イベルメクチンオフラベル薬パンデミック 総括ロックダウンワクチン メカニズム・耐性ワクチン倫理・義務化・犯罪・スティグマ

SARS-CoV-2パンデミック2年後の免疫、mRNAワクチン、薬物療法、非薬物療法について
Ofeleein i mi Vlaptin—Volume II: Immunity Following Infection or mRNA Vaccination, Drug Therapies and Non-Pharmacological Management at Post-Two Years SARS-CoV-2 Pandemic

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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8874934/

2022 Feb; 58(2):309.

概要

コロナウイルス感染症2019(COVID-19)の流行が続いていることから、感染、罹患、死亡の抑制に関する研究が始まり、人々の心身の健康に関してバランスのとれた医療政策を導くための包括的なアプローチが必要とされている。

COVID-19では、自然との接触やワクチン接種によって確立される免疫を広範囲に獲得することが主要な優先事項となっている。免疫反応に関する深い知識と最近の具体的なデータから、感染に対する誘導免疫が劣る可能性があることが示されている。

さらに、感染予防は一般的な非薬物療法に基づくが、その有効性や社会心理的な負担などについては議論があるところである。第二の防御線は感染後に行われ、抗生物質、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、抗ウイルス薬、その他の生物学的薬剤など、数多くの研究対象によって支えられている。しかし、利点や有害事象の点でばらつきがあるため、明確な解決策はないものの、特定の治療が病気の予防や治療に役割を果たす可能性はある。

本解説では、現在のCOVID-19管理策の利点と弱点に関する既存文献を要約し、「ofeleein i mi vlaptin」ギリシャ語(何よりも害を与えてはならない:First do no harm)の古典的原則、すなわち、助けるか傷つけないかに基づいて行動する必要性を強調する。

1.はじめに

コロナウイルス感染症2019(COVID-19)は、新型コロナウイルスSARS-CoV-2によって引き起こされる。2019年12月に中国の武漢で初めて報告され、それ以降、世界的な大流行(パンデミック)として出現している]。世界保健機関(WHO)の公式に発表された統計データによると 2021年12月31日には、世界で合計281,808,270人の陽性患者と5,411,759人の死亡が記録されている2]。COVID-19の「拡大」に大きく寄与する前提条件として、「ヒトからヒト」へのウイルス感染の高い可能性と、免疫的にナイーブな集団の存在が認められている]。

この普遍的な脅威との戦いにおいて、多くの予防的および治療的手段が、その効果、有効性および安全性の程度に差こそあれ、実施されてきた。その代表的なものが、利用可能なワクチン、薬理学的薬剤、および非薬理学的介入である]。前回のレビュー] では、ヒポクラテス (Ιποκράτης, 460-370 BC) の古典的原則「ofelein i mi vlaptin(ὠφελέιν βλάτειν) 、すなわち患者を助けるか傷つけないかについて紹介した。この基本的な倫理観は、すべての医師の職業的実践の指針であり、COVID-19の管理などにも適用されるものである。

COVID-19の重症度および死亡リスクは、年齢と直接相関することが一般に知られており]、若年患者の死亡リスクはごくわずかであるのに対し、高齢者、特に65歳以上の患者では著しく増加する]。さらに、併存疾患は、COVID-19の重症度と死亡率にさらに認められる要素を構成している]。さらに、集中治療室(ICU)入院時の死亡率の追加予測因子として、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、インターロイキン(IL)-6、血清アルブミン、Dダイマー値、および胸部CT重症度スコアが特定されている]。前述のパラメータは、開発されたAIDAスコアの中でさらに活用され、COVID-19の重症型によりICUに入院した患者304人の追加サンプルで検証されている]。

COVID-19患者のリスクをこのように層別化すると、潜在的な良好な結果は、各予防および治療戦略の起こりうる副作用と常に比較検討する必要がある。そこで、この文献レビューでは、現在入手可能な科学的証拠に基づき、「ofelein i mi vlaptin」のプリズムを通して、自然感染またはmRNAワクチン接種後の獲得免疫のホットトピックについて議論する。さらに、現在の主な薬理学的治療の現状を紹介し、非薬理学的管理についても簡単に触れる。

2.SARS-CoV-2感染後の免疫とワクチン接種後の免疫の比較

SARS-CoV-2の自然感染によるウイルス全体への曝露と、mRNAワクチン接種によるスパイク蛋白への曝露の両方が、少なくともある程度は獲得免疫につながる。

さまざまな集団や国で行われた多くの研究が、既感染者の強固で長期的な免疫力を裏付ける新たな証拠となっている。例えば、最近スウェーデンで実施された疫学研究では、1884人の医療従事者と51人の入院中のCOVID-19患者をサンプルとしている]。著者らは、研究開始時に抗スパイクIgG陽性のCOVID-19患者全員と医療従事者の大部分(96%)が、8ヵ月後も陽性を維持していたと報告している。さらに、循環血中SARS-CoV-2特異的メモリーTリンパ球反応は、COVID-19患者の88%および血清陽性の医療従事者の63%でそれぞれ記録された。さらに、PCRによって確認されたSARS-CoV-2感染の累積発生率は、抗スパイクIgG陽性の医療従事者では1%、抗スパイクIgG陰性の医療従事者では23%であり、95.2%の満足できる予防効果が示された]。さらに、フランスの研究グループは、1309人のサンプルを前向きに追跡調査し、いわゆる「特異的受容体結合ドメイン」(RBD)IgGの長期力価が、SARS-CoV-2感染後13ヶ月まで持続していることを明らかにした。この現象は、著者らによると、回復期のCOVID-19患者において、D614GおよびB.1.1.7変異株による再感染の可能性につながる可能性がある]。

特にRBDは免疫原性が高く、SARS-CoV-2中和抗体産生の引き金となることが知られている。一方、スパイクタンパク質のN末端ドメイン(NTD)に対する抗体は、ウイルスとアンジオテンシン変換酵素(ACE-2)受容体の結合を増強する作用を示し、SARS-CoV-2の感染性を強化する]。この現象は、オリジナルのWuhan株D614Gについてのみ試験管内試験で実証された。Yahiら]は、強化型NTD抗体は、武漢株と比較して、現在広く普及しているデルタ変異株に対してより高い親和性を有すると思われることを観察した。詳細には、エンハンスメント抗体は、NTDを脂質ラフトマイクロドメインにクランプすることにより、スパイク3量体の宿主細胞膜への結合を促進することを証明した。この安定化機構は、RBDの脱マスクの引き金となるコンフォメーション変化を促進すると考えられる。NTDは中和抗体の標的にもなるため、著者らは、ワクチン接種を受けた人の中和抗体と促進抗体のバランスは、武漢のオリジナル株(D614G)だけ中和過程に有利であると提案した。しかし、デルタ変異株に関しては、中和抗体はスパイク蛋白への親和性が低く、促進抗体は著しく高い親和性を示すようである。したがって、抗体依存性増強(ADE)は、現在のmRNAワクチンのように、オリジナルのWuhan株スパイク配列に基づくワクチンを受ける人々にとって懸念となる可能性がある]。ADEには様々なメカニズムが関与していると推測されており、新しいワクチンや治療法の開発における制限要因となっているようだ]。その根拠は、ADEのような望ましくない結果を避けながら、高い特異性を持つ体液性免疫と細胞性免疫の両方を誘導することにある。

SARS-CoV-2感染後の免疫には、防御抗体価の存在に加えて、長期間生存する骨髄形質細胞がさらに必要な構成要素であると考えられている。特に、Nature誌は、COVID-19感染後の回復者が、少なくとも11ヶ月間、抗スパイク抗体の検出可能な力価を有していたことを証明する関連研究を発表した。さらに、前述の抗体は、COVID-19回復者の7〜8ヶ月前の単離骨髄吸引液から得られたスパイクタンパク質特異的形質細胞の頻度と相関しており、この現象は健康なボランティアでは観察されなかった。また、この形質細胞のスパイク蛋白への結合属性は、安定した区画の一部として静止していることが明らかにされた]。

興味深いことに、COVID-19後7ヶ月までの全患者のスパイク蛋白に対するIgG抗体は、試験管内試験で有意な中和活性を示す。さらに、インターフェロンγを産生するCD4+細胞、およびCD8+細胞は、SARS-CoV-2抗原刺激によりアップレギュレートされた]。SARS-CoV-2陽性者の90%がスパイクとヌクレオカプシドの両方の免疫反応を引き起こし、そのうちの1人を除いて全員が6ヶ月のフォローアップで抗体価を持続させていたのである。シュードウイルス中和活性は参加者に広く認められ、時間の経過とともに低下することはなく、臨床抗体測定と相関していた]。

回復期の人々の再感染を考慮すると、オーストリアのレトロスペクティブ研究(n= 14,840)は、COVID-19を持つ人々の間で比較的低い再感染率(0.27%)を報告し、自然感染後のSARS-CoV-2に対する防御は、ワクチン効果の最も高い推定値と同等であると推論している]。同様の結果は、サンプルサイズn= 75,149のカリフォルニアの別のレトロスペクティブ研究]でも得られ、270日後の再感染の全体の発生率は0.8%と低いものであった。同様に、イタリアの前向き研究(n= 546)では、感染後 10 ヶ月までの SARS-CoV-2 の再感染率が調査されている。著者らは、再感染率は 1.1% と高く、中央値は初感染から 9 ヶ月で、その経過は軽度または無症状であると結論付けている]。さらに低い再感染率がユタ州の研究者により報告された。COVID-19患者23,176人をサンプルとする関連レトロスペクティブコホートでは、再感染率は0.04%と低率であった]。さらに、イランの研究では、SARS-CoV-2 感染後 1 年での再感染/再活性化率は 0.33% と報告されている]。

要約すると、感染後13ヶ月までの抗SARS-CoV-2抗体の分離の先には、抗体産生のための特殊なプラズマ細胞へと急速に分化するメモリーB細胞や、ウイルス感染細胞に対して細胞障害活性を発揮し、低い再感染率を支える特異的Tリンパ球が生体に備わっている]。

一方,mRNAワクチンは、自然感染と比較して2~4倍高い中和抗体価を短期間に誘導する可能性がある]。BNT162b2 mRNAワクチン接種後に獲得した免疫については、抗体産生の寿命が懸念される。この点,最近の研究では、ワクチン接種者の抗体価は回復期の患者の抗体価と比較して、月ごとに急速に低下することが示されている。特にIsraelら]は、2653人の完全ワクチン接種者(BNT162b2)と4361人の既往感染者について、時間の経過に伴う抗体の減少を比較検討した。彼らは、その後1カ月ごとに抗体価が最大40%低下した(BNT162b2群)のに対し、回復者の抗体価は1カ月あたり5%未満しか低下しなかったと報告している。BNT162b2ワクチン接種6カ月後,合計16.1%の被験者の抗体価が血清陽性の閾値である<50 AU/mLを下回ったのに対し、感染9カ月後にSARS-CoV-2回復した被験者では、<50 AU/mLの閾値を下回るのはわずか10.8%だった]。

さらに、最近の証拠では、mRNAによるワクチン接種と比較して、自然なSARS-CoV-2感染は、非被曝者においてより強固な体液性免疫反応を引き起こすことが示されている。さらに、同じ研究グループは、機能的中和抗体検査は、関連する結合抗体の単なる有無よりも、より適切な指標であると推論している]。さらに、273人をサンプルサイズとする病院勤務者の最近の研究では、2回目のワクチン接種の6週間後に4160 AU/mLより高い抗体値を示した86%の人のうち、ワクチン接種の12週間後に抗体価を維持したのは40%に過ぎなかったと報告している]。

同様の結果は、BNT162b2を2回接種する225人の健康な被験者を募集した日本の前向き研究でも報告された。この研究の目的は、中和活性の半減期と検出可能な中和活性が失われるまでの時間(いずれも平均値で表示)を推定することであった。研究者らは、BNT162b2の有効性は、最初のワクチン接種から6〜7カ月後に検出限界以下になる可能性が高いと報告した。次に、中程度の中和抗体含有血清では、SARS-CoV-2の感染を防ぐことができないものがいくつかあった]。

別の最近の研究では、122人のボランティアにBNT162b2ワクチンを2回接種し、最長6ヶ月間の抗体およびメモリーTリンパ球の反応を評価したところ、mRNAワクチンは接種後1週間でSARS-CoV-2と5種類のVOCに対する強固な抗体反応を引き起こし、その後減少した。スパイク特異的メモリーTリンパ球の反応は、大多数(87%)で明らかであったが、Tリンパ球の免疫老化が進んでいる参加者では低下しており、ワクチン反応の悪化を意味し、したがってブースター接種が必要である可能性があった]。逆に、例えば、成体コロナウイルスを形成するRNAポリメラーゼを構造タンパク質に含むと思われるB型肝炎ウイルスに対するワクチン接種は、ブースター接種を必要とせずに最長20年間、長期免疫と細胞媒介免疫記憶を誘導する]。記憶Tリンパ球の反応は、慢性的かつ自己限定的なウイルス感染に対して顕著な免疫優位の形態を示し、この形態は、抗原刺激がない場合、数十年にわたり持続する可能性がある]。

さらに、カナダの高齢者は、mRNAワクチン接種後に体液性免疫応答の大きさと耐久性の低下を示すようである]。この研究の著者らは、2回目のmRNAワクチン接種後3カ月経過すると、すべての個人で体液性免疫が有意に低下し、高齢者では有意に低いままであり、ACE2競合活性およびデルタ変異株に対する結合抗体も低下していたことを報告した。

また、いくつかの患者集団において、抗スパイクIgG抗体の力価が低いことが報告されていることも特筆すべき点である。例えば、肝移植患者や慢性肝疾患の患者は、ワクチン接種後の抗体産生が不十分であることが知られている。同様の現象は、ベラタセプトで治療された腎臓移植患者でも観察されている。彼らは、3回投与のmRNAワクチンに対して弱い抗体反応しか示しなかった]。同じ結果が、血液学的悪性腫瘍患者を対象としたギリシャのプロスペクティブ・コホート研究でも得られている]。スイスのベルン病院は、CD20を標的とする薬剤(すなわち、リツキシマブまたはオクレリズマブ)を服用している患者を集めた臨床試験で、そのような患者が、モデルナ mRNA-1273またはPfizer-BioNTech BNT162b2を接種すると細胞性および液性免疫に障害を起こすという特徴を示した]。

興味深いことに、ごく最近のデータでは、試験管内試験で、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質は、適応免疫における効率的なV(D)J組み換えに必要なDNA損傷修復経路をかなり阻害し、それによって適応免疫応答を損ない、完全長スパイクベースのワクチンの副作用の可能性を示唆する]; スパイクタンパク質は、主たるDNA修復タンパク質BRCA1及び53BP1の損傷部位への動員を阻害することによってDNA損傷を修復する]。一方、これらの修復遺伝子の変異は、発がんを促進するようである]。この点で、COVID-19感染によって変調をきたすE2F転写因子やレチノブラストーマ癌抑制遺伝子(RB1)などの特定遺伝子は、SARS-CoV-2関連の発癌に関与しているようであり]、IL12RB1の遺伝子変異はSARS-CoV-2感染に対する遺伝的感受性を与える]、RB1やサイクリン依存キナーゼRB-E2Fシグナル経路を調節する成分に対する変異がほぼすべてのヒト癌で認識されてきた]。このような状況下で、DNAミスマッチ修復過程を制御する遺伝子(hMSHS2hMLS1hPMS1hPMS2)の変異も発がんに関与している。「ミスマッチ修復」(MMR)遺伝子に変異が生じると、それぞれのエラーが癌抑制遺伝子などの癌進行に重要な遺伝子に影響を与え、上部および下部消化管癌などの悪性腫瘍の発生につながる可能性がある]。この点に関して、最近の証拠は、SARS-CoV-2ワクチン(BNT162b2 mRNAワクチン)の投与が、末梢T細胞リンパ腫のサブタイプである血管免疫芽球性T細胞リンパ腫]進行を誘発することを示唆した]。このようなリンパ腫は、p53(87%)の発現に関連してTP53変異を示すことに注目することが重要である]。このようなリンパ腫の一般的な変異は、DNA修復-TP53経路に関連するもの(64%)で、TP53変異は症状と有意に関連し、患者生存の危険因子である]。さらに、腫瘍抑制タンパク質p53をコードする遺伝子TP53は、悪性腫瘍の約50%で変異しており、p53は転写因子として、DNA修復を含む細胞の運命を担う標的遺伝子のサブセットを活性化させる働きをする]。DNA損傷修復遺伝子変異はTP53腫瘍に多く見られ、TP53またはDNA損傷修復遺伝子変異は高リスクの特徴を持つ悪性腫瘍で頻繁に検出される]。しかしながら、前述の懸念はさらなる調査を必要とし、フルスパイク蛋白のこのような仮説に基づいた発癌カスケードの真の可能性は解明される必要がある。

ワクチン接種後の免疫に関するさらなる懸念は、報告されている肝臓の自己免疫疾患の発症だ。特に、新しい証拠は、自己免疫性肝炎(AIH)COVID-19ワクチン接種との間の関連性の可能性を示している]。ワクチンの有害事象は可能性があり、ワクチン接種後の肝障害は興味深い臨床問題である。ワクチン接種前の自己免疫の存在を否定することはできないが、異常な免疫反応がAIHの最終的な原因であるとする研究者もいる]。また、ワクチン接種後は血液の粘度が高くなる可能性があり、これも肝障害の誘因となる可能性がある]。

また、最近のデータでは、肝移植患者の61%および慢性肝疾患患者の24%において、ポストmRNAワクチンに対する抗体反応の低下が観察され]、SARS-CoV-2 mRNAワクチン接種に対する免疫反応も悪性疾患患者で損なわれる可能性があることが示されている]。

最後に、既知の最新の変異型である「オミクロン」に関して、予備データでは、この変異型に対するファイザー-バイオNTechワクチンの効果は著しく低く、パンデミックの初期の変異型(スパイクタンパク質置換D614G)と比較して、中和抗体価が41倍低くなる可能性があると主張している]。さらに、公式発表でファイザーは、オミクロン変異株では「中和抗体価が25倍以上低下する」ことが予想され、「オミクロン変異株の感染から守るには2種類のワクチンでは不十分かもしれない」ことを認めた]。

全体として、mRNAワクチン接種に関しては、前述のようないくつかの懸念が指摘されているにもかかわらず、特に高齢者や合併症を持つ人々の高リスク層に対しては、まだ有効である可能性があると言わざるを得ない]。

3.COVID-19 エビデンスに基づく治療法

COVID-19に対する安全かつ有効なワクチンの発見を目指した優れた研究の他に、理想的には臨床症状を持つCOVID-19患者に有効な治療法を提供できる新しい薬理療法の開発または既存の薬理療法の活用を目指した世界的な取り組みがある。新薬の開発には数十年かかるという事実を考慮すると、非常に多くの多様な薬剤が潜在的な治療法として評価されており、その効率や効果は様々である。

具体的には、COVID-19の管理について、外来診療のみ、あるいは院内・院外診療の両方で研究されている薬剤が数多く存在する。中でも、コルヒチン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン、ロピナビル/リトナビル、プロスタミド、イベルメクチンなど、他の適応症で以前に投与されたことのある定評ある古い薬剤が注目に値する]。

例えば、イベルメクチンはよく知られた抗寄生虫薬で、十分な安全性と特に費用対効果の高い結果を兼ね備えているため、非常に魅力的なプロフィールを有している。世界人口の約3分の1、特に低・中所得国の患者が、ミミズ、疥癬、シラミの感染に対してイベルメクチンの治療を受けていると考えられている]。イベルメクチンには、抗炎症作用および抗ウイルス作用もあるという新たな証拠も出てきている。イベルメクチンは、ジカ熱、デング熱、黄熱病に対する抗ウイルス活性を有することが以前に実証されている

Calyらによる初期の試験管内試験研究は、SARS-CoV-2に対するイベルメクチンの特異的な抗ウイルス効果を報告し、その作用は、正常な免疫反応を抑制するウイルスタンパク質の核内取り込みをブロックする可能性として解釈された]。さらに有望な結果は、SARS-CoV-2に感染したハムスターの臨床的および免疫学的結果をイベルメクチン投与で抑制した、フランスの生体内試験研究によって実証された]。著者らは、その結果を解釈するために、肺組織のトランスクリプトーム解析を実施した。彼らは、組織における炎症性IL-6/IL-10比の減少とM2マクロファージの極性化の促進を伴うタイプIインターフェロン応答の大幅な減少が、良好な結果をもたらしたと解釈している]。さらに、20以上の無作為化比較試験(RCT)]及び8つのメタ分析]が実施され、全体として、COVID-19の疾病率及び死亡率の大きな減少という結論が報告されている;これらのRCTは、ウイルス除去及び臨床回復期間の著しい減少に伴って死亡率が著しく減少することを報告した。いくつかの比較予防試験では、イベルメクチンの定期的な使用により、SARS-CoV-2に感染するリスクが低下することが示された]。したがって、COVID-19の予防と治療の両方にイベルメクチンを導入すれば、変異ウイルス株やワクチン接種の拒否という世界的な緊急事態に鑑み、現在のパンデミックに対する有効な予防・治療戦略となる可能性がある]。とはいえ、利用可能なメタアナリシスについては、証拠の確実性が低~中程度であることを認めざるを得ないため、さらなる相対的研究が必要である]。少なくとも最近の2つのメタアナリシスで否定的な結果が報告されているが]、これは方法論や対象集団の違いに起因しているのかもしれない。いずれにせよ、イベルメクチンの不適切または過剰な処方は、薬物相互作用を含む望ましくない作用につながる可能性があるため、他の薬と同様に、選択したCOVID-19患者に対してイベルメクチンの慎重な使用を検討できることを明確に述べるべきである]。この点に関して、イベルメクチンの毒性のまれな症例が最近報告されていることを認めるべきである]。後者は、遺伝子ABCB1におけるナンセンス変異のホモ接合性に起因する可能性がある]。例えば、ABCB1ノックアウトマウスでは、イベルメクチンは致命的となりうる神経学的障害を引き起こし]、コリーなど特定の犬種における既知の毒性に類似している]。

プロキザルタミドは、COVID-19との戦いにおけるもう一つの有望な薬理学的薬剤である。これは、強力な非ステロイド性アンドロゲン受容体拮抗薬(第2世代)である]。注目すべきは、アンドロゲン信号伝達経路が、SARS-CoV-2の感染性の点で重要な役割を演じているようであることである。特に、宿主細胞へのウイルスの侵入は、アンドロゲンによって促進される酵素である膜貫通セリンプロテアーゼ2(TMPRSS2)によるSARS-CoV-2スパイクタンパク質のプライミングによって媒介されるのである。スパイクタンパク質の構造変化は、SARS-CoV-2のACE-2への結合を改善し、細胞内へのウイルス侵入を助ける。したがって、抗アンドロゲンでTMPRSS2の転写を標的とすることは、ウイルスの細胞侵入に影響を与えると結論づけるのは妥当である]。イベルメクチンと同様に、RCT]およびメタアナリシスのネットワークからの結果は、重症度および死亡率の点でCOVID-19に対するプロキザルタミドの有利な効果を支持しており、ウイルスクリアランス]および入院率の低下を伴っている]。

コルヒチンは、古くからある安全で安価な強力な抗炎症薬で、SARS-CoV-2感染後の過剰な免疫系の活性化を標的とした好ましい相利作用と心臓保護作用がある。これらの効果は主に好中球の活性とIL-1βを阻害することによってもたらされ、それによってサイトカインストームを防ぐことができる]。さらに、標準用量で投与されたコルヒチンは、炎症と血栓症の間の関係を減弱することが示されており、したがって、血栓症の他の生理学的プロセスに影響を与えることなく、COVID-19患者の血栓形成のリスクを減少させることができる]。より具体的には、COVID-19パンデミック時に、コルヒチンは、好中球および単球などの炎症細胞の走化性および小胞の細胞内輸送に対する効果など、COVID-19感染および急性呼吸困難症候群に関わる免疫系の部分に対する効果により、良い治療オプションと考えられてきた。コルヒチンはまた、白血球の内皮細胞への結合や単核細胞や好中球の炎症組織への動員などに関与する様々な分子の発現であるインフラマソームを阻害する]。ピリン・ドメイン含有タンパク質3(NLRP3)インフラマソーム阻害剤として作用し、さらにIL-1β合成を減少させ、それによってCOVID-19患者におけるARDS/ARIの発症を促進し得る免疫系の活性化の程度を遅らせ、減少させる]。具体的には、微小管の集合を妨げ、その結果、前述のNLRP3インフラマソームの活性化、微小管に基づく炎症細胞の走化性、ロイコトリエンおよびサイトカインの生成、食作用などの複数の炎症経路が破壊されることになる。さらに、コルヒチンは、COVID-19感染時のビロポリンEによるインフラマソームの活性化を阻害し、その後のIL-1βの産生を障害し、IL-6や腫瘍壊死因子(TNF)-αの分泌を廃し、好中球やマクロファージの動員を減少させることができた]。また、活性酸素やα-ディフェンシンの産生を低下させる79]。さらに、コルヒチンは好中球と血小板の凝集を抑制し、プロテインCのレベルを上昇させ]、その抗血栓性を強調する]。特に、ワクチン関連血小板減少症や血栓症などの重篤な血栓塞栓性合併症のワクチン接種後の症例が報告される証拠が増えていることから、コルヒチンのこうした良好な抗血栓性特性は、特別に興味深いものである]。

1日0.5~2mgの用量のコルヒチンの安全性プロファイルは、数十年にわたる観察研究および臨床実践によって実証されている]。したがって、その有益な効果、安全性プロファイルおよび入手可能性により、コルヒチンはCOVID-19治療のための有効な薬剤であると思われる。この点に関して、COVID-19の重症合併症の予防におけるコルヒチンの役割に焦点を当てた最近の研究では、入院患者における臨床的悪化を遅らせるという潜在的に有利な効果があることが明らかになった]。さらに、6つの小規模研究のメタアナリシスでは、COVID-19患者の死亡率の低下において、コルヒチンが有意に良好な影響を及ぼすことが示された]。同様に、8つの研究(合計5259人のCOVID-19患者)の最新のメタアナリシスでは、コルヒチンが死亡率を低下させ、コルヒチンを受けた患者は機械換気を必要とするリスクが低い傾向にあることが示された]。17,205人のCOVID-19患者を対象とした別の最近のメタアナリシスでも、コルヒチン治療を受けた患者の死亡率が有意に低下することが示された]。コルヒチンに関連した副作用による試験の中止はまれであった。COVID-19の予防とCOVID-19の合併症の治療についてさらに検討し、コルヒチンで治療した患者の死亡率リスクの減少を示すメタアナリシスを評価すると、現在利用できるデータは、SARS-CoV-2感染者治療におけるコルヒチンの可能性を示している]。しかしながら、コルヒチンの高用量投与は、以前から毒性増強と関連していることに注意すべきである

コルヒチンの安全性プロファイルについては、COVID-19患者の最近のプールされたメタアナリシスでは、コルヒチンは忍容性の高い薬剤であり、下痢の発生確率が高いことを除いて安全性プロファイルは良好であることが報告されている]。同様の知見は、COVID-19以前に行われた別のメタアナリシスでも観察された]。

クロロキン(CQ)は、その水酸基が付加された誘導体のヒドロキシクロロキン( ヒドロキシクロロキン)とともに、免疫調節、抗血栓、抗代謝、自食作用、アポトーシス、抗腫瘍作用を持つ有効な抗マラリア薬として長い歴史(〜50)を持つ]。近年では、ジカ熱、インフルエンザA型H5N1、エボラ、デング熱、チクングニヤなどの多様な急性感染症や、C型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルスなどの慢性ウイルス感染症に関連して、これらの薬剤の有効性が研究されている]。クロロキンおよび ヒドロキシクロロキンは、新型コロナウイルス型重症急性呼吸器症候群(SARS-CoV-2)に対する試験管内試験抗ウイルス活性]および炎症性サイトカインの放出抑制の可能性]から、COVID-19の予防および治療法として提案されている。両薬剤は、SARS-CoV-2のライフサイクルにおける複数の段階,例えば、ウイルスの結合と細胞への侵入,ウイルスゲノムの放出,ウイルスの複製,ビリオンの組み立てと出芽を阻害することが報告されている]。クロロキンおよび ヒドロキシクロロキンは比較的安全であり、最も頻度の高い副作用は、皮膚科的変化、そう痒症および胃腸症状で、患者の最大10%に発生する。最も重篤な副作用は、心毒性、近位筋の神経筋障害、不可逆的網膜症などであるが、発生率は極めて低い]。 ヒドロキシクロロキンはクロロキンと比較して優れた安全性プロファイルを示す]。したがって、 ヒドロキシクロロキンまたはクロロキンはCOVID-19の治療法として有望である。この点で、最近のランダム化比較試験は、臨床結果における潜在的な利益を示唆しており、クロロキンおよび ヒドロキシクロロキンがCOVID-19肺炎に対する有望な治療薬であることを示している]。臨床報告のメタアナリシスでは、クロロキンを使用した患者の臨床的およびウイルス学的転帰が改善することが示された]。さらに、観察研究に基づく証拠統合では、 ヒドロキシクロロキンの低用量使用により、COVID-19の入院患者の死亡率が7~33%低下することが示された]。同様に、11のRCTのメタアナリシスでは、 ヒドロキシクロロキンの使用は死亡率の上昇と関連していなかった。また、25件の観察研究のメタアナリシスでは、 ヒドロキシクロロキンは死亡率の20%低下と関連していた]。それにもかかわらず、Mehraらは、COVID-19患者における ヒドロキシクロロキンによる死亡リスクの上昇を明らかにした多国籍レジストリ解析を実施し、議論を呼び起こした。興味深いことに、この研究論文は発表後すぐに撤回された]。RCTと観察研究の間のこの不一致は、主に、COVID-19患者の死亡リスクの点で有益な効果をもたらすと思われる使用量の中央値が低いことに起因している可能性がある。

しかし、多くの臨床医が、安価で使用歴が長く、入手しやすいという理由から、これらの薬剤を使用してCOVID-19患者の治療に良い結果を得たと報告していることは重要だ。現在進行中の研究により、より明確な答えが得られると期待される。 ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンの併用療法を検討した最近の大規模外来シリーズ研究では、 ヒドロキシクロロキンに関連する重篤な心臓の副作用を伴わない早期のCOVID-19外来治療の有効性が立証された。この併用レジメンによるCOVID-19の早期外来治療は、死亡率が非常に低く、他のレジメンと比較して生存率が改善された]。マクロライド系の抗菌薬であるアジスロマイシンは、SARS-CoV-2感染症の治療において、単剤および併用で、抗ウイルスおよび免疫調節の治療効果を示す可能性があるようである]。しかし、併存疾患を持つ患者においてアジスロマイシンと組み合わせて導入された場合に記述されたこれらの薬剤の副作用は、安全性に大きな懸念を抱かせているため、このような懸念を明らかにするために、さらなる高品質の無作為化臨床試験が必要である]。注目すべきは、これらの薬剤と亜鉛の補給を併用した試験も実施されていることである]。

外来患者におけるCOVID-19の最初のピーク時に、より頻繁に処方された他の抗生物質には、doxycycline、cefpodoxime、sulfamethoxazole-trimethoprimが含まれる]。

グルココルチコイド、主にデキサメタゾンは、COVID-19患者が世界的に利用できるようにすることができる広く入手可能で安価な薬であり、肺実質の炎症と、呼吸不全につながる可能性のあるその後の肺組織損傷を軽減することを目的とした免疫調節剤として広く使用されてきた。この点で、転帰の改善におけるグルココルチコイドの有用性は、パンデミックの最初の数ヶ月の間に異なる臨床的見解が表明され、精査されてきた]。小規模の非盲検ランダム化試験は、メチルプレドニゾロンの6日間の静脈内投与が、標準ケア群と比較して、死亡、集中治療室(ICU)への入院または非侵襲的換気の必要性のリスクを著しく減少させるという点で、重症COVID-19症例に有益であるという弱い証拠を提供した].7つのRCTのメタアナリシスでも、全身性コルチコステロイドが重症COVID-19患者の28日死亡率を減少させる有益な効果を示した]。

具体的には、デキサメタゾンの投与は、IL-12のような炎症性サイトカインの産生を用量依存的に抑制することに対応するが、IL-10のような抗炎症性サイトカインには影響を及ぼさないことが報告されている]。したがって、SARS-CoV-2誘発のサイトカインストームの治療に有益である可能性がある]。この点に関して、大規模な無作為化比較試験は、標準治療のみと比較してデキサメタゾン群に得られた結果から、自立呼吸ができない入院患者にデキサメタゾンを投与すると、生存アウトカムを有意に改善する可能性があることを示唆している]。上記のグルココルチコイドを10日間投与すると、呼吸補助を必要とする患者の28日死亡リスクを減少させるという意味で、好ましい効果が得られることがわかった。しかし、呼吸補助を必要としない患者には効果がなく、逆に、このサブグループでは潜在的な害が指摘された]。同様に、メタアナリシスでは、デキサメタゾンが重度の呼吸器合併症を伴うCOVID-19入院患者の転帰を有意に改善する可能性が示されている]。回収試験のデータも、デキサメタゾンがSARS-CoV-2関連の死亡を有意に減らす(人工呼吸を受けている患者では約30%、酸素投与のみの患者では約20%)ことを示している []。前述の利用可能な証拠を考慮すると、デキサメタゾンは現在、重症のCOVID-19に対する最も有望な治療法であると思われる。

SARS-CoV-2感染をサイトカイン阻害によって管理する見込みは広く議論されており、IL-1はIL-6やTNF-αとともに、免疫系の全般的活性化の際にサイトカイン放出のカスケードで重要な役割を果たすと考えられている。IL-1阻害が前述の”サイトカインストーム”の解消に有効である可能性については、多くの文献が出版されている。サイトカインストーム症候群は、サイトカイン放出症候群(CRS)とも呼ばれ、炎症の増加が、凝固経路の過剰な活性化を促進し、血管伝染性の完全性を破壊して内皮障害を引き起こすプロセスである]。CRSに関連した免疫応答の調節障害は、上皮および内皮細胞のアポトーシスと血管漏出、Tリンパ球の最適でない反応、SARS-CoV-2に感染したマクロファージの機能不全と過剰反応、さらに組織の恒常性の機能不全を誘発し、これらのすべてがマクロファージ活性化嵐(MAS)の病態生理と重症度に寄与し、急性呼吸困難症候群(ARDS)になるようだ]。MASはIL-1によって間接的に刺激されるので]、IL-1を阻害し、それによってMASおよびARDSを抑制することは、比較的重要な予防目標点であると思われる。さらに、ウイルス感染におけるIL-1放出の増大は、肺および組織の炎症、発熱および線維化を引き起こし、その結果、COVID-19感染宿主の呼吸器合併症を引き起こす]。線維化の進展に関与する炎症性経路に関して、SARS-CoV-2は、IL-1およびIL-6の分泌に関連するNLPR3インフラマソームを活性化し、重度の肺障害を誘発するサイトカインカスケードを引き起こすために、異なる分子経路を用いるようである]。

アナキンラは、IL-1αとIL-1βの受容体への結合を競合的に阻害することにより、その生物活性を中和する半減期の短い(3-4時間)遺伝子組み換えヒトIL-1受容体拮抗薬で、種々の炎症疾患によって引き起こされるMASの治療に成功し、使用されている。IL-1αおよびIL-1βはまた、一酸化窒素の産生、プロスタグランジン、接着分子、トロンボキサンおよびヒスタミンを増加させ]、これらはすべてCOVID-19の発症におけるCRSに寄与する。この点で、アナキンラによってCOVID-19の増大した炎症プロセスを標的とする根拠を支持する多くの臨床試験が実施された。結果は有望であるが、様々な試験で多様な使用法、用量および結果が観察されている];ほとんどの試験は、COVID-19感染の初期段階におけるアナキラの使用を評価しており、そのデザインおよび結果には大きな違いがある]。

急性低酸素性呼吸不全の証拠とサイトカイン放出の増加を示す徴候を有する11人のCOVID-19患者のケースシリーズでは、呼吸不全の臨床経過の早期に投与されたアナキンラは、機械的換気を必要とするリスクを有意に減少するという点で有益であることが示された]。コホート研究から得られた更なるデータは、両側性肺炎の放射線学的証拠を有する重症患者において、機械的呼吸支援の必要性を減少させ、生命予後も改善させるというアナキンラによるIL-1阻害の有益な役割を示した]。重症のCOVID-19感染患者21人を含む別のコホート研究のデータでは、アナキンラ投与により臨床的および実験的な炎症徴候が減少したが、その後のICU入院期間や機械的呼吸器サポートの減少はなかった]。低酸素性呼吸不全と高CRPの非換気COVID-19患者を対象とした別のRCTでは、アナキンラによるIL-1遮断の有益性は観察されなかった]。この薬剤の高用量を用いた観察的コホート研究では、より有望な効果が報告されていることから、選択されたアナキンラの用量が不十分であった可能性が高い]。しかし 2021年に発表されたRCT(SAVE-MORE)では、アナキンラの同じ治療レジメン(皮下、1日1回100mg)を導入し、可溶性ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体の高濃度について事前に選択した中等症および重症COVID-19患者における28日死亡率が55%改善するという素晴らしい結果が明らかになった]。したがって、アナキンラ治療が有益な患者を検出するために、患者の選択が重要であるかもしれない。同じ方向で、Kharazmiらは、低酸素血症を有する入院中のCOVID-19患者にアナキンラを投与したところ、入院期間が有意に短縮され、機械的呼吸支援の必要性も減少したことを示している]。しかし、軽度から中等度の肺炎を有するCOVID-19患者にアナキンラを投与した場合、臨床転帰の有意な改善は観察されなかった]。最近の患者レベルのメタアナリシスでは、中等度から重度の気道感染と炎症マーカーの増加を伴うCOVID-19患者におけるアナキンラ投与の有益性が立証され、デキサメタゾンを並行投与せずにIL-1拮抗薬を投与した場合の有益性が特定されている]。さらに、中等度から重度の肺炎の患者を対象とした6件の研究の最新の系統的レビューとメタ分析では、選択されたCOVID-19患者におけるアナキンラの有利な効果が描かれており、相対死亡リスクが53%減少した(プールハザード比 0.47(95% 信頼区間 0.34,0.65))]。高炎症症候群患者におけるメチルプレドニゾロンと低用量アナキンラ併用療法の影響についても、28日目の死亡数が対照群の35.6%に対し、治療群では13.9%と、死亡率の点で統計的に有意な結果が得られている]。

IL-1の場合と同様に、IL-6の増幅もまたCRSを誘発する]。IL-6 は、COVID-19 による疾患の重症度と死亡率に関連する重要なサイトカインである]。COVID-19誘発性疾患の予後と重症度を区別するための信頼できる指標と考えられている];その高濃度は、患児における酸素要求量、挿管および予後不良の良い予測因子であると思われる]。IL-6 の炎症促進作用は肺炎と関連しており、IL-6 と動脈血酸素分圧および末梢酸素飽和度の間には、呼吸不全を示し、機械的換気を必要とする負の相関が認められる]。したがって、COVID-19 による疾患の治療では、IL-6 の推定が推奨される]。

IL-6受容体遮断ヒト化モノクローナル抗体(mAb)であるトシリズマブは、特定の自己免疫疾患の管理のために承認されており、また、いくつかのタイプの免疫療法に起因するCRSの治療のために米国食品医薬品局(FDA)の承認を得ている]。したがって、重篤なCOVID-19関連疾患の治療のために試験されている]。重度のCOVID-19肺炎を持つ100人を含む単施設研究では、トシリズマブによるIL-6遮断は、上記の研究で対照群を使用しなかったが、有意な臨床的改善をもたらした]。機械的人工呼吸で治療されたCOVID-19呼吸不全の重症患者におけるトシリズマブの効果に焦点を当てた別の臨床研究では、トシリズマブがこれらの患者の死亡率の減少につながることが判明した。トシリズマブで治療された患者におけるスーパーインフェクションの発生率の増加は、COVID-19肺炎による機械的人工呼吸患者における上記の好ましい効果に影響を与えないようであった]。しかし、最近のRCTからのさらなる知見は、トシリズマブが死亡または機械的換気を実質的に防止せず]、28日死亡率に有利な効果を持たずに機械的換気のリスクのみを減少させることを示している]。それにもかかわらず、最近の3つのRCTのメタアナリシスでは、トシリズマブによる有益性の増加が示された]。別の最近のメタアナリシスでは、トシリズマブは、機械的人工呼吸と死亡を防ぎ、退院率を高めることで、COVID-19軽症/中等症または重症の患者に適した治療レジメンである可能性も示している]。

SARS-CoV-2感染の高リスク患者における回復期血漿(CP)の使用可能性に関しても、広く科学的な議論が行われているところである。これは、COVID-19で回復したドナーから得られたCPを、急性症状を呈している患者に適時に提供することに関するものである。特に、受動的抗体免疫療法のアプローチとしてのCPは、1918年のインフルエンザパンデミック、インフルエンザA(H1N1)、鳥インフルエンザA(H5N1)、エボラやその他のウイルス感染症の発生など、他のパンデミックでの成功に裏付けられた強い科学的根拠のため、COVID-19パンデミック時に集中的に調査されている]。重症のCOVID-19とそれ以前の感染症コースの両方に対するCPの有効性と安全性の研究は、有望な結果を報告している]。これらの研究を受け 2020年8月23日、FDAは、回復期血漿療法を緊急治験的新レジメンとして重症COVID-19患者に使用できることを発表した]。7日以内に救急診療部に来院した合計511人の患者を用いた最近の無作為化単盲検試験では、病状の進行の遅延/予防の点で、CPによる利益はなく、病気の重症度や無病院日数に関する改善も見られなかった]。しかし、軽度のCOVID-19疾患の徴候を持つ高齢者に、回復したドナーからの高力価血漿を適時(疾患発症の72時間以内)投与することにより、疾患の進行を著しく減少させることができるという証拠がある。この効果は用量依存的であり、さらに、投与が早ければ早いほど、より良い臨床結果が観察されることが示された]。この点に関して、最近の系統的レビュー及びメタアナリシスは、早期かつ高力価で投与され、忍容性のある副作用を伴う場合、標準レジメンよりもCPによるCOVID-19治療の経過中の死亡率の減少を報告した]。同様に、最近の2つのメタアナリシスでは、CPはCOVID-19による重症または重篤な疾患において、全死亡のリスクおよび機械的換気の期間を有意に減少させることが示された]。CPが標準血漿と同様の安全性プロファイルを示すことを考慮すると、CPはCOVID-19、SARS、MERS、ジカウイルス、エボラなどの感染症発生の際に適用されるべきである]。しかしながら、他の相対的なデータでは、死亡率、人工呼吸の必要性、ICUへの入室、および/または臨床的改善の他の測定値に関して、CP治療の明確な利点は示されていないため、上記の重要な臨床結果に対する効果を明らかにするためにさらなる研究が必要である]。

補助的な治療法としての高免疫グロブリンとプラズマフェレーシスの潜在的な有用性については、議論がある。CP由来の高免疫グロブリンを投与する根拠は、SARS-CoV-2に対する高力価の抗体を適時に提供するという病態生理学的根拠に基づくものである]。SARS-CoV-19の大流行が続き、現在利用可能なワクチンが地域感染を制御する上で決定的な限界を迎えるにつれ、健康な血漿ドナーから得られた市販の免疫グロブリン製品は、抗SARS-CoV-2抗体を徐々に濃縮するようになっている]。現在、一般集団の抗体濃度はまだ低いので]、採取された血漿と生産された製品はまだ過免疫を反映しているとは言い切れない。抗SARS-CoV-2超免疫免疫グロブリンは、古典的にはCPドナーからの100-1000Lのプールから調製される。超免疫免疫グロブリン製品は、標準化され濃縮された製品において、SARS-CoV-2に対する中和抗体の高い力価を示す]。これは、CPによる治療よりも有利であることを意味する。中和とは別に、超免疫グロブリンは、CPについて報告されている、さらなる抗ウイルス作用を示す。これには、抗体依存性細胞貪食作用]、抗体依存性細胞傷害作用]、補体媒介性細胞傷害作用]が含まれる。抗体のこれらのよく説明された機能は、中和作用に加え、非中和抗体または中和能力の低い抗体が感染を阻止または除去することを可能にするかもしれない。高免疫グロブリンの有効性は、入院患者(静脈内投与)および外来患者(皮下投与)の環境で進行中の無作為化臨床試験で検討されている。この点に関して、比較的最近のデータでは、重症で重篤なCOVID-19患者における高免疫グロブリンの静脈内投与は安全で、生存期間を延長し、疾患の進行を抑制することが示されている]。

血漿交換は、治療目的のために個人から血漿を抽出する方法であり、2つの異なる方法で使用することができる:個人の循環から病的因子、例えば自己抗体または炎症のメディエーターを除去するため]、または回復したCOVID-19患者から高い抗体価を持つ抗体豊富なCPを集め、それを処理して重症患者に速やかにウイルス病原体に対抗できる免疫過剰抗体を提供するためである]。血漿交換を導入することにより、Adeliらは、抗ウイルス療法および副腎皮質ホルモン療法が無効な8人の重症COVID-19患者において、臨床症状およびCRSが制御されることを示した]。同様に、Morathらは、呼吸不全、血管圧依存性ショック、IL-6の増加を伴う難治性発熱を患っているCOVID-19患者5人に血漿交換を用いた研究を実施した。その結果、血漿交換はCRP、IL-6、フェリチン、LDH、D-ダイマーの血清レベルを低下させたことが示された]。別の研究では、6人のCOVID-19関連髄膜脳炎患者において、プラズマフェレーシスにより血清フェリチンが減少し、疾患と関連した臨床症状が改善された]。したがって、重症型の COVID-19 患者におけるプラズマフェ レーシスは、疾患の臨床症状を効果的に改善し、患者の炎症性メディエーターを減少させることができるため、さらなる研究が必要である。

COVID-19の管理に関する新たな研究では、ウイルス量を制限し、臨床症状の悪化を防ぐ手段として、ウイルス中和モノクローナル抗体を使用する可能性も示唆されている。注目すべきは、受動免疫療法の一種であるモノクローナル抗体で、腫瘍や感染症などの侵入物に対する身体の自然な免疫反応を模倣または改善する実験室で作られた分子であることだ。モノクローナル抗体は、感染プロセスの重要な部分を直接標的とするように設計されているため、従来の抗ウイルス療法と比較して優位性がある。モノクローナル抗体は、白血球に特定のウイルスタンパク質を作用させ、それをクローニングして特定のウイルスに対する抗体を大量生産することによって作られる。モノクローナル抗体は、COVID-19の大流行以前から開発されており、エボラ出血熱や狂犬病など様々なウイルス性疾患の治療に導入されている]。SARS-CoV-2は、そのスパイクタンパク質を利用してACE2受容体に結合してヒト細胞に侵入するため、ウイルスがヒト細胞に感染するのを防ぐために、スパイクタンパク質を標的とする多様な中和モノクローナル抗体が形成されている]。FDAは、COVID-19の一部の非入院患者の治療のために、LY-CoV555(bamlanivimab ± etesevimab),REGEN-COV(casirivimab + imdevimab)およびsotrovimabという三つの中和モノクロナル抗体の緊急使用認可を付与している。これらは、SARS-CoV-2のスパイク蛋白を標的とするリコンビナント中和ヒトモノクローナル抗体だ。これらの中和モノクローナル抗体は、通常、救急部、輸液センター、その他の外来環境(患者の自宅や老人ホームなど)において、COVID-19患者に外来ベースで1回静脈内投与される。現在、中和モノクローナル抗体の早期使用が、重症COVID-19への進行リスクに対して、入院や死亡リスクなどの効果を推定するいくつかの無作為化試験が行われている。特に、LY-CoV555は、軽度または中等度のSARS-CoV-2感染と最近診断された個人で評価されている。LY-CoV555の3つの評価用量のうち1つでウイルス量の有意な低下が観察され、プラセボ群と比較して、これらの患者において全体的に良好な臨床経過とその後の入院率の低下が観察された]。最近発表されたデータも、REGEN-COVがCOVID-19感染の臨床症状、入院及び全原因死亡を減少させたことを示した]。さらに、相対的なデータは、COVID-19患者の入院率の減少におけるREGEN-COVの適時投与の利点を確認している]。同様に、最近のRCTは、REGEN-COVの皮下投与が、感染者と接触したことのある非感染世帯の症候性および無症候性COVID-19感染を防ぎ、症候性疾患および高ウイルス量の両方の期間を短縮することを示した]。最後に、現在のエビデンスは、軽度から中等度のSARS-CoV-2感染者における疾患進行のリスクを減少させるソトロビマブの安全性と有効性を示唆している]。

また、特に感染初期にCOVID-19を攻撃するために、追加の抗ウイルス剤のリストが検討されている。

レムデシビルは、様々なRNAウイルスに対して潜在的な抗ウイルス活性を持つ広域抗ウイルス剤に分類される]。SARS-CoV-2に対する最初のFDA承認の抗ウイルス剤であると同時に、最初のFDA承認のCOVID-19治療剤でもあった。レムデシビルは、最も徹底的に研究された抗ウイルス治療薬であり、実際の臨床の場でも広くフィールドテストが行われている。二重盲検プラセボ対照ACTT-1試験では、1062人の患者を集め、プラセボ投与群とレンデシビル投与群に無作為に割り付けた。この試験では、無作為化時に非侵襲的および侵襲的な換気を行っていた患者において、レムデシビル投与と臨床的改善およびより侵襲的な呼吸器介入への進展がないことの両方が関連していることが報告された]。

中等度のCOVID-19肺炎と診断された584人を対象とした別の無作為化オープンラベル試験では、レムデシビルの10日間コースは標準治療と比較して有意な臨床的改善をもたらさなかったが、5日間コースは標準治療群と比較して臨床状態の改善の証拠と関連していたことが実証された]。しかし、世界保健機関が推奨し資金提供した死亡率試験において、レムデシビルは、死亡の全体的発生率、人工呼吸の開始または入院期間の点で有益性を示すことができなかった]。それにもかかわらず、Grein試験は、重症のCOVID-19で入院した患者の68%がレムデシビルによって臨床的な改善を示したと報告している]。また、Beigel試験では、レムデシビルはプラセボに比べて回復までの時間を短縮し、気道感染の発生率を低下させるという点で優れていることが示された]。逆に、他の研究では、レムデシビルを投与された中等症COVID-19患者において、通常の標準治療と比較して、有意な臨床的改善]または臨床状態の差は示されていない]。最後に、Olenderらは、重症のCOVID-19患者において、14日目までに、レムデシビル療法は、標準治療と比較して、回復の程度が高く、死亡の確率が低下することを検出した]。したがって、レムデシビルはCOVID-19患者の特定のグループに有効であると思われる。

モルヌピラビルもまた、当初はインフルエンザの治療薬として開発された抗ウイルス剤である。この薬剤は経口投与され、RNA依存性RNAポリメラーゼを標的として、結果としてウイルスの複製プロセスに影響を及す]。モルヌピラビルの安全性および忍容性に関するデータはすでに得られており]、さらにいくつかの臨床試験が進行中だ]。第Ⅱ/Ⅲ相試験のデータから、モルヌピラビルは入院患者において臨床的有用性を示す可能性は低いことが示された。外来患者において、第III相試験の中間解析によると、モルヌピラビルは軽度または中等度のCOVID-19の患者において、プラセボと比較して入院または死亡のリスクを約50%減少させた203]。

SARS-CoV-2感染における炎症を制御する潜在的な方法を明らかにするため、過去18ヶ月間、ヤヌスキナーゼ経路の調査が行われてきた。バリシチニブ、イマチニブ、トファシチニブなどのJak阻害剤が、上記の目的のために評価されている。NF-κBシグナル経路の遮断、プロスタグランジンE2刺激、JAK-STATシグナルの遮断、およびウイルスのエンドサイトーシスの遮断が、JAK阻害剤がウイルス量の減少およびサイトカインの過剰放出の抑制に有益であると証明できる主なメカニズムとして説明されている]。

イマチニブに関しては、最近発表されたRCTのデータによると、人工呼吸の期間と生存率の点でいくつかの好ましい所見があったものの、48時間を超える持続的な人工呼吸と補助酸素の停止という主要アウトカムに関しては有益性が認められなかった]。最近のメタアナリシスでは、イマチニブだけでなく、バリシチニブ、ソトロビマブ、バンラニビマブなどのモノクローナル抗体が、重症または非重症の COVID-19 患者の治療に有益な場合があることが示されている]。

経口JAK-1およびJAK-3阻害剤であるトファシチニブは、入院中のCOVID-19患者において、投与開始から28日後の死亡リスクまたは呼吸不全をプラセボと比較して減少させることが報告されている]。また、低用量のトファシチニブは、在宅環境におけるCOVID-19の疾患症状を改善する可能性がある]。

バリシチニブは、ウイルスのエンドサイトーシスと制御不能なサイトカインの発現および放出の両方を抑制する可能性のある有望なJAK-1およびJAK-2阻害剤である。バリシチニブは、中等度の肺炎を有するCOVID-19患者において、挿管およびICU入院の発生率を低下させ、死亡率を低下させるとともに、全入院期間を短縮するという好ましい効果を示す]。バリシチニブは、ヌクレオチドキナーゼ群の一員であるAAK1に対する親和性が高いことが、他のJAK阻害剤と比較した場合の主な利点と考えられている]。バリシチニブの有効性と安全性は、レムデシビルとの併用でも調査されており、レムデシビル単独と比較して、特に酸素要求量が増加している個人において、回復時間及び臨床的改善に関して優れているとの評決が得られている]。とはいえ、主に上気道感染症やヘルペス感染症などの有害事象のリスクがわずかに上昇することには注意が必要だ]。しかし、他の最近のデータでは、バリシチニブを追加しても、トシリズマブと副腎皮質ステロイドの併用療法にもかかわらず、COVID-19疾患の臨床的進行を示す入院患者の死亡率を有意に減少させないことが示唆されている。しかしながら、バリシチニブとトシリズマブの併用は、二次感染や血栓塞栓症のリスク上昇とは関連していなかった]。

インターフェロン(IFN)は、ウイルス感染に対する自然免疫反応を活性化するために極めて重要である。特に、IFN-βは、細胞培養において、SARS-CoV-1などのコロナウイルスの複製を集中的に阻害することが示されているが、IFN-αおよび-γは、この設定においてあまり有効ではないことが判明した]。ARDSに高い感受性を持つ患者は、IFN-βの欠乏を示すという示唆がある。例えば、コロナウイルスへの感染は、IFN-βの発現と合成を損ない、それによってウイルスが自然免疫反応から逃れることを可能にする]。現在、進行中の相対的な臨床試験の多くは、レムデシビルとの併用も含めて、IFN-β-1aの潜在的な効果を検討している[米国アレルギー・感染症研究所(NIAID)]。それにもかかわらず、最近の第III相試験では、COVID-19肺炎の入院患者において、INF-β-1aとレムデシビルの併用はレムデシビル単独よりも優れていないことが報告された)。入院中の成人におけるCOVID-19の治療のための治験治療薬(ACTT-3)]及びSARS-CoV-2感染が確認された患者の治療のために現在吸入投与されている治療薬の安全性と効力を評価するために設計された多施設適応ランダム化盲検比較試験]である。さらに相対的なデータが利用可能になれば、IFN-β-1aがCOVID-19患者に有益であるかどうか、どのような状況下で有益であるかについて、より徹底的な理解が得られるはずである。

小児集団がSARS-CoV-2感染に苦しむことも報告されている。しかし、COVID-19の経過は、成人と比較して、大多数の小児で軽度であると報告されている]。ウイルス性肺炎の典型的な症状とは別に、非常にまれな小児特有の臨床症状として、川崎病(KD)や毒素性ショック症候群(TSS)の臨床経過に類似した、多臓器に及ぶ炎症反応の過剰活性化状態からなる小児の多臓器炎症症候群(MIS-C)と呼ばれるものが記録されている](※1)。COVID-19の回復後、KD、TSS、細菌性敗血症、MASなどの小児疾患が報告されており、多くの患者が消化器症状や全身症状に加え、心筋機能障害や冠動脈の病変を示す]。

2種類のCOVID-19ワクチンは、小児および青年において予防効果を発揮する可能性があるが、注射後の潜在的な副作用をモニタリングするための啓発が必要とされている。米国CDCは、パンデミックを抑制するための潜在的な戦略として、12歳以上の各子供がCOVID-19疾患に対する防御に役立つCOVID-19ワクチンを接種することを推奨している。また、COVID-19ワクチンと他の定期的な小児用ワクチンの同時接種を支持している]。しかし、最近,心筋炎や心膜炎のリスク上昇と関連するファイザー・バイオエヌテックmRNAワクチン(BNT162b2)およびモデルナmRNAワクチン(mRNA-1273)の導入に伴うCOVID-19接種後の青年および若年成人における心筋炎および心膜炎の症例増加が報告されている(モデルナ。ROR = 2.91, 95% CI = 2.21-3.83; Pfizer-BioNTech:ROR = 5.37, 95% CI = 4.10-7.04)]。現在、12歳未満の小児にCOVID-19を接種すべきかどうかは、激しく議論されている問題である。小児における急性COVID-19疾患のリスクはかなり低く、ワクチン接種と疾患による障害の懸念があることから、この年齢層におけるワクチン接種のリスクと利点のバランスはより複雑であることが示されている。さらに、懸念される新しい変異型の出現により、リスクと便益の絶え間ない再評価が求められている]。初期の短い推定では、小児急性心筋炎の長期転帰は比較的良好であるが、慢性左室機能障害(CLVF)のリスクがあることが示唆されている;完全退縮とCVLVD、心不全による晩期死亡がそれぞれ73%と27%に起こる]。最近のデータでは、心疾患の既往のない急性心筋炎で入院した若年患者は、心不全と死亡の長期的なリスク上昇と関連しているため]、COVID-19接種後の小児/青年期の急性心筋炎の長期リスクを明らかにするために、さらなる相対的研究が必要である。

現在までに、成人におけるCOVID-19の薬理学的管理に関する多くの文献があるにもかかわらず、小児患者に対する治療については、必要な場合のみ限られたデータしか得られていない。軽症から中等症の小児は、一般に、水分補給、症状悪化の臨床的モニタリング、適応があれば酸素補給療法などの支持的措置のみで治療される。小児におけるより特異的な治療は、COVID-19のより複雑な形態に対して検討される。レムデシビルによる抗ウイルス療法は、12歳以上かつ体重40kg以上の小児における重篤な疾患の治療に考慮されている]。デキサメタゾンの適応外使用もCOVID-19の重症例に推奨されているが、小児集団における十分な証拠は今のところない]。スプレーまたはネブライザーで投与されるIFN-αは、ウイルス量を減少させ、病気の経過を短くすることを目的とした潜在的な薬剤として記載されている]。プラズマフェレーシスと回復期血漿療法は、三次医療機関で治療を受けている小児COVID-19患者に考慮されうる追加の治療選択肢である。しかし、これらの治療法に関するエビデンスは、成人に対する研究から得られたものである]。COVID-19で入院した小児の一部では、早期段階でのモノクローナル抗体の使用も検討されている]。MIS-Cの管理は依然として困難であり、IL-1受容体拮抗薬のアナキンラやIL-6受容体拮抗薬のトシリズマブ(適応外使用)による免疫調節療法が検討されることがある。心不全および低血圧の徴候を呈する小児では、強心剤または血管作動薬が必要となる可能性を考慮し、このような症例では、集学的な小児専門チームへの紹介が推奨される]最後に、高免疫免疫グロブリンとアスピリンが、MIS-Cの管理に提案されている]。

4.SARS-CoV-2流行の非薬物療法的管理について

COVID-19の蔓延により、SARS-CoV-2の感染、その結果生じる疾病率、死亡率、医療システムの過負荷を減らすことを目的とした、非薬物対策と公衆衛生システム対策が適切に組み合わされるようになった]。パンデミックの初期には、ウイルスに関する経験と科学的証拠の欠如、そして薬理学的選択肢の欠如から、政府は科学諮問委員会と協議して、非薬理学的介入(NPI)を実施することを余儀なくされた。驚くべきことに、適応されたNPIは、疑わしい利点のほかに、いくつかの副作用と関連していた]。最も世界的に広く実施されているNPIは、ワクチン接種の他に、手洗い、身体的距離の取り方、フェイスマスクの使用(屋内外)、戸締まりなどであるが、これらは社会、宗教、経済、健康に悪影響を及ぼす可能性があるので、その有効性について再検討する必要がある。

4.1.手洗い

手洗いは、常に病気を寄せ付けず、医療関連感染を減らし、患者の安全性を高める最も効果的な方法の一つである]。SARS-CoV-2のようなエンベロープウイルスに対しては、石鹸分子がウイルスの脂質エンベロープを分解し、不活性化させる]。CDCと環境保護庁は、手指消毒剤、アルコール、次亜塩素酸ナトリウムの希釈液、家庭用漂白剤などの標準的な消毒剤を使用した除染について、数多くの方法を推奨している];アルコールベースの手指消毒剤による毎日の手の衛生が、皮膚バリア破壊の最低率と細菌と真菌のコロニー形成数の最高の減少率を示すかもしれない]。このような消毒方法は、ヒトからヒトへの感染、感染媒介物または空気感染にかかわらず、局所感染を制御するようである。紫外線とともにフィルターを装着した空気清浄機と短波長の紫外線Cライトを用いた紫外線殺菌照射の上部室備品は、SARS-CoV-2に有効であることが証明されている]。

4.2.身体的距離

COVID-19の流行当初、医療専門家は、身体的距離を置くためにリモートアクセスを重視するなど、確実で安全な医療を提供するために迅速に対応した]。社会的・身体的距離を置くという措置は、SARS-CoV-2の感染の連鎖を止め、流行の伝播を防ぐことによって、病気の広がりを遅らせることを目的としている。「身体的距離」という用語は、特に重症化するリスクが高い人がいる場合、他人から少なくとも6フィート(腕2本分-1.8m)離れる必要性と、公共の場にいるときに物理的空間を維持する重要性を強調するために使用されている]。しかし、他の研究によると、ウイルスは重く短距離の飛沫だけでなく、より細かく移動性の高いエアロゾルの雲でも移動することが発見されているため、さらに注意が必要かもしれない]。

4.3.フェイスマスク

SARS-CoV-2対策として、マスクの活用が注目されている。マスクは、感染者から他者へのウイルス伝播の防止(感染源対策/呼気隔離)、着用者の保護(保護効果/呼気保護)、あるいはその両方により、SARS-CoV-2の感染を抑制する可能性がある。感染は症状が出る前に起こる可能性があり、これが感染源対策がSARS-CoV-2の感染を減らす主要なメカニズムのひとつと考えられている理由である]。呼気隔離のためには、外科用マスクとN95マスクの両方が呼吸器疾患の蔓延を抑えるのに有効であり、後者がより効果的である。吸入保護については、N95マスクのような空気ろ過式呼吸器は、汚染物質、細菌、その他の物質が鼻や口に到達する前にろ過することができ、ウイルス侵入抑制に関しては、サージカルマスクよりも効率的だ]。

SARS-CoV-2に対応するためのマスクの使用は、特に換気が悪い場合、空気感染のリスクが高いため、少なくとも屋内環境においては重要である]。外気との空気交換の増加や空気ろ過による換気の改善は、前述の確立された方法に加え、重要な要素である]。屋外でのマスク着用は、屋外での活動を抑制し、社会的孤立を悪化させる可能性があるため、依然として議論の余地がある]。CDCは、混雑したイベントに参加する場合を除き、一般に屋外でのマスク着用の必要性はないことを示唆している]。無作為化比較試験であるDANMASK-19は、他の公衆衛生対策を補完するための外科用マスクの着用は、適度な感染率、ある程度の社会的距離、一般的なマスクの使用がまれなコミュニティにおいて、参加者のSARS-CoV-2感染率を50%以上低減しなかったと結論付けた]。さらに、顕著な副作用も考慮する必要がある。マスク着用は、誤った安心感を与え、他のより効果的な管理手段の遵守を低下させる可能性がある]。例えば、マスク着用者間の会話の音量が低下し、無意識に接近してしまう。マスクを装着していると呼気が目に入るので、特に小児集団では目を触ろうとする衝動が生じる]。フェイスマスクは呼吸を困難にし、吸気・呼気の流路抵抗を増大させ]、肺胞換気を低下させる]。以前に吐き出された二酸化炭素の一部が再び吸入されるため、呼吸回数と深さが増加する]。マスクはまた、ウイルスが活性を維持し蓄積できる湿度の高い環境を生み出し、ウイルス量の増加を引き起こし、したがって自然免疫に打ち勝つことができる]。

上記の欠点は、特に屋内環境においてSARS-CoV-2の感染を減少させるマスクの能力と比較検討されるべきである。Wangらは、デザイン、機能、効果が異なるにもかかわらず、あらゆる種類のマスクを正しく着用することで、COVID-19の全体的なリスクをかなりの程度軽減し、コロナウイルスからの一般的な保護を強化するという結論に至った]。フェイスマスクの長時間の使用は、マスク着用者の顔の形状に合わない場合、耳や鼻梁に圧痛を引き起こす可能性がある]。フェイスマスクの素材とデザインの品質管理は見過ごせない。他の服飾品と同様に、着用者の快適さを促進するための様々なサイズとデザインのフェイスマスクは、現在のCOVID-19パンデミック状況においてフェイスマスク着用を増加させるのに役立つかもしれない。

4.4.ロックダウン

パンデミックの初期には、ウイルスの罹患率と死亡率に関する限られた知識の中で、病気が急速に広がり、医療システムが圧倒されていたため、ロックダウンは守れる選択であった。あらゆる種類のロックダウンは、比較的、最も強硬な非薬物的介入である。うまく実施されれば、大規模な人的接触を制限することによって、病気の伝染を減少させると考えられている]。一方、SARS-CoV-2が主に家庭環境で感染していることを認識する必要があり、その場合、ロックダウンは家庭での人間関係を長引かせることによって、実際に感染を促進する可能性がある。1918-19年のインフルエンザパンデミックにおける43都市の歴史的アーカイブ分析では、ロックダウンとパンデミックの時間的影響の遅延、全体およびピーク発作率の低下、ピーク死亡率の低下、累積死亡数の減少との間に強い関連があることが示されている]。より早い実施とより長いロックダウンは、総死亡率の減少とも関連していた]。高度に制限的な非薬理学的措置に関連する潜在的な有害作用のために、それらの仮定された利益は慎重に検討するに値することがますます認識されてきている世界的なロックダウンは、特に都市部において、ほとんどの人の生活の質に深刻な影響を及ぼしている]。ロックダウンが広範囲に導入され実施された過去1年の間に、飢餓、オピオイド関連の過剰摂取の増加、非COVID-19関連疾患の増加]、家庭内虐待]、精神衛生と自殺傾向]など多くの悪影響が記録されており、さらに悲惨な健康への影響を伴う多数の経済結果とともに記録されている].

社会的安心のプロセス、聖なるサービスへの積極的な参加、人間生活への肯定的な心理的影響など、人間の生命を支える重要な慣習に関連して、こうしたロックダウン関連の重大な悪影響の程度を推定するためにさらなる研究が必要であり、これらの中断は世界の人々の間で確認された経済・心理的影響(すなわち、前述の家庭内暴力、鬱、自棄、自殺増加)の引き金になった。COVID-19による社会的、宗教的、労働的、経済的プロセスの中断は、社会的、心理的幸福に望ましくない影響を及ぼし、そのようなプロセスの管理は、このような悲惨なパンデミックを制御する上で重要な要素であるようだ]。

4.5.「セーフパス/ワクチンパスポート/ワクチン証明書」

1年以上の生活制限、高い経済的・社会的負担の後、欧州委員会は、ワクチン接種者、回復者、検査対象者のEU内での安全な自由移動を促進するために、任意にワクチンパスポートを立ち上げた]。世界中の政府が、国内移動と国際旅行の自由度を高めることを示唆するワクチンパスポートを発案した]。重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)に対する免疫の証明は、安全に社会を再開させることを目指す努力の補足として使用されている]。ワクチンパスポートは、疑わしいものの、最終的には一定の割合の人々だけが、個人の安全と公衆衛生を損なうことなく、旅行、大きな集まりへの出席、公共の場へのアクセス、職場への復帰を可能にする]。前述のような利点が推定されるにもかかわらず、ワクチン証明書をめぐる欠点や倫理的考察については、大きな議論がなされてきた。セーフパス」は間接的に誠実さの侵害につながるため、その合憲性については多くの懸念がある。ワクチン未接種のまま、病歴を含む様々な理由でワクチンを接種できない人、ワクチンを入手できない人を排除することから、公平性の懸念が存在する]。ワクチンパスポートはデジタルであり、個人の医療記録にアクセスする必要があるため、インターネットアクセス、パスポートの取得と維持のコスト、さらにデータのプライバシーと保護に関する重要な疑問がある]。ワクチン接種、特に新型ウイルスに対するワクチン接種によって得られる保護の程度はまだ十分に理解されておらず、ワクチン接種を受けた人によるウイルス伝播の可能性も理解されていない]。「セーフパス」の実施も経済的な影響を及ぼし、限られた活動で運営コストをまかなえないため、企業の回復には役立たない]。今後の研究では、この新しく開発された制御手段の潜在的な利点と副作用について、政策立案者に知らせる必要がある。

5.結論

COVID-19のパンデミックは、私たちの生活をかつてないほど大きく変えた。この異常な挑戦に効果的かつ成功裏に立ち向かうための一連の対策が必要であることは間違いない。病気の感染と流行の拡大を防ぐには、結局、後天的に免疫を獲得することが一番である。回復期の患者は、強固で長持ちする免疫力を持っており、これは現在のワクチンによる免疫力よりも優れていると推測される。薬理学的および非薬理学的な介入の多様性は、より多くの証拠が必要であるとはいえ、将来に対する楽観的な見方を提供し、現在までのところ、それらは大流行を制御することができなかった。したがって、各個人が自分の予防や治療計画に最適な選択肢を選ぶことができる自由は維持されるべきである。政治家、政策立案者、そして特に医師は、常に「ofeleein i mi vlaptein」すなわち、起こりうるリスクを上回る利益をもたらすと考えられる安全な選択肢に基づいて、医療・公衆衛生行為を実施するという道徳的義務に導かれるべきである。

資金調達

この研究は、外部からの資金援助を受けていない。

利益相反

DoulberisはGilead Sciences Switzerland Sàrlからトラベルグラントを受け取っている。他の著者は利益相反を宣言していない。

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