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アルツハイマー病 その他関連因子(覚書)

アルツハイマー病 関連因子(覚書)

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36の発症因子として取り上げられている以外の、アルツハイマー病に寄与する可能性のある因子を個人的なメモ書きとし書いている。

記事目次

GSK3αの活性を抑制

「アルツハイマーのGSK3仮説」

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はjnc0104-1433-f1.jpgです。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3073119/#b55

GSK3αが(GSK-3βではなく)アミロイドβの産生増加につながるAPP切断を制御することが示されている。

リチウム

リチウムはGSK-3α、β、両者とも阻害

リチウムとバルプロ酸の組み合わせは、GSK-3β-MMP-9とHDAC-CXCR4を介して間葉系幹細胞(GSK)の移動能力を増加させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3055307/


リチウムによる長期治療は、記憶障害を緩和し、老化したアルツハイマー病トランスジェニックマウスモデルにおけるアミロイド -β産生を減少させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21321394


リチウム、長期間臨床的に使われている唯一のGSK-3阻害剤、しかし標的の特異性を欠くためアルツハイマー病の薬物候補として不適格とされた。(腎毒性によりAD臨床試験、第一相で終了)

Tideglusib (NP-12) フェーズ2aで臨床試験で目標に到達せず。

GSK-3の病理学的な過剰発現は2~3倍を超えないため、GSK-3の阻害作用も50%程度が望ましい。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3204427/

サルビアノール酸B

サルビアノール酸BはGSK-3βを阻害し酸化ストレスを緩和することで、BACE発現およびアミロイド形成の抑制に関連し得る。in vivo

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4924174/

GSK-3阻害ミネラル

その他のGSK-3阻害ミネラル ベリリウム、亜鉛、水銀、銅

マンザミンA(強力)

HSF-1 熱ショック因子 (選択的にGSF細胞活性を阻害)

5-HT1A、5-HT2A

GSK-β活性の調節において、5-HT1Aと5-HT2Aが拮抗作用をもつ。マウスに5-HT1Aアゴニスト、または5-HT2Aアンタゴニストを投与するとGSK-3βリン酸化が増加する。

タウオパチー治療 GSK-3キナーゼ阻害剤 ダイデグルシブ、リチウム、バルプロ酸、AZD-1080

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3186940/

 アルブミン/グロブリン比を増やす

アルブミン/グロブリン比率を増やす

アセチルコリンの材料を供与

脂質代謝

ApoE4の作用を弱める

3つのタイプE2、E3、E4

組み合わせは6通りE2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、E4/E4

E3があるとリスクが減少、E2があるとリスクが大きく減少

E4はリスク上昇  E2/E4→2.6倍 E3/E4→3.2倍 E4/E4→14.9倍!

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3831497/

リコード法

ApoE4の存在は、APP-Thr668リン酸化(p-APP)およびTauリン酸化(p-Tau)の増加をもたらす。

これらのApoE4媒介事象のいくつかは、プロテアソーム阻害剤によってブロックされており、小規模な試験研究では、プロテアソーム阻害剤ジスルフィラムおよびCDK阻害剤は、ApoE4媒介作用の一部を逆転させるのに有効であることが示された。

APP処理およびシグナル伝達に対するこれらの効果に加えて、ApoE4発現は、培養神経細胞およびAD患者の脳の両方において、SirT1対SirT2の比の顕著な減少と関連していた。

SirT1は神経保護に関与しており、SirT2は神経変性に関与しているためApoE4のこの作用は機序的に、そして治療的開発の観点から重要である可能性がある。

我々のデータは

  • sAPPα
  • sAPPα:Aβ
  • SirT1:SirT2
  • APP:p-APP
  • Tau:p-Tau

の比に反映されるように、ApoE4が結合バランスを調節するという見解を支持する。

したがって、このバランスを媒介するタンパク質のネットワークは、軽度の認知障害およびADなどのApoE4関連プロセスの予防および治療のための標的候補となりうる。

ApoE4対立遺伝子のリスクと治療アプローチ

多価不飽和脂肪酸(PUFA)

オメガ3系多価不飽和脂肪酸(n-3 PUFA)

DPA/ドコサペンタエン酸の神経保護と抗炎症作用

脂質ラフト

銅と脂質ラフトの関係

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5810277/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3381238/

脂質ラフト

SPM/Specialized pro-resolving lipid mediator

抗炎症性脂質メディエーター(SPM)の神経保護効果/Specialized pro-resolving lipid mediator

リポキシンA4(LXA4)
レゾルビンD1(RvD1)
ニューロプロテクチンD1(NPD-1)
マレシン1(MaR1)
EFOX(Electrophilic oxo-derivatives)
エロバノイド(ELV)

PPAR

PPARとアルツハイマー病

PPARガンマを活性化させる45の方法

PPARアルファを活性化させる

肝臓X受容体(LXR)

コレステロールセンサー肝X受容体(LXR) 20の活性方法

プレグナンX受容体(PXR)

PXRは、薬物代謝酵素およびトランスポーターの主要な調節因子。有毒物質のクリアランスを促進することにより、身体を保護する。

MK-4はヒトPXRの強力なリガンドでありPXRに結合して活性化し、骨の恒常性に影響を与える。

PXRは、脂質生成を促進するが、糖新生および脂肪酸のβ酸化を抑制する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6116188/

プレグナンX受容体(PXR)

シトクロムp450/CYP46A1

シトクロムP450と神経変性疾患

脳内コレステロール排出酵素 CYP46A1

ストレス応答・炎症反応

HPA軸の調節不全

HPA軸

HPG軸

en.wikipedia.org/wiki/Hypothalamic%E2%80%93pituitary%E2%80%93gonadal_axis

www.inquiriesjournal.com/articles/800/the-contribution-of-hpg-axis-hormones-and-hormone-replacement-timing-on-cognition-and-associated-signaling

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4373369/

CRH-CRF1軸

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2930769/

molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13024-017-0190-z

キヌレニン経路

キヌレニン経路の恒常性を回復する13のアプローチ

マスト細胞

マスト細胞活性化症候群(MCAS)

アミロイドβ関連

重合したβアミロイドの分解量を増加させる

単にβアミロイド原線維の分解量を増加させただけでは、再び重合して悪化してしまう可能性もある。

EPA・DHA

(IDEと協働してβアミロイドを分解)

www.nrcresearchpress.com/doi/abs/10.1139/bcb-2015-0149

 APP-N末端を減少させる

amyloid precursor protein Aβの前駆体N末端

「notch alzheimer's」の画像検索結果

circabook.com/journal-of-alzheimers-disease-parkinsonism/

フーリンタンパク質(furin)の活性

ja.wikipedia.org/wiki/フーリン

アミロイド前駆体タンパク質APPの切断に関わるαセクレターゼおよびβセクレターゼはフーリンタンパク質によって調節される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23390091/

フーリンの転写は細胞濃度の鉄によって調節される。

細胞内の鉄濃度が高いとフーリン活性は低下し、βセクレターゼ活性が促進され、アミロイドβ形成経路が増強される。

鉄欠乏は逆にフーリン活性を増加させ、αセクレターゼを増強し非アミロイド形成経路刺激する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19387120/

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はjcmm0012-1548-f1.jpgです。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18466351/

AQP4発現の増加

アミロイドβクリアランス 脳のアクアポリンAQP4

アミロイドβの分解

亜鉛メタロプロテアーゼ

  • ネプリライシン
  • ヒト膜メタロエンドペプチダーゼ様タンパク質(ネプリライシンのホモログ)
  • エンドセリン変換酵素
  • アンジオテンシン変換酵素
  • マトリックスメタロプロテイナーゼ
  • インスリン分解酵素(IDE)

セリンプロテアーゼ

  • プラスミン
  • アシルペプチド加水分解酵素
  • ミエリン塩基性タンパク質

システインプロテアーゼ

カテプシンB

アスパルチルプロテアーゼ

  • カテプシンD
  • BACE1
  • BACE2
  • プロテアソーム
  • アミロイドβ分解触媒抗体

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3367539/

小胞体ストレスの緩和

小胞体ストレスと神経変性疾患

神経変性疾患におけるカルシウム恒常性の破綻

プリオンタンパク質

ja.wikipedia.org/wiki/プリオン

プリオンとはタンパク質でできた感染性因子。プリオン仮説によると異常に折り畳まれたタンパク質(ミスフォールディングプロテイン)が、DNAや核酸を介さず正常な構造のタンパク質を同様の異常構造に変えていくことで伝播する性質をもつ。

狂牛病やクロイツフェルト・ヤコブ病などの感染因子を説明する用語として用いられてきたが、その伝播する仕組みはまだ明確に解明されていない。

プリオンと神経変性疾患

近年の研究で、神経変性疾患におけるアミロイドβ、αシヌクレイン、タウ、TDP-43などの異常タンパク質が、プリオンと類似して伝播(プリオン様伝播)することが報告されており、アルツハイマー病を含めた神経変性疾患の発症メカニズムのひとつとしてプリオン仮説が浮上してきている。

実際、プリオンの病原性は、プリオン自身の感染増殖能力だけではなく、その結果生じるアミロイド原繊維の指数関数的自己増殖によって生じる可能性がある。

同様に、神経変性疾患において見られる病原性のアミロイド凝集体が毒性をもつことは十分に実証されているが、このアミロイドの自己増殖的な過剰産生に、このプリオンが関与していることがいくつかの研究において支持されてている。

神経変性疾患プリオン仮説と10の治療候補

液-液相分離(LLPS)

生体分子の相分離は、細胞内の組織化の根底ある可能性がある。

神経変性疾患における無秩序タンパク質の凝集は、液相分離を促進することに関与している可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30914480

タウタンパク質液-液相分離はタウ凝集の形成を開始することができる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29472250

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5881631/

タウは本質的に無秩序であり、可溶性であり、微小管に結合する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28819146

筋萎縮性側索硬化症の発症につながるFUS、ピック病、前頭側頭葉変性症-FUSにおける異常タンパク質FUSは、不溶性沈着物となる前に、液-液相分離(LLPS)を引き起こすことが示される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26526393/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26455390/

タンパク質液-液相分離は細胞内シグナル伝達に影響を与える。

相分離はシグナルを増幅することでスイッチのように、または創発的性質を生じさせることができる。

www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0959440X16301075?via%3Dihub

TDP43の相分離

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はfnmol-12-00025-g0005.jpgです。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6382748/

LLPS阻害剤

尿素

emboj.embopress.org/content/37/7/e98049

ATP

R体αリポ酸

www.biorxiv.org/content/10.1101/721001v1.full

DNAメチル化

アルツハイマー病リスクとエピジェネティック変化

最近の研究ではエピジェネティック発現は、アルツハイマー病を含む脳障害の発症に寄与する重要な要因である可能性が示唆されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15164071/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20944598

アルツハイマー病患者での高メチル化

アルツハイマー病患者の死後の脳生検では、MTHFR遺伝子プロモーター領域の特定の遺伝子座が健常者と比べ高メチル化されていたことが示された。

journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0002698

アルツハイマー病の初期段階、前頭側頭葉変性およびレビー小体型認知症の脳の複数の領域(上側頭回、中側頭回、海馬、海馬傍回)において異常なレベルの5mCおよび5hmCが見いだされた。神経変性性、認知症の初期段階でこれらのメチル化の変化が役割を果たしている可能性を示唆する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27889911

5-メチルシトシン(5mc)

5-メチルシトシン(5mc)は、DNA塩基のシトシンがメチル化されたもの。最も研究されているDNAメチル化状態であり、遺伝子転写の制御に関わる。

5mC → 5hmC → 5fC → 5caC → C → 5mC

5-ヒドロキシメルシトシン(5hmC)遺伝子発現の促進

5-ヒドロキシメルシトシン(5hmC)は、DNAピリミジン塩基の一つであり、TET酵素により5mCから変換される。

5mCは比較的組織に一定の割合で分布しているのに対し、5hmCは組織分布にかなりのばらつきがある。特に中枢神経系で高濃度に存在し、大脳皮質で最も高い割合の5hmCが観察され、次いで脳幹、脊髄、小脳と続く。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21203455/

5hmCは、遺伝子発現またはDNAの脱メチル化により遺伝子発現を促進する機能的役割を果たしていると考えられている。

epigenie.com/key-epigenetic-players/important-dna-methylation-factors/5-hydroxymethylcytosine-5hmc/

海馬領域のメチル化

アルツハイマー病患者の海馬では、メチル化の減少と増加の両方が報告されており、海馬のサブ領域でDNAメチル化のレベルが異なることがが示唆されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23582657/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24012631/

DNAのメチル化は老齢期のアルツハイマー病に重要な役割を果たす。MTHFR遺伝子変異は、記憶喪失を呈するほとんどの高齢患者で生じる。

葉酸代謝遺伝子(MTHFR)メチレーション 検査・対処方法

神経ペプチド

グレリン、ニューロテンシン、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)、ニューロペプチドY、サブスタンスP、オレキシンなどのニューロペプチドは、アルツハイマー病の病態生理学に密接に関連していることを多数の研究が示している。

神経ペプチドおよびそれらの受容体レベルはアルツハイマー病において変化する。

これらの神経ペプチドは、主にAβ蓄積の防止、神経細胞内グルコース輸送の増加、ニューロトロフィンの産生の増加、小胞体ストレス、オートファージ-の阻害を通じて神経保護的役割を果たす。

カリウムチャネルの活性と海馬の長期増強を調節する。

したがって、ニューロペプチドは、アルツハイマー病の予防および治療における潜在的な薬物標的として機能し得る。

www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnmol.2018.00493/full

サブスタンスP

神経ペプチドY

神経ペプチドYは36のアミノ酸ペプチドであり、受容体はY1、Y 2、Y 4、Y 5、Y 6に分類される。

神経ペプチドYは、食物摂取、気分、学習と記憶の調節と関連する機能に関わり、神経変性疾患に対する神経保護においても重要な役割を果たす。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27461050

神経ペプチドYは、アルツハイマー病マウスモデルの海馬において有意に増加する。

神経ペプチドYの神経保護メカニズム
  • PI3K-XBP1誘導Gip78 / BiP経路の活性化
  • カスパーゼ-3、4活性の阻害を介した小胞体ストレス誘導性神経細胞死の軽減
  • アミロイドβ誘導脂質過酸化の阻害を介した酸化ストレスの抑制
  • BDNF、NGFレベルの増加

ニューロテンシン

脳内に存在するニューロテンシン1型、2型と結合するトリデカ(13)ペプチド。

ニューロテンシンは中枢神経系において複数の作用を果たし、統合失調症、パーキンソン病を含むいくつかの中枢神経系障害の病態生理に関与している。

アルツハイマー病患者のニューロテンシンおよびニューロテンシン受容体のレベルは、いくつかの脳領域において変化する。

ニューロテンシンは老人斑の形成に影響を与えており、さまざまな経路を通じてアルツハイマー病の発症機序と関連する。

PACAP

PACAPの多彩な神経保護作用(VIP関連)

グレリン

グレリンの神経保護効果

オレキシン

オレキシン

環境エンリッチメント

「遊び」がもたらす12の認知機能増強作用 (環境エンリッチメント)

神経細胞増殖・分化

Wntシグナル伝達

神経新生Wntシグナル伝達に作用する33の調節因子

Notchシグナル伝達の最適化

Notchシグナル伝達は細胞増殖、細胞の分化方向の決定、アポトーシスなど非常に多面的な役割を有しており、神経新生の効果は状況依存性である。

Notchシグナル伝達は、海馬ニューロンの樹状分岐も調節する。

Notch1は神経幹細胞を維持する一方でトランジット増幅細胞として機能することを示唆する。しかし、成体ニューロンへの影響は及ぼさず、未熟細胞に限定されるようである。

www.pnas.org/content/104/51/20558

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22488809

ソニックヘッジホッグ (Shh)

www.alzforum.org/news/research-news/playing-sonic-hedgehog-hippocampus

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6098584/

Tbr Tボックス転写因子(Eomes/Tbr2)

Tボックス転写因子Tbr2は、皮質脳室下帯における神経新生を調節する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2546697/

Tbr2の発現は、発達中の新皮質、嗅球、および小脳、ならびに成体のSVZおよび海馬におけるグルタミン酸作動性ニューロンの生成と関連している。

大部分の海馬歯状回ニューロンはTbr2発現系統に由来し、INP(2B型細胞)の生成に必須であることが示された。

www.jneurosci.org/content/32/18/6275

Tbr2が存在しない場合、中間ニューロンは前駆体(INP)は増殖が増大しているにもかかわらず枯渇し、神経分化は神経細胞の分化の失敗の結果として停止する。

Tbr2は、Sox2抑制によって、神経前駆細胞から中間ニューロンは前駆体(INP)への系統進行を促進する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3366485/

REST 抑制因子1サイレンシング転写因子

リプレッサー要素1−サイレンシング転写(REST)因子は、前駆細胞だけではなく成熟顆粒ニューロンにおいても発現される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21715642

RESTは、神経分化プログラムの早熟な発現を妨げ、神経前駆細胞の静止状態、未分化状態を維持する役割を部分的にもつ。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21715642

NeuroD1

www.sciencedaily.com/releases/2018/11/181105122433.htm

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S193459091300550X

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25518958

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28286181

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26516211

EGFシグナル伝達(上皮成長因子)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6067016/

actaneurocomms.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40478-016-0387-3

www.pnas.org/content/109/41/16743

顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)を増加させる

顆粒球コロニー刺激因子(Granulocyte Colony-stimulating Factor:G-CSF)

骨髄系統の細胞増殖、分化に関わる造血成長因子として名付けられた。

サイトカインの一種で顆粒球産出の促進、好中球の機能を高める作用、神経栄養因子 神経発生の誘発、神経の可塑性の増大、アポトーシスへの拮抗などがある。

神経新生

ADマウスモデルでは、G-CSFが骨髄からの幹細胞放出を誘導し、マウスのアミロイドβ班周辺の神経新生を刺激し、神経機能を改善することがわかっている。

また、コリン作動性ニューロンからのアセチルコリンの上昇によってG-CSFが刺激されることがわかっており、AchE阻害薬の認知機能改善効果は部分的にはG-CSFが関与しているかもしれない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2118601/

炎症抑制

G-CSFをADマウスへ投与することで、認知能力が向上、海馬および嗅内皮質におけるベータアミロイド沈着の減少をもたらし、ミクログリア活性の上昇を有意に改善した。さらに、G-CSFは、炎症誘発性サイトカインの産生または活性の抑制によって生じる全身性炎症を減少させた。海馬CA1およびCA3領域における神経新生を増強した 。

www.researchgate.net/publication/26270700_Granulocyte_colony_stimulating_factor_decreases_brain_amyloid_burden_and_reverses_cognitive_impairment_in_Alzheimer%27s_mice

G-CSFを増加させる

小柴胡湯

漢方の小柴胡湯がG-CSFの産生を増加させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1285129

筋力トレーニング + HMB

レジスタンストレーニングとβ-ヒドロキシ-β-メチルブチレート(HMB)の相加作用よってG-CSF、GM-CSFが増加

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25140763

カフェイン

カフェインを含むコーヒーが、マウスのG-CSF、IL-10、IL-6を上昇させた。カフェインを含まないコーヒーではそれら3つのサイトカインの上昇は見られなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21422521

骨形成因子

BMPs(骨形成因子)

骨形骨形成たんぱく質BMPの海馬神経新生調節成因子

骨形成タンパク質BMPは、骨と軟骨の成長を誘導するタンパク質。BMPは環境により骨形成に対して異なる作用を発揮する。BMP6は脳で高度に発現しており神経細胞の増殖プロセスに関わる。

加齢やアルツハイマー病疾患ではBMPシグナル伝達の異常によりBMP6は過剰となっており、BMP6の抑制が潜在的な治療候補として研究されている。

イリシン

イリシンは運動によって分泌される骨格筋由来のホルモン。筋肉以外にも骨や脳など多くの組織で発現している。高いイリシンレベルは骨密度を高め骨折リスクを低下させることが示されている。

マウスへのイリシン補給は、シナプスの可塑性と記憶の改善が示されており、運動によってアルツハイマー病を予防する効果をもつ可能性のあるホルモンの一つとして期待されている。

骨密度を高め記憶力を改善する運動ホルモンイリシン 10の増加方法

オステオカルシン

骨の25%を占める非コラーゲン成分であるオステオカルシンは、骨芽細胞(骨の形成)の活性を調節する骨制御因子。

体内ではホルモンとしても作用し、脳へ届いたオステオカルシンは、セロトニン、ドーパミンなどの神経伝達物質の増加、記憶力の改善が動物実験で示されている。

骨成分オステオカルシンの認知機能への効果 12の増加方法

転写因子

Achaete-scuteホモログ1(Ascl1 / Mash1)

www.tmig.or.jp/J_TMIG/genome300/ASCL1.html

bsd.neuroinf.jp/wiki/BHLH%E5%9B%A0%E5%AD%90

en.wikipedia.org/wiki/ASCL1

ホメオボックス因子 Prox1

神経と網膜の発達に重要な役割を果たす遺伝子によってコードされるタンパク質

en.wikipedia.org/wiki/PROX1

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6585076/

FoxO(フォークヘッドボックスO)ファミリー

FoxOファミリー フォークヘッド転写因子は、海馬、扁桃体、側坐核を含む脳の複数の領域に存在し認知機能と記憶に影響を与える。

記憶形成と記憶の統合にはFoxOが必要になることがある。

FoxOはアポトーシス経路とオートファジー経路の両方を制御し細胞の生存に関わる。

アポトーシスによる細胞死をブロックするにはFoxOの活動を抑制する必要がある。

しかし、FoxO活性は酸化ストレスから保護するために必要な場合があり、オートファジーの誘導を促進することから、特定のFoxOタンパク質の活性低下は望ましくないかもしれない。

FoxOは、EPOやニューロトロフィン、Wntシグナル、WISP1、SIRT1などの成長因子を含む複数の経路にも複雑に関与する。

これらのそれぞれの経路でFoxOは細胞の生存を促進し、潜在的に認知機能に影響をおよぼす可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4932907/

転写調節因子 Hmga2

en.wikipedia.org/wiki/HMGA2

www.abc.net.au/science/articles/2012/04/16/3478267.htm

転写リプレッサー Bmi-1

Bmi1 / Ring1タンパク質複合体は、ヒストンH2Aモノユビキチン化を通じて発生遺伝子の転写抑制を維持し、マウスのBmi1欠乏は成長遅延、早老症、および神経変性をもたらす。

BMI1はアルツハイマー病脳では抑制されているが、早期発症の家族性アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症の脳では抑制されていないことを示す。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29847796

マウス加齢脳でダウンレギュレーションするBmi1 Bmi-1の神経保護効果活性の可能性

journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0031870

転写因子Sox

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30103323

オーファン受容体

核内受容体TLX

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4078800/

ヒストン脱アセチル化酵素

HDAC3

en.wikipedia.org/wiki/HDAC3

HDAC5

en.wikipedia.org/wiki/Histone_deacetylase_5

細胞接着分子

ポリシアル化神経細胞接着分子(PSA-NCAM)

bsd.neuroinf.jp/wiki/NCAM

インテグリン

jcs.biologists.org/content/131/12/jcs212803

軸索再生

Nogo-Aの阻害

軸索再生阻害因子Nogo-Aを阻害する10の方法

Rho-ROCK

Rho-ROCK

Reelin(リーリン)発現の適正化

ニューロン機能・シナプス可塑性

リーリンは成熟脳ではニューロン機能およびシナプス可塑性を調節し、タウのリン酸化および軸索成長、脊髄の樹状突起を調節する。

アルツハイマー病患者の脊髄液中の18kDaのリーリンレベルは、タウタンパクと正の相関を示す。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16567613

リーリンのLTP誘導

リーリンは、NMDA受容体機能と関連して長期増強(LTP)の誘導を促進する可能性がある。

脳の大部分において、リーリンは隣接するグルタミン酸作動性ニューロン活動および、GABA作動性介在ニューロンによって発現される。

リーリンレベルの低下が、アルツハイマー関連障害に寄与する可能性がある。

減少と増加を示すリーリン

ヒト嗅内皮質のニューロンにおいてリーリンは発現しており、アルツハイマー病ではリーリンの発現が減少喪失する。

興味深いことに、前頭皮質のリーリンレベルはアルツハイマー病において増加する。アルツハイマー病における前頭皮質のリーリンレベル増加は、脆弱な脳領域の障害を補うための過活動であると考えられる。

海馬のリーリンレベルの減少は、嗅内皮質から投影されるリーリン放出の減少の反映でありえる。

Dab1

細胞がリーリンに応答するには、適切な細胞表面受容体だけでなく、必須シグナル伝達タンパク質Dab1も発現する必要がある。

興味深いことにDab mRNAは、嗅内皮質の第II層錐体ニューロンにおいて発現する。

アミロイドβによるリーリン減少

アミロイドβ誘導によるリーリンの減少は、内嗅皮質の自己分泌調節機能を混乱させる可能性があり、それによって脳領域および海馬などの神経機能を損なう悪循環を引き起こす可能性がある。

www.jneurosci.org/content/27/11/2727.long

神経栄養因子

GDNF

グリア細胞由来神経栄養因子 GDNFを増やす10の方法 

FGF-2 線維芽細胞増殖因子-2

IGF-1 インスリン様成長因子-1

VEGF 血管内皮増殖因子

Nrf2

ミクログリア

フラクタルカイン CX3CR1受容体

フラクタルカイン(CX 3 CL1)とその受容体(CX 3 CR1)は、ミクログリア機能の調節に重要な役割を果たす。(CX 3 CL1)の欠損はマウスのタウ病理を悪化させ、認知機能障害を引き起こす。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6154806/

血液脳関門(BBB)の完全性

認知機能と関連する受容体(メモ)

  • アデノシン受容体
  • アドレナリン受容体
  • アミリン受容体
  • アンドロゲン受容体
  • アンジオテンシン受容体
  • ケモカイン受容体
  • 副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体
  • システイニルロイコトリエン受容体1(CysLT1R)
  • エンドセリン受容体
  • ガラニン受容体
  • Gタンパク質共役オーファン受容体
  • ヒスタミン受容体
  • イミダゾリン受容体
  • ノシセプチン(ORL1)受容体
  • 肝臓X受容体
  • メラトニン受容体
  • オピオイド受容体
  • 末梢性ベンゾジアゼピン受容体
  • プロスタグランジン受容体
  • プリン受容体
  • レチノイドX受容体
  • リアノジン受容体
  • ソマトスタチン受容体
  • ソルチリン受容体
  • スフィンゴシン-1-リン酸受容体
  • タキキニン受容体
  • 腫瘍壊死因子受容体1/2

セロトニン受容体

  • 5-HT1A受容体
  • 5-HT2受容体
  • 5-HT3受容体
  • 5-HT4受容体
  • 5 5-HT6受容体

終末糖化産物受容体(RAGE)

receptor for Advanced Glycation End Product(RAGE)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4973574/

NMDA受容体

NMDA受容体はグルタミン酸受容体のサブタイプ 海馬などに分布

AD患者でNMDA受容体減少 & 異常タンパクによる刺激 → シナプス間隙のグルタミン酸濃度が増加 →カルシウムイオンが過剰に流入 → 神経細胞の障害

メマンチン(メマリー)はNMDA受容体を部分的に遮断してグルタミン酸を減少させる薬(パーシャルアゴニスト)

Eph受容体 エフリンシグナル伝達

bsd.neuroinf.jp/wiki/Eph%E5%8F%97%E5%AE%B9%E4%BD%93

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25193466

海馬Eph受容体の初期変化は、アルツハイマー病マウスモデルの記憶力低下の開始に先行する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19542617

カンナビノイド受容体 カンナビノイドシステム

大麻・マリファナの神経系への作用・医療研究

カビ毒・マイコトキシン

Zearalenone  (ゼアラレノン)

マイコトキシンが産生するカビ毒の一種

オクラトキシン

アフラトキシン

グリオトキシン

歯周病

P. gingivalis

advances.sciencemag.org/content/5/1/eaau3333

content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad121918

口腔トレポネーマ

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11929559

ウイルス

単純ヘルペスウイルス1型

link.springer.com/article/10.1080/13550280701802543

www.fasebj.org/doi/pdf/10.1096/fj.201700360

単純ヘルペスウイルス感染患者は、認知症発症リスクが2.56倍高くなる可能性。

ヘルペス治療薬によるリスクの大幅な低下

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29488144

サイトメガロウイルス

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1322807/

真菌感染

content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad141386

寄生虫

トキソプラズマ症

トキソプラズマ原虫は、感染した高齢者の記憶を損なう。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24321215/

トキソプラズマ症と関連する様々な精神障害、統合失調症、抑うつ障害、強迫性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、てんかん、頭痛、片頭痛、精神遅滞、知能指数、自殺未遂、交通事故のリスク

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23133466/

ダニ媒介感染症

バベシア Babesia

www.jstage.jst.go.jp/article/jprotozoolres/25/1-2/25_18/_pdf

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4278782/

バルトネラ(Bartonella)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14700670/

cmr.asm.org/content/30/3/709

エールリヒア症 ehrlichiosis

エールリヒアによるオートファジー、インフラマソーム活性

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6517498/

ライム病 ボレリア症 Borrelia

content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad00387

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15894409

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4278782/

スピロヘータ

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25932012

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21816039

クラミジア肺炎

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25538615

digitalcommons.pcom.edu/scholarly_papers/1809/

ヘリコバクター・ピロリ

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15522573

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4161781/

link.springer.com/article/10.1007/s00415-011-6054-5

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25393387

ヒトヘルペスウイルス-6A /B

www.nrronline.org/article.asp?issn=1673-5374;year=2019;volume=14;issue=9;spage=1503;epage=1506;aulast=Romeo