PACAPの多彩な神経保護作用(VIP関連)

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PACAP

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概要

※PACAP = Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide

https://ja.wikipedia.org/wiki/下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP)

PACAPは血管作動性腸管ペプチド(VIP)と類似する作用をもつ、神経ペプチドの一種。

PACAPに対応するPAC1、VPAC、VPACの3つの受容体が存在する。

PACAPは特異的受容体であるPAC1受容体に結合し、cAMPレベルを上昇させる。

PACAPは膵島から分泌されるインスリン分泌調節因子であり、知られている物質の中では、膵臓β細胞のインスリン分泌をもっとも強く促進する。PAC1は下垂体刺激ホルモンとしても機能する。

多彩な神経保護作用をもつPACAP

PACAPは神経組織を中心に幅広く分布する。当初ADNPを活性化させるペプチドホルモンとして発見されたが、その後の研究で、神経栄養因子、神経保護、神経伝達物質、免疫調節剤、血管拡張剤として作用、αセクレターゼを強力に活性するなど、多彩な生理学的作用に関わることがわかってきた。

Neuropeptide pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) slows down Alzheimer's disease-like pathology in amyloid precursor protein-transgenic mice
Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) has neuroprotective and neurotrophic properties and is a potent α-secretase activator. As PACAP pepti...
アルツハイマー病患者で減少するPACAP

PACAPの特異的受容体であるPAC1は、アルツハイマー病で障害を受けた中枢神経系領域に局在する。ヒトの死後の解剖研究では、アルツハイマー病患者の皮質のPACAPはアルツハイマー病ではない正常な脳と比較してPACAの発現が減少していたことが観察された。

PACAP Deficit in Alzheimer's Disease and Protection Against Beta-Amyloid Toxicity (I11-1.010)
Objective:This study was aimed to quantify a neuropeptide, pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) in AD and non-AD brains, to evaluate the p...

ADマウスの嗅内皮質、中間頭部回、上前頭回、および一次視覚野を含む複数の脳領域にてPACAPが減少。

アルツハイマー病の重症度とPACAPには密接な関係があり、PACAPのダウンレギュレーションがアルツハイマー病発症に寄与している可能性がある。

Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide is reduced in Alzheimer disease. - PubMed - NCBI
Neurology. 2014 May 13;82(19):1724-8. doi: 10.1212/WNL.0000000000000417. Epub 2014 Apr 9. Research Support, Non-U.S. Gov't
PAC1受容体のアップレギュレーション

PACAPは、軽度認知障害(MCI)のステージで低下し始める。

PACAPの減少は領域特異的であり、上前頭回(SFG)、中側頭回(MTG)のPACAPレベルが認知能力と最も強い相関があることを見出した。

PACAP受容体であるPAC1は、MCI患者の前頭葉においてアップレギュレーションを示しており、アルツハイマー病患者では見られないことから補償応答が働いている可能性が示唆される。

Association of Pituitary Adenylate Cyclase–Activating Polypeptide With Cognitive Decline in Mild Cognitive Impairment Due to Alzheimer Disease
There is a deficit of pituitary adenylate cyclase–activating polypeptide (PACAP) in patients with neuropathologically confirmed Alzheimer dementia. However, whe...
認知機能と逆相関するPACAP

脳脊髄液、上前頭回、中側頭回におけるPACAPレベルは、認知症の重症度と逆相関している。

Association of Pituitary Adenylate Cyclase–Activating Polypeptide With Cognitive Decline in Mild Cognitive Impairment Due to Alzheimer Disease
There is a deficit of pituitary adenylate cyclase–activating polypeptide (PACAP) in patients with neuropathologically confirmed Alzheimer dementia. However, whe...

PACAPの神経保護効果

ADマウスへの長期の鼻腔内のPACAP適用は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の非アミロイド形成性プロセシング、脳由来神経栄養因子、抗アポトーシス性Bcl-2タンパク質の発現増加を刺激、糖化最終産物RAGEの強力な減少を引き起こした。

PACAP、ソマトスタチン – ネプリライシンカスケードの活性化により、マウス脳におけるAβ分解酵素ネプリライシンの発現も増強された。

ミエリンの成長と合成

PACAPとVIPは、ラットのミエリンたんぱく質の発現を増加させる。

PACAP and VIP increase the expression of myelin-related proteins in rat schwannoma cells: involvement of PAC1/VPAC2 receptor-mediated activation of... - PubMed - NCBI
Exp Cell Res. 2014 Mar 10;322(1):108-21. doi: 10.1016/j.yexcr.2013.11.003. Epub 2013 Nov 15. Research Support, Non-U.S. Gov't
ADNP発現を刺激するPACAP

PACAPが強力にADNPミトコンドリアRNAの発現を刺激する。

http://www.ihop-net.org/UniPub/iHOP/gs/119322.html?ID=119335
IL-6の分泌による神経保護作用

PACAPは、アストロサイト、ミュラー細胞からIL-6の分泌を促進する。

IL-6は炎症性サイトカインとして知られるが、MPO活性の抑制、脳血液関門の完全性の保護など、脳虚血障害において神経保護作用を示すことが明らかになっている。

Neuroprotection by Interleukin-6 Is Mediated by Signal Transducer and Activator of Transcription 3 and Antioxidative Signaling in Ischemic Stroke | Stroke
Background and Purpose—Interleukin-6 (IL-6) has been shown to have a neuroprotective effect in brain ischemic injury. However, its molecular mechanisms ar...
Neuroprotective effect of interleukin-6 in a rat model of cerebral ischemia
Interleukin (IL)-6 is known to be a key cytokine in immune regulation in addition to serving crucial functions in various autoimmune diseases; however, the neur...

概日リズムに関わるPACAP

VPAC and PAC receptors: From ligands to function. - PubMed - NCBI
Pharmacol Ther. 2009 Mar;121(3):294-316. doi: 10.1016/j.pharmthera.2008.11.006. Epub 2008 Dec 6. Review

PACAPの受容体PAC1受容体の欠損は、マウスの視交叉上核におけるVIP mRNAの概日リズムを変化させる。

Lack of the PAC1 receptor alters the circadian expression of VIP mRNA in the suprachiasmatic nucleus of mice. - PubMed - NCBI
Brain Res. 2007 Mar 2;1135(1):52-7. Epub 2006 Dec 28. Research Support, Non-U.S. Gov't
The VPAC(2) receptor is essential for circadian function in the mouse suprachiasmatic nuclei. - PubMed - NCBI
Cell. 2002 May 17;109(4):497-508. Research Support, Non-U.S. Gov't
大うつ病障害と関連するPACAP遺伝子変異
Possible association between the pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) gene and major depressive disorder. - PubMed - NCBI
Neurosci Lett. 2010 Jan 14;468(3):300-2. doi: 10.1016/j.neulet.2009.11.019. Epub 2009 Nov 13. Research Support, Non-U.S. Gov't

PACAPを増やす

ジンセノサイドRh2

ラットのアストロサイトにおけるPACAP遺伝子発現および細胞増殖の刺激

Biological Activities of Ginseng and Its Application to Human Health - Herbal Medicine - NCBI Bookshelf
The major bioactive components of P. ginseng are the ginsenosides, a group of saponins with dammarane triterpenoid structure (Huang 1999). Almost 50 ginsenoside...
A comprehensive review of the therapeutic and pharmacological effects of ginseng and ginsenosides in central nervous system
Ginseng is one of the most widely used herbal medicines in human. Central nervous system (CNS) diseases are most widely investigated diseases among all others i...
Role of pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) in the action of ginsenoside Rh2 against beta-amyloid-induced inhibition of rat ... - PubMed - NCBI
Neurosci Lett. 2008 Mar 21;434(1):1-5. doi: 10.1016/j.neulet.2007.12.032. Epub 2007 Dec 23.
ミノサイクリン・ドキシサイクリン

ミノサイクリンはPAC1受容体へのリガンド結合を促進させ、PAC1受容体の活性化を増強させる。

Redirecting
慢性ストレス・不安

ラットへの7日間の慢性的ストレス曝露は、PACAP、PAC1受容体、BDNF発現の劇的な増加を示した。(分界条床核のPACAP発現を選択的に10倍増大)

※分界条床核は嫌悪や不安、恐怖などの不快な情動の生成に関わる。

VIP、VPAC受容体、その他のストレスペプチドは対照と比較して変化を示さなかった。

Chronic stress increases pituitary adenylate cyclase-activating peptide (PACAP) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) mRNA expression in the... - PubMed - NCBI
Psychoneuroendocrinology. 2009 Jul;34(6):833-43. doi: 10.1016/j.psyneuen.2008.12.013. Epub 2009 Jan 31. Research Support, N.I.H., Extramural
BDNF

ラットのPACAP発現は、内因性のBDNFによって誘導される。

Injury-associated PACAP expression in rat sensory and motor neurons is induced by endogenous BDNF. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2014 Jun 26;9(6):e100730. doi: 10.1371/journal.pone.0100730. eCollection 2014. Research Support, Non-U.S. Gov't
黄体形成ホルモン(LH)
Luteinizing hormone-stimulated pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide system and its role in progesterone production in human luteinize... - PubMed - NCBI
Endocr J. 2010;57(2):127-34. Epub 2009 Nov 19. Research Support, Non-U.S. Gov't
性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)
GnRH stimulates expression of PACAP in the pituitary gonadotropes via both the PKA and PKC signaling systems. - PubMed - NCBI
Mol Endocrinol. 2009 Jul;23(7):1022-32. doi: 10.1210/me.2008-0477. Epub 2009 Apr 2. Research Support, N.I.H., Extramural
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