閉塞性睡眠時無呼吸症候群:現在の展望

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Obstructive sleep apnea: current perspectives

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5789079/

要旨

閉塞性睡眠時無呼吸症候群(OSA)の有病率は上昇し続けている。健康、安全性、経済的な影響も同様である。個人レベルでは、OSAの原因と結果は患者によって大きく異なる。

近年では、OSAの病因または “表現型 “に4つの主要な貢献者が特徴づけられている。これらは、「狭窄、混雑」または「折りたたまれる上気道」「解剖学的中間物」と、そのような睡眠中に効果的でない咽頭拡張筋機能などの 「非解剖学的」貢献者、睡眠中の気道狭窄への覚醒のための低い閾値、および呼吸の不安定な制御(高ループゲイン)が含まれている。

これらの表現型のそれぞれが治療の対象となる。本レビューでは、OSAを治療するための新たな原因に基づいたターゲットアプローチを容易にするために設計された新しい臨床ツールを含む測定技術に焦点を当てて、OSAのさまざまな寄与因子に関する最新の知見を要約している。また、OSAの特定の病態生理学的原因が、OSAの主要な症状や結果のいくつかを促進する可能性も強調されている。

キーワード

病態生理学、睡眠呼吸障害、覚醒、上気道生理学、呼吸制御、精密医療

序論

OSAは、睡眠中の咽頭気道の周期的な狭窄と閉塞によって特徴づけられる1-3 。一般的な症状には、日中の過度の眠気、疲労、リフレッシュできない睡眠、夜間頻尿、朝の頭痛、過敏性、記憶力の低下などがある9,10。未治療のOSAは、生産性の低下、職場や自動車事故による怪我や死亡事故にも関連している11-13。しかし、OSAを持つ多くの人々は、第一選択の治療法である持続的気道陽圧療法(CPAP)に苦戦しており、そのためのアドヒアランス率は容認できないほど低いままである。

したがって、OSAの治療には新しいアプローチが必要である。実際、OSAの患者のほとんどは診断されず、治療されていない22-25。さらに、プライマリケア医は、OSAの早期診断を検討するように促されないかもしれない。これは、患者が主観的な眠気や高体格指数の典型的な特徴を示さない場合に特に当てはまる。30 しかし、主観的な眠気がないからといって、実質的な睡眠呼吸障害がないわけではなく、OSA患者の50%までは肥満ではないことがわかっている2,31。それにもかかわらず、病気の負担、既存の診断と治療アプローチの欠点、および未治療のOSAの実質的な健康、安全性、経済的な影響を考えると、意識を高め、この一般的な慢性的な健康状態を管理し、治療するための新しい戦略を開発し続けることが急務となっている。

34,35 これらの新しい研究結果は、新しい治療法への希望を提供しているが、これらの新しいターゲットを特定することは、OSAの新しいケアモデルにはまだ翻訳されていない。例えば、既存の臨床PSG研究から情報を抽出し、OSAの原因に基づいた標的治療モデルに基づいて治療の意思決定を支援する戦略が開発されている37-41 。この目的に沿って、単純な覚醒上気道検査や呼吸生理学的検査も有用であろう42-45 。

OSAの既存の臨床的指標

睡眠呼吸障害の診断に使用されるゴールドスタンダードの方法は、包括的な検査室内PSGである。OSAの重症度を定義するために使用される主な結果は、無呼吸-低呼吸指数(AHI)である。この指標は、呼吸停止(無呼吸)および10秒以上持続する気流低下(低呼吸)の回数を表し、睡眠1時間あたりに発生する短時間の覚醒(覚醒)または酸素濃度の低下をもたらす。重症度のカットオフは様々であるが、軽度の睡眠時無呼吸は一般的に5~15回、中等度の睡眠時無呼吸は15~30回、重度の睡眠時無呼吸は30回以上の呼吸イベント/時間と定義される。

実験室内PSGは包括的であるが、労力がかかり、時間がかかり、費用もかかる(レビューについてはEdwardsら46の研究を参照のこと)。診断プロセスを容易にするために、在宅モニタリング技術が登場している。これらの技術は、実験室で使用される同じ測定値の複製(レベル2の無人調査)から、いくつかのコア信号(例えば、酸素および気流センサー)に焦点を当てた限定されたチャンネルの装置まで多岐にわたる。これらは、患者が重度の併存疾患を持っていない場合には、重度の疾患の検出に最も有用である傾向がある。

一晩のPSGで得られる神経生理学的信号の量にもかかわらず、収集されたデータのほとんどは無視され、治療の決定はAHIに大きく依存している。AHIは、臨床的にも研究目的にもOSAの重症度の指標として広く使用されているが、いくつかの限界がある。例えば、呼吸器イベントが非常に長い患者では、かなりの低酸素血症を経験しても、AHIが比較的低い場合がある。逆に、別の患者では、イベントがより頻繁に発生するため、AHIははるかに高くなるが、低酸素血症への曝露は最小限にとどまる場合がある。また、大規模な低酸素血症を引き起こさない呼吸障害も、客観的な日中の眠気と関連している54 。逆に、最近の研究では、レム睡眠時無呼吸が、インスリン抵抗性とOSAの心血管系への影響を媒介する上でより重要である可能性が示唆されている56-59 。

OSAの病態生理学

臨床的な異質性と同様に、OSAの病因はまた、多因子である。解剖学的 “と “非解剖学的 “原因34,35,60(図1)がある。近年では、咽頭解剖学と頭蓋顔面構造を超えた要因がOSAの病態生理に果たす潜在的な役割が認識されている。実際、OSAは複数の寄与因子が原因で発症することがあり、その組み合わせは患者によって大きく異なる。これらの概念は、いくつかの最近のレビュー記事(例えば、Eckert、34カーベリーら、36エドワーズら、61とEckertとウェルマン62による研究)の焦点となっているため、ここでは簡単に要約されている。

図1 OSAの解剖学的原因と非解剖学的原因の模式図

 

注釈。解剖学的脆弱性のある程度の程度はOSAに存在する。しかし、障害の程度は患者によって大きく異なる。解剖学的でない原因は、OSA患者の約70%に存在し、OSAの有無を調節する上で重要な役割を果たしている。図では、グレーのトレーシングは所望の反応を示し、黒のトレーシングは非解剖学的形質の障害を示している。詳細については、テキストを参照してほしい。Chest, Carberry JC, Amatoury J, Eckert DJ, Personalized management approach for OSA, Epub 2017 June 16, Copyright (2017), with permission from Elsevier.36から転載。

略語

脳波、electroencephalography; EMG、genioglossus electromyography; MTA、整流された生のEMG信号の100ms移動時間平均; OSA、閉塞性睡眠時無呼吸症候群。


非解剖学的寄与者は、咽頭拡張筋機能の障害、軽度の気道狭窄(低呼吸覚醒閾値)への早起き、および呼吸の不安定な制御(高ループゲイン3,34,35)(図1)が含まれている。後のセクションで強調されているように、睡眠中に閉鎖しやすい咽頭気道と組み合わせると、これらの非解剖学的な貢献者の1つ以上の障害は、OSAの重症度を永続させることができる。OSAの気道閉塞は睡眠中にのみ発生することを考えると、非解剖学的寄与因子の状態依存性の変化と組み合わせた解剖学的素因の組み合わせは、この一般的な障害を推進する上で重要である。

OSAは睡眠に依存した解剖学的な問題が大きい

強調されているように、OSAは多因子性の障害である。しかし、上気道解剖学的障害のいくつかのレベルが不可欠である。イメージング研究64-66は、OSAを持つ人々の主要な咽頭解剖学的異常を同定している。例えば、狭い咽頭気道、気道長の増加、および特定の咽頭腔の形状は、すべて睡眠中の咽頭虚脱の傾向と関連している67-69上気道は、1つまたは複数の部位で虚脱することができる70気道の混雑や虚脱に寄与することができる咽頭構造は、顎関節、軟口蓋、側咽頭壁、および喉頭蓋などの拡張筋が含まれている。72,73 顎顔面形態学、74,75 舌骨の位置、76 気道表面張力、77 舌の鱗片化、78 舌脂肪79 は、OSAのリスクとその重症度に関連する因子の一部である。これらのアプローチはOSAの病態についての洞察を提供してきたが、臨床での使用には限界があり、1)画像診断のコストが高いこと、2)睡眠中に不随意に閉じてしまう動的構造の特性について、覚醒時の静的画像診断では限られた洞察しか得られないこと、などが挙げられる。

上気道の閉鎖性

咽頭臨界閉鎖圧(Pcrit)は、睡眠中の上気道虚脱を定量化するために使用される確立された技術である。Pcrit法は、睡眠中の「機能解剖学」を定量化するためのゴールドスタンダードなアプローチと考えられている。気道閉塞や狭窄を防ぐCPAPの治療レベルが確立されたら、安定した睡眠中に保持圧を短時間(5呼吸)下げる。流量制限された呼吸のピーク吸入流量と対応するマスク圧との間の圧力-流量関係が比較される。次に、これらの値を外挿して、「Pcrit」、つまり気流ゼロ時のマスク圧を決定する。個人内では、Pcritの測定値は時間の経過とともに安定している(数日から数ヶ月)。

平均して、OSA患者は大気圧に近いPcrit値を持つ傾向がある。35,76,86しかし、OSAのPcritにはかなりのばらつきがあり、したがって、咽頭虚脱に対する解剖学的脆弱性がある。実際、Pcritは約-5からOSAの+5 cmH2O以上に範囲を指定することができる。5 cmH2Oで、または+5 cmH2Oに近いPcritは、睡眠中に上気道を閉じるために吸引圧力が必要とされるように亜気圧のPcritは、比較的安定した上気道を示しているのに対し、非常に崩壊性の気道を示している。OSAは、Pcrit値が-5cmH2O未満の人では非常にまれです35,86。しかし、亜大気圧の範囲(0~-5cmH2O)では、OSAの人とそうでない人の間でPcritにかなりの重複がある。このグループでは、軽度の解剖学的感受性とOSAの非解剖学的原因の1つ以上の障害との間の相互作用は、OSAの病因を推進する上で非常に重要である。これらの患者は、非常に高いPcrits.34,36を持つものと比較して、ターゲットを絞った非CPAP療法から利益を得る可能性が高い。このように、上気道の解剖学/虚脱性がOSAの病因を駆動する上で果たしている重要な役割を考えると、気道虚脱性の単純な測定は、ターゲットを絞った治療の意思決定を通知するために非常に貴重なものとなる。問題は、しかし、プロトコルは、技術的に挑戦的なやや侵襲的な(CPAPと理想的には咽頭圧カテーテルを必要とする)時間がかかる、とデータを収集し、分析するために熟練した人員を必要とするようにPcrit技術は臨床的に実行可能ではないことである。

上気道虚脱を推定するための新しい簡便な方法

OSAへの解剖学的/気道虚脱の寄与の程度を推定するための簡単で信頼性の高い方法の開発に向けた最近の進展がある。42 参加者は、鼻呼吸マスクを装着し、負圧(-5cmH2O)の短時間(2秒)の期間は、早期呼気中に配信される。平均的な反応は、呼気圧をかける前の少なくとも4呼吸分の呼気量(最初の0.2秒の間)と10回の反復試験の呼気圧呼吸数の比として定量化される。この比率の増加は、気道の崩壊を示唆している。このように、この手法だけでは治療の決定に役立つとは考えられないが、他の簡単な測定法と組み合わせれば役割を果たす可能性がある。

我々のグループの予備的なデータによると、10~15分のプロトコルでは、覚醒時に鼻マスクを介して短時間の吸引を行うことで、Pcritとの相関性が高いことが示されている43。このように、治療用CPAPレベルは、上気道が軽度の患者と高度に虚脱しやすい患者を区別するのに有用である。これは、同時に鼻の気流と咽頭圧をモニタリングしながら、崩壊の部位を見つけるために内視鏡を使用して決定された。さらに、日常的なポリソムノグラフィー中のピークフローを単純に定量化することで、アクティブなPcrit(上気道虚脱と神経筋補償を包含する指標)との関連性が最近明らかになっている40)。このように、OSA患者の解剖学的障害の程度を推定するための新しい有望なアプローチがいくつかある。相対的に単純であることを考えると、これらのアプローチの1つまたは複数は、上気道手術の患者選択に役立つ情報を提供するために使用されるようになってきている薬物誘発性内視鏡検査のようなより侵襲的な処置と比較して好ましいかもしれない87。

上気道の筋肉

ヒトの咽頭は、硬い骨のサポートを欠いているという点でユニークである。軟組織構造が優勢であるため、管腔内圧の変化に応じて断面積を変化させることができる。しかし、管腔内圧と上気道拡張筋への神経駆動の動的バランスによっては、人間の咽頭は睡眠中に折りたたみやすくなる。88 上気道には20以上の筋肉があり、これらの筋肉は呼吸と非呼吸の作業(発声、咀嚼、嚥下、呼吸)に関与している。89 健常者および覚醒時のOSA患者では、上気道拡張筋の活性化は、吸気時に発生する虚脱圧に対抗するのに有効であるが、睡眠時には、上気道拡張筋の活性化は、呼吸時に発生する虚脱圧に対抗するのに有効である。しかし、睡眠時には、解剖学的感受性(気道が狭く/狭く/縮みやすい)と組み合わされると、状態に依存した筋活動の低下が気道虚脱を引き起こす可能性がある88 。このように、気道筋の神経制御とその機械的影響を理解することは、OSAにおける上気道機能を改善するための新しい治療法や予防法を開発する上で重要である。

上気道筋は、筋肉によって異なる神経活性化の複雑なパターンを持っている。例えば、舌の付け根に位置する最大の咽頭拡張筋であるゲニオグロッサは、最大6つの異なる駆動パターンを受 け取る90 。脳幹(呼吸パターン生成ニューロン)からの中枢入力と咽頭の力学受容器と化学受容器からの反射入力を受ける。ゲニオグロッサスへの駆動の合計は、通常、活性化の段階的パターンをもたらす(すなわち、吸気時には活性が高く、呼気時には活性が低くなる、図11-4)。しかし、口蓋筋(口蓋筋)は、主に強直(呼吸周期を通して一定)の活性化パターンを示する。94,95 同様に、睡眠中の気道狭窄に対する反射駆動を増加させる能力は、OSAの発症に重要であると考えられている。多くの患者は、睡眠中の呼吸刺激へのリクルート閾値が高く、それは睡眠から覚醒(覚醒)しなければ到達しない。98 このように、非解剖学的および解剖学的な妥協の組み合わせは、OSAを予防または促進する上で非常に重要である。

図2 最小限のジェニオグロッサス筋の反応性の例

注釈。自然に発生した無呼吸のこの例では、ジェニオグロッサ筋の明らかな段階的活性化にもかかわらず(生のジェニオグロッサ筋とMTAジェニオグロッサ筋のEMGチャンネルに示されているように)呼吸イベント中のジェニオグロッサ筋の活性化は最小限である。これは、最初の努力から最後の努力まで負のエピグロッチ圧(Pepi)のスイングが実質的に増加しているにもかかわらずです(最後の努力の直下のエピグロッチ圧=覚醒閾値)。大脳皮質の覚醒が発生したときにのみ(脳波チャンネルに示されているように)主要なgenioglossus活性化が発生し(この例では信号がクリップされている)気流が復元される。

略語。EMG、genioglossus electromyography; MTA、整流された生のEMG信号の100ミリ秒移動時間平均


図3 皮質的覚醒を伴わない強靭なジェニオグロッサス筋の応答性と気流の回復の例

注釈。図2の例とは対照的に、自然に発生した低呼吸のこの例では、最初の努力から最後の努力まで負のエピグロッチ圧(Pepi)スイングを増加させるためのgenioglossus筋のロバストな活性化がある(生およびMTA genioglossus EMGチャンネルに示されているように)最終的に皮質の覚醒なしで気流の回復をもたらする。

略語。MTA、整流された生の筋電図信号の100ミリ秒移動時間平均


図4 空気の流れを回復させずに堅牢なゲニオグロッサス筋の応答性を示した例

注釈。図 3 の例とは対照的に、自然に発生した無呼吸のこの例では、最初の努力から最後の努力(最後の努力の直下のエピグロッチ圧 = 覚醒閾値)までの負のエピグロッチ圧(Pepi)スイングの増加に対するジェニオグロッサス筋のロバストな活性化がある(生および MTA ジェニオグロッサス EMG チャネルに示されているように)。しかし、無呼吸の間にゲニオグロッサス筋が実質的に活性化されているにもかかわらず、気流を回復させるには不十分であり、それは皮質の覚醒(脳波チャネルに示されているように)でのみ発生する。覚醒とともに気流が復元されたときに、この例ではgenioglossus信号がクリップされている。

略語。EMG、genioglossus electromyography、MTA、整流された生のEMG信号の100ミリ秒移動時間平均


99 実際、健常者では、動的磁気共鳴イメージングにより、吸気時の扇状筋の前方運動と咽頭断面積(CSA)の増加が示されている。しかし、静かな呼吸時の舌の動きのパターンは、OSA患者では異なる。101 ある患者では、舌の付け根の前方運動の後、軟口蓋のレベルで気道が狭くなることを特徴とする逆効果的な動きをするが、他の患者では、吸気時の動きがほとんどない。このような動きのパターンは、少なくとも部分的にはOSAの重症度に依存しており、重症のOSAでは動きが最小限であることが最も一般的である。104 上気道筋機能の様々な構成要素が経時的にどのように変化するかは不明である。104 上気道筋の様々な構成要素が経時的にどのように変化するかは不明であるが、経時的な体重増加と舌への脂肪の蓄積は上気道運動を悪化させると予測されている。

上気道筋を標的とした治療

睡眠中に上気道筋を活性化するための1つのアプローチは、直接刺激または舌下神経の刺激を介して筋肉に電流を流すことである。臨床的には、神経の周囲に配置されたカフに接続された刺激装置を外科的に留置することで達成される105 。機構論的研究では、細線電極や経皮電極などの非侵襲的な方法も使用されている(さまざまな方法を比較するための最近のレビューを参照106)。107-111 臨床試験のフォローアップ研究では、AHIの長期持続的な減少(~50~66%)が示されている。105 しかし、患者の3分の1は非反応者に分類されたままであった。105 したがって、気道の形状やPcritなどの他の要因も治療の反応率を最適化するために重要な考慮事項であると考えられる。

これまでのところ、OSAを治療するために上気道筋活動を増加させる薬物療法を開発する試みは成功していない。しかし、強いノルアドレナリン作用、軽度の抗ムスカリン作用、軽度のセロトニン作用を持つ三環系抗うつ薬デシプラミンを用いた最近の研究では、上気道筋活動の睡眠関連の低下が保存されていることが示されている。デシプラミンはまた、筋反応性の悪い患者の気道虚脱性とOSA重症度の改善をもたらす118。 -121 興味深いことに、催眠薬ゾルピデム (GABA 系統に作用する) は、OSA の他の主要な原因を損なうことなく気道狭窄中に咽頭筋の応答性を増加させる可能性を示している。また、特定の薬剤(デザイナードラッグ)で活性化できるウイルスベクターを用いて、設計された高分子(デザイナードラッグ受容体)を導入することで、ニューロン群を選択的に標的化することを可能にする、デザイナードラッグで排他的に活性化されるデザイナードレセプターも、最近、睡眠中の咽頭筋活動を増加させる目的で、動物モデルで試験されている123,124。

咽頭筋機能を改善するための他の戦略には、トレーニング方法がある。実際、定期的なディジュリドゥ(Didgeridoo)の演奏と咽頭運動は、いびきやOSAの重症度(AHIを50%程度低下させる)日中の眠気を減少させることができる。125-128 しかし、そのメカニズムはほとんど不明である。上気道筋の緊張や筋特性をトレーニング前とトレーニング後の比較で調べた研究はない。また、縦断的な追跡調査も不足している。メカニズムを理解することは、どのOSA表現型が最も治療のこのフォームに反応する可能性が高いかを通知するのに役立つかもしれない。

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咽頭筋機能を推定するための予測ツールと簡略化された方法

咽頭筋の機能が低下している患者を特定することで、この特徴118 を対象とした治療法の開発が容易になり、既存の治療法(例えば、舌下神経刺激)での治療成功率が向 上する可能性がある。しかし、咽頭筋活動を定量化するための標準的な方法は、複雑で侵襲的(細線電極を筋肉に直接挿入する)であり、専門的な人員と機器を必要とし、時間がかかる。しかし、睡眠中の吸気流量には複数の変数が影響を与えるが、気流制限中の平均ピーク吸気流量は、解剖学的要素と神経筋的要素の両方を組み込んだ測定値であるアクティブPcritの優れたサロゲートであるように思われる40 。このアプローチが治療成績の予測に有用であることが証明されれば、日常的なPSGデータに基づく自動信号処理アルゴリズムが実装される可能性がある40 。

呼吸覚醒閾値

OSAの発症における呼吸性覚醒閾値の役割は詳細に記述されている。歴史的に、ほとんどの呼吸イベントが皮質覚醒と関連していることを考えると、OSAにおける呼吸イベント後の上気道の再開には覚醒が重要であると考えられてきた130,131。しかしながら、呼吸イベントの約20%は皮質覚醒なしで停止し、さらに20%は上気道がすでに再開して気流が回復した後に発生する。 -134 実際、OSAを持つ成人の75%は、覚醒なしで終了する呼吸イベントを持っているか、または覚醒は、夜間のいくつかの段階で気道の再開に続いて発生する。129,132 具体的には、反復的な覚醒は、血液ガス障害を永続化させ、周期的な呼吸を促進し、睡眠のより安定した深い段階の確立と維持を防ぐために睡眠の断片化を引き起こす可能性がある。

129,139-142 咽頭気道の狭窄による呼吸努力の増加は、胸腔内負圧を増加させる。発生する陰性胸腔内圧の量は個人間および睡眠の異なる段階で大きく異なるが、35,132,143-147 睡眠からの覚醒を引き起こすのに必要な陰圧の大きさは個人内では比較的一定である。

したがって、呼吸刺激に対する覚醒閾値を定量化するためのゴールドスタンダードな方法は、PSG 記録装置と組み合わせたエピグロットまたは食道圧カテーテルが必要である。具体的には、呼吸性覚醒閾値は皮質覚醒直前の直下圧である(図1,2,2,4)。呼吸覚醒閾値は、気道狭窄を引き起こしたり、呼吸求心性神経を活性化させるように設計された実験的介入35,147,または自然に発生する呼吸イベントの間に、一晩中の複数の圧力値を平均化することによって定量化される144,145。

覚醒(すなわち、高い呼吸覚醒閾値≤25cmH2Oを持つ患者)を引き起こすために大きな胸腔内圧力スイングを必要とするOSAの人々では、これらの患者はまた、貧しい上気道筋responsiveness.129を持っている場合は特に、呼吸イベントがしばしば延長されている。したがって、神経筋補償がない場合には、睡眠からの覚醒と覚醒駆動の再導入は、これらの患者の気流を再確立し、血中ガス濃度を正常化するための気道の迅速な再開通を促進するための最後の防衛線として機能することができる129,130,150 睡眠遮断などのOSAの結果は増加するが、CPAP療法は呼吸覚醒閾値を低下させる。それにもかかわらず、OSA患者の約30〜50%が比較的小さな胸腔内/上衣圧スイング(すなわち、低呼吸覚醒しきい値≥ 15 cmH 2 Oを持つ患者)に目を覚ます。132,142 したがって、これらの患者における覚醒を減少させる戦略は、睡眠中の呼吸をより安定させることを可能にする可能性がある。

呼吸覚醒閾値を標的とする治療法

この戦略には、望ましい表現型を持つ患者の利益を最適化し、高い覚醒閾値を持つ患者への害を回避するために、慎重にターゲットを絞ったアプローチが必要である。特に、呼吸刺激に対する覚醒閾値を増加させるために選択された薬剤は、咽頭筋活動に障害を与えることなくそれを行わなければならない。早期覚醒時のベンゾジアゼピンの研究を除けば、その後の睡眠中の研究では、一般的な用量のゾピクロン、96,144トラゾドン、153テマゼパム、122またはゾルピデムを用いた場合の咽頭筋活動の系統的な低下や咽頭負圧に対する反応性の低下は示されていない。

OSAにおける催眠薬の使用に関するもう一つの懸念事項は、呼吸覚醒の閾値が高い患者では覚醒反応が鈍くなるため、呼吸イベントが延長し、低酸素血症が悪化することである。129 対照的に、催眠薬のエスゾピクロン145,ゾピクロン22,トラゾドン154は、低酸素血症を悪化させることなく、AHIで測定されるOSAの重症度を低下させることができる。eszopicloneの研究では、AHIの低下は常に覚醒閾値の低い表現型を持つ患者にみられた。145 OSAにおける催眠薬の効果が対照的であることを考えると、呼吸性覚醒閾値が低い患者と高い患者を区別し、誰が恩恵を受けるのか、誰が害を受けるのかを判断するためのスクリーニングツールが重要である。

呼吸覚醒閾値を推定するための予測ツールと簡略化された方法

呼吸覚醒閾値を定量化するためのゴールドスタンダードのアプローチは、時間がかかり、コストがかかり、やや侵襲的(気道圧カテーテルが必要)であるため、日常的な臨床での使用には非現実的である。覚醒時の吸気負荷に対する呼吸感覚が睡眠時の呼吸覚醒閾値と関連していることが、予備的な知見により示されている。OSA患者の40%以上が不眠症である可能性があることを考えると、催眠薬を使用することで、どのOSA患者が恩恵を受けるのか、あるいは被害を受ける危険性があるのかを判断するための簡単で正確なツールは非常に貴重なものとなるであろう。

ループゲイン

ループゲインは、フィードバック制御系の安定性を説明するために使用される用語である。呼吸生理学の文脈では、ループゲインは、換気妨害比に対する換気応答である。それは3つの主要なコンポーネントから構成されている。

1)植物ゲイン(すなわち、CO2が貯蔵される組織、血液、肺)

2)循環の遅延(すなわち、CO2の変化が既存の血液と混合して到着し、化学受容体によって検出されるまでにかかる時間)

3)コントローラゲイン(すなわち、化学感受性)

である。34 間欠性低酸素症などのOSAの構成要素もまた、呼吸制御を変化させる可能性がある。これは不安定な制御系のマーカーである。160 一方、ループゲインが極端に低い人は、肥満性低換気症候群の人に見られるように、睡眠中に低換気を経験することが多い。

Younesらは、気道がCPAPで安定した後の睡眠中の呼吸振動を誘発するために比例補助換気を使用した画期的な研究で、重度のOSA患者はループゲインが高いことを示した。161,162 その後、CPAPを急速に再導入することで、呼吸反応(オーバーシュート)を定量化できるようにして(呼吸マスクと気胸計を使用して)ループゲインを計算する。この手順を一晩中可能な限り繰り返する。161,162 この手法では、負の数が多いほどループゲインが高いことを反映しているように、負の数が算出される。

ループゲインを目標とする治療法とループゲインを推定する簡略化された方法

163 アセタゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害薬も、ループゲインを約40%減少させ、OSAの重症度を低下させる。146 さらに、Mateikaグループによる最近の研究では、気道虚脱、覚醒閾値、呼吸制御などのOSAの主要な要因のいくつかが概日位相に影響されることが示されている。

睡眠中のループゲインを定量化するための現在のアプローチは、CPAP操作を行い、データを分析するために経験豊富な人員を必要とする。しかし、Terrillらは、ループゲインを推定するために標準的なPSGからの鼻圧信号を使用する解析アプローチを開発した。

表現型形質、治療、健康への影響の間の潜在的な関連性

表現型形質がOSAの病因に寄与する役割に加えて、形質は疾患の結果や治療の失敗の生理学的理由についての洞察を提供する可能性がある。例えば、覚醒閾値が低いことは、CPAPのアドヒアランスとコンプライアンスの低さの生理的な要因となる可能性がある。高いループゲインによって駆動されるOSAを持つ人々は、OSAの心血管系の結果に対してより脆弱である可能性がある。逆に、軽度の間欠性低酸素などの呼吸制御の特定の要素を標的にして呼吸可塑性を引き出す戦略は、CPAPのコンプライアンスを改善し、自律神経系、心血管系、神経認知系、代謝系を直接標的にする可能性がある171,172。

結論

近年、OSAのさまざまな原因や表現型の特徴付けは、標的治療のための新たなパスウェイを提供している。OSAの主要な原因のそれぞれを推定するための新しい単純化されたアプローチが最近開発された。さらなる研究が必要とされているが、特に咽頭筋の形質障害に向けた研究が必要とされているが、これらの新しいツールは、詳細な表現型の概念を臨床現場で活用するための有望な手段である。また、これらの特徴を特定することで、どの患者が特定の疾患を発症しやすいかについての洞察が得られる可能性がある。

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