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Paracelsus Revisited: The Dose Concept in a Complex World
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4942381/
要旨
パラケルススが「毒のないものは何か」という有名な独白を作った時に、「毒のないものは何もない。すべてのものは毒であり、毒のないものはない。毒でないものは用量だけで決まる」という言葉を残した。当時の胎児毒性学は、主に職業性中毒や水銀などの医薬品の副作用を扱う、かなり的の絞られた学問であった。
パラケルススは、近代的な閾値概念と無毒影響レベルへの道を開いたが、現代の毒性学は現在、発育期の暴露、遺伝的素因やその他の過敏症の原因、過小評価された毒性の複合原因、よく研究されている水銀化合物に関しても不確実性が継続的に存在するなど、非常に複雑な問題と格闘している。
さらに、工業用化学物質の豊富さは、文書化されていないために毒性の可能性が無視できるという「未試験化学物質の仮定」に挑戦している。
残念なことに、確かな証拠を提供しようとする野心から、毒性学は、毎年何千もの毒性学の出版物によってほぼ終わりのない複製作業に追い込まれている。それらは水銀を含む有毒金属に焦点を当てているが、あまり知られていない危険物が無視されていることは明らかである。
公衆衛生の観点から、毒性学は、常に存在する不確実性の下での意思決定のためのより良いガイダンスを提供する必要がある。そのためには、化学物質の危険から身を守るために権威だけではなく、事実に頼るという主張を、堅実なパラケルススから学ぶ必要がある。
キーワード
発達影響、薬物毒性、環境毒性、疫学、遺伝的素因、個人の感受性、公衆衛生、不確実性
薬理学の教科書の定番のセリフ
「毒性学はしばしば毒性または毒性の科学とみなされている。しかし、毒性の厳密な定義を作成することは難しい」[1]。
このパラドックスの理由は、原則として、薬物や必須栄養素を含むあらゆる物質は、生体に害を与える能力を持ち、それゆえに毒のような振る舞いをするからである。この難問の発見は、しばしば 「毒性学の父」と呼ばれ、ルネサンス期の有名な医師パラケルスス（1493-1541）の功績とされている。
彼は主にドイツ語で書いていたので、彼の中心的なディクチュムの現代語訳は次のようになる。
「毒でないものは何か？すべてのものは毒であり、毒のないものはない。毒でないものは何か？すべてのものは毒であり、毒のないものはない。毒ではないことは用量によってのみ決まる。」
このようにして、彼は現代の同僚たちが閾値の概念を精査し、副作用のない最高用量または濃度をNOAEL（No-Adverse Effect Level）と定義する道を切り開いたのである。
実際、パラケルススは、（より低い）用量であれば副作用を防ぐことができると定義することで、ハザードとリスクという言葉を現代的に分離するための基礎を築いた。これらの問題については、以下でさらに議論する。
パラケルススについては、多くの伝記が出版されているが、彼については不明な点が多い。パラケルススの生年月日についても、全く定かではないが、1493年後半のある日、フィリッポス・テオフラストゥス・アウレロルス・ボンバストゥス・フォン・ホーエンハイムが誕生した。
以下の簡単な要約と引用では、いくつかの優れた簡単にアクセスできる情報源 [2-8] と、最も一般的に使用されている英訳 [9] に頼ることにする。パラケルススは自分で選んだ学名であったが、彼はすぐにガレンやヒポクラテスのような古い巨匠の青臭い批評家として知られるようになり、貴重な古典教科書を燃やすことで学問の仲間を激怒させた。
さらに、彼はラテン語ではなくドイツ語でコミュニケーションをとり、黒いローブを着ることを拒否した。したがって、彼の学名は、同時代の人々と同様に、古典的な伝統や信念だけに基づいて考え、教えていたことを示すものとして誤解されるべきではない。
実際、パラケルススは特に好感の持てる人物ではなかった。彼は知的で教養があり、深い宗教心を持ってたが、予測不可能で、頑固で、自由な考えを持ち、独立した偶像主義者でもあった。彼は傲慢であるという評判を得て、権威だけに頼らず事実に頼ることを要求したことで、すぐに他の医師の怒りを集めた。
彼が言ったように 「私の告発者たちは、私が正しい扉から知識の神殿に入っていないと訴えている。しかし、ガレンとアビセンナ、それとも自然の扉、どちらが本当に正当な扉なのであろうか？私は自然の扉から入った。薬屋のランプではなく、彼女の光が私の道を照らしてくれた。」
彼はバーゼル大学で1年足らずの間、地位を保持し、彼が徴収するために訴訟を起こした医師報酬をめぐる法的論争の後、市から追い出された。パラケルススの回答は、その後何度も再燃した論争を浮き彫りにしている。
「我々の人気のある医師の中で最高のものは、最も害が少ないものである。しかし、残念なことに、ある者は患者を水銀で毒殺し、ある者は患者を瀉血したり、出血死させたりする。多くのことを学んだために、その学びがすべての常識を追い出してしまった者もいれば、患者の健康よりも自分たちの利益のために気を遣う者もいる。」
パラケルススは明らかに影響を与えたし、彼は自分が特殊に見えて（図1）、特殊な行動をしていることを認識していた：「私は変わっている。このことで怒らないでくれ」しかし、パラケルススは人々を怒らせ、これが彼の本が出版されるのに苦労した主な理由である。
特に、最初に印刷された『第三の防衛』と毒についての彼の有名な声明を含むカリント三部作は、1538年に書かれたが、出版されたのは死後20年以上経った1564年になってからだった。このように、彼の著作の中で最も先見性のあるものが評価されるようになったのは、その後の数十年、実際には何世紀にもわたってからのことであった。
図1
1541年に亡くなる3年前の45歳のパラケルスス（現代の銅版画）。上部にはパラケルススのモットーが描かれている。
バーゼルでの小競り合いの後、パラケルススは知識を求めてヨーロッパ、アフリカ、小アジアを放浪した。パラケルススはデンマークに到達した可能性があり、キリシタン2世の軍隊で軍医として3年間も勤務したと推測されている[10]。
パラケルスス自身の言葉遣いは多くの詳細を提供していないが: 「Ich hab auch gesehen zu Stockhalma in Denmarck ein wunttrank bei einer edlen frauen」 [10]。当時、キリスト教2世が支配し、Mother Sigbrit（美しいDyvekeの母）の助けに頼っていた ー 彼女は 「edle frau」だった？ 私たちは推測することができるーそして私は、パラケルススが今から500年近く前にオーデンセを旅したと信じている。
パラケルススはまた、標的臓器の概念と、鉱山労働者や他の人の職業病に対して明確な説明をしたことでも有名である、しかし、彼の最も有名な臨床毒性学の研究は水銀に関するものであり、副作用が多いことで制限されていたが、当時は重要な薬として応用されていた。
ここでは、公衆衛生上の重要なハザードである水銀について言及し、現在では環境や私たちの体内に普遍的に存在する現代の工業化学物質群と比較することで、毒性学とパラケルススの用量概念を複雑にしている。
捉えどころのない閾値
パラケルススの創意工夫は、低用量（閾値以下）であれば有毒な物質を無害にすることができると強調したことである。パラケルススは、適切な用量の治療薬として水銀（カロメルや他の無機水銀化合物の形で）を推奨していたが、副作用のためにこの用途は限定されていた。
メチル水銀、炭素と水銀の間の共有結合を持つ有機金属化合物は、完全に異なる動作をすることが判明し、元素と無機水銀[12]よりもさらに有毒であるように見えたときに広い視野が現れた。
さらに、成人のメチル水銀中毒の神経学的徴候は、[13]ユニークだった。これは、殺菌剤としてメチル水銀で処理された種子穀物が誤ってパン作りのために使用されたときに起こった広範な中毒事件の間に特に明白であった。最も深刻なのは、1970年から 1971年のイラクの飢饉の時である[14]。
日本の漁村である水俣では、地元の工場から水銀を含んだ排水が放出されたことで魚が汚染され、1950年代には地元の漁師の家族の間に異常な臨床像が現れた。最も顕著なのは、一見健康な女性が、痙性麻痺症候群や精神遅滞を伴う子供を出産したことである[15]。
いわゆる水俣病がメチル水銀中毒として認識されるのは、薄層クロマトグラフィーによる有機金属化合物の同定が1962年まで不可能であったこともあって遅れていた[16]。すぐに、メチル水銀濃度の上昇は、魚介類で、死亡した患者の組織で、そして毒を盛られた乳児からの臍帯サンプルで文書化された[17]。
母親を免れた線量レベルで胎児の発達に対する広範な悪影響の発見は、後で健康と病気（DOHaD）[18]の発達起源という新しいパラダイムをサポート
パラケルススの教えの重要な拡張
早期発達の間に持続的暴露により、別の重要な、しかし主に無視された問題は 「タイミングが毒を作る 」ということである [19]
発達の脆弱性は、毒性物質に対する感受性が異なる理由の一つに過ぎないことがすぐに判明した。毒性の影響に対する遺伝的素因は、特定の毒性物質に対して非常に脆弱な個体を作り出す可能性がある[20]。
いくつかの個人がメチル水銀のような毒性物質に対してはるかに脆弱である場合、その後、疫学研究で文書化されたように、平均的な効果は、著しく誤解を招く可能性がある。例えば、英国の出生コホートでは、臍帯組織中の水銀濃度は、妊娠中にも母親の魚の摂取量のマーカーとして機能し、8歳で子供のIQとの相関関係を示していない。
対照的に、遺伝的素因を持つ子供たちの間で、メチル水銀暴露の各倍には、6 IQポイント[21]と同じくらいの損失に関連付けられてた。このように、我々はすべての毒性のリスクに等しく敏感ではない。
さらなる合併症として、各環境にさらされた個人によって吸収された正確な線量はしばしば知られていない。食事アンケートは本質的に不正確であり、より良いデータは通常、血液や頭皮の毛髪などの生物学的サンプル中の水銀濃度を測定することから得られる。
これらの測定値は、水銀の異なる形態への暴露によって影響を受ける可能性があるが、魚介類の消費者では、彼らは主にメチル種を反映している。実験室分析は、通常、通常無視することができる5%よりも優れた相対的な不正確さに関連付けられている。
しかし、いくつかの要因は、外部汚染、結合特性や時間的変動かどうか、サンプル中の水銀の量に影響を与えることができる。そのため、毛髪水銀分析の場合、全体の不正確さは約50%、すなわち分析変動の10倍以上と推定されている[23]。
残念ながら、この問題は広く理解されておらず、バイオマーカーの結果、例えば毛髪水銀濃度は、一般的に個人のメチル水銀曝露量を誤差なく表し、それによって標的臓器に到達した量を反映していると仮定されている。高い不正確さのレベルは曝露の誤分類を引き起こし、それによってヌル値に偏りが生じる[23]。
したがって、リスク評価では、不正確さがリスクの過小評価に及ぼす影響を考慮に入れるべきである[24]。例えば、不正確な曝露データ[24]を調整した後、ベンチマーク線量レベルは約50%減少し、米国EPA[25]および世界保健機関（WHO）[26]が推奨する曝露限界値は、おそらく半減する必要があるであろう。
もう一つの合併症は、リスク評価にとってかなり重要であることがわかっている。メチル水銀は、魚介類の一般的な汚染物質として発生し、同時に必須栄養素を含んでいる[27]。したがって、魚介類を食べることによる全体的な影響は、汚染と栄養素の含有量の両方に依存し、より栄養価の高い魚介類がメチル水銀の毒性を補っているように見えることがある[28]。
同時に、そうでなければ健康な魚介類からの利点は、その後、毒性物質によって減少し、より大きな汚染レベルでの悪影響によって上回ることができる。2つの要因が異なる方向に作用するため、疫学者はこのマスキング効果を負の（または逆の）交絡と呼んでいる[29]。
明らかに、私たちは魚介類が安全であり、有益な効果を減少させる不要な物質が含まれていないことを望んでいる。それにもかかわらず、規制当局は通常、水銀毒性のリスクを最小化することで利益を最適化するのではなく、魚介類の食生活からの純利益を確保することだけを目的としている。
したがって、水銀化合物、特にメチル水銀は、有害影響が容易に過小評価され、しきい値が過大評価される結果となりうる合併症（表1）の重要なリマインダーとしての役割を果たしている。国際的なリスク評価から得られたいくつかの結論は、この傾向を示している。「出生前中毒の発生も注意を要する」というのが1972年の科学的コンセンサスであったが、この警告は全く影響を及ぼさなかった [30]。
その後、WHOの専門家も「日本の臨床データは胎児が母体よりも敏感であることを示している」と認識していたが、特別な保護は行われなかった[31]。
メチル水銀のリスク評価は、成人の平均毒性に依存し続け、最終的に発達毒性が認識された2003年[26]までそのように残っていたが、表1に記載されている他の考慮事項に対処する必要がある。したがって、今日でも、メチル水銀の暴露限界は、公式に主張されているよりもはるかに少ない保護しかされてない。
表1 パラケルススが対処しなかった水銀毒性学の合併症
- 有機水銀化合物による毒性の違い
- 発達感受性
- 毒性の影響に対する遺伝的素因
- 曝露の不正確さによる毒性の過小評価
- 毒性の影響を隠す負の交絡
不確実性の下での線量概念
パラケルススの毒薬辞典は、規制薬理学における重要な概念としてのNOAELの現代的な適用の前触れとなった。しかし、さまざまな複雑性（表2）のため、環境毒性学はあまり恩恵を受けていない。薬物はその有効性と副作用について試験を受けなければならないが、ほとんどの工業化学物質はそのような規制を免れてきた。
米国では、1970年代後半にさかのぼる有害物質規制法（Toxic Substances Control Act）では、当時すでに商業的に流通していた物質の試験は義務付けられなかった。この法律は、化学物質の製造者が、すでに包括的な承認を受けている物質を試験することを抑制していた可能性さえある[32]。その結果、今日では、用量反応関係に関する情報が不足しているため、特定の化学物質が「毒」であるかどうかを判断することは困難である[32]。
表2 パラケルススの素直さと頑固さが参考になるかもしれない毒性学の現代的な挑戦。
- ほとんどの工業用化学物質の毒性試験は行われていない。
- 拡散しているため、暴露とその発生源は複雑である。
- 標準的な動物モデルでは、ヒトへの重大な影響に敏感でない場合がある。
- ヒトの断片的データは毒性を過小評価している
- 被曝者の前向き研究は費用と時間がかかる
もう一つの問題は、工業用化学物質、特に分解に抵抗性のあるものは、地球環境に拡散し、発生源から遠く離れた食物連鎖の中に再出現する可能性があるということである。これは、遠隔地のホッキョクグマやパイロットクジラの肝臓から非常に高濃度で発見されたパーフルオロアルキル物質（PFAS）の場合である[33]。
PFASは60年以上前から使用されており[34]、主な用途は、焦げ付きにくい台所用品、レインギア、家具の繊維製品やカーペットの含浸、その他の撥水・防汚用途、さらには消火目的で使用される水性フィルム形成用発泡体などの追加用途である[34]。2000年頃までには、その世界的な環境への普及が公に知られるようになった [35]。
今日、事実上すべてのアメリカ人の血清中のPFAS濃度は検出可能である[36]。しかし、消費者製品、ハウスダスト、食物連鎖汚染、食品包装材など、複数の経路があるため、暴露源を特定することは困難であり、不要な身体への負担を軽減する唯一の方法として知られているのが瀉血法である[37]。
血液サンプルから予期せず異物化学物質が検出された場合、考えられるリスクを把握する必要があるが、それには時間がかかる。そのため、米国環境保護庁は2005年にPFASのリスクアセスメントの草案を発表したが、最終版はまだ出ておらず、2009年に発表された飲料水の規制値は暫定的なものにとどまっている[38]。
標準化された動物実験では、発達神経毒性のようにヒトに重大な影響があると考えられている影響が必ずしも明らかにされない場合がある[39]。PFASsの場合、初期の毒性報告では、脾臓顕微鏡と一般的な臨床化学に頼って、免疫系がヒト以外の霊長類では有意な影響を示さないと結論づけていた[40]。
その後、げっ歯類モデルに適用されたより感度の高い方法では、暴露されたヒト集団で見られる濃度にかなり近い血清中濃度であっても、外来タンパク質に対する抗体反応が不足していることが示された[41]。時間の経過とともに、図2の上の曲線で示されるように、副作用は低用量でも認められるようになった。
図2
時が経つにつれ、より良い知識が得られるようになり、健康への悪影響を避けるためには、より低い被ばく量を確保しなければならないことが理解できるようになり、また、ごく少量の投与であれば、副作用のリスクがなくても許容できることがわかっていた。
しかし、唯一のほぼ完璧な知識を持って、2つの曲線が一致する。現代の毒性学の目的は、いくつかの低レベルの暴露を許容しなければならないことを十分に認識しながらも、有害な影響が回避されるように科学を責任を持って解釈することである。(63)より再掲。
考えられる健康リスクを評価するためにはヒトのデータが重要であるが、ほとんどのエビデンスは解釈が難しい横断的なデータを指しており、特にDOHaDの概念が示唆するように、因果関係のある曝露が過去のある時期に起こっている可能性がある場合には、解釈が難しい。[42] [18]
免疫毒性の仮説を小児期の予防接種に対する子供の反応で検証したところ、母体の妊娠中の血清-PFAS濃度は5歳時の子供のワクチン抗体濃度と強い負の相関を示し、曝露量が2倍になると40%以上の抗体消失と関連していた[43]。
プロスペクティブ研究では、妊娠中の母親からの採血と5年後の子供からの採血が行われた。これらの知見は、1件の追加研究 [44] で確認されており、さらに感冒と胃腸炎の頻度の増加が示されているが、このような複数年の研究デザインの再現は、合理的に短い期間内に確認可能な結果を得たいという欲求を複雑にしている。
重要なヒトでのエビデンスを得ることの難しさは、最近、有害物質・疾病登録庁（ATSDR）によって強調されたが、同庁は多くの不確実性を強調した上で、発達性PFAS曝露と小児における有害影響との関連性に関する最近の報告を無視している[45]。
ヒトの免疫毒性に関しては、我々はいわゆるベンチマーク用量レベル[46]を計算していたが、これは規制機関が安全な曝露レベル[47, 48]を導き出すための基礎として使用している。我々の結果は、現在の曝露限界値 [38, 45]では、小児の免疫毒性を防御するには100倍以上高すぎる可能性があることを示唆している。
ATSDRは、このような条件は必要ないという事実にもかかわらず、我々の研究には「対照群」が含まれていなかったため、この証拠を無視した[47]。ATSDRの草案は結論の中で、代わりに動物モデルにおける肝臓重量の変化などの古典的な毒性の徴候に焦点を当てている[45]。
PFASは、文書化されていないから規制措置は必要ないという「未試験の化学的仮定」の明確で不幸な例を提供している[49]。この場合、この仮定は、もっともらしい影響に関する予備的な証拠を無視していたため、可能性のあるリスクのさらなる調査を促すことができなかった。
明らかに、疫学研究で再現された文書がないことは、副作用が発生していない、または発生しないと結論づける理由として考慮されるべきではない[50]。パラケルススがもし存在していたなら、単に毒性の証拠が得られないのだから、その化学物質は毒物とみなされないという主張には異議を唱えたことだろう。
このように、PFASは、化学物質の安全性に対する科学的・規制的アプローチの失敗を反映している[49]。問題は、今後、毒性学がこの課題にどのように対処すべきかということである。
毒性学科学における大胆さの必要性
科学の伝統は、結論を出す前に、特に社会の意思決定に影響を及ぼす可能性のある結論を出す前に、確かな証拠と再現性を求めている。このような従来のアプローチでは、約20年前に科学者グループがDOHaD関連の毒性に関するエビデンスをレビューし、次のように結論づけている。
「子供と大人の間の感受性の違いは化学物質に特有のものであり、ケースバイケースで研究し、評価しなければならない」[51]。確かに、アセトアミノフェンは肝臓の代謝が未熟な小さな子供には毒性が低い、しかし、それは本当にすべての工業用化学物質が子供に追加の保護を与える前に年齢に依存した毒性を試験しなければならないということなのであろうか？
特に統計的有意性に達しなかった研究が「陰性」と言われたり、関連性がない証拠として誤解されたりする場合には、必要な文書を入手するのは難しいであろう[52]。上に概説したように、毒性学の研究は常に不確実性の影響を受けており、それぞれの不確実性が化学物質の危険性とその有害性との間の実際の関連性を曖昧にしてしまう可能性がある。
特に、曝露評価が不正確な場合、リスクは容易に過小評価される可能性がある[23]。不確実性はリスクのみを指すと誤解されることが多く、帰無仮説の統計的受容が安全性の証明として解釈される。実際には、不確実性は非対称ではなく、疑われる安全性への対等な挑戦と見なければならない。後者の側面は、図2の下の曲線で示されている。
より良い情報が得られるようになると、私たちは安全性の存在を、より多くの暴露レベルで支持することができるようになる-これはパラケルススの精神によく似ている。完全な知識が得られるようになれば、個人がどの程度の毒性物質を許容できるかを正確に知ることができるようになるが、残念ながら個人の脆弱性によって、この知識を集団レベルに外挿することは不可能になるかもしれない。
文書化と再現性の要求は、予防的な介入を阻害する可能性があるが、より一般的な意味での研究にも悪影響を与えている。2000年から 2009年の間に主要な毒性学・公衆衛生ジャーナルで取り上げられている工業化学物質を特定したところ、最も頻繁に研究されている物質は主に金属であり、その中でも特に水銀であった。
よく研究されている化合物に焦点を当てた最近のこの豊富な出版物は、いわゆるマシュー効果[54]を反映しており、研究者の間での人気と継続的な審議が、全く同じ物質の研究を継続するための正当な理由を生み出す。
実現可能性、資金調達、出版ペース、制度的な課題は、もちろん学術研究の主要な決定要因であり、再現性の要求もあるが、これらの要因はすべて、柔軟性と惰性を助長し、毒性学の目的に反して永続的に正のフィードバックをもたらす悪循環に陥っている。
潜在的な化学物質の危険性に関する社会のニーズの変化に科学が対応していないことのさらなる表れとして、2006年に米国環境保護庁が最優先研究課題として指定した環境化学物質は、2009年までは学術研究でほとんど取り上げられなかった [53] 、それ以降もほとんど取り上げられていない。
そのため、環境化学物質に関する研究は、既知の問題が中心であり、その多くは現在も課題となっているが、将来の環境問題に焦点を当てた研究はほとんどない。
綿密で反復的な検証を要求する責任の一部は、新しい毒性学的証拠を金銭的な脅威とみなす可能性のある産業界の利益[56]に起因している。
私自身のケースでは、魚介類からのメチル水銀が公衆衛生上の危険性として浮上したとき、マグロ漁業は、汚染されたマグロが安全であると消費者を納得させるためのキャンペーンのために2500万ドルを確保した[57]。このように、既得権益は、時には疑惑の調査研究[58]の隠されたスポンサーシップを介して、議論に誇張された、あるいは製造された不確実性を注入する。
それにもかかわらず、一般の人々の恐怖が起こった場合、それはしばしば「偽陽性」の出来事とみなされる。同様に、主要な医学雑誌でも誤った結論が出ることがあるが [59]、このような偽陽性の所見は特に臨床研究などの特定の分野に影響を与えているようである。
公衆衛生に関連する80件以上の偽陽性とされる症例を精査したところ、豚インフルエンザのように、危険が顕在化しなかったために努力を無駄にした真の偽陰性であったのはほんの一握りであった。このように、過剰反応によるコストはまれであるが、偽陰性によるコストは本当に過剰になることがある[60]。
環境化学物質に関しては、大多数のものは、文書化されていない場合もあるが [61]、十分に文書化されていない。十分に調査されていない化学物質の危険性から生じる潜在的なリスクを無視することは、非常に多くの偽陰性の結論を招く可能性がある。これらの誤りの中には、アスベスト、鉛、水銀、その他多くの危険性が最初は無視されていたことが例示されているように、最終的には非常に高いコストがかかることが判明するものもある[60, 62]。
したがって、いわゆる「試験されていない化学物質の仮定」に反論する必要がある[49]。実際には、気候変動と同様に、明確な証明がまだ手元にない場合でも、潜在的な化学物質の危険性を真剣に考慮する必要があるかもしれない。
このように、毒性学の結論は常に現在の科学的知識の慎重な解釈に基づいていなければならないが、これまでに完了した研究研究を考えると、現在までに現実的に知られている可能性のあることも考慮に入れなければならない。
パラケルススのモットーは「Alterius non sit qui suus esse potest」であり、これは「もしあなたが自分自身でいられるならば、他の誰かになろうとするな」という意味である。
毒性学の科学は、公衆衛生科学としての価値観に立ち、現代の複雑な化学物質曝露には、副作用のみに焦点を当てるのではなく（上の曲線）、副作用がなくても耐えられる量（図2の下の曲線）への予防と注意が必要であることを認識する大胆さを必要としている。
結論
発達暴露、遺伝的素因、その他の過敏症の原因、毒性を過小評価する複数の理由、そして不確実性の継続的な存在は、パラケルススが対処する必要のなかった毒性学への要求を課している。
しかし、仲間の人間を守るという目的のもと、権威だけではなく事実に頼ることに執着した彼の例は、公衆衛生や工業用化学物質を安全に扱う上で、毒性学がさらに必要不可欠なツールとなるよう刺激を与えてくれるはずである。