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アルツハイマー病 その他関連因子(覚書)

アルツハイマー病 関連因子(覚書)

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36の発症因子として取り上げられている以外の、アルツハイマー病に寄与する可能性のある因子を個人的なメモ書きとし書いている。

記事目次

GSK3αの活性を抑制

「アルツハイマーのGSK3仮説」

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はjnc0104-1433-f1.jpgです。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3073119/#b55

GSK3αが(GSK-3βではなく)アミロイドβの産生増加につながるAPP切断を制御することが示されている。

リチウム

リチウムはGSK-3α、β、両者とも阻害

リチウムとバルプロ酸の組み合わせは、GSK-3β-MMP-9とHDAC-CXCR4を介して間葉系幹細胞(GSK)の移動能力を増加させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3055307/


リチウムによる長期治療は、記憶障害を緩和し、老化したアルツハイマー病トランスジェニックマウスモデルにおけるアミロイド -β産生を減少させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21321394


リチウム、長期間臨床的に使われている唯一のGSK-3阻害剤、しかし標的の特異性を欠くためアルツハイマー病の薬物候補として不適格とされた。(腎毒性によりAD臨床試験、第一相で終了)

Tideglusib (NP-12) フェーズ2aで臨床試験で目標に到達せず。

GSK-3の病理学的な過剰発現は2~3倍を超えないため、GSK-3の阻害作用も50%程度が望ましい。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3204427/

サルビアノール酸B

サルビアノール酸BはGSK-3βを阻害し酸化ストレスを緩和することで、BACE発現およびアミロイド形成の抑制に関連し得る。in vivo

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4924174/

GSK-3阻害ミネラル

その他のGSK-3阻害ミネラル ベリリウム、亜鉛、水銀、銅

マンザミンA(強力)

HSF-1 熱ショック因子 (選択的にGSF細胞活性を阻害)

5-HT1A、5-HT2A

GSK-β活性の調節において、5-HT1Aと5-HT2Aが拮抗作用をもつ。マウスに5-HT1Aアゴニスト、または5-HT2Aアンタゴニストを投与するとGSK-3βリン酸化が増加する。

タウオパチー治療 GSK-3キナーゼ阻害剤 ダイデグルシブ、リチウム、バルプロ酸、AZD-1080

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3186940/

重合したβアミロイドの分解量を増加させる

単にβアミロイド原線維の分解量を増加させただけでは、再び重合して悪化してしまう可能性もある。

EPA・DHA

(IDEと協働してβアミロイドを分解)

www.nrcresearchpress.com/doi/abs/10.1139/bcb-2015-0149

顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)を増加させる

顆粒球コロニー刺激因子(Granulocyte Colony-stimulating Factor:G-CSF)

骨髄系統の細胞増殖、分化に関わる造血成長因子として名付けられた。

サイトカインの一種で顆粒球産出の促進、好中球の機能を高める作用、神経栄養因子 神経発生の誘発、神経の可塑性の増大、アポトーシスへの拮抗などがある。

神経新生

ADマウスモデルでは、G-CSFが骨髄からの幹細胞放出を誘導し、マウスのアミロイドβ班周辺の神経新生を刺激し、神経機能を改善することがわかっている。

また、コリン作動性ニューロンからのアセチルコリンの上昇によってG-CSFが刺激されることがわかっており、AchE阻害薬の認知機能改善効果は部分的にはG-CSFが関与しているかもしれない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2118601/

炎症抑制

G-CSFをADマウスへ投与することで、認知能力が向上、海馬および嗅内皮質におけるベータアミロイド沈着の減少をもたらし、ミクログリア活性の上昇を有意に改善した。さらに、G-CSFは、炎症誘発性サイトカインの産生または活性の抑制によって生じる全身性炎症を減少させた。海馬CA1およびCA3領域における神経新生を増強した 。

www.researchgate.net/publication/26270700_Granulocyte_colony_stimulating_factor_decreases_brain_amyloid_burden_and_reverses_cognitive_impairment_in_Alzheimer%27s_mice

G-CSFを増加させる

小柴胡湯

漢方の小柴胡湯がG-CSFの産生を増加させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1285129

筋力トレーニング + HMB

レジスタンストレーニングとβ-ヒドロキシ-β-メチルブチレート(HMB)の相加作用よってG-CSF、GM-CSFが増加

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25140763

カフェイン

カフェインを含むコーヒーが、マウスのG-CSF、IL-10、IL-6を上昇させた。カフェインを含まないコーヒーではそれら3つのサイトカインの上昇は見られなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21422521

 アルブミン/グロブリン比を増やす

アルブミン/グロブリン比率を増やす

アセチルコリンの材料を供与

ApoE4の作用を弱める

ApoE4対立遺伝子のリスクと治療アプローチ

3つのタイプE2、E3、E4

組み合わせは6通りE2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、E4/E4

E3があるとリスクが減少、E2があるとリスクが大きく減少

E4はリスク上昇  E2/E4→2.6倍 E3/E4→3.2倍 E4/E4→14.9倍!

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3831497/

リコード法

ApoE4の存在は、APP-Thr668リン酸化(p-APP)およびTauリン酸化(p-Tau)の増加をもたらす。

これらのApoE4媒介事象のいくつかは、プロテアソーム阻害剤によってブロックされており、小規模な試験研究では、プロテアソーム阻害剤ジスルフィラムおよびCDK阻害剤は、ApoE4媒介作用の一部を逆転させるのに有効であることが示された。

APP処理およびシグナル伝達に対するこれらの効果に加えて、ApoE4発現は、培養神経細胞およびAD患者の脳の両方において、SirT1対SirT2の比の顕著な減少と関連していた。

SirT1は神経保護に関与しており、SirT2は神経変性に関与しているためApoE4のこの作用は機序的に、そして治療的開発の観点から重要である可能性がある。

我々のデータは

sAPPα

sAPPα:Aβ

SirT1:SirT2

APP:p-APP

Tau:p-Tau

の比に反映されるように、ApoE4が結合バランスを調節するという見解を支持する。

したがって、このバランスを媒介するタンパク質のネットワークは、軽度の認知障害およびADなどのApoE4関連プロセスの予防および治療のための標的候補となりうる。

NMDA受容体

NMDA受容体はグルタミン酸受容体のサブタイプ 海馬などに分布

AD患者でNMDA受容体減少 & 異常タンパクによる刺激 → シナプス間隙のグルタミン酸濃度が増加 →カルシウムイオンが過剰に流入 → 神経細胞の障害

メマンチン(メマリー)はNMDA受容体を部分的に遮断してグルタミン酸を減少させる薬(パーシャルアゴニスト)

 APP-N末端を減少させる

amyloid precursor protein Aβの前駆体N末端

「notch alzheimer's」の画像検索結果

circabook.com/journal-of-alzheimers-disease-parkinsonism/

Reelin(リーリン)発現の適正化

ニューロン機能・シナプス可塑性

リーリンは成熟脳ではニューロン機能およびシナプス可塑性を調節し、タウのリン酸化および軸索成長、脊髄の樹状突起を調節する。

アルツハイマー病患者の脊髄液中の18kDaのリーリンレベルは、タウタンパクと正の相関を示す。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16567613

リーリンのLTP誘導

リーリンは、NMDA受容体機能と関連して長期増強(LTP)の誘導を促進する可能性がある。

脳の大部分において、リーリンは隣接するグルタミン酸作動性ニューロン活動および、GABA作動性介在ニューロンによって発現される。

リーリンレベルの低下が、アルツハイマー関連障害に寄与する可能性がある。

減少と増加を示すリーリン

ヒト嗅内皮質のニューロンにおいてリーリンは発現しており、アルツハイマー病ではリーリンの発現が減少喪失する。

興味深いことに、前頭皮質のリーリンレベルはアルツハイマー病において増加する。アルツハイマー病における前頭皮質のリーリンレベル増加は、脆弱な脳領域の障害を補うための過活動であると考えられる。

海馬のリーリンレベルの減少は、嗅内皮質から投影されるリーリン放出の減少の反映でありえる。

Dab1

細胞がリーリンに応答するには、適切な細胞表面受容体だけでなく、必須シグナル伝達タンパク質Dab1も発現する必要がある。

興味深いことにDab mRNAは、嗅内皮質の第II層錐体ニューロンにおいて発現する。

アミロイドβによるリーリン減少

アミロイドβ誘導によるリーリンの減少は、内嗅皮質の自己分泌調節機能を混乱させる可能性があり、それによって脳領域および海馬などの神経機能を損なう悪循環を引き起こす可能性がある。

www.jneurosci.org/content/27/11/2727.long

小胞体ストレスの緩和

小胞体カルシウムポンプ/SERCAの活性

終末糖化産物受容体(RAGE)

receptor for Advanced Glycation End Product(RAGE)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4973574/

Rho-ROCK

Rho-ROCK

プリオンタンパク質

ja.wikipedia.org/wiki/プリオン

プリオンとはタンパク質でできた感染性因子。プリオン仮説によると異常に折り畳まれたタンパク質(ミスフォールディングプロテイン)が、DNAや核酸を介さず正常な構造のタンパク質を同様の異常構造に変えていくことで伝播する性質をもつ。

狂牛病やクロイツフェルト・ヤコブ病などの感染因子を説明する用語として用いられてきたが、その伝播する仕組みはまだ明確に解明されていない。

プリオンと神経変性疾患

近年の研究で、神経変性疾患におけるアミロイドβ、αシヌクレイン、タウ、TDP-43などの異常タンパク質が、プリオンと類似して伝播(プリオン様伝播)することが報告されており、アルツハイマー病を含めた神経変性疾患の発症メカニズムのひとつとしてプリオン仮説が浮上してきている。

実際、プリオンの病原性は、プリオン自身の感染増殖能力だけではなく、その結果生じるアミロイド原繊維の指数関数的自己増殖によって生じる可能性がある。

同様に、神経変性疾患において見られる病原性のアミロイド凝集体が毒性をもつことは十分に実証されているが、このアミロイドの自己増殖的な過剰産生に、このプリオンが関与していることがいくつかの研究において支持されてている。

神経変性疾患プリオン仮説と10の治療候補

液-液相分離(LLPS)

生体分子の相分離は、細胞内の組織化の根底ある可能性がある。

神経変性疾患における無秩序タンパク質の凝集は、液相分離を促進することに関与している可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30914480

タウタンパク質液-液相分離はタウ凝集の形成を開始することができる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29472250

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5881631/

タウは本質的に無秩序であり、可溶性であり、微小管に結合する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28819146

筋萎縮性側索硬化症の発症につながるFUS、ピック病、前頭側頭葉変性症-FUSにおける異常タンパク質FUSは、不溶性沈着物となる前に、液-液相分離(LLPS)を引き起こすことが示される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26526393/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26455390/

タンパク質液-液相分離は細胞内シグナル伝達に影響を与える。

相分離はシグナルを増幅することでスイッチのように、または創発的性質を生じさせることができる。

www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0959440X16301075?via%3Dihub

TDP43の相分離

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はfnmol-12-00025-g0005.jpgです。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6382748/

LLPS阻害剤

尿素

emboj.embopress.org/content/37/7/e98049

ATP

神経ペプチド

グレリン、ニューロテンシン、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)、ニューロペプチドY、サブスタンスP、オレキシンなどのニューロペプチドは、アルツハイマー病の病態生理学に密接に関連していることを多数の研究が示している。

神経ペプチドおよびそれらの受容体レベルはアルツハイマー病において変化する。

これらの神経ペプチドは、主にAβ蓄積の防止、神経細胞内グルコース輸送の増加、ニューロトロフィンの産生の増加、小胞体ストレス、オートファージ-の阻害を通じて神経保護的役割を果たす。

カリウムチャネルの活性と海馬の長期増強を調節する。

したがって、ニューロペプチドは、アルツハイマー病の予防および治療における潜在的な薬物標的として機能し得る。

www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnmol.2018.00493/full

サブスタンスP

神経ペプチドY

神経ペプチドYは36のアミノ酸ペプチドであり、受容体はY1、Y 2、Y 4、Y 5、Y 6に分類される。

神経ペプチドYは、食物摂取、気分、学習と記憶の調節と関連する機能に関わり、神経変性疾患に対する神経保護においても重要な役割を果たす。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27461050

神経ペプチドYは、アルツハイマー病マウスモデルの海馬において有意に増加する。

神経ペプチドYの神経保護メカニズム
  • PI3K-XBP1誘導Gip78 / BiP経路の活性化
  • カスパーゼ-3、4活性の阻害を介した小胞体ストレス誘導性神経細胞死の軽減
  • アミロイドβ誘導脂質過酸化の阻害を介した酸化ストレスの抑制
  • BDNF、NGFレベルの増加

ニューロテンシン

脳内に存在するニューロテンシン1型、2型と結合するトリデカ(13)ペプチド。

ニューロテンシンは中枢神経系において複数の作用を果たし、統合失調症、パーキンソン病を含むいくつかの中枢神経系障害の病態生理に関与している。

アルツハイマー病患者のニューロテンシンおよびニューロテンシン受容体のレベルは、いくつかの脳領域において変化する。

ニューロテンシンは老人斑の形成に影響を与えており、さまざまな経路を通じてアルツハイマー病の発症機序と関連する。

PACAP

PACAPの多彩な神経保護作用(VIP関連)

グレリン

オレキシン

フーリンタンパク質(furin)の活性

ja.wikipedia.org/wiki/フーリン

アミロイド前駆体タンパク質APPの切断に関わるαセクレターゼおよびβセクレターゼはフーリンタンパク質によって調節される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23390091/

フーリンの転写は細胞濃度の鉄によって調節される。

細胞内の鉄濃度が高いとフーリン活性は低下し、βセクレターゼ活性が促進され、アミロイドβ形成経路が増強される。

鉄欠乏は逆にフーリン活性を増加させ、αセクレターゼを増強し非アミロイド形成経路刺激する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19387120/

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はjcmm0012-1548-f1.jpgです。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18466351/

AQP4発現の増加

アミロイドβクリアランス 脳のアクアポリンAQP4

BMPs(骨形成因子)

骨形骨形成たんぱく質BMPの海馬神経新生調節成因子

環境エンリッチメント

「遊び」がもたらす12の認知機能増強作用 (環境エンリッチメント)

Wntシグナル伝達

Notchシグナル伝達の最適化

Notchシグナル伝達は細胞増殖、細胞の分化方向の決定、アポトーシスなど非常に多面的な役割を有しており、神経新生の効果は状況依存性である。

Notchシグナル伝達は、海馬ニューロンの樹状分岐も調節する。

Notch1は神経幹細胞を維持する一方でトランジット増幅細胞として機能することを示唆する。しかし、成体ニューロンへの影響は及ぼさず、未熟細胞に限定されるようである。

www.pnas.org/content/104/51/20558

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22488809

Tbr Tボックス転写因子(Eomes/Tbr2)

Tボックス転写因子Tbr2は、皮質脳室下帯における神経新生を調節する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2546697/

Tbr2の発現は、発達中の新皮質、嗅球、および小脳、ならびに成体のSVZおよび海馬におけるグルタミン酸作動性ニューロンの生成と関連している。

大部分の海馬歯状回ニューロンはTbr2発現系統に由来し、INP(2B型細胞)の生成に必須であることが示された。

www.jneurosci.org/content/32/18/6275

Tbr2が存在しない場合、中間ニューロンは前駆体(INP)は増殖が増大しているにもかかわらず枯渇し、神経分化は神経細胞の分化の失敗の結果として停止する。

Tbr2は、Sox2抑制によって、神経前駆細胞から中間ニューロンは前駆体(INP)への系統進行を促進する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3366485/

REST 抑制因子1サイレンシング転写因子

リプレッサー要素1−サイレンシング転写(REST)因子は、前駆細胞だけではなく成熟顆粒ニューロンにおいても発現される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21715642

RESTは、神経分化プログラムの早熟な発現を妨げ、神経前駆細胞の静止状態、未分化状態を維持する役割を部分的にもつ。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21715642

Nogo-Aの阻害

軸索再生阻害因子Nogo-Aを阻害する10の方法

GDNF

グリア細胞由来神経栄養因子 GDNFを増やす10の方法 

ソニックヘッジホッグ (Shh)

Eph受容体 エフリンシグナル伝達

CRH-CRF1軸

FGF-2 線維芽細胞増殖因子-2

IGF-1 インスリン様成長因子-1

VEGF 血管内皮増殖因子

Achaete-scuteホモログ1(Ascl1 / Mash1)

ホメオボックス因子 Prox1

NeuroD1

FoxO フォークヘッドOボックスファミリー

転写調節因子 Hmga2

転写リプレッサー Bmi-1

転写因子Sox2

Tlx

HDAC3、5

Nrf2

フラクタルカイン CX(3)CR1

脂質ラフト

細胞接着分子

血液脳関門(BBB)の完全性

EGFシグナル伝達

ポリシアリル化神経細胞接着分子(PSA-NCAM)

プリン受容体

インテグリンOPC