情制御（β-3.35,95%CI-6.58,-0.12）,シフト（β-3.42,95%CI-6.73,-0.11）,モニタリング（β-4.08,95%CI-7.07,-1.08）尺度であった。cis-DCCAの検出可能レベルは、外面化（β-4.74,95%CI-9.37,-0.10），行動問題（β-5.35,95%CI-9.90,-0.81），行動調節（β-6.42,95%CI-11.39,-1.45），抑制制御（β-7.20,95%CI-12.00,-2.39）において悪化と関連が認められた。ピレスロイド系代謝物の検出頻度は低かったが、3-PBAとcis-DCCAへの出生前曝露が様々な行動・実行機能障害と関連している可能性を示唆する証拠を見出した。
[Furlong MA,Barr DB,Wolff MS,Engel SM. 2017. Neurotoxicology. 62:231-238.]。

異なる農薬への発達段階での曝露が空間学習に及ぼす性差の影響。海馬で誘発される神経炎症の役割。

農薬の使用は、子どもの神経発達障害と関連している。この研究の目的は、以下の通りである。1)発達期の農薬曝露が空間学習に及ぼす影響2)その影響は性差があるかどうか3)海馬の神経炎症が空間学習の障害と関連しているかどうか。私たちは、クロルピリホス、カルバリル、エンドスルファン、シペルメトリンという4種類の農薬への発達期の曝露の影響を分析した。曝露は妊娠7日目から出生後21日目までで、空間学習と記憶はラットが若齢成体のときに評価した。空間学習に対する農薬の影響は、農薬および性別に依存したものであった。カルバリルは雌雄ともに空間学習に影響を与えなかった。エンドスルファンとクロルピリホスは雄の空間学習に影響を与えたが、雌には影響を与えなかった。シペルメトリンはMorris水迷路の空間学習を雌雄ともに改善したが、放射状迷路の学習は雄でのみ阻害した。空間学習能力は、対照の雌ラットでは雄よりも低かった。すべての農薬は神経炎症を誘発し、海馬のIL-1b量を増加させ、海馬のIL-1b量と空間学習には負の相関があった。神経炎症は、空間学習に対する農薬の影響に寄与していると考えられる。
[Gómez-Giménez B,Llansola M,Hernández-Rabaza V,et al. 2017.Food Chem Toxicol. 99:135-148.]

出生前の有機リン酸系農薬曝露がタイの乳児の神経発達に与える影響。

タイに住む妊婦の農薬曝露レベルとその源を調査し、農薬曝露が生後5カ月の乳児の神経発達に及ぼす影響を調べるために、出生コホートが開始された。対象者は、人口統計学的特徴、教育的背景、農薬曝露に関連する仕事や家庭での活動について質問票を用いて聞き取りを行った。妊娠28週目にスポット尿を採取し、ガスクロマトグラフィー質量分析計を用いて、リン酸ジメチル（DMP）、総DEP（リン酸ジエチル（DEP）、チオリン酸ジエチル（DETP）、ジチオリン酸ジエチル（DEDTP）、総DAP（すべての代謝物の合計）などの有機リン系殺虫剤の母親の代謝物濃度を測定した。生後5カ月の時点で、Bayley Scales of Infant and Toddler Development-III(Bayley-III)を用いて乳児の発達を評価した。妊娠28週目の母親の総DEPおよび総DAP代謝物レベルが高いほど、生後5カ月時点のBayley-IIIの運動複合スコアの低下と有意に関連した。また、総DEPレベルは、認知複合スコアの低下とも有意に関連していた。母親の尿中代謝物の出生前濃度は、乳児の認知および運動機能の発達と関連していた。いくつかの研究結果は、現在、農業および家庭での使用による出生前の農薬曝露を減らすために、公衆衛生上の介入の必要性を示唆している。
[Kongtip P,Techasaensiri B,Nankongnab N,et al. 2017.Int J Environ Res Public Health.14(6). pii:E570.]

中国江蘇省の農業地域における出生前および出生後の有機リン系農薬への曝露と乳児の神経発達との有害な関連性。

有機リン系農薬への出生前曝露は、子どもの神経発達に悪影響を及ぼすことが明らかにされているが、乳児の出生前および出生後の両曝露によって引き起こされる可能性のある影響に関する証拠は限られている。母子310組のOPへの曝露は、妊婦と2歳の子どもの尿中のジメチルリン酸（DM）、ジエチルリン酸（DE）、総ジアルキルリン酸（DAP）代謝物を測定することによって評価された。2歳児の神経発達を調べるためにGesell発達スケジュールを実施した。Gesell発達スケジュールに基づくと、発達遅滞のある子供の割合は6%未満であった。出生時の頭囲と出生前のOP曝露との間に逆相関があることが示された。出生前および出生後のOP曝露は、いずれも発達遅延のリスク上昇と有意に関連していた。具体的には、適応領域では、出生前のDEのオッズ比（OR）値は9.75（95%CI: 1.28,73.98,p=0.028）であり、社会領域では、出生後のDEとDAPのOR値はそれぞれ9.56（95%CI:1.59,57.57,p=0.014）,12.00（95%CI: 1.23,117.37,p=0.033）であった。出生前および出生後のOP曝露は、農業地域に住む乳児の神経発達に悪影響を及ぼす可能性がある。本研究は、出生前および出生後のOP曝露と乳児の神経発達との関連についての蓄積された証拠に追加するものである。
[Liu P,Wu C,Chang X,Qi X,Zheng M,Zhou Z. 2016.エンバイロン・ヘルス・パースペクト。124(10):1637-1643.]

有機リン系農薬への低レベルの妊娠期曝露と幼児期の認知機能との関連を評価する観察的研究

どこにでもある有機リン酸系農薬への出生前曝露は、神経発達に有害である可能性がある。2003年から2006年にかけて、オハイオ州シンシナティで327組の母子を調査し、有機リン系農薬への出生前曝露と神経発達の関連を調べた。有機リン系殺虫剤の非特異的代謝物である6種類の一般的なジアルキルリン酸塩の尿中濃度を妊娠中に2回測定した。ジエチルホスフェート、ジメチルホスフェート、および総ジアルキルホスフェートの濃度を算出した。1歳，2歳，3歳時にBayley Scales of Infant Development,Second Edition-Mental and Psychomotor Developmental indices，4歳時にClinical Evaluation of Language Fundamentals-Preschool,Second Edition，5歳時にWechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence,Third Editionが実施された。尿中総ジアルキルリン酸濃度が高い母親は、社会経済的地位が高く、新鮮な果物や野菜の摂取量が多いことが報告された。有機リン系殺虫剤への出生前曝露と1～5歳時の認知力との関連は認められなかった。私たちのコホートでは、妊娠中の有機リン系農薬への曝露は幼児期の認知とは関連がなかった。社会経済的地位が高く、より健康的な食事が、妊娠中の有機リン系農薬への曝露による潜在的な有害な関連から胎児を保護する可能性がある、あるいは代謝物への食事曝露は無害で、親化学物質への曝露の理想的な指標ではない可能性がある。
[Donauer S,Altaye M,Xu Y,Sucharew H,et al.Am J Epidemiol.184(5):410-8.]

有機塩素系農薬のバックグラウンド曝露と認知障害リスクとの関連性。体重変化を考慮した前向き研究

有機塩素系（OC）農薬へのバックグラウンド曝露は、最近、横断的および症例対照研究において認知障害および認知症と関連していた。この前向き研究は、ベースライン時のOC農薬が高齢者の将来の認知障害リスクと関連するかどうかを、特に体重変化に着目して評価するために行われた。Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors（PIVUS）に参加した70歳の男女989人を対象に、3種類のOC系農薬（p,p′-DDE、トランスノナクロール、ヘキサクロロベンゼン）の血漿中濃度を測定した。認知機能障害は、医療記録のレビューにより検証された。10年間のフォローアップの間に、75人の被験者に認知機能障害が発生した。70歳から75歳までの体重変化を解析に考慮した場合、前向きな視点を保つために75歳以前に発症した高齢者は除外され、795人の研究対象者と44人の発症例が残された。体重変化を含む共変量で調整した後、3つのOC農薬の要約指標は、認知障害の発症を予測した。OC農薬が25%未満の被験者と比較して、25%-の被験者における調整済みハザード比（HR）は、1%未満であった。
[リー、D.H.、リンド、P.M.、ジェイコブス・ジュニア、D.R.、サリホビッチ、S.、バンバベル、B.、リンド、L.、2016】。有機塩素系農薬へのバックグラウンド曝露と認知障害リスクの関連性：体重変化を考慮した前向き研究.Environment international,89,pp.179-184.〕。]

ヒト神経芽細胞腫細胞株SH-SY5Yにおけるcypermethrinによる細胞毒性。

本研究の目的は、培養ヒト神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞に対するCypermethrin（CM）の細胞毒性能を評価することであった。SH-SY5Y細胞を0～200µMのCMで24時間、48時間、72時間試験管内試験で処理した。その結果、LDHアッセイで示されるように、CMは用量および時間依存的にNeuroblastoma細胞の細胞死を誘導することが判明した。次に、ヒトSH-SY5Y細胞株を用いて、CMが引き起こす細胞死過程のいくつかの側面について検討した。その結果、汎カスパーゼ阻害剤であるQ-VD-OPhは、CMによるネクロプトーシスに対してSH-SY5Y細胞を感作することが明らかとなった。さらに、シグナル伝達阻害剤PD98059,SL-327,SB202190,SP600125は、農薬の影響を減弱させることができなかった。最後に、Pomalidomide（PLD）によるTNF-aの阻害は、CMによる細胞毒性を統計的に有意に減少させることが示された。全体として、得られたデータは、CMがネクロプトーシスによってSH-SY5Y細胞の神経毒性を誘発することを示唆している。
[Raszewski G,Lemieszek MK,Łukawski K. 2016.Ann Agric Environ Med.23(1):106-10.]

多様な神経毒が、胚性神経幹細胞を神経細胞やグリア細胞へと分化させることを標的としている。

そのため、特定の神経毒性エンドポイントを評価するための試験管内試験モデルを確立する必要がある。私たちは、胚14日目のラット神経上皮由来の神経幹細胞を用いて、グルココルチコイド（デキサメタゾン）、有機リン系殺虫剤（クロルピリホス、ダイアジノン、パラチオン）、GABAA受容体を標的とする殺虫剤（ディルドリン、フィプロニル）、重金属（Ni2+、Ag+）、ニコチンおよびタバコ煙抽出物といった様々な有害物質がグリアおよびニューロンへの分化能に与える影響を評価した。その結果、3つの大きなグループ分けが見出された。一つは、デキサメタゾン、有機リン系農薬、Ni2+、ニコチンの多様な化合物群が、グリア表現型の発現を抑制する一方で、神経細胞表現型にはほとんど影響を及ぼさないというものである。第二のパターンは、GABAA受容体に作用する農薬に限定されたものであった。これらの化合物はグリア表現型を促進し、神経細胞表現型を抑制した。注目すべきは、これらの分化パターンを誘発する化合物の作用は、細胞数の欠損とは明らかに無関係であったことである。デキサメタゾン、ディルドリン、フィプロニルはいずれも細胞数を減少させたが、有機リン酸塩とNi2+は影響を及ぼさなかった。第三のパターンは、Ag+とタバコ煙抽出物に共通する細胞毒性であり、グリアとニューロンの両方の表現型への分化が抑制された大きな細胞損失によって特徴づけられるが、ここでもニューロンよりもグリアの方が抑制されるという選択性があった。多様な化合物を用いたこの調査から、神経幹細胞からニューロンやグリアの出現を制御する特定の「決定ノード」に神経毒の作用が収束していることが示された。
[Slotkin TA,Skavicus S,Card J,et al. 2016. Toxicology. 372:42-51].

早期の有害事象と散発性神経変性疾患の発症-実験的研究の概要

健康および疾病の発生起源仮説では、胎児期および幼児期に有害な曝露を受けると、成人期に肥満、心血管疾患、神経変性疾患（NDD）を発症しやすくなるとされている。環境化学物質への早期曝露は、発達のプログラミングを妨げ、不顕性変化を誘発し、後のライフステージでの病態生理や行動障害を躊躇させる可能性がある。周産期の衝撃がプログラミングの変化を引き起こし、後年の疾病につながるメカニズムはまだ解明されていない。曝露から発症までの時間が長いこと、初期の曝露を再現することが困難であること、個体が生涯にわたって曝露される要因が豊富であることなどから、臨床研究や疫学研究でNDDの発生起源を証明することは非常に困難である。様々な化学物質（重金属や農薬）への周産期曝露の長期的影響を評価する動物実験を概観すると、曝露と成体段階での神経変性の特徴との関連性が支持される。さらに、母親の免疫活性化モデルから、幼少期の脳の炎症が環境毒素に対する成体の脆弱性を高める可能性が示され、NDDsの病因に関する多重ヒット仮説が支持されている。散発性NDDの複雑な病態を解明するためには、前向きな動物集団の研究が必要である。In vivoモデルは、成人期における様々な種類の傷害が細胞喪失を引き起こすメカニズムを明らかにし、「オーミック」シグネチャーと成人期以降の疾患・機能障害との因果関係を確立し、曝露、影響、感受性の周辺バイオマーカーを同定して、前向き疫学研究に応用するための強力なツールとなり得る。
[Tartaglione AM,Venerosi A,Calamandrei G. 2016.Curr Top Behav Neurosci.29:231-64]

進行性核上性麻痺の環境的および職業的危険因子。症例対照研究

進行性核上性麻痺（PSP）の原因はほとんど不明である。PSPにおけるミトコンドリア活性の低下の証拠に基づき、この疾患は環境毒素（その一部はミトコンドリア阻害物質）への曝露と関連している可能性があると考えた。この多施設共同症例対照研究は、350人のPSP症例と284人の年齢、性別、人種をマッチさせた主に同じ地域からの対照者を含む284人の症例対照研究を行った。すべての対象者は、人口統計、居住歴、および生涯職業歴に関するデータを得るために、標準化された面接を実施した。症例を知らない産業衛生学者と毒性学者が、金属、殺虫剤、有機溶剤、その他の化学物質への過去の暴露を推定するために職業歴を評価した。症例と対照群は、人口統計学的因子について類似していた。調整前の解析では、PSPは、低学歴、低所得、喫煙箱年数、井戸水を飲んだ年数、農場に住んでいた年数、農業地域から1マイル離れた場所に住んでいた年数、運送業、金属一般に触れる仕事の多さと関連していた。しかし、調整モデルでは、井戸水を飲む年数が長いことだけが、PSPと有意に関連していた。また、大卒であることとは逆相関であった。井戸水を飲む年数が長いことはPSPの危険因子であるが、特定の原因となる化学物質への暴露を示す証拠は見つからなかった。この結果は、所得、喫煙、学歴、職業曝露を調整しても有意なままであった。これは、PSPが環境因子と関連していることを証明した最初の症例対照研究である。
[Litvan I,Lees PS,Cunningham CR,Rai SN,et al. 2016.Mov Disord.31(5):644-52.]

ラムダ-シハロトリンは、エストロゲン受容体α依存性のAkt経路を介して、17β-エストラジオールのシナプス後密度95タンパク質発現上昇作用を阻害する。

Lambda-cyhalothrin(LCT)はタイプIIピレスロイドの1つであり、世界中で広く使用されている。LCTのエストロゲン作用による細胞増殖の亢進はよく知られている。しかし、LCTのエストロゲン作用が神経発達に影響を与えるかどうかについては、これまで検討されていない。また、17β-Estradiol（E2）は神経発達に重要な役割を果たし、シナプスタンパク質の増加を誘導する。海馬ニューロン細胞株HT22を用いて、新しいスパインの構造と機能の発達に関与し、シナプス後密度（PSD）においてエストロゲン受容体α（ERα）と共に局在するpost-synaptic density 95（PSD95）タンパク質が検出された。LCTは PSD95とERαの発現を上昇させ、エストロゲン受容体（ER）拮抗薬ICI182,780とphosphatidylinositol-4;5-bisphosphate 3-kinase（PI3K）阻害薬LY294,002によってこの効果が阻害されることが明らかにされた。さらに、LCTはE2によるPSD95の促進効果を阻害した。観察された変化がERα依存性のシグナル活性化によって引き起こされたかどうかを調べるために、次に、ERαを介したPI3K-プロテインキナーゼB（PKB/Akt）-真核生物開始因子（eIF）4E-結合タンパク質1（4E-SP1）経路に対するLCTの効果を検出した。LCT処理後、Aktおよびその下流因子である4E-BP1の活性化が存在した。さらに、LCTはE2によるAkt経路の活性化作用を阻害することができた。しかし、cAMP response element-binding protein（CREB）の活性化およびPSD95メッセンジャーリボ核酸（mRNA）には変化が見られなかった。この結果から、LCTはERα依存性のAkt経路を介してPSD95タンパク質を増加させることができ、LCTはこのシグナル伝達経路を介してE2によるPSD95タンパク質発現のアップレギュレーション作用を阻害する可能性があることが示された。
[Wang Q,Xia X,Deng X,Li N,et al. 2016. J Environ Sci(China). 41:252-60.].

環境ホルモンがヒトの神経発達に及ぼす悪影響について

内分泌かく乱物質（EDs）は、ホルモン分子を模倣したり、拮抗したりして、内分泌系に影響を与えることができる。また、環境中で分解されにくい生物学的残留性がある。私たちの研究グループは、昨年（2015）に集中収集した子宮内突然死症候群（SIUDS）27例と乳幼児突然死症候群（SIDS）8例の脳サンプル35個について、ガスクロマトグラフ質量分析（GC-MS）によりEDsの存在を調査した。より詳細には、25種類のEDの混合物を、標準的なプロトコルに従って分析手順に供している。その結果，α-クロルデン，γ-クロルデン，ヘプタクロル，p，p-DDE，p，p-DDT，および有機リン系殺虫剤（OPP）のクロルピリホスとクロルフェンビンホスがそれぞれ7検体，3検体から検出され、有機塩素系殺虫剤（OCPA）が含まれていることが確認された。大脳皮質試料中の環境由来EDsの存在を検出するための分析手順は、SIUDSおよびSIDSの犠牲者に対して実施され、成功を収めた。環境ホルモンが胎盤関門を通過し、生命機能を司る大脳基底核にも到達することがわかった。この発見は、OPPsの生体内残留性に関連し、胎児-胎盤関門および胎児血液脳関門の概念的再定義を意味するものである。
[Roncati L,Termopoli V,Pusiol T. 2016. Front Neurol. 7:143.].

コスタリカ、タラマンカの6-9歳の子どもにおける農薬曝露と神経発達。

ある種の農薬は、子どもの神経発達に影響を与える可能性がある。私たちは、農薬への曝露が、6～9歳児の神経行動学的転帰の障害と関連しているかどうかを評価した。コスタリカのタラマンカ郡にあるバナナ農園とプランテン農園の近くに住む140名の子どもを対象に横断研究を行い、神経行動学的な成績を評価した。曝露量は、クロルピリホス（3,5,6-トリクロロ-2-ピリジノール，TCPy），マンコゼブ（エチレンチオ尿素，ETU），ピレスロイド（3-フェノキシ安息香酸，3-PBA）の尿中代謝物の分析によって決定した。36人の子どもから繰り返し尿サンプルを採取した。多変量線形回帰モデルおよびロジスティック回帰モデルを用いて、農薬濃度と神経行動学的転帰の関連を推定した。TCPy，ETU，3-PBA濃度の中央値（25～75%）は、それぞれ1.4（.7～3.1），1.2（.7～3.0），.8（.5～1.5）μg/Lであった。クラス内相関係数（ICC）は、0.32から0.67の範囲であった。潜在的交絡因子で調整した結果、尿中TCPy濃度が高いほど、男児（n=59）におけるワーキングメモリの低下（TCPy濃度10倍増加あたりのβ=-7.5,95%CI:-14.4,-.7）、視覚運動調整の低下（β=-1.4,95%CI:-2.7,-.1）、保護者同伴の有病率の上昇と関連があった。1），親が報告した認知問題／不注意（尿中濃度10倍上昇あたりの調整済みOR=5.8，95%CI:1.6，22.9），反抗性障害（aOR=3.9，95%CI:1.0，16.0），ADHD（aOR=6.8，95%CI:1.8，28.6）および;色の識別能力低下（aOR=6.6，95%CI: 1.6，30.3;高スコアほど悪い），が増加した。高いETU濃度は、より悪い言語学習結果と関連した（β=-7.0,95%CI:-12.7,-1.3）。高い3-PBA濃度は、特に女子において、より悪い処理速度スコアと関連した（β=-8.8,95%CI:-16.1,-1.4）。この結果は、バナナとプランテンのプランテーションの近くに住む子供たちは、神経発達に影響を与える可能性のある農薬にさらされており、特定の領域では男女間で差がある可能性があることを示している。私たちは、バナナプランテーションの近くに住む子供たちの農薬への曝露を減らすための対策を実施することを推奨する。
[van Wendel de Joode B,Mora AM,Lindh CH,et al. 2016. Cortex. 85:137-150.]である。

農薬と神経発達障害の不一致、そしてブラッドフォード・ヒルのガイドライン

自閉症のような神経発達障害は、米国の新生児の8分の1が罹患していると言われている。しかし、同じデータにアクセスし、ブラッドフォード・ヒルのガイドラインを使用した科学者たちは、これらの障害の原因について異なる結論を出している。典型的な米国の出生前の農薬曝露が神経発達障害を引き起こすという農薬有害性仮説については、科学者たちの意見は一致していない。この論文の目的は、この仮説に関する科学的不一致が、Bradford-Hill因果関係ガイドラインの解釈の不確かさに起因しているかどうかを明らかにすることである。ブラッドフォード・ヒル因果関係ガイドラインを採用しながら、農薬有害性仮説を認めない主要な科学者は、ガイドラインを切り捨て、統計的に有意なデータを要求し、半実験的証拠を無視するという誤りに陥っている。しかし、この仮説を受け入れる主な科学者は、これらの誤りを犯していないように見える。農薬有害性仮説をめぐる意見の対立を解決するには広範な分析が必要だが、この論文は、少なくともいくつかの対立は、ガイドラインの解釈の問題から生じている可能性を示唆している。
[シュレーダー=フレシェット・K、チョーグレック・C.2016.アカウント・レス.1-13]を参照。

神経発達障害、神経変性障害および神経行動障害の発症における有機塩素系農薬の潜在的な役割。レビュー

有機塩素系殺虫剤（OCPs）は、神経毒性に影響を及ぼす可能性のある難分解性かつ生体蓄積性の環境汚染物質である。有機塩素系農薬への出生前曝露が神経心理学的発達の障害と関連することを示す証拠が増えてきている。この仮説は、神経発達障害および神経行動学的欠陥の病態生理に、遺伝的要因だけでなく環境要因の相関を強調する最近の研究とも一致する。母親がOCPに暴露されると、新生児や乳児の運動機能や認知機能の発達が損なわれることが示唆されている。さらに、これらの化合物への胎内曝露は、自閉症の病因に寄与している。また、胎内曝露により神経発達に障害が生じるが、授乳により生後毒性を示す。また、パーキンソン病は、αシヌクレインの蓄積やドーパミン作動性ニューロンの枯渇をもたらし、溶媒への曝露との関連が指摘されている神経疾患である。本研究では、出生前後の破骨剤曝露と妊娠中の神経発達過程の障害、およびPD、行動変容、発作、自閉症などの神経心理学的疾患との関連性の可能性を検討することを目的とした。
[Saeedi Saravi SS,Dehpour AR. 2016.Life Sci.145:255-64.].

神経発達障害、神経変性障害および神経行動障害の発症における有機塩素系農薬の潜在的な役割。レビュー

有機塩素系殺虫剤（OCPs）は、神経毒性に影響を及ぼす可能性のある難分解性かつ生体蓄積性の環境汚染物質である。有機塩素系農薬への出生前曝露が神経心理学的発達の障害と関連することを示す証拠が増えてきている。この仮説は、神経発達障害および神経行動学的欠陥の病態生理に、遺伝的要因だけでなく環境要因の相関を強調する最近の研究とも一致する。母親がOCPに暴露されると、新生児や乳児の運動機能や認知機能の発達が損なわれることが示唆されている。さらに、これらの化合物への胎内曝露は、自閉症の病因に寄与している。また、胎内曝露により神経発達に障害が生じるが、授乳により生後毒性を示す。また、パーキンソン病は、αシヌクレインの蓄積やドーパミン作動性ニューロンの枯渇をもたらし、溶媒への曝露との関連が指摘されている神経疾患である。本研究では、出生前後の破骨剤曝露と妊娠中の神経発達過程の障害、およびPD、行動変容、発作、自閉症などの神経心理学的疾患との関連性の可能性を検討することを目的とした。
[Saeedi Saravi SS,Dehpour AR. 2016. Life Sci.145:255-64].

中国人乳児のコホート研究において、出生前の複数の農薬への曝露と9カ月時点の聴覚性脳幹反応との間に関連性が認められる

農薬はより悪い神経発達の結果と関連しているが、感覚機能への影響についてはほとんど知られていない。聴覚脳幹反応（ABR）と農薬のデータは、初期の鉄欠乏と神経発達に関する大規模研究に参加した27人の健康な満期9カ月児について入手可能であった。臍帯血はガスクロマトグラフ質量分析計で分析され、20種類の一般的な農薬の濃度が測定された。ABR前方マスク着用条件では、外耳道からのクリック刺激（マスカー）の後、8,16、または64ミリ秒（ms）遅らせた同じ刺激を与えた。ABRピーク潜時は、マスカーと刺激の時間間隔の関数として評価された。より短い波動遅延は、より速い神経伝導、より成熟した聴覚経路、およびより高い髄鞘の程度を反映している。線形回帰モデルを用いて、検出された農薬の総数とABRの結果との関連を評価した。サンプル中の乳児は農薬に高度に曝露されており、平均4.1種類の農薬が検出された（範囲0～9種類）。ABR Wave Vの潜時および中心伝導時間（CCT）は、64msおよび非マスカー条件において、臍帯血から検出された農薬の数と関連することが示された。8msと16msの条件では、CCTに同様のパターンが見られたが、統計的有意差には至らなかった。農薬への曝露量の増加は潜伏期間の延長と関連していた。臍帯血中の農薬検出数とCCTの関係は、乳児の臍帯血フェリチンレベルに依存した。特に、臍帯血フェリチン低値群ではその関係が見られたが、臍帯血フェリチン高値群では見られなかった。ABR処理は、出生前農薬曝露の多い乳児で遅く、神経細胞形成の障害を示唆した。臍帯血フェリチンが低い乳児は、ABR潜時遅延に対する出生前農薬曝露の影響に対してより敏感であるように見え、相加的または相乗的効果を示唆した。
[Sturza J,Silver MK,Xu L,Li M,et al. 2016.Environ Int.92-93:478-85.].

有機リン系殺虫剤クロルピリホスの出生前曝露は、特発性自閉症モデルマウスにおいて、脳の酸化ストレスとプロスタグランジンE2合成を亢進させる。

自閉症スペクトラム障害（ASD）は、欠陥のある遺伝子と環境ストレス要因への早期曝露との複雑な相互作用が、正しい神経発達と脳プロセスに影響を及ぼす多因子疾患であることが明らかになってきている。有機リン系殺虫剤、中でもクロルピリホス（CPF）は、広く拡散している環境毒物であり、小児における神経行動障害およびASD発症リスクの上昇に関連している。本研究では、妊娠中のCPF投与による行動への影響が、脳の酸化ストレスの増加や脂質メディエータープロファイルの変化と関連しているかどうかを検討することを目的とした。妊娠中にCPFを投与したBTBR T+tf/JおよびC57Bl6/Jマウスの脳内ホモジネートを用いて、生体内酸化ストレスの指標であるF2-イソプロスタン（15-F2t-IsoP）およびアラキドン酸代謝産物であるプロスタグランジンE2（PGE2）を酵素免疫測定法により評価した。出生時、BTBR T+tf/JマウスはC57Bl6/Jマウスに比べてベースラインの15-F2t-IsoPレベルが高く、酸化ストレス過程が大きいことが示唆された。妊娠中にCPFを投与すると、系統および年齢依存的に15-F2t-IsoPおよびPGE2レベルが上昇し、BTBR T+tf/JマウスではPND 1と21で15-F2t-IsoPが、BTBR T+tf/JマウスではPND 21と70でPGE2が増加した。PND 21では、CPFの効果は性差に依存し、2つの代謝物の増加は主に雄マウスに関連したものであった。これらの知見は、自閉症に似たBTBR T+tf/J系統は、妊娠期間中の環境ストレスに対して非常に脆弱であることを示している。この結果は、酸化ストレスがCPFのような環境神経毒とASDの間に関連性があるのではないかという仮説をさらに支持するものである。生後早期の酸化ストレスの増加は、ASDに関連する特定の経路に遅発的かつ長期的な変化をもたらし、その中でもPGE2シグナル伝達は重要な役割を担っている可能性が示唆された。
[De Felice A,Greco A,Calamandrei G,Minghetti L. 2016.J Neuroinflammation.13(1):149]

デンマークの乳児における出生前トリクロサン曝露と肛門性器間距離を含む身体測定指標。

出生前のトリクロサン曝露は、認知障害と関連する形質である頭囲の減少と関連している。
[Lassen et al.Environmental Health Perspectives doi: 10.1289/ehp.1409637.を参照]。

研究レビュー環境暴露、神経発達、子どものメンタルヘルス-脳と行動の影響に関する研究のための新しいパラダイム。

冒頭、神経毒性物質に対する子どもの脆弱性、毒性曝露の分布の変化、社会的・物理的曝露の共起について論じる。また、精神疾患の有病率の傾向や、有害物質曝露の微妙な影響に敏感な疾患の定義へのアプローチについて述べている。私たちは、脳機能の直接評価だけでなく、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害、子供の学習能力の次元的尺度を含むように成果を拡大することを提案する。私たちは、縦断的研究デザインにより、生物学的システムおよび神経心理学的エンドポイントの全範囲にわたって、曝露の連鎖的影響を捉えることができると主張する。ニューロイメージングは、様々な環境条件下での脳の成熟を観察するための貴重なツールである。次元的な測定方法は、微妙な不顕性毒性影響に敏感で、曝露に関連するプロファイルを開発し、脳と行動の間の複雑な機能関係を検証することを可能にする可能性がある。子どもの精神疾患の負担を減らすには、神経毒性曝露の縦断的研究、結果評価への次元的アプローチ、および脳機能の測定が必要である。有害物質への曝露と精神衛生上の転帰との関連を明らかにしようとする研究は、公衆衛生および社会的に非常に大きな価値がある。
[Rauh VA,Margolis AE. 2016. J Child Psychol Psychiatry. 57(7):775-93.].

妊娠中の有機リン酸塩およびカーバメイト系農薬使用への居住地近接度、幼少期の貧困、10歳児の認知機能。

低所得のコミュニティや有色人種のコミュニティでは、農業用農薬への曝露が不均衡であることが示されており、これらの農薬は、乳幼児の神経行動学的転帰の悪化に関連している。カリフォルニア州農薬使用報告システムおよびアメリカ地域調査のデータとリンクした出生時縦断コホート研究のデータを用いて、10歳児（n=501）における近隣の農薬使用および貧困の指標と認知能力との関連を評価した。近接農薬使用量が最も少ない四分位群に比べ最も多い四分位群の母親の子どもは、フルスケールIQ[β=-3.0;95%Confidence Interval(CI)=(-5.6,-0.3)],知覚推論[β=-4.0;(-7.6,-0.4)],作業記憶[β=-2.8;(-5.6,-0.1)]において低い成績であった。貧困の閾値以下の所得の世帯に属することは、フルスケールIQ、言語理解力、ワーキングメモリーのスコアが約2ポイント低いことと関連していた。妊娠中のOPおよびカーバメート系農薬の使用に近接した居住環境と、幼少期の家庭レベルおよび近隣レベルの貧困は、10歳時点での子どもの認知機能の低下と独立して関連していた。
[Rowe C,Gunier R,Bradman A,Harley KG,et al. 2016.Environ Res.150:128-37.〕。]

農薬曝露と関連した神経発達障害および神経変性障害に関する系統的レビュー：方法論的特徴とリスク評価への影響。

化学物質のリスク評価において、疫学データは体系的かつ一貫した方法で利用されていないのが現状である。しかし、システマティックレビュー（SR）は、利用可能な最良の疫学的知識を評価・統合するものであり、リスク評価に有用であると考えられる。農薬曝露と各種神経学的転帰、すなわち神経発達異常、パーキンソン病（PD）およびアルツハイマー病（AD）に関連するSRの包括的な文献検索を行い、リスク評価プロセスへのSRの貢献の可能性を評価する。最初の検索で確認された研究の総数は神経発達、PDおよびADについてそれぞれ65,304および108件であった。その中から、それぞれ8件、10件、2件が、これらの結果について定義された包含基準を満たした。全体として、有機リン酸塩への出生前の曝露は、就学前および就学児童における神経発達障害と関連することが示唆された。一方、出生後の暴露は、コホート研究全体で明確な影響を示すことができなかった。PDに関しては、6つのSRが統計的に有意な複合効果量推定値を報告し、OR/RRは1.28から1.94の範囲であった。ADに関しては、SRに含まれる8つの原著論文のうち2つが有意な関連を示し、ORは2.39と4.35であったが、データの質はかなり低かった。特定されたSRの批判的評価により、リスク評価への使用を妨げる現在の疫学研究のギャップと限界を特定するとともに、SRがリスク評価に及ぼす意味を議論することができた。この目的のための研究を改善するための推奨事項が提案されている。特に、統一された定量データ（標準化された単位で表示）は、結果のより良い解釈を可能にし、研究間のデータの直接比較を容易にするであろう。また、有害事象の正確で再現性のある測定のために、転帰も調和させる必要がある。健康上の結果に関するリスク因子を継続的に更新し、可能であればリスク評価のための用量反応曲線を決定するために、適切なSRとエビデンスの定量的統合を定期的に実施する必要がある。
[Hernández AF,González-Alzaga B,López-Flores I,Lacasaña M. 2016.Environ Int. 92-93:657-79.]

自閉症感受性遺伝子のバリア機能、気道粒子クリアランス機能、胎盤機能、解毒機能。

診断の問題を考慮に入れても、ヒトの遺伝子プールに既知の変化がないにもかかわらず、ここ数十年で自閉症の発生率が5倍に増加していることは、環境の影響が強いことを示唆している。農薬、重金属、工業用溶剤、大気汚染物質、粒子状物質、ビスフェノールA、フタル酸エステル、難燃剤など、数多くの汚染物質が疫学的研究に関与しているとされる。自閉症には多くの遺伝子が関与しており、その中には解毒プロセスに直接関係するものもある。また、そのような毒素が神経発達に最も影響を及ぼすとされる出生前の前頭葉に、多くの遺伝子が発現している。胎児脳に到達するためには、毒素は胎盤および血液／脳関門を通過しなければならず、母体や子供の血液に到達するには皮膚、気道および腸関門を通過することが必要である。Autworks/Genotatorの解析で自閉症感受性候補とされた206遺伝子のサブセットを文献調査したところ、そのほとんどが血液/脳、皮膚、腸、胎盤などのバリア機能に関連していることが判明した。これらの遺伝子は、血液／脳や胎盤のバリアのプロテオームデータセットに非常に濃縮されており、多くは皮膚、腸、肺、臍、胎盤のコンパートメントに局在していることが分かった。また、その多くは、細胞間ではなく、細胞そのものを介した化合物の移動に関与するエキソソーム/トランスサイトーシス経路の構成要素であった。また、気道から粘液や有害粒子を掃き出す呼吸器繊毛の制御にも関与しているものがある。自閉症感受性遺伝子の重要な役割は、このように、子供や大人、そして妊娠中に、発達中の胎児の脳への多くの毒素のアクセスを調節する能力に関連している可能性がある。
[Carter CJ. 2016. Neurochem Int. 99:42-51]を参照。

妊娠前に低用量のクロルピリホスに曝露された雌ラットの子孫におけるADHD様行動

本研究の目的は、Wistar系雌ラットの妊娠前および妊娠中の低用量クロルピリホス慢性曝露が、その子孫の行動パラメータにどのような影響を及ぼすかを検討することであった。妊娠4カ月前に3群のラットに5，10，15 mg kg-1体重のクロルピリホスを30日間連日投与し、1群には妊娠6日目に30 mg kg-1を単回投与した。曝露したラットの子孫が成長したとき、不安率、運動活性、認知能力をそれぞれの行動試験：オープンフィールド試験、暗／明箱、外挿脱出試験により調査した。妊娠前に暴露したラットの子どもは、対照群に比べ有意に高い活動率を示し、運動興奮や多動徴候まで見られた。また、単回投与したラットの子どもは、外挿脱出試験を解くことが難しく、短期記憶と長期記憶の成績が低下していた。このことから、妊娠前のクロルピリホス曝露でも、子孫に神経行動学的な影響を与えることが確認された。観察された変化のメカニズムはまだ不明であり、さらなる調査が必要であるにもかかわらず、これらのデータは憂慮すべきものと思われ、農薬の安全使用条件を見直すための重要な論拠となり得る。
[Grabovska S,Salyha Y. 2015. Arh Hig Rada Toksikol. 66(2):121-7].

タイ国SAWASDEE出生コホートにおける母親の有機リン酸系農薬曝露およびPON1活性と出生時転帰との関連性

出生前の有機リン酸（OP）系農薬曝露は、出生時の有害な転帰や神経発達と関連することが報告されている。しかし、OP農薬のヒト胎児発達への毒性メカニズムはまだ解明されていない。私たちのパイロットスタディである出生コホート、Study of Asian Women and Offspring’s Development and Environmental Exposures（SAWASDEEコホート）は、タイ、チェンマイ県ファン地区の52人の妊娠農民における環境化学物質曝露と出生結果および乳児神経発達との関連性を評価することを目的としたものであった。農薬曝露評価のための毎月の尿サンプル、農薬関連酵素測定のための3回の血液サンプル、質問票データなど、多くのデータを妊娠中に複数回にわたって収集した。本研究では、妊娠中の母親のアセチルコリンエステラーゼ（AChE）およびパラオキソナーゼ1（PON1）活性の変化と、OP農薬のクラス関連代謝物である尿中ジアキルリン酸（DAPs）との関連性を検討した。母体のAChE、ブチリルコリンエステラーゼ（BChE）およびPON1活性は妊娠中に3回測定し、尿中DAP濃度は妊娠中の登録から出産まで平均8回測定した。母体PON1活性が低い群（n=23）では、新生児の頭囲は登録時の母体∑DEAPおよび∑DAPのlog10と負の相関があった（妊娠年齢=12±3週、β=-1.0cm、p=0.03、β=-1.8cm、p<0.01、それぞれ）、妊娠32週時（β=-1.1cm、p=0.04、β=-2.6cm、p=0.01、それぞれ）において、新生児頭囲は母親のlog10∑DEAPと負の相関を示した。さらに、これらの母親において、新生児出生体重も登録時のlog10母体∑DEAPおよび∑DAPと負の相関があった（β=-219.7g、p=0.05、β=-371.3g、p=0.02）。母親のDAP値と新生児の転帰の関連は、母親のPON1活性が高い参加者群では観察されなかった。今回の結果は、米国の出生コホート研究によるこれまでの知見を支持するものである。本研究は、タイにおける出生前のOP農薬曝露と出生時転帰の関連を報告した最初の研究である。
[ナクセンW、プラパモントールT、マンクラブルクスA、チャンタラS、他2015．Environ Res. 142:288-96.].

1-methyl-4-phenylpyridinium（MPP+）曝露に伴う神経細胞ドーパミンのホメオスタシスの変化。

神経毒1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの活性代謝物である1-Methyl-4-phenylpyridinium(MPP(+))は、生体内試験および試験管内試験でミトコンドリア機能障害、パーオキシナイトライト生成、アポトーシス誘導、ドーパミン(DA)小胞貯蔵破壊による酸化的ストレスなど様々な毒性を介してドーパミン作動性ニューロンを選択的に死滅させる。神経細胞のDA恒常性に及ぼすMPP(+)急性曝露の影響を調べるため、マウス線条体スライスからの刺激依存的DA放出および非細胞性DA流出、マウス腹側中脳培養ニューロンにおける細胞外、細胞内および細胞質DA（DAcyt）濃度を測定した。急性線条体スライスでは、MPP(+)曝露により刺激依存的なDA放出が徐々に減少し、その後MPP(+)濃度、温度、DA取り込みトランスポーター活性に依存した大量のDA流出が起こった。同様に、マウス中脳神経細胞の培養では、MPP(+)は細胞質および細胞外のDAレベルの上昇を伴い、小胞体DA貯蔵量を枯渇させた。神経細胞体では、DAcytの増加はシナプス小胞からの伝達物質の漏出によるものではなく、MPP(+)によるモノアミン酸化酵素活性の競合的阻害に起因するものであることがわかった。したがって、モノアミン酸化酵素阻害剤であるパルギリンとl-デプレニルはMPP(+)処理細胞のDAcytレベルに影響を与えず、毒素で処理したドーパミン作動性ニューロンの生存に中程度の効果しかもたらさなかった。一方、神経伝達物質の合成を阻害して細胞内のDAを枯渇させると、MPP(+)による毒性は約30%減少し、VMAT2の過剰発現はドーパミン作動性ニューロンを完全に救済することができた。これらの結果は、様々な電気化学的手法を用いたDA代謝の包括的解析の有用性を示すとともに、神経細胞のDA恒常性と神経毒性に対するMPP(+)の影響の複雑性を明らかにするものである。
[Choi SJ,Panhelainen A,Schmitz Y,et al. 2015.J Biol Chem.290(11):6799-809.].

室内残留噴霧によるジクロロジフェニルトリクロロエタン（DDT）への子どもの長期暴露の慢性的有害影響。システマティックレビュー

マラリアは、世界の流行地域、特にサハラ以南のアフリカにおいて、依然として公衆衛生上の重大な問題である。マラリア制圧のための世界的な取り組みの一環として、安価で効果的な化学物質であるジクロロジフェニルトリクロロエタン（DDT）が、室内残留噴霧（IRS）での使用について世界保健機関により承認された。しかし、DDTの急性毒性が明らかになるにつれ、この残留性化学物質を使用し続けることによる安全性や慢性的な健康影響への懸念が高まり、長年にわたって多くの議論や研究活動が行われてきた。本研究の目的は、IRSが実施されている地域の0～18歳の子どもにおけるDDTへの長期曝露の慢性的な悪影響に関するエビデンスを特定、評価、統合し、政策決定に資することである。27の電子データベースを、事前に定義した対象/除外基準に従って系統的に検索した。2つのデータベースは試験登録で、他の25のデータベースは様々なデザインの研究をインデックス化している。3281件の検索結果のうち、包含/除外基準に合致した研究は9件のみであった。そのうち5件は質が高く、4件は中程度の質であった。神経発達に関する3件の研究では、DDTの悪影響を示唆する証拠が見つかった。内分泌／先天性障害に関する3件の研究では、両義的な証拠が存在した。免疫関連の結果の場合、悪影響の証拠は増えているが不十分であった。生存アウトカムに関する唯一の研究は、結論が出なかった。経験的に、IRSによるDDTへの子どもの長期暴露の慢性的な悪影響については、十分な証拠が存在しない。研究の少なさと、多くの悪影響が現れるまでにもっと長い時間がかかるかもしれないという事実を考慮すると、導き出される推論は弱い。したがって、今後このエビデンスのギャップに適切に対処するためには、IRSの文脈で行われる一連のよく調整された観察研究が必要であろう。
[Osunkentan AO,Evans D. 2015. Rural Remote Health.15(2):2889.].

二つの農薬の発達神経毒性作用。エンドスルファンとシペルメトリンに関する行動および神経タンパク質の研究。

近年、注意欠陥多動性障害（ADHD）や自閉症などの神経精神疾患の報告が増えていることから、工業化学物質や医薬品の発達神経毒性に関心が高まっている。本研究では、エンドスルファンとシペルメトリンという2種類の農薬について、脳の発達の重要な時期に新生児期に単回曝露した場合の発達神経毒性の可能性を検討した。10日齢の雄NMRIマウスにエンドスルファンまたはシペルメトリンを経口投与した（それぞれ0.1または 0.5mg/kg体重）。新生児および成体脳内の蛋白質レベルを測定し、成体行動学的検査を実施した。その結果、両農薬は正常な脳の発達に重要な神経タンパク質レベルの変化を誘発する可能性があり、神経行動異常は成体の自発行動や新しい家庭環境に対する馴化能力の変化として現れることが示された。また、神経毒性による行動への影響は、最初の試験から数カ月後に現れており、長期にわたる、あるいは持続的な不可逆的影響を示している。また、本研究は、脳の発達の重要な時期に曝露された場合、神経タンパク質のレベルの変化と行動の変化との間に関連性がある可能性を示唆している。
[Lee I,Eriksson P,et al. 2015. Toxicology. 335:1-10.]。

難分解性有機汚染物質の発達神経毒性：小児期の転帰に関する最新情報。

有機ハロゲン化合物は、化学的応用範囲の広い難分解性有機汚染物質である。これらの化学物質のいくつかは、様々な方法でヒトの発達を妨害するという証拠が増えつつある。このレビューの目的は、過去10年間の研究から、様々な残留性有機汚染物質と小児期の神経発達の結果との関係についての最新情報を提供することである。このレビューは、ポリ塩化ビフェニル（PCB）、水酸化PCB（OH-PCB）、ポリ臭化ジフェニルエーテル（PBDE）、ジクロロジフェニルジクロロエチレン（DDE）への暴露、さらに、フタル酸類、ビスフェノールA、パーフルオロ化合物の暴露と18歳までの子供時代の神経発達の結果との関連に焦点を合わせている。このレビューから、環境化学物質への曝露が小児の神経発達の結果に影響を及ぼすことが示された。PCBsとOH-PCBsについては、ほとんどの研究で神経発達の結果との関連はない、あるいは逆であることが報告されている。PBDEsについては、就学前の精神発達、精神運動発達、IQの低下、就学時の注意力の低下が認められた。DDEへの曝露については、ほとんどの研究が転帰と逆相関を報告しているが、相関を認めない研究もあった。特に、精神運動発達、注意力、ADHDについては、乳幼児期に有意な関係が認められたが、学齢期には負の関係は認められなかった。さらに、いくつかの研究では、性別に関連した脆弱性が報告されている。今後、これらの環境化学物質への出生前および小児期の曝露による長期的影響、環境化学物質の性特異的および複合的曝露効果、これらの化学物質が神経発達および行動の結果に影響を及ぼす可能性のあるメカニズムに焦点を当てた研究が必要である。
[Berghuis SA,Bos AF,Sauer PJ,Roze E. 2015. Arch Toxicol. 89(5):687-709].

職業性曝露とパーキンソニズム

近年、環境有害物質への曝露がパーキンソニズムの病因に大きく寄与していることが認識されるようになった。これらの有害物質のうち、農薬、金属、製造工程で使用される溶剤、および消費者や商業製品に使用される難燃性化学物質への暴露は、危険因子となりうるものとして最も注目されている。これに関連して、職業的にこれらの化合物に高濃度で、あるいは長期間さらされる人は、これらの影響に対してより脆弱な集団の一つであるように思われる。どの化合物が関与しているか、また、これらの化学物質の影響を受けやすく、病態の根底にあると思われる分子経路についての理解は、大きく進んでいる。しかし、私たちが環境中に暴露している化学物質の中には、黒質ドパミン系に対する潜在的な神経毒性に関する情報がないものがまだ何百種類もあるのである。したがって、私たちの過去の成果を青写真として、今後の努力は、パーキンソニズムのリスクに影響を与える可能性のある環境中の特定の関連する化学毒性物質を特定し、ヒト集団に対するそれらの影響を減衰または廃止する手段に向けて取り組むために、これらの最初の知見をさらに精巧にすることに焦点を当てるべきである。
[Caudle WM. 2015. Handb Clin Neurol. 131:225-39.]。

スペイン南東部の農業地域に住む子供たちの出生前および出生後の農薬曝露と神経発達への影響。

神経毒性化合物に暴露された子どもは、脳が活発に発達しており、非常に脆弱であるため、公衆衛生上の大きな問題となる。本研究の目的は、スペイン南東部の農業地域に住む6～11歳の児童を対象に、現在および出生前後の農薬への曝露と神経発達への影響の関連を評価することである。有機リン系農薬への現在の暴露は、子供たちの尿中ジアルキルリン酸塩（DAPs）濃度を測定することで評価した。出生前および出生後の農薬への家庭内暴露は、地理情報システム（GIS）技術に基づき、距離で重み付けした農地面積、自治体および年ごとの時系列作付面積、土地利用地図を統合した指標を開発することによって推定された。神経心理学的能力はWechsler Intelligence Scale for Children-Fourth Edition（WISC-IV）で評価した。尿中DAP濃度が高いほど知能指数および言語理解領域の成績が悪く、その影響は女子よりも男子で顕著であった。産後の子どもの居住地周辺の作付面積が年間10 ha増加することの影響は、知能指数、処理速度、言語的理解力の得点低下と関連していた。出生前の農薬への曝露に関しては、処理速度の成績が悪いことが観察された。この結果は、出生後の農薬への曝露が子どもの神経心理学的パフォーマンスに悪影響を及ぼす可能性を示唆している。出生前の曝露は、神経発達障害との関連は弱かった。
[ゴンサレス-アルサガB、エルナンデスAF、ロドリゲス-バランコM、ら、2015。エンバイロン・イント85:229-37.]

有機リン系殺虫剤クロルピリホスの出生前曝露と小児振戦。

農業用に広く使用されている有機リン酸系殺虫剤クロルピリホス（CPF）は、神経発達障害と関連があるとされてきた。CPFへの出生前曝露は、都心部の少数民族の子供263人の臍帯血で測定され、前向きに追跡調査された。約11歳（平均年齢10.9±0.85歳、範囲9.0-13.9）の時、神経心理学的評価で、子供たちにアルキメデス螺旋を描くように指示した。他のすべての小児と比較して、出生前のCPF曝露量が上位4分の1の範囲にある小児（n=43）は、どちらかの腕に軽度または軽度から中等度の振戦（≥1）を示す傾向があった（p=0.03）、両腕（p=0.02）、優位腕（p=0.01）および非有利腕（p=0.055）。ロジスティック回帰分析では、性別、検査時年齢、民族性、投薬で調整した後、両腕、どちらかの腕、利き腕（p値＜0.05）、非利き腕（p=0.06）で振戦に対する有意なCPFの効果が示された。出生前のCPF曝露は、中年期の振戦と関連しており、これは殺虫剤が神経系機能に及ぼす影響の表れであると思われる。
[Rauh VA,Garcia WE,Whyatt RM,Horton MK,et al. 2015.Neurotoxicology.51:80-6.]

ピレスロイド系殺虫剤曝露と小児における認知発達障害。PELAGIE母子コホート。

ピレスロイド系殺虫剤は、農業や家庭で広く使用されている。これらの殺虫剤は高用量で神経毒性を示すにもかかわらず、低レベルの曝露が子どもの神経発達に悪影響を及ぼすかどうかを検討した研究はほとんどない。PELAGIEコホートは 2002年から2006年にかけて、フランスのブルターニュ地方に住む3421人の妊婦を対象とした。子供が6歳の誕生日を迎えた時点で、コホートから428人の母親が無作為に選ばれ、連絡が取れ、適格であることが判明した。287名（67%）の母親が、子供と一緒に神経心理学的フォローアップに参加することに同意した。ウェクスラー知能評価尺度（Wechsler Intelligence Scale for Children）により、言語理解力と作業記憶の2つの認知領域が評価された。妊娠6週から19週までと6歳時に採取した母子の第一尿から、ピレスロイド系殺虫剤5種類と有機リン系殺虫剤2種類の代謝物をそれぞれ測定した。線形回帰モデルを用いて、有機リン酸塩代謝物濃度および潜在的交絡因子を調整し、認知スコアと尿中ピレスロイド代謝物濃度との関連を推定した。母親の出生前ピレスロイド代謝物濃度は、どの子どもの認知スコアとも一貫して関連しなかった。一方、小児期の3-PBAおよびcis-DBCA濃度は、言語理解力得点（それぞれP-trend=0.04およびP-trend<0.01）およびワーキングメモリ得点（それぞれP-trend=0.05およびP-trend<0.01）と負の相関があった。他の3つの小児期ピレスロイド代謝物濃度（4-F-3-PBA、cis-DCCA、trans-DCCA）については、関連は認められなかった。特に、デルタメトリン（cis-DBCAがその主要かつ選択的代謝物である）および一般的なピレスロイド系殺虫剤（3-PBA代謝物レベルに反映）への低レベル小児暴露は、6歳までに神経認知の発達に負の影響を与えると思われる。その原因が何であれ、子供の認知障害は学習や社会的発達を妨げるため、これらの認知障害は教育上重要であると考えられる。予防できる潜在的な原因は、公衆衛生上、最も重要である。
[Viel JF,Warembourg C,Le Maner-Idrissi G,Lacroix A,et al. 2015.Environ Int. 82:69-75]。

有機塩素系殺虫剤とピレスロイド系殺虫剤の神経毒性について

有機塩素系とピレスロイド系化合物は、それぞれ古いタイプの殺虫剤と新しいタイプの殺虫剤である。DDT、ディルドリン、クロルデコンなどの有機塩素系化合物は、主に環境問題のために使用禁止になった。DDTは現在でもマラリア対策として一部の国で使用されているし、リンデンもシラミ対策として限定的に使用されている。一方、ピレスロイドは、その有効性、環境中での残留性の低さ、比較的低い哺乳類毒性から、広く使用されている。他の殺虫剤と同様、有機塩素系とピレスロイドは昆虫と非標的種の神経系を標的にする。すべてのピレスロイドとDDTは、ナトリウムチャネルと相互作用する。ナトリウムチャネルが長く開いていると、活動電位が発生しやすくなるため、主な臨床症状が振戦となる過興奮状態を作り出す。クロルデコン以外のほとんどの有機塩素系化合物および特定の（タイプII）ピレスロイドは、GABA-A受容体の塩化物チャネルをブロックし、発作を引き起こす。有機塩素系およびピレスロイド系殺虫剤への曝露と神経変性疾患（例えば、パーキンソン病）との関連を示す証拠は、せいぜい弱いものである。
[Costa LG. 2015. Handb Clin Neurol. 131:135-48]。

クロルピリホスの職業的曝露が神経心理学的機能に及ぼす影響：前向き縦断研究

有機リン（OP）系抗コリンエステラーゼ殺虫剤であるクロルピリホス（CPF）への曝露は、通常、複数の薬剤が存在する環境（例：農業）および定量的用量測定が不可能な環境（例：農薬散布）において行われる。このような暴露では、CPF単独の潜在的な神経行動学的影響を研究する機会はほとんどない。私たちは、CPF製造従事者のCPF曝露と行動機能との関係を研究し、研究結果に影響を及ぼす可能性のある曝露変数と重要な非曝露変数の同定、測定、推定を可能にした。前向き縦断研究デザインを用いて、CPF労働者53名と参照労働者60名の1年間の神経行動学的機能を比較した。定量的・定性的な測定が行われ、潜在的な交絡因子が特定され、統計モデルに含まれる可能性があることが検証された。神経行動学的機能は、十分な量のCPFへの曝露によって悪影響を受ける可能性のある様々な行動領域を網羅した神経心理学的検査によって評価された。CPF作業者は、血漿ブチリルコリンエステラーゼ（BuChE）活性に対する生理的影響が明らかで、3,5,6-トリクロロ-2-ピリジノール（TCPy/Cr）尿中排泄量が多く（p＜0.0001）、平均BuChE活性が低く（p＜0.01）、調査期間中のCPF曝露量が参照者と比べ有意に大きかった。ベースライン時、再検査時、検査間において、いずれの労働者グループも神経行動領域の障害を示す証拠は観察されなかった。この研究は、製造工程の様々な側面に関連するCPF曝露は、定量的神経行動学的検査で検出可能な有害な神経行動学的影響を伴うだろうという私たちの作業仮説を支持しないことによって、職場におけるCPF曝露に関する重要な情報を提供している。この職場は研究対象として魅力的であると同時に、施設や場所によって曝露量が大きく異なる可能性のある他の状況への結果の一般化には限界もある。例えば、これらの結果は、曝露量の多いアプリケーターなどの職業や教育レベルの低い労働者には当てはまらないかもしれない。
[Berent S,Giordani B,Albers JW,Garabrant DH,et al.2014.Neurotoxicology.41:44-53]

アセチルコリンエステラーゼ活性と少年少女における神経発達。

有機リン酸への曝露は、おそらくアセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害による神経毒性によって、子どもの神経発達に影響を与える可能性があり、女児よりも男児に影響がある可能性がある。著者らは、エクアドルの花卉栽培地域に住む子どもたちにおいて、AChE活性の低さが神経行動発達の低さと関連するという仮説を検証した。2008年、著者らは307人の子供（年齢：4-9歳、男性52%）を調査し、AChE活性と神経発達を5領域（注意／実行機能、言語、記憶／学習、視空間処理、知覚運動（NEPSY-IIテスト）で定量化した。平均±標準偏差のAChE活性は3.14±0.49U/mL（男女とも同程度）であった。神経発達の下位項目の得点範囲は5.9～10.7Uであった。女子は男子より注意／実行機能の領域の平均得点が高かった。男児のみ、AChE活性の最低三分位と最高三分位の間では、社会経済的・人口統計的要因、年齢に対する身長、ヘモグロビンで調整した後、神経発達が低いことのオッズ比が増加した。これらの領域では、注意、抑制、長期記憶の下位試験が最も影響を受けた。全体として、AChE活性の低さは、神経発達の障害、特に男の子では注意、抑制、記憶における障害と関連していたが、女の子ではそうではなかった。これらの重要な認知スキルは、学習や学業成績に影響を与える。職業的な農薬の二次暴露に関する注意事項を追加することが賢明であろう。
[スアレス-ロペスJR1、ヒメスJH、ら、2013。小児科.132(6)：e1649-58.]。

環境有害物質と神経発達への影響

神経発達障害は、脳機能の障害によって引き起こされる。これらの障害は頻度が高く、さまざまな症状を伴い、人生のさまざまな時期に現れ、個人、家族、社会レベルに影響を与え、持続する傾向がある。これらの疾患と遺伝的要素との関連性は低い。遺伝的な要因もあるが、エピジェネティックな要因や環境的な要因も重要な役割を担っている。近年、特に注意欠陥多動性障害や広汎性発達障害の増加が目立っている。特に重金属である鉛や水銀による胎児の中毒などの環境要因が、これらの障害の一部の子どもたちの原因となっている。農薬、ポリ塩化ビフェニル、電子廃棄物のリサイクルなど、広く使用され、ほとんど劣化せず、食物連鎖で維持されている他の物質は、特に幼児や子供を危険にさらし、さらに発展途上国ではそうである。
[アロヨHA、フェルナンデスMC。2013。メディシナ（Bアイレス）。

7年間の神経発達スコアと一般的な農業用農薬であるクロルピリホスへの出生前曝露

これは、都心部の母子を対象とした縦断的出生コホート研究（コロンビア児童環境保健センター）で、7歳時点でのコホート児童の出生前クロルピリホス（CPF）曝露と神経発達の関係を推定するものである。265人の子どもがサンプルされ、研究者は臍帯血漿（ピコグラム／グラム血漿）を用いて出生前のCPF曝露量と7歳の神経発達を測定した。平均して、曝露量が標準偏差（4.61pg/g）増加するごとに、フルスケールIQは1.4%、ワーキングメモリは2.8%低下した。これらの知見は、農業環境においてCPFが広く使用され続けていること、および、早期の認知機能障害が長期的な教育的意味を持つ可能性を考慮すると、重要である。
[Rauh V,Arunajadai S,Horton M,Perera F,Hoepner L,Barr DB,et al.2011.Environ Health Perspect.]

子どもの食事性農薬暴露の評価。24時間の食品サンプル中の残留農薬の直接測定

研究者は、Children’s Pesticide Exposure Study（CPES）に参加する46人の幼児から採取した24時間の二重食品サンプルの残留農薬を測定した。サンプルは、子供が消費する量と同じ量の、同じように予洗/調理された、同じ供給元またはバッチの、従来のすべての果物、野菜、フルーツジュースである。個々の食品または複合食品について、有機リン酸塩（OP）およびピレスロイド系殺虫剤の残留を分析した。Auhorsは、これらの食品サンプルの14%または5%が、それぞれ少なくとも1つのOPまたはピレスロイド系殺虫剤を含んでいることを発見した。私たちは、子供の食品サンプル中に、1〜387 ng/gの範囲で合計11種類のOP殺虫剤と、2〜1,133 ng/gの範囲で3種類のピレスロイド系殺虫剤を測定した。幼児に発達や神経への影響が疑われる残留農薬が散見される食品を頻繁に消費することは、さらなる軽減措置の必要性を裏付けている。
[Lu C,Schenck FJ,Pearson MA,Wong JW.2010.Environ Health Perspect.118(11):1625-30.].

工業化学物質の発達神経毒性。

自閉症、注意欠陥障害、精神遅滞、脳性麻痺などの神経発達障害は、一般的でコストが高く、生涯続く障害を引き起こす可能性がある。その原因はほとんど不明である。いくつかの工業化学物質（例えば、鉛、メチル水銀、ポリ塩化ビフェニル（PCB）、ヒ素、トルエン）は、神経発達障害や不顕性脳機能障害の原因として認識されている。胎児の発達初期にこれらの化学物質にさらされると、成人の脳機能に影響を与える量よりもはるかに少ない量で、脳障害を引き起こす可能性がある。このようなリスクが認識されたことで、ガソリンに含まれる鉛添加物の排除など、証拠に基づいた予防プログラムが実施されるようになった。これらの予防キャンペーンは大きな成果を上げているが、そのほとんどは、かなりの遅れをとってから開始された。さらに200種類の化学物質が、成人に臨床的な神経毒性作用を引き起こすことが知られている。体系的な試験が行われていないにもかかわらず、さらに多くの化学物質が実験室モデルで神経毒性を示すことが確認されている。このような化学物質の発達途上のヒトの脳における毒性効果は不明であり、子どもを守るための規制もされていない。化学物質由来の神経発達障害の予防には、化学物質の発達神経毒性試験における大きなギャップと、規制に必要な高いレベルの証明が必要であるという2つの大きな障害となっている。化学物質の試験と管理には、発達中の脳に特有の脆弱性を認識した、新しい予防的アプローチが必要である。
[Grandjean P and Landrigan PJ.2006. Lancet.368(9553):2167-78].

ピレスロイド系殺虫剤の発達神経毒性：批判的レビューと今後の研究必要性。

ピレスロイド系殺虫剤は 40年以上にわたって使用されており、世界の殺虫剤市場の25%を占めている。成人に対する急性神経毒性はよく特徴付けられているが、このクラスの化合物の潜在的な発達神経毒性に関する情報は限られている。ピレスロイドの急性毒性には大きな年齢依存性があり、新生児ラットは2種類のピレスロイドに対して成体よりも少なくとも1桁高い感受性を示す。ほとんどのピレスロイドの年齢依存性毒性については情報がない。本総説では、ピレスロイドの年齢依存性および発達神経毒性の可能性に関する科学的データを検証する。この神経毒性を理解するための基礎として、著者らは、ピレスロイドの主要な神経細胞標的である電位感受性ナトリウムチャネルの不均質性と発生段階について論じている。また、ピレスロイドの発達神経毒性に関する22の研究を要約し、これらの研究の長所と限界についてレビューしている。これらの研究では、運動活性とムスカリン性アセチルコリン受容体密度の変化が最も一般的であったが、多くのエンドポイントを調査している。発達神経毒性研究の多くは、不適切な研究デザイン、問題のある統計解析、製剤の使用、および/または不適切なコントロールに悩まされている。これらの要因は、結果の解釈を難しくしている。ピレスロイドの発達暴露が神経毒性を引き起こす可能性をより良く理解するため、設計が良く、実施された発達神経毒性試験を追加する必要がある。これらの研究は、発達中の神経系におけるピレスロイドの作用機序の理解を深めるために、最新の科学的手法を用いるべきである。
[Shafer TJ,Meyer DA,Crofton KM.2005.Environ Health Perspect.113(2):123-36.]

パーキンソン病表現型のパラコートとマネブモデルにおける加齢に伴う不可逆的進行性の黒質ドパミン神経毒性。

生後6週間、5カ月、18カ月のC57BL/6マウスを除草剤パラコート、殺菌剤マネブ、またはパラコート+マネブ（若齢成体マウスにパーキンソン病表現型をもたらす組み合わせ）に暴露する試験を実施した。パラコート+マネブによる運動量と協調運動の低下は年齢依存的であり、18カ月齢のマウスが最も影響を受け、処理後24時間経っても回復しないことが示された。投与3カ月後、運動活性の低下と協調運動の障害は5カ月齢で持続し、18カ月齢のパラコート+マネブ群ではさらに低下した。ドーパミン代謝物およびドーパミン代謝回転の進行性減少は、投与3カ月後の18カ月齢のパラコート+マネブおよびパラコート群で最大であった。これらのデータは、これらの農薬、特にパラコート+マネブに対する加齢に伴う黒質ドーパミン経路の感受性が高まり、不可逆的かつ進行性の神経毒性をもたらすことを示している。
[Thiruchelvam,M.,et al.2003、Eur J Neurosci 18(3):589-600].

メキシコにおける農薬に暴露された就学前児童の評価に関する人類学的アプローチ

メキシコでの比較研究において、農薬にさらされた子どもたちは、スタミナ、協調性、記憶力、身近な題材を描く能力の低下を示した。
[Guillette,E.,et al.Environmental Health Perspectives,106(6):347-353].

ストローク

高齢者における難分解性有機汚染物質へのバックグラウンド曝露は脳卒中を予測する

主に脂肪組織に蓄積する親油性生体物質である残留性有機汚染物質（POPs）へのバックグラウンド曝露は、最近、心血管疾患の新たな危険因子として浮上している。この前向き研究は、選択されたPOPsの血漿濃度が高齢者における脳卒中発症を予測するかどうかを評価するために行われた。Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors（PIVUS）に参加した70歳の898人の血漿中のPOPs 21種（ポリ塩化ビフェニル（PCB）16種，有機塩素（OC）農薬3種，臭化ジフェニルエーテル（BDE）1種，ダイオキシン1種）をベースラインで測定し、血漿中のPOPs濃度を評価した。脳卒中の診断は病院の記録によって検証された。5年間の追跡期間中に、35人の被験者が病院で治療された脳卒中を発症した。既知の脳卒中危険因子を調整したところ、塩素原子4，5，6個のPCB，p，p′-DDE，トランスノナクロール，オクタクロロジベンゾ-p-ジオキシンのほとんどが脳卒中リスクを有意に予測することが示された。PCBとOC農薬の要約測定の四分位範囲では、PCBでは1.0,0.8（95%信頼区間：0.2-2.5）、1.2（0.4-3.4）、2.1（0.7-6.2）、OC農薬では1.0,1.2（0.3-4.2）、2.3（0.7-6.9）、3.0（1.0-9.4）だった（それぞれ傾向に関するP=0.11および0.03）。要約測定の90%以上の参加者の調整済みORは、PCBで5.5（1.7-18.1）、OC農薬で4.0（1.1-14.6）、95%以上の参加者の対応するORは、7.8（2.1-29.6）、9.5（2.3-38.9）であった。POPsへのバックグラウンド暴露は、高齢者における脳卒中の発症や進行に重要な役割を果たす可能性がある。
[リー・D・H、リンド・P・M、ジェイコブス・ジュニア、D・R、サリホビッチ、S、ヴァン・バベル、B、リンド、L、2012年。Environment international,47,pp.115-120]。