Persistent neurologic symptoms and cognitive dysfunction in non-hospitalized COVID-19 “long haulers”
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33755344/
Edith L Graham MD1,Jeffrey R Clark BA1,Zachary S Orban BS1,Patrick H Lim MS1,April L Szymanski RN, MSN, APN, ANP-BC1,Carolyn Taylor RN, MSN, AGPCNP-BC1,Rebecca M DiBiase MD, MPH1,Dan Tong Jia MD1,Roumen Balabanov MD1,Sam U Ho MD1,Ayush Batra MD1,Eric M Liotta MD1, MS、Igor J Koralnik MD1
1 Davee神経科、ノースウェスタン大学ファインバーグ医学部、シカゴ（イリノイ州）。共著者 Igor J. Koralnik
本論文は出版が認められ，完全な査読を受けているが，編集，組版，ページ付け，校正などのプロセスを経ていないため，本論文と Version of Record との間に差異が生じる可能性がある。この記事を以下のように引用してほしい
著者は，この出版物に関連する利益相反を報告していない。
概要
目的
SARS-CoV-2感染者のほとんどは入院を必要としない。しかし、中には症状が長期化する者もいる。我々は、入院を必要としないCOVID-19「Long-haulers」の神経学的症状の特徴を明らかにすることを目的とした。
方法
本研究は 2020年5月から 11月の間に当院のNeuro-COVID-19クリニックに来院した最初の連続した100人の患者（SARS-CoV-2実験室陽性者50人、実験室陰性者50人）を対象としたプロスペクティブ研究である。初期のパンデミック検査には限界があるため、アメリカ感染症学会のCOVID-19の症状を満たし、肺炎や低酸素血症で入院したことがなく、神経症状が6週間以上続いている患者を対象とした。神経症状の頻度を記録し，患者が報告するQOL（生活の質）指標と標準化された認知機能評価を分析した。
結果
平均年齢は43.2±11.3歳、70%が女性で、48%がテレビ会議で評価された。最も頻度の高い併存疾患は，うつ病／不安症（42%）と自己免疫疾患（16%）であった。主な神経学的
症状
主な神経学的症状は 「ブレインフォグ」（81%)頭痛（68%)しびれ・疼痛（60%)味覚障害（59%)異臭（55%)筋肉痛（55%）で、異臭だけはSARS-CoV-2陽性患者の方がSARS-CoV-2陰性患者よりも頻度が高かった（37/50 [74%]対（18/50 [36%]）;p <0.001）。さらに，85%が疲労を感じていた。発症からの時間と主観的な回復感には相関関係がなかった。両群とも、認知機能と疲労の領域で生活の質が低下していた。SARS-CoV-2陽性患者は，人口統計学的にマッチさせた米国人集団と比較して，注意力とワーキングメモリの認知タスクの成績が悪かった（Tスコアはそれぞれ41.5 [37, 48.25]，43 [37.5, 48.75]，いずれもp<0.01）．
解釈
入院していないCOVID-19の “long haulers “は、顕著で持続的な “brain fog “と疲労を経験しており、これは彼らの認知力と生活の質に影響を与える。
序論
2021年3月10日現在、重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス型（SARS-CoV-2）は、世界中で1億1700万人以上の感染が確認され、260万人以上がコロナウイルス disease-2019（COVID-19）で死亡している1。SARS-CoV-2は主に呼吸器感染とインフルエンザ様症状を呈するが、COVID-19は神経系を含む多臓器疾患として認識されるようになった。
世界中の入院中のCOVID-19患者の36.4～82.3%に、様々な重症度2～4の神経学的症状が報告されている5-7。また、感染者の約80%は限定的で一過性の呼吸器症状を呈し、肺炎や低酸素血症で入院する必要はない11。12 しかし、発症時には比較的軽い症状であったにもかかわらず、持続的で衰弱した症状を呈する者がおり、これらの者はCOVID-19の「Long-haulers」と呼ばれている4, 13, 14。
発症時にRT-PCRでSARS-CoV-2のRNAが陽性であった「Long-haulers」もいるが、その多くはパンデミック開始時の検査基準を満たしていなかったり、呼吸器症状が治まった時点で陰性となったりした。さらに、最初の血清検査（Abbott社）が市販された時点で、SARS-CoV-2に対する検出可能な抗体を持っていなかった「Long-haulers」もいた。これが、一過性の抗ウイルス抗体の産生による偽陰性の結果なのか、それとも検査法の感度が限られているのかは、現在のところ不明である15-17。
我々は、病院に入院していない “Long-haulers “がニューロ・コービッド-19クリニックを受診した場合、SARS-CoV-2実験室陽性（SARS-CoV-2陽性）と実験室陰性（SARS-CoV-2陰性）の両方において、様々な神経学的症状を特徴づけることを試みた。
SARS-CoV-2実験室陽性者（SARS-CoV-2陽性）と実験室陰性者（SARS-CoV-2陰性）の両方で見られた。8, 13, 18, 19 そこで我々は，COVID-19の “long haulers “を対象に，有効な手段を用いて認知機能の複数の領域と自己報告式のQOL指標を前向きに評価した。
対象者/材料および方法
患者
2020年5月13日から 11月11日の間にイリノイ州シカゴのNorthwestern Memorial HospitalのNeuro-COVID-19クリニックを受診した100人の患者（研究の組み入れ基準を満たした最初の連続したSARS-CoV-2実験室陽性[SARS-CoV- 2+]および最初の連続したSARS-CoV-2実験室陰性[SARS-CoV- 2-]の50人）をプロスペクティブに分析した。米国で初めてCOVID-19の症例が確認されたのは2020年1月21日でした20。2020年2月以降に米国感染症学会（IDSA）のガイドラインに適合したCOVID-19の臨床症状があり21,肺炎や低酸素血症による入院を必要とせず、症状発現から6週間以上経過しても神経症状が持続している患者を対象とした。
SARS-CoV-2陽性患者50名では，鼻咽頭ぬぐい液のSARS-CoV-2逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）および／またはSARS-Cov-2抗体検査によってCOVID-19の診断が確定したが，SARS-CoV-2陰性患者50名ではこれらの検査が陰性であった。また、IDSA COVID-19症状ガイドラインを満たすSARS-CoV-2陰性患者を、臨床的に急性ウイルス症候群が疑われる患者の比較対象とした。臨床検査、放射線検査、電気生理学的評価はすべて、日常診療の一環として行われた。この研究は，当院の機関評価委員会（STU00212627）で承認された。
手続き
すべての患者は、神経免疫学フェロー（ELG)ナースプラクティショナー、神経学研修医の支援のもと、主治医の神経内科医（IJK）によって評価された。全米の患者は、パンデミックによるロックダウンのため、5月13日から7月1日まではテレビでのみ診察を受け、それ以降はテレビと対面での診察を併用した。イリノイ州以外（21州を含む）の患者の医療記録を入手し、検討した。患者が報告したQOL（生活の質）のうち、認知と疲労の領域については、有効なPROMIS（Patient Reported Outcome Measurement Information System）評価を用いて評価した22, 23。23 来院した患者は、米国国立衛生研究所（NIH）のToolbox v2.1機器を用いて、処理速度（パターン比較処理速度テスト)注意と実行記憶（抑制制御と注意テスト)実行機能（次元変化カードソートテスト)作業記憶（リストソート作業記憶テスト）などの評価を行う機会を得た。 24-27 PROMISとNIH Toolboxの結果は、年齢、教育、性別、人種/民族を調整したTスコアで表され、50点は米国基準集団の規範的平均/中央値を表し、標準偏差は10である。認知機能のTスコアが低いほどパフォーマンスが低下し、疲労のTスコアが高いほど疲労の度合いが高いことを示す。
統計解析
データは、患者数（頻度)正規分布の場合は平均値（標準偏差)非正規分布の場合は中央値（四分位範囲[IQR]）でまとめた。グループ間の差は，Fisher’s exact test，unpaired t-test，Wilcoxon rank-sum testを用いて評価した。変数間の相関関係は、必要に応じてPearsonの相関検定またはSpearmanの相関検定を用いて評価した。PROMISおよびNIH Toolboxドメインの結果が予想と異なるかどうかを判断するために、1標本Wilcoxon signed-rank検定を用いて、患者群のTスコアを、人口統計学的にマッチした基準となる米国人口の中央値50と比較した。試験データはREDCap電子データ収集ツールを用いて収集・管理された。
結果
患者の人口統計，SARS-CoV-2検査，併存疾患
2020年5月13日から 11月11日の間に、Neuro-COVID-19クリニックで135名の患者をケアした。35人の患者が研究対象の基準を満たさなかった：20人は肺炎または低酸素血症で入院しており、3人は症状が6週間未満、8人はCOVID-19のIDSA症状を満たしておらず、4人は2020年2月1日以前に症状が発現していた。その結果、最初の50人のSARS-CoV-2陽性患者と最初の50人のSARS-CoV-2陰性患者がこの研究に含まれた。
今回の分析対象となった100人の患者のうち、平均年齢は43.2±11.3歳、70%が女性、88%が白人であった。テレビで48人、直接会って52人の患者を診察した。SARS-CoV-2陽性患者50人のうち、38人（76%）が鼻咽頭SARS-CoV-2 RT-PCR陽性、28人（56%）がSARS-CoV-2血清反応陽性であった。特筆すべきは、上咽頭SARS-CoV-2 RT-PCRが陰性だったのは6人（12%)SARS-CoV-2血清検査が陰性だったのは4人（8%）で、両方の検査が陽性だったのは16人（32%）だけだった。COVID-19診断前に最も多かった併存疾患は、うつ病・不安神経症（42%)自己免疫疾患（16%)不眠症（16%)肺疾患（16%)頭痛（14%）であった。両群間に人口統計学的な有意差はなかったが、SARS-CoV-2陽性の被験者は、SARS-CoV-2陰性の被験者に比べて、COVID-19投与前の抑うつ/不安の頻度が高い傾向にあった（26/50（52%）対16/50（36%)p = 0.07）。患者の人口統計は表1にまとめた。
COVID-19に起因する神経学的症状および徴候の頻度
患者は、SARS-CoV-2陽性グループでは症状発現後平均4.72カ月で受診したのに対し、SARS-CoV-2陰性グループでは5.82ヵ月であった（p = 0.002）。患者の主観的な回復感は、COVID-19前のベースラインと比較して、SARS-CoV-2陽性グループで67.8%、SARS-CoV-2陰性グループで60.3%であった（p=0.09）。
全体として、患者は中央値で5つのCOVID-19に関連する神経学的症状を報告し、85%が少なくとも4つの症状を報告したが、両群間に差はなかった。最も頻度の高い10種類の神経学的症状は、患者が「ブレイン・フォグ」と呼ぶ非特異的な認知的愁訴（81%)頭痛（68%)しびれ・疼痛（60%)味覚異常（59%)異嗅症（55%)筋肉痛（55%)めまい（47%)疼痛（43%)目のかすみ（30%)耳鳴り（29%）であった。多くの患者が症状の変動を訴え、ほとんどの症状は来院時までに完全には解消されなかった。例えば、55人中33人（60%）の患者が、まだある程度の異臭を感じていた。
両群間で有意差があったのは、異臭と目のかすみだけであった。SARS-CoV-2陽性患者は、より頻繁に無嗅覚症状を訴えた（37/50 [74%] vs 18/50 [36%]; p <0.001）。逆に，SARS-CoV- 2陰性の患者では，目のかすみを訴える頻度が高かった（21/50 [42%]対9/50 [18%]，p = 0.02）。神経症状以外の症状としては、疲労感（85%)抑うつ・不安感（47%)息切れ（46%)胸痛（37%)不眠（33%)心拍数・血圧の変動（30%)消化器症状（29%）などが多く見られ、両群間に有意差はなかった。
来院した52名の患者には完全な神経学的検査を、テレビで見た48名の患者には限定的な検査を行った。全体で53%に検査が行われ、最も頻繁に見られた異常な神経学的徴候は、4項目リコールによる短期記憶障害（32%）とシリアル7による注意力障害（27%）であった。神経学的検査では両群間に有意差はなかったが、脳神経機能障害はSARS-CoV-2陽性の被験者の方がSARS-CoV-2陰性の被験者よりも頻度が高い傾向にあった（5/50（10%） vs 0/50（0%)p = 0.06）。神経学的症状を表2に示す。
放射線、電気生理学的検査、実験室での検査、および投与された薬剤
来院前および来院時に実施した診断検査を表3に示すが、両群間に差はなかった。炎症のマーカーとしては、ANAが評価され、SARS-CoV-2陽性の患者3/6人（50%）に対し、SARS-CoV-2陰性の患者8/27人（29%）では、1:160以上の力価が認められた（p=0.38）。ANAが1:160を超えた患者のうち、1/3がSARS-CoV-2陽性、1/8がSARS-CoV-2陰性であり、自己免疫疾患の既往があった。ESR、CRP、D-ダイマー、フェリチンは、発症後のいずれの時点においても、両群間で有意な差はなかった。COVID-19に関連する症状に対して、診察前または診察時に試用した薬剤は様々であった。多くの患者は、抗うつ剤（31%)ベンゾジアゼピン系薬剤（19%)ガバペンチン（11%）を以前から使用していたか、使用を開始していた。その他、アマンタジン（6%)バラシクロビル（3%)プレドニゾン（3%)デキサメタゾン（2%)ヒドロキシクロロキン（2%)モダフィニル（2%)コルヒチン（1%）などが処方されたが、両群間で差はなかった。
QOL（生活の質）指標および標準化された認知機能テスト
PROMIS生活の質およびNIH Toolbox認知機能評価の結果は、患者の年齢、教育水準、人種/民族、性別を考慮したTスコアとして報告され、図1に示されている。PROMIS調査票は、76%の患者（SARS-CoV-2陽性が37人、SARS-CoV-2陰性が39人）が記入した。コホートの36%（24/50人（48%）のSARS-CoV-2陽性と12/50人（24%）のSARS-CoV-2陰性、対面診療の69.2%）がNIH Toolboxによる認知機能の評価を受けた。SARS-CoV-2陽性の患者2名については、ベースラインの教育レベルや人種・民族的背景によりToolboxのTスコアが得られなかったため、SARS-CoV-2陽性の患者22名とSARS-CoV-2陰性の患者12名のTスコアを分析した。PROMISとNIH Toolboxの結果は、SARS-CoV-2陽性群とSARS-CoV-2陰性群の間に有意な差はなく、Tスコアの中央値は、両群とも認知と疲労のQOL障害が中程度、認知機能障害が軽度から中程度であることを示していた（図1）。しかし，人口統計学的にマッチした米国の標準集団と比較すると，SARS-CoV-2陽性患者とSARS-CoV-2陰性患者は，認知（Tスコア中央値38[30-41]と33[31-37.5]，いずれも米国の中央値50に対してp<0.001）と疲労（Tスコア中央値64[55, 69]と69[61.25, 74]，いずれも米国の中央値50に対してp<0.001）のPROMIS生活の質が予想よりも有意に悪かった。さらに、人口統計学的にマッチした米国の標準集団と比較すると、SARS-CoV-2陽性患者は、注意力（Tスコア中央値41.5 [37, 48.25]; p<0.001対米国50の中央値）とワーキングメモリ（Tスコア中央値43 [37.5, 48.75]; p = 0.007対米国50の中央値）の領域でNIH Toolbox認知機能が有意に低下していた。SARS-CoV-2患者は、NIH Toolboxの成績が米国の標準集団よりも悪い傾向にあったが、どの認知領域においても統計的有意性は認められなかった（米国の中央値50に対して、すべての領域でp≥0.15）。
19人のSARS-CoV-2陽性患者と9人のSARS-CoV-2陰性患者が、PROMISとNIH Toolboxの両方の評価を行った。Spearmanの相関を用い、全患者コホートを対象としたところ、PROMISの疲労QOL Tスコアは、NIH Toolboxの処理速度Tスコア（r = -0.45, p = 0.02)実行機能Tスコア（r = -0.43, p = 0.02）と中程度の相関があった。 43, p = 0.02)ワーキングメモリ（r = -0.44, p = 0.02）と中程度の相関があった。一方、PROMIS認知機能のQOL Tスコアは、ワーキングメモリのNIH Toolbox Tスコアとのみ相関があった（r = -0.44, p = 0.02）。PROMISとNIHツールボックスの領域間の相関係数は両群でほぼ同じであったが，SARS-CoV-2患者では疲労の重症度と注意機能の間に強い逆相関が見られた（r = -0.76, p = 0.02）のに対し，SARS-CoV-2陽性患者では疲労の重症度と注意機能の間に相関が見られなかった（r = -0.07, p = 0.79）ことを除いては，PROMISとNIHツールボックスの領域間の相関係数は両群でほぼ同じであった。
COVID-19以前のベースラインへの回復の評価
症状が出てからの時間は、主観的な回復の印象とコービッド19前のベースラインとの間に関連性はなかった（図2;SARS-CoV-2陽性 Pearson’s r = 0.11, p = 0.49, SARS-CoV-2陰性 Pearson’s r = -0.10, p = 0.51）。
しかし、患者の主観的な回復報告は、PROMISの疲労度（スピアマンのr = -0.40, p<0.001）および認知度（スピアマンのr = 0.45, p<0.001）のTスコアと中程度の相関があったが、NIH Toolboxのどの領域とも相関がなかった。最後に、SARS-CoV-2陰性患者は、SARS-CoV-2陽性患者と比較して、症状が残っているために10日以上仕事を休む可能性が高かった（27/46（59%） vs 16/44（36%)p = 0.04）。
考察
入院していない人におけるLong COVID-19の定義
この研究は、私たちのNeuro-COVID-19クリニックで治療を受けようとするSARS-CoV-2陽性およびSARS-CoV-2陰性の「Long-haulers」における幅広い神経学的症状の特徴を示している。入院中のCOVID-19患者の82%に神経系の病変が認められるという高い頻度にもかかわらず7,当院のNeuro-COVID-19クリニックの患者の大多数は、COVID-19の呼吸器合併症で入院したことのない人たちであった。今回の研究では、すべての患者がIDSA基準でCOVID-19と一致する臨床症状を有していたが、軽度で一過性の呼吸器症状にとどまり、入院を必要とする肺炎や低酸素血症を発症することはなかった。Long-COVID-19の定義は定まっていない。本研究では、PASCとしても知られるlong COVID-19を、症状が6週間以上持続するものと定義した10。
SARS-CoV-2感染者を急性期ウイルス症候群の対照群とした理由
SARS-CoV-2感染者が実際にCOVID-19に罹患している可能性があるという考え方は、ウイルス疾患の診断には、感染部位でウイルスの核酸やタンパク質が検出されるか、ウイルスに対する体液性免疫反応が証明される必要があるという一般的な考え方に反している。しかし、この仮説は、ウイルス感染の種類とアッセイの感度に完全に依存している。本研究では、SARS-CoV-2患者を意図的に組み入れた。
本研究では、COVID-19の診断基準が存在しないことと、急性ウイルス症候群の内部対照群として、SARS-CoV-2患者を意図的に組み入れた。鼻咽頭ぬぐい液中のSARS-CoV-2 RNAの検出は，ウイルスの排出に依存しており，持続的な呼吸器症状のない人では発生しない可能性がある31。さらに，本研究の被験者のほとんどが利用できるようになった最初の血清検査では，SARS-CoV-2ヌクレオカプシドに対する抗体を測定した（Abbott社）。15, 16, 33 さらに、SARS-CoV-2に対する抗体の産生には時間的制限があり、数週間から数カ月で検出できなくなる可能性がある34-39。このことは、パンデミックの初期にSARS-CoV-2に感染した「Long-haulers」が、最近になって市販されるようになったウイルススパイクタンパク質に対する抗体を検出するより感度の高い検査法を用いても、血清陰性である理由を説明することができる17, 40。
感染の兆候があるにもかかわらず抗体が検出されないことは、C型肝炎ウイルスやJCポリオマウイルスなど、他のウイルスでもよく知られている41, 42。したがって、今回の研究でSARS-CoV-2に感染した人がコロナウイルスに感染していないと断定することはできない。
しかし、これらの患者は調査期間中、当院の患者の半数を占めていたため、最近のNIH PASC研究機会発表で推奨されているように、SARS-CoV-2陽性患者と比較するための、臨床的に急性ウイルス症候群が疑われる最も密接にマッチした対照群を構成している43。入院していない患者のCOVID-19診断に抗体を使用することには問題があるため、我々は現在、実際にSARS-CoV-2に感染した患者の識別を改善するための手段として、SARS-CoV-2タンパク質に対する「Long-haulers」のT細胞反応を研究している。
女性と男性の比率が高く、併存疾患があることから、Long COVID-19の自己免疫学的病因が示唆される
今回の研究は、「Long-haulers」現象のメカニズムを明らかにすることを目的としたものではないが、我々のコホートのいくつかの特徴は、その原因となり得ることを示唆している。女性と男性の比率が2.3：1であることは、多発性硬化症：2：1,44 関節リウマチ：3：1,45 全身性エリテマトーデス：7：1などの自己免疫疾患を彷彿とさせる。 46 一般人口と比較して、我々の「Long-hauler」コホートでは、既往の自己免疫疾患の有病率と1:160を超えるANA力価の上昇（それぞれ16%対7%、33%対5%）47, 48は、自己免疫疾患が寄与している可能性を示唆している。さらに、我々のコホートには入院を必要とする呼吸器症状がなく、重度のCOVID-19で報告されているよりも病的な心血管疾患、糖尿病、高脂血症の併発率が低かったことを考えると、低酸素血症や慢性血管疾患からの寄与は「Long-hauler」現象を説明するには不十分であると思われる。 49-51 また、我々のコホートでは、病前のうつ病や不安症も多く見られた（気分障害を持つ米国成人の21.4%に対し、42%）52。このことは、SARS-CoV-2感染後に「Long-hauler」になることに対する神経精神的な脆弱性の可能性を示唆している53。
最後に、Long-COVIDの神経症状には、脳血管の内皮細胞への感染や炎症（内皮炎）など、他のメカニズムも関与している可能性がある。実際、最近、COVID-19で死亡した患者の脳の皮質毛細血管に巨核球が観察されたことから、微小血管障害の可能性が示唆されている。あるいは、これらの巨核球からセロトニンなどの化学的に活性な物質が放出されることが、「Long-haulers」の症状に一役買っているのかもしれない54。我々はまた、経頭蓋ドップラーを用いて、入院中のCOVID-19患者の脳内微小塞栓を実証したことがあるが、これらの微小塞栓は、毛細血管の閉塞を通じてCOVID-19関連脳症の原因となる可能性がある55。
多発する神経症状と認知機能障害が生活の質に影響を与える
既往歴では、疲労が最も多く報告された症状であり、85%の患者が4つ以上の神経学的症状を経験している。最も頻度の高い症状は「brain fog（ブレイン・フォグ）」で、これは「long haulers」が長引く認知障害を表す口語的な言葉である。入院中のCOVID-19患者の脳症の割合が高いことから、疲労を伴うか否かにかかわらず、「brain fog」はCOVID-19後の軽度の脳症ではないかと考えられる7。これらの病歴や検査結果と同様に、SARS-CoV-2陽性とSARS-CoV-2陰性の「Long-haulers」は、人口統計学的特徴から予想されるよりも、認知と疲労の分野でQOLが著しく低下しており、認知と疲労のQOL障害の中央値は中程度であった56。さらに、NIH Toolbox認知機能評価では、SARS-CoV-2陽性患者は、人口統計学的特徴から予想されるよりも、注意力と作業記憶の機能が著しく低下していることが確認された。サンプル数が限られていたために，SARS-CoV-2陽性患者の注意力などの認知機能障害を検出できなかったのかもしれない．一方で，注意力や作業記憶などの特定の認知領域における客観的な障害の存在は，「Long-haulers」のグループを区別する特徴である可能性があり，今後の大規模研究で調査すべきである。
興味深いことに、「Long-haulers」の疲労に基づくQOLは、認知に基づくQOLよりもNIH Toolboxの認知機能とより明確に相関していた。さらに、疲労度と注意力の関係は、「Long-hauler」のグループを区別する可能性があり、SARS-CoV-2感染者のみが、疲労度の増加に伴い注意力が有意に低下した。これらのデータは、「Long-haulers」は、認知的QOLよりも疲労に対する洞察力に優れている可能性があり、その洞察力はグループ間で異なる可能性があることを示唆している。また、これらの観察結果は、疲労が「Long-hauler」の認知機能障害に寄与している可能性や、疲労、抑うつ、不安などの症状が、患者の認知機能の認識や経験に影響を与えている可能性を示唆している。そのため、現在、病院に入院していない「Long-haulers」の「ブレイン・フォグ」や疲労に対する貢献度を調べるために、不安や抑うつの役割、および睡眠の質について研究している。
筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群（ME/CFS）との症状の類似性とスティグマ（烙印）について
興味深いことに、SARS-CoV-2患者がNeuro-COVID-19クリニックを受診したのは、SARS-CoV-2陽性患者に比べ、症状が出てから平均1カ月後であった。これは、SARS-CoV-2患者がCOVID-19の古典的な分子学的・血清学的診断基準を満たさないため、医療機関を探すのが困難であることに起因すると考えられる62-64。しかし、COVID-19に合致する複数の衰弱症状に悩まされながらも、SARS-CoV-2感染の確定診断を受けられない患者が経験する苦悩を過小評価してはならない。65 このような潜在的なスティグマは、SARS-CoV-2感染症の診断の「ゴールドスタンダード」を改善する必要性をさらに強調するものであり、我々のグループは、SARS-CoV-2タンパク質に対する「Long-haulers」のT細胞反応を解明することで、この問題に取り組んでいきたいと考えている。
研究の限界
本研究では、サンプル数が限られていることに加え、限界がある。患者の大多数が白人であったため、少数民族への一般化は不可能であったが、より広範な患者にアクセスするためにテレビ会議を実施した。約半数の患者がテレビ会議で診察を受けたため、神経学的検査やNIH Toolboxによる評価ができなかった。しかし、そのおかげで、21の州からより一般的な患者を集めることができた。また、COVID-19投与前のQOL（生活の質）や認知機能の評価を行っていないため、個々の患者の変化の大きさを測定することができなかったが、これはCOVID-19のような予測不可能な急性疾患を対象とした研究では必ず直面する制限である。この限界を緩和するために、米国国立衛生研究所が推奨しているように、人口統計学的に調整したTスコアを用いて、期待されるQOLと認知機能についてグループを比較した66。また、患者の主観的な病状前のベースラインへの復帰についても質問したが、これは客観的なQOL指標と有意かつ中程度の相関があることがわかった。
また、本研究では、患者の評価は1回のみで、発症からの経過時間が異なるため、時間経過に伴う症状の変化や変動を評価することはできなかった。しかし、患者の主観的な回復度の報告は、COVID-19を使用してからの時間は、ベースラインへの改善を予測するのに十分ではない可能性があり、各個人が異なる回復の軌跡をたどる可能性があることを示唆している。検査は臨床的適応に基づいてオーダーされたため、すべての患者が同じ実験室、画像、神経生理学的検査を受けたわけではない。このことは、自律神経失調症や「長距離移動」などの現象の潜在的な関係を不明瞭にする可能性がある。
自律神経失調症と「Long-haulers」症状の関係が不明瞭になる可能性がある。臨床現場で行われる研究と同様に、今回のコホートも、当院のNeuro-COVID-19クリニックで評価を受けようと自選した人たちで構成されている。したがって、このコホートは専門の外来患者を代表するものであり、入院していないすべてのSARS-CoV-2感染者に一般化すべきではない。67 最後に、我々のSARS-CoV-2感染者グループは、本当にSARS-CoV-2またはその亜種に感染した人と、他のウイルスによるウイルス感染後の症候群を示す人とを含む、異質なグループであった可能性がある。HIV感染による神経学的合併症の初期の報告68と同様に、我々の研究は今後の研究の必要性を強調するものであり、肺炎や低酸素血症で入院を必要としなかった患者であっても、COVID-19の急性期後に複数の苦痛を伴う神経学的症状が発生し、持続する可能性があることを示している。
入院していない人におけるLong COVID-19の頻度と今後の研究への示唆
今回の研究では、Long COVID-19は、学際的な専門知識とケアを必要とする重要な新興疾患であることが示された。入院したCOVID-19患者の87%は、発症から60日後も症状が続いていると推定されている4。また、アプリを使った症状追跡調査では、4.5%の患者が軽度のCOVID-19症状が8週間以上続いていると推定されている69。他の研究では、入院していないCOVID-19患者の半数が、平均4か月後に少なくとも1つの症状が続いていると報告されている70。
神経系におけるSARS-CoV-2の病態を解明するには、さらなる研究が必要である。脳症を発症した入院中のCOVID-19患者には、低酸素血症、全身性炎症、凝固障害、神経浸潤が関与しているとされているが3,「Long-COVID」には、感染後の自己免疫メカニズムが関与している可能性が高いと思われる。この “long Covid “は、パンデミックが拡大し続ける中で、生産性の低下や残存する認知機能障害を通じて、生活の質や通常の生活に戻る可能性に長期的な影響を与える可能性がある。COVID-19患者の大部分は非入院患者であり、労働生産性に大きな影響を与える可能性があるため、今後は、非入院患者に対するSARS-CoV-2感染の認知機能への影響を評価するための縦断的研究が必要である。
表1：SARS-CoV-2感染結果別の研究対象者の人口統計および併存疾患
原文参照
a 多発性硬化症（1名)全身性エリテマトーデス（3名)橋本甲状腺炎（5名)1型糖尿病（1名)乾癬（1名)セリアック病（2名)好酸球性食道炎（1名)潰瘍性大腸炎（1名)原発性硬化性胆管炎（1名)ベーチェット病（1名)レイノー病（1名)関節リウマチ（1名）。3人の患者がそれぞれ2つの自己免疫疾患を持っていた。
b 閉塞性睡眠時無呼吸症候群(9)、喘息(5)、慢性閉塞性肺疾患(2)
c 脳卒中（1)高血圧症（5)うっ血性心不全（1)心房細動（2）。
d 「慢性ライム」の懸念（2)二次梅毒（1)エーラスダンロス症候群（1)線維筋痛症（3)注意欠陥多動性障害（5)心的外傷後ストレス障害（2)ナルコレプシー（1)レストレスレッグ症候群（1)2型神経線維腫症（1）。