Personalized therapy approach for hospitalized patients with COVID-19

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7454444/

2020年7月10日

カロライナ・ガルシア・ビダル※1,医学博士、Ph.D.、エステラ・モレノ・ガルシア※1,医学博士、マルタ・エルナンデス・メネス※1。

ペドロ・プエルタ・アルカルデ1,医学博士、Ph.D.、マリアナ・チュンビタ1,医学博士、ニコル・ガルシア=プートン1,医学博士、ローラ・リナレス1,医学博士、ベロニカ・リコ1,医学博士、セリア・カルドゾ1,医学博士、ホセ・アントニオ・マルティネス1,医学博士、Ph.D.

Laura Linares1, M.D.、Verónica Rico1, M.D.、Celia Cardozo1, M.D.、José Antonio Martínez1, M.D.、Ph.D.。

フェリペ・ガルシア1, M.D.、Ph.D.、ジョセップ・メンサ1, M.D.、ペドロ・カストロ3, M.D.、Ph.D.、ホセ・マリア・ニコラス3。

博士号取得者、José Muñoz4,博士号取得者、David Vidal5,Alex Soriano1,博士号取得者、COVID19研究員。

 

1バルセロナ病院クリニック感染症科、バルセロナ、スペイン

2 バルセロナの病院クリニック、肺炎科、August Pi i Sunyerバイオメディカル研究所- IDIBAPS、バルセロナ大学、呼吸器疾患のバイオメディカル研究ネットワークセンター（CIBERES）バルセロナ、バルセロナ、スペイン。

3 医学集中治療室、病院診療所、IDIBAPS、バルセロナ大学、バルセロナ、スペイン

4 国際保健研究センター（CRESIB)バルセロナ大学病院クリニック、ISGLOBAL、バルセロナ、スペイン

5 コンピュータシステムユニット、ホスピタルクリニック、バルセロナ、スペイン

要旨

呼吸器症状を経験したCOVID-19の入院患者は、アナリティクスのパターンによって識別可能な異なる合併症（炎症性、共感染性、血栓性）を有していた。個別化された治療決定は早期死亡率を低下させた（OR 0.144,CI 0.03～0.686,p=0.015）。年齢の上昇（OR 1.06;p=0.038）と治療努力の制限（OR 9.684;p＜0.001）は死亡率の上昇と関連していた。

キーワード

COVID-19,個別化治療、肺炎、パターン。

はじめに

COVID-19パンデミックは、様々なプロファイルの医師が責任を転嫁し、発熱、呼吸困難、呼吸器症状の悪化を伴う重度の臨床的に類似した患者の主治医にならざるを得ない状況を目の当たりにしていた。呼吸器症状は，ウイルスの細胞病理学的効果，免疫反応の異常，共感染，肺塞栓症など，さまざまな合併症によって引き起こされる[1-3]．我々は、患者には様々な臨床合併症を反映した異なる解析パターンがあり、異なる治療アプローチが必要であるという仮説を立てた。これに対応するために、我々は感染症の専門家の監督の下、患者のリアルタイムコントロールセンターを可能にするインフォマティクスツールを設計した。

我々の目的は、COVID-19入院患者の主な臨床合併症を3つのパターン群（炎症性、共感染性、血栓性）に分類して説明し、各パターンに対する個別化された治療がどのように転帰を改善するかを示すことであった。

方法

試験デザイン、患者、データ

バルセロナのHospital Clinicに入院したCOVID-19（PCRおよび/または臨床診断基準を満たす）患者全例を対象とした観察的コホート研究（3月28日～4月1日）。全患者にロピナビル/リトナビル、ヒドロキシクロロキン、アジスロマイシンが投与された。当院の機関倫理委員会はこの研究を承認した。

患者の特徴，臨床検査，微生物学的検査結果に関するデータは，インフォマティクスツールを用いて電子カルテから検索した。治療努力制限は平均余命6ヶ月未満と定義した（積極的な治療手段の支流がないと考えた）。識別後5日目に3つのアウトカムを考慮した。1) 改善。2) トロピド臨床経過：酸素濃度が1リットルのみ増加、維持、または低下するか、または臨床的改善の欠如：3) 死亡。

個別化医療のための異なるパターンの同定と推奨事項

分析に基づいて、COVID-19入院における3つの臨床パターンが定義された。1)炎症性、2)共感染、3)血栓性であった。

炎症性パターンは、COVID-19によるサイトカイン反応が過剰であると推定される患者で構成された。このパターンを定義するために、CRP、フェリチン、プロカルシトニン、クレアチニンを用いた。血漿中プロカルシトニン＞2ng/mL、クレアチニン＞1.5mg/dLの患者、およびCRPまたはフェリチンの高値を引き起こす他のよく知られた臨床状態を有する患者を除外した。3つの臨床炎症性サブセットパターンを定義した

• a）CRP >10 mg/dLおよびフェリチン<3000 ng/mL（「IL-6プロファイル」)
• b）CRP >10 mg/dLおよびフェリチン>3000 ng/mL（「IL-6およびIL-1プロファイル」)
• c）CRP <10 mg/dLおよびフェリチン>3000 ng/mL（「IL-1プロファイル」）

これら3つのパターンは、a) IL-6の選択的サイトカイン遮断、b) IL-6とIL-1のサイトカイン遮断、c) IL-1の選択的サイトカイン遮断という個別化された治療アプローチを正当化するものであると考えた。

共感染パターンは、血漿プロカルシトニン＞2 ng/mL、クレアチニン＜1.5 mg/dLの患者であった。感染症を適切な微生物培養、尿中抗原検査で評価し、必要に応じて抗生物質治療を変更・開始することで個別化治療のアプローチを検討した。

血栓性パターンは、凝固症イベントと想定される患者で構成された。このパターンは、CRPが10mg/dL未満、フェリチンが3000ng/mL未満、Dダイマーが5000ng/mL以上、高感度トロポニンが45.2ng/L以上であった。CT検査で肺塞栓症が除外された場合は個別化治療を行い，CT検査が行われなかった場合は抗凝固療法を行った。

統計解析

個別化治療アプローチを受けた患者と受けなかった患者の差を比較するために、Mann-Whitney U検定、χ2検定およびFisher’s exact検定を用いた。一変量解析で死亡率に関連するすべての変数（年齢、高血圧、慢性心疾患、治療努力の制限、個別化治療アプローチ）を含むロジスティック回帰モデル（p<0.05）を用いて、死亡率との独立した関連性を評価した。統計解析はSPSS 22.0を用いて行った。

結果

786人の患者のうち、246人が3つのパターン群のいずれかに属していることが確認された。図1は、発症から各臨床合併症パターンに至るまでの期間を示したものである。我々の定義に従って個別化治療を受けた患者は99人（40.2%)受けなかった患者は147人（59.8%）であった。表1は、異なるパターンの患者の特徴と転帰をまとめたものである。

炎症性パターン

臨床的炎症パターンは206例（83.4%）に認められた。CRPが高く、フェリチンが低い群では、以前に免疫調節剤の投与を受けたことがある患者（2.3%）の割合が低かった。トシリズマブは52例（30.2%），シルツキシマブは15例（8.7%）であり，そのうち31例は副腎皮質ステロイドの投与も受けていた（24例：メチルプレドニゾロン250mg/日を3日間，その後30mg/日を3日間，1例：デキサメタゾン20mg/日を5日間，6例：その他）。残りの105例（61%）には特異的なIL-6経路阻害剤は投与されなかった。19例はメチルプレドニゾロン250mg、12例は別の用量のメチルプレドニゾロン、6例はデキサメタゾン、その他はすべて免疫調節剤の投与を受けていなかった。

高フェリチン・高CRP群に属する患者には、これまでに免疫調節剤を投与したことはなかった。合計4人の患者がトシリズマブ（3）またはシルツキシマブ（1）とアナキンラをコルチコステロイドの併用または非併用（それぞれ3と1）で投与され、11人中7人はこの阻害剤の併用投与を受けていなかった。

高フェリチン・低CRP群に属する患者のほとんどは、以前に免疫調節薬（主に特異的IL-6阻害薬）を投与されていた（15例）。23例中4例がアナキンラを受けており、23例中19例は特異的なIL-1経路阻害薬を受けていなかった。

共感染のパターン

共感染パターンのある16例（6.5%）のうち、11例が感染症の評価を受けた。このうち共感染と診断されたのは7例：人工呼吸器関連肺炎（2例)侵襲性カンジダ症（1例）であった。

肺炎球菌感染症(1)と非細菌性同定の膿性気管支炎(3)を併発した。特定の抗生物質治療、一般的にはメロペネム（64%）が投与された。感染症は5例で除外されなかった。

血栓性パターン

血栓性パターンを有する24例（9.7%）のうち、抗凝固療法を行ったのは13例であった。13例中7例にCTスキャンを実施したが、残りの患者は重症で不可能であったため、CTスキャンを実施した。そのうち6例で肺塞栓症と診断された。11例でCTスキャンと抗凝固療法が行われなかった。このうち5例が死亡した。死因は突然死（3例)悪性不整脈（1例)多臓器不全（1例）であった。

アウトカム

5日目の改善は、個別化治療アプローチ群に含まれる患者の93.9%、残りの患者の59.9%（p<0.001）で認められた。遅発性の臨床経過はそれぞれ25.3%と61.2%（p<0.001）に認められ、5日目の早期死亡率は2%対17.7%（p<0.001）であった。14 日目死亡率は 20% vs 43.6%（p=0.008)28 日目死亡率は 20% vs 44.2%（p=0.004）であった。

多変量解析では、個別化治療は早期死亡率の低下と独立して関連していた（OR 0.144;95%信頼区間[CI],0.03～0.686;p=0.015）。年齢の上昇（OR 1.06;95%CI、1.003-1.121;p=0.038）および治療努力の制限（OR 9.684;95%CI、7 2.934-31.959;p<0.001）は、死亡率の上昇に関連する独立した因子であることが明らかになった。モデルの適合度は、Hosmer-Lemeshow検定で評価した（p=0.275）。モデルの識別力はAUCが0.907（95%CI,0.847-0.967）であり、死亡率を予測する優れた能力を示した。

考察

COVID-19患者の異なる臨床合併症を区別する解析パターンを同定した。急性呼吸窮迫症候群（ARDS）として最も重篤な形で現れる炎症性合併症は、IL-6とIL-1の主な病原性役割として作用していることがよく知られており [4,5] 、これまでにもよく報告されている [6]。いくつかのアナリティクスマーカーはサイトカインパターンの反射である。CRPはIL-6によって媒介される炎症性反応を反映しており[7]、一方、高フェリチン血症は主にIL-1およびINF-γによって媒介される免疫異常を明らかにしている[8,9]。我々は分析データを用いて、先行研究[10,11]で成功しているIL-6およびIL-1阻害剤の必要性を判断した。

我々の結果は、IL-6がCOVID-19患者におけるARDSの第一段階であることを示唆している。他の著者と一致して、IL-6のフレアアップは10日目に発生した[12]。IL-6遮断後、すべての患者でフェリチンが72時間増加し続けた。この期間の後、フェリチンレベルの持続的な上昇を示す患者のサブグループ（パターン1c-平均時間13日）が同定された。この炎症性パターンは、宿主の免疫系からの他のルートでの脱出に対応している可能性がある。

COVID-19患者では、共感染や肺塞栓症も重要な合併症の一つである[3,12]。我々の研究で最も重要な実証的発見は、分析に基づいたパターンが異なる臨床状況を反映しており、個別化された治療アプローチが可能になる可能性があるということである。これらのパターンから導き出された推奨事項に従うことで、死亡率が減少した。我々の目的は、特定の患者に関する臨床的判断に取って代わることではなく、むしろ、臨床的意思決定プロセスにおいて医師の指針となりうる客観的なツールを提供することである。

我々の単一施設での研究にはいくつかの限界がある。第一に、我々はランダム化比較試験を報告しておらず、交絡効果の可能性がある。より広範なコホートでの将来の検証が必要である。第三に、我々は各解析マーカーの包括的なカットオフポイントを設定してプロジェクトを開始したが、科学的にはサポートされていない。第四に、ほとんどの患者が炎症性パターン群に含まれている。他のパターンを持つ患者の数が少ないため、限界がある。最後に、個別化された治療アプローチを受けた患者は、より良い臨床状態を持っていたか、またはより専門的な医師の診察を受けていた可能性がある。

結論として、COVID-19の患者はアナリティクスパターンによって識別可能な異なる合併症を有することを詳述した。それぞれの状況に応じて、異なる治療アプローチが必要である。個別化治療は生存の独立した危険因子である。