栄養と免疫:COVID-19への教訓

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食事・栄養素(免疫)

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Nutrition and immunity: lessons for COVID-19

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8220366/

Philip C. Calder(フィリップ・カルダー)corresponding author1,2

概要

免疫系の役割は、病原体から個人を守ることである。栄養は免疫反応を決定する複数の要因の一つであり、免疫反応をサポートするためには良好な栄養状態が重要である。高齢者、特に虚弱体質の人、肥満の人、栄養失調の人、微量栄養素の摂取量が少ない人では、免疫力が低下する可能性がある。栄養不足に伴う免疫機能の低下は、感染症への感受性を高め、感染症の重症化、さらには致命的な症状を引き起こす。高齢者や肥満の人にSARS-CoV-2感染症の重症化リスクが高いのは、栄養不足が炎症成分を含む免疫系に悪影響を与えていることが原因の一つと考えられる。ビタミンDや亜鉛などの微量栄養素に関する研究では、SARS-CoV-2感染症の重症度を軽減する役割が示唆されている。また、良好な栄養状態は、多様な腸内細菌叢を促進し、それが免疫系をサポートする上でも重要である。免疫反応を支える栄養の重要性は、ワクチン接種に対する強固な反応を保証することにも当てはまる。栄養と免疫の研究からは、SARS-CoV-2との戦いに関連する多くの教訓が得られる。

対象用語

栄養、感染症

はじめにと範囲

コロナウイルスは、一本鎖のRNAウイルスで、呼吸器系の疾患や、頻度は低いものの消化器系の疾患を引き起こす大きなグループである。コロナウイルスによって引き起こされる呼吸器症状は、一般的な風邪のような症状や軽度のインフルエンザのような症状から重度の肺炎まで様々である。2019年12月、中国の武漢で肺炎と死亡を引き起こす新たなコロナウイルスが確認された。この新たなコロナウイルスは 2002年に重症急性呼吸窮迫症候群の大パンデミックを引き起こしたSARS-CoVと遺伝子的に類似していることから、重症急性呼吸窮迫症候群コロナウイルス(SARS-CoV)2(SARS-CoV-2)と呼ばれている。SARS-CoV-2は、既知のヒト型コロナウイルスとしては7番目であるが、ヒトの免疫系にとっては初めてのウイルスであるため、既存の免疫が存在しなかった。このため、SARS-CoV-2は急速に広がり、重篤な疾患を引き起こした。SARS-CoV-2の存在とCOVID-19の深刻さによって生じた健康、社会、経済への影響の大きさから、感染症がもたらす惨状と、免疫システムが十分に機能することの重要性に注目が集まっている。これまであまり認識されていなかった、あるいは単に受け入れられていた環境において、不十分な免疫反応が公衆衛生上の大きな問題であることが明らかになった。ワクチンは、病原体に対して免疫系が適切に働くように訓練することで効果を発揮する。新開発のワクチンがCOVID-19に対して明らかに有効であるということは、国民のかなりの部分で免疫系が本質的に弱いことを証明している。それにもかかわらず、ワクチン接種自体が適切に機能するためには強固な免疫反応が必要であり、免疫反応が弱くなっている可能性のある国民のグループに対して、いくつかのワクチンの有用性が議論されている。また、特にSARS-CoV-2の新しい亜種の出現により、将来的に新しいワクチンが開発される可能性もある。それまでの間、既存のワクチン接種プログラム、新しいワクチンの開発、新しい抗ウイルス剤の試験に加えて、免疫システムをサポートするためにできる他の手段を検討することが重要である。本稿では、加齢、虚弱体質、肥満、微量栄養素、腸内細菌叢がヒトの免疫系に及ぼす影響を説明し、SARS-CoV-2感染症とCOVID-19の文脈で議論する。

免疫系の役割と組織の概要

免疫系の主な役割は、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫などの病原体から個人を守ることである。脅威となる多様な生物から効果的に保護するために、ヒトの免疫系は、多くの異なる細胞タイプ、多くの伝達分子、複数の機能的反応を含むように進化していた(図1)。免疫系には4つの一般的な作用がある。第一に、微生物が体内に侵入するのを防ぐバリアーとしての役割を果たす。第2に、免疫系は微生物を認識し、その微生物が有害であるかどうかを識別するために働く。第3に、免疫系は、有害であると識別された微生物を排除するために働く。これには、様々なタイプの免疫細胞の破壊的な作用が関与する。第4に、免疫反応によって免疫学的記憶が形成され、有害な微生物に再びさらされた場合、最初の反応よりも迅速で強力な免疫反応が行われるようになる。このような複雑で高度な作用を実現できるのは、ヒトの免疫系が、それぞれ個別の機能を持つ多くの種類の細胞で構成されているからである(図1)1)。これらの異なる種類の細胞は、免疫反応の一部として互いに影響し合い、病原体から宿主を効果的に保護している。免疫系はさまざまな方法で分類されるが、最も一般的なのは自然免疫と獲得免疫である(図1)。自然免疫と獲得免疫は連動しており、これがどのようにして抗ウイルス免疫を実現するのか、図22にまとめている。図22[1]。

図1 免疫系の構成要素と、自然免疫と獲得免疫への分割

IFNインターフェロン、ILインターロイキン、ILCs innate lymphoid cells、MAIT mucosal associated invariant T、TGF transforming growth factor、TNF tumour necrosis factor。

図2 抗ウイルス免疫の概要

B B細胞、CTL細胞傷害性T細胞、IFNインターフェロン、Ig免疫グロブリン、ILインターロイキン、MHC主要組織適合性クラス、NFκB活性化B細胞の核内因子κ-光鎖増強因子、NKナチュラルキラー細胞、ThヘルパーT細胞、TLRトール様受容体、TNF腫瘍壊死因子。参考文献より引用 [1].

免疫反応に影響を与える要因

病原性生物に対する効果的な防御には、十分に機能している免疫系が必要であることは明らかである。そのため、免疫システムが弱っている人は、感染したり、感染症が重症化したり、場合によっては死に至る危険性が高くなる。図33は、免疫反応に影響を与える多くの要因を示している。これらの要因には、遺伝、ライフ経過の段階(妊娠、乳児期、老年期など)時間帯などの変更不可能な要因が含まれるが、変更可能な要因も多く、免疫反応に影響を与える。その中には、ストレス、体力、虚弱体質、体脂肪率、食事などが含まれる。SARS-CoV-2パンデミックの初期に、高齢者、特に虚弱体質の人や肥満の人は、若年者や健康な体重の人に比べて、COVID-19による重症化や死亡率が高いことが明らかになった。

図3 免疫反応に影響を与える因子

リストは排他的ではないことに注意

加齢と虚弱が免疫力と感染症感受性に及ぼす影響

免疫力は加齢に伴って低下することがあり、これは免疫老化と呼ばれるプロセスである [2, 3]。免疫老化の一因は、すべての免疫細胞の起源である骨髄からの免疫細胞の産出量が、加齢とともに減少することにあると考えられる。また、加齢に伴う胸腺の退縮により、ナイーブT細胞の産生量が減少し、新しい抗原に対する反応能力が低下する。循環血液中の免疫細胞の数が変化するだけでなく、その機能が損なわれることも多い。例えば、好中球は、貪食、呼吸バースト、細菌殺傷などの機能が低下する。ナチュラルキラー細胞は、ウイルス感染細胞や腫瘍細胞に対する細胞毒性が低下している。樹状細胞は、免疫シグナルに対する反応性が低下する。T細胞は、増殖能力が低下し、インターロイキン2やインターフェロンγなどの重要なサイトカインを産生する能力が低下する。細胞障害性T細胞の活性は低下し、B細胞による抗体産生も変化する。そのため、高齢者は幅広い範囲で免疫機能が低下し、ウイルスによる呼吸器疾患などの感染症にかかりやすくなる[4]。また、免疫老化は、季節性インフルエンザワクチンを含む、ワクチン接種に対する反応を低下させる[5, 6]。栄養摂取不足は、加齢に伴う免疫力低下の一因となる可能性がある。微量栄養素の摂取量や状態が良好な高齢者では、免疫力の低下が少ないとされている[7]。さらに、高齢者の場合、栄養不足は免疫力低下を促進し[8]、虚弱体質は免疫力を著しく低下させる。例えば、Yaoら[9]は、季節性インフルエンザワクチンの3つの株すべてに対する反応(抗ワクチン抗体価として測定)は、虚弱体質の高齢者は非虚弱体質の高齢者(72~95歳)に比べてはるかに低く、プレフレイルの反応は中間的であったと報告している。ワクチン接種後の追跡調査では、虚弱高齢者の50%がインフルエンザ様疾患を発症し、30%が確定的なインフルエンザを発症したが、非虚弱高齢者ではそれぞれ10%と5%で、やはりプレ・フレイルは虚弱高齢者と非虚弱高齢者の中間的な存在であった[9]。最近の研究では、4価の季節性インフルエンザワクチンの4つの株に対する虚弱高齢者のセロコンバージョンは、8,5,0,8%であったのに対し、虚弱高齢者のセロコンバージョンは、23,21,23,26%であった[10]。このような免疫系の障害が臨床的に重要であることは、栄養状態の良くない入院高齢者は、栄養状態の良い高齢者に比べて感染症のリスクが高いという観察結果からも明らかである[11, 12]。このように、免疫老化と、感染症に対する感受性や重症度の増加との間には関連性がある。免疫老化は、高齢者がより重篤なCOVID-19に陥りやすい要因の一つと考えられる。また、多くの研究で、虚弱体質と COVID-19 による転帰の悪さとの関連が報告されている(参考文献[13])。また、加齢は、多くの炎症性メディエーターの血中濃度の上昇と関連しており、この状況は「インフラメージング」と呼ばれている[14]。このような状態は、加齢に伴う慢性疾患のリスクを高める一因になると考えられており、感染した際に過剰な炎症反応を起こしやすくなる。このように、高齢者、特に虚弱体質の人は、COVID-19による予後不良に関与する「サイトカインストーム」とも呼ばれる制御不能な炎症反応を起こしやすい傾向がある。以上のことから、高齢者では、免疫反応が低下して感染症にかかりやすく、また、制御不能な炎症が起こりやすく、感染症にかかった場合に悪影響を及ぼす可能性があり、これらの状況はどちらも虚弱体質の人では悪化するようである。

肥満が免疫力と感染症感受性に及ぼす影響

ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、B細胞、ナチュラルキラー細胞の活性が低下し、抗体やインターフェロン-γの産生が減少するなど、肥満になると免疫力が低下する[15]。つまり、健康な体重の人に比べて、肥満の人は、さまざまな細菌、ウイルス、真菌の感染症に対する感受性が高くなり[16]、ワクチン接種に対する反応も悪くなる[17]。肥満の影響は、インフルエンザ感染やインフルエンザワクチン接種との関連でよく調べられている。2009年のH1N1 A型インフルエンザウイルスのパンデミックでは、肥満のある人は、健康な体重の人に比べて、感染に対する抗ウイルス反応が遅れて弱まり、病気からの回復が遅れてた[18]。動物実験やヒトでのケーススタディでは、肥満はインフルエンザウイルスの長期排出と関連しており、ウイルスの制御や死滅に障害があることを示している。健康な体重の人と比較して、肥満の人がワクチンを接種した場合、インフルエンザまたはインフルエンザ様疾患のリスクは2倍となり、肥満の人ではワクチンによる保護が不十分であることを示している[19]。Sheridanら[20]は、健康な体重の人と過体重または肥満の人の血液から採取した免疫細胞のインフルエンザワクチンに対する反応を試験管内試験で調査した。血液中の免疫細胞をワクチンに曝すと、抗ウイルス免疫の重要な構成要素である活性化された細胞傷害性T細胞の数、グランザイムを発現する細胞傷害性T細胞の数、インターフェロン-γを産生する細胞傷害性T細胞の数が増加した(図(2).2)。しかし、肥満の人の細胞の反応は、それぞれ40%、60%近く、65%も低下していた。体重過多の人の細胞は、健康体重の人と肥満の人の中間の反応を示した。パンデミックのH1N1インフルエンザAウイルスに対する血液細胞の反応についても、同様の結果がPaichらによって報告されている[21]。このように、肥満は、ウイルスに対する防御に関わる反応を含め、複数の免疫機能の低下と関連している。また、肥満は、多くの炎症性メディエーターの血中濃度の上昇と関連しており、慢性的な低悪性度炎症の状態となっている[22]。この状態は、肥満に関連する慢性疾患のリスクを高める一因となり、感染時に過剰な炎症反応を起こしやすくなると考えられている。肥満の人は、健康な体重の人に比べてCOVID-19が重症化しやすく、COVID-19による死亡率も高いことがよく知られている。例えば、最近発表された北米、欧州、アジアの7カ国で行われた22件の研究のシステマティックレビューとメタアナリシスによると、肥満は、より重篤なCOVID-19の症状を呈する可能性が高く(オッズ比3.03,4件)入院が必要となる可能性が高い(付加比1. 68;4つの研究)集中治療室への入院(オッズ比1.35;9つの研究)侵襲的機械換気の実施(オッズ比1.76;7つの研究)および急性呼吸窮迫症候群の発症(オッズ比2.89;2つの研究)が、肥満ではない患者と比較して増加することが報告されている[23]。以上のことから、肥満の方は、免疫反応が低下して感染症にかかりやすく、また、炎症がコントロールされない傾向があり、感染症にかかると悪影響を受けやすくなる。

免疫反応をサポートする微量栄養素の役割

  • 免疫系のサポートには、栄養が複数の役割を果たす。食事から得られるのは
  • 免疫系が機能するための燃料
  • RNAやDNAの生成、タンパク質(抗体、サイトカイン、受容体、急性期タンパク質など)や新しい細胞の生成に必要なビルディングブロック。
  • 免疫活性代謝物を生成するための特定の基質(例:一酸化窒素の基質としてのアルギニン
  • 免疫細胞の代謝を調節する物質(例:ビタミンA、亜鉛など
  • 特定の抗菌または抗ウイルス機能を持つ栄養素(例:ビタミンD、亜鉛)。
  • 酸化ストレスや炎症ストレスから宿主を守る調節因子(ビタミンC、ビタミンE、亜鉛、セレン、長鎖オメガ3脂肪酸、多くの植物ポリフェノールなど)。
  • 腸内細菌叢の基質となり、免疫系を調整する(次項参照)。

栄養状態が悪いと、免疫系が十分に機能するために必要な栄養素が十分に摂取できない可能性がある。そうなると、感染症にかかりやすくなったり、感染症にかかったときの影響をコントロールできなくなったりする(図4)。この点については、免疫系のサポートにおける微量栄養素の役割が広く研究されており、他でもレビューされている[1, 24-26]。複数の微量栄養素が免疫反応のサポートに重要な役割を果たしている(表(表1).1)。ビタミンA、C、D、亜鉛、銅、鉄の役割はよく知られているが、ビタミンB群、ビタミンE、ビタミンK、セレン、マグネシウムなども役割を担っている。これらの微量栄養素のいくつかが欠乏すると、自然免疫と獲得免疫の両方の多くの側面が損なわれ、感染症への感受性が高まる [1, 24]。このような免疫障害は、栄養素を補充することで回復し、感染症への罹患率を下げることができる。SARS-CoV-2やCOVID-19の感染に関連して、多くの微量栄養素と抗ウイルス免疫が議論されており、SARS-CoV-2のパンデミックが始まって以来、このトピックに関する多くの論文が発表されている。

図4 栄養状態の良し悪しと、免疫力、感染症との関係

表1 免疫のさまざまな側面に対する各種微量栄養素の効果のまとめ
微量栄養素 バリア機能における役割 自然免疫の細胞的側面における役割 T細胞性免疫における役割 B細胞性免疫における役割
ビタミンA 上皮組織の分化を促進する。B細胞とT細胞の腸ホーミングを促進する。腸の免疫グロブリンA +細胞を促進する。上皮の完全性を促進する NK細胞の数と機能を調節する。マクロファージの食作用および酸化バースト活性をサポートする Th1細胞とTh2細胞の発達と分化を調節する。ナイーブT細胞から制御性T細胞への変換を促進する。IL-2,IFN-γおよびTNF産生を調節する B細胞の機能をサポートする。免疫グロブリンAの産生に必要
ビタミンB6 T細胞の腸ホーミングを促進する NK細胞の活動をサポートする T細胞の分化、増殖、機能、特にTh1細胞を促進する。IL-2産生を調節(促進)する 抗体産生をサポートする
ビタミンB9(葉酸) 小腸の制御性T細胞の生存因子 NK細胞の活動をサポートする T細胞の増殖とTh1細胞の応答を促進する 抗体産生をサポートする
ビタミンB12 腸内細菌叢の重要な補因子 NK細胞の活動をサポートする T細胞の分化、増殖、機能、特に細胞傷害性T細胞を促進する。細胞傷害性T細胞に対するTヘルパーの比率を制御する 抗体産生に必要
ビタミンC コラーゲン合成を促進する。ケラチノサイトの分化を促進する。酸化的損傷から保護する。創傷治癒を促進する。補完を促進する 好中球、単球、および食作用を含むマクロファージの機能をサポートする。NK細胞の活動をサポートする T細胞、特に細胞傷害性T細胞の産生、分化、増殖を促進する。IFN-γ産生を調節する 抗体産生を促進する
ビタミンD 抗菌タンパク質(カテリシジン、β-ディフェンシン)の産生を促進する。腸の密着結合を促進する(E-カドヘリン、接続43を介して); T細胞の皮膚へのホーミングを促進する 単球のマクロファージへの分化を促進する。マクロファージの食作用と酸化的バーストを促進する 抗原プロセシングを促進するが、抗原提示を阻害する可能性がある。T細胞増殖、Th1細胞機能および細胞傷害性T細胞機能を阻害することができる。制御性T細胞の発達を促進する。樹状細胞の分化と成熟を阻害する。IFN-γ産生を調節する 抗体産生を低下させる可能性がある
ビタミンE 酸化的損傷から保護する NK細胞の活動をサポートする 樹状細胞とT細胞間の相互作用を促進する。T細胞の増殖と機能、特にTh1細胞を促進する。IL-2産生を調節(促進)する 抗体産生をサポートする
亜鉛 皮膚と粘膜の完全性を維持する。補体活動を促進する 単球およびマクロファージの食作用をサポートする。NK細胞の活動をサポートする Th1細胞応答を促進する。細胞傷害性T細胞の増殖を促進する。制御性T細胞の発達を促進する。IL-2およびIFN-γの産生を調節(促進)する。Th9およびTh17細胞の発達を抑制する 抗体産生、特に免疫グロブリンGをサポートする
好中球、単球、マクロファージの食作用を促進する。NK細胞の活動をサポートする T細胞の分化と増殖を調節する。IL-2産生を調節(促進)する
上皮組織の成長と分化に不可欠 好中球による細菌の死滅を促進する。M1およびM2マクロファージのバランスを調節する。NK細胞の活動をサポートする T細胞の分化と増殖を調節する。IFN-γ産生を調節する
セレン NK細胞の活動をサポートする T細胞の分化と増殖を調節する。IFN-γ産生を調節(促進)する 抗体産生をサポートする

IFN インターフェロン、IL インターロイキン、NK ナチュラルキラー、Th Tヘルパー、TNF 腫瘍壊死因子。


ビタミンDは、免疫系において多面的な作用を持つが、いくつかの種類の細胞の活動をサポートする[27]。さらに、一部の免疫細胞(樹状細胞、マクロファージ)は活性型ビタミンDを産生することができることから、ビタミンDが免疫に重要であることが示唆されている。また、ビタミンDは、カテリシジンなどの抗菌性タンパク質の産生を促進する。ビタミンDの欠乏は、季節性インフルエンザワクチンへの反応を低下させ[28]、ビタミンDの補給に関する無作為化対照試験のメタ分析では、呼吸器感染症の発生率の低下が報告されている[29]。複数の研究が、ビタミンDの低下とCOVID-19に対する感受性および重症度の増加との関連を報告している。イスラエルで行われた大規模な研究では、ビタミンDが少ないとSARS-CoV-2への感染リスクが高まり、COVID-19による入院リスクも高まることが報告されている[30]。メタアナリシスでは、ビタミンDの欠乏が重度のCOVID-19,COVID-19による入院、COVID-19による死亡のリスクを高めることが報告されている[31]。UK Biobankのデータを用いた大規模な研究では、複数の交絡因子をコントロールした後、ビタミンDサプリメントを使用することで、SARS-CoV-2の陽性反応のリスクが減少したと報告されている[32]。イタリアの住宅地のケアハウスを対象とした研究では、ビタミンDのボーラス投与によりCOVID-19による死亡率が低下したことが報告されている[33]。COVID-19で入院した患者にビタミンDを補給すると、COVID-19の重症度(集中治療室への入院の必要性[34]、集中治療室への入院または死亡の必要性[35]、死亡率[36])が低下することが報告されている。

亜鉛は、免疫系の多くの細胞の活動をサポートし[37]、酸化ストレスや炎症の制御を助け、コロナウイルスの複製を抑制するなど、特異的な抗ウイルス作用[38]がある[39]。亜鉛の補給は、特に高齢者や亜鉛の摂取量が少ない人の免疫のマーカーを改善し[40]、ワクチン接種の反応を改善し[41]、亜鉛の補給に関する無作為化対照試験のメタ分析では、下痢性感染症や呼吸器感染症の発生率の低下が報告されている(参考文献[1]参照)。複数の研究が、亜鉛の不足とCOVID-19に対する感受性や重症度の増加との関連を報告している(例:[42])。COVID-19で入院した患者に亜鉛を補給すると、死亡率を含む転帰不良のリスクが減少することが報告されている[43, 44]。

パンデミック期間中にビタミンDと亜鉛に関する大規模な文献が発表されたのとは対照的に、セレンに関する研究はあまり行われていない。しかし、セレンは、一般的な免疫系のサポートや、特に抗ウイルス免疫の促進に重要な役割を果たしている可能性がある [45]。セレンは、免疫系の多くの細胞の活動をサポートし、酸化ストレスと炎症の制御を助ける。マウスを用いた広範な研究により、セレンが欠乏すると、免疫反応が損なわれ、ウイルス感染症への感受性が高まり、ウイルス(インフルエンザウイルスを含む)の変異を許し、通常は弱いウイルスがより強くなることが示されている。セレンの補給は、特に高齢者やセレンの摂取量が少ない人の免疫の指標を改善する。例えば、セレンの摂取量が少ない英国の成人を対象とした補給試験では、セレンがex vivoの抗ウイルス免疫応答を改善し、ウイルスのクリアランスを促進し、ウイルスの突然変異を減少させることが示された [46]。いくつかの研究では、低セレン状態とCOVID-19に対する感受性および重症度の増加との関連性が報告されている(例:[42, 47])。

これらの証拠を総合すると、複数の微量栄養素が免疫反応のあらゆる側面をサポートする上で重要な役割を果たしており、SARS-CoV-2感染症の感受性やCOVID-19の重症度に関連して、それらの摂取量や状態を考慮する必要があることがわかる。抗ウイルス免疫におけるビタミンDや亜鉛などの特定の栄養素の役割は重要であると考えられ、また、セレンがウイルスの突然変異を防止する能力は、SARS-CoV-2の亜種の出現との関連で興味をそそられる。さらに、いくつかの微量栄養素の摂取量が少ないと、ワクチン接種の反応が悪くなるため、現在および将来のCOVID-19ワクチン接種プログラムとの関連で考慮しなければならない。このことは、高齢者において特に重要であると考えられるが[48]、その他のグループにおいても、1つ以上の微量栄養素の摂取量や状態が少ない可能性が高い。微量栄養素は、多様な植物性の食事の一部として提供されているが(参考文献[1])主要な免疫活性微量栄養素の一部(ビタミンD、ビタミンC、ビタミンE、亜鉛、セレン)が食事から十分な量を摂取できるのか、あるいはこれらの微量栄養素の適切な摂取量を確保するためにサプリメントが必要なのかという疑問がある[26]。

腸内細菌叢の重要性

消化管内の常在菌は、病原体によるコロニー形成に対するバリアーを形成したり、病原体の成長を直接阻害する乳酸や抗菌性タンパク質を産生することで、宿主の免疫防御に役割を果たしている。常在生物は、宿主の腸上皮や腸関連の免疫組織とも相互作用する。このような宿主とのコミュニケーションは、細菌から放出される化学物質や、細胞間の直接的な接触を通して行われる。このような作用の結果として、プロバイオティクス生物、特に一部の乳酸菌やビフィズス菌は、宿主の免疫をサポートするために使用できると提案されている。実際に、様々なプロバイオティクス生物の単独または組み合わせが、ヒトの免疫機能や感染症に及ぼす影響について、多くの研究が行われている。いくつかのプロバイオティクス生物は、自然免疫(特に食作用とナチュラルキラー細胞活性)を増強するようであるが、獲得免疫にはあまり顕著な効果がないようである[49]。それにもかかわらず、プロバイオティクスを摂取している人ではワクチン接種の反応が改善されるという研究結果があり、別の場所でレビューされている[50]。システマティックレビューやメタアナリシスでは、プロバイオティクス(またはプレバイオティクス)が、成人の季節性インフルエンザワクチン接種に対する抗体反応を高めることが確認されている[51, 52]。観察された免疫効果は、プロバイオティクスの生物が感染症から保護する可能性を示唆している。最近のシステマティックレビューおよびメタアナリシスでは、一部のプロバイオティクスが、抗生物質関連下痢症およびクロストリジウム・ディフィシル関連下痢症を含む下痢症のリスクまたは期間を減少させることが報告されている(参考文献[1]参照)。プロバイオティクスの消化器感染症に対する効果は意外と知られていないかもしれないが、プロバイオティクスは呼吸器感染症に対しても保護的である可能性がある。マウスを用いた研究では、腸内細菌叢の枯渇や欠如により、免疫反応が低下し、細菌やウイルスによる呼吸器感染症の予後が悪化することが報告されている。プロバイオティクス、特に乳酸菌やビフィズス菌を用いた研究では、ヒトの呼吸器感染症の発症率の低下や転帰の改善を示す証拠がいくつか示されている(参考文献[1]参照)。プロバイオティクス(特に乳酸菌とビフィズス菌)が、免疫機能を向上させ、(ウイルス感染を模した)季節性インフルエンザワクチンへの反応を高め、ウイルスによる呼吸器感染症の発生率を低下させ、呼吸器感染症患者の転帰を改善することを示す証拠を総合すると、SARS-CoV-2を含むウイルス性呼吸器感染症のリスクと重症度を低下させる戦略として、これらの生物を使用することが好ましいと考えられる。この観点から、COVID-19患者では、乳酸菌やビフィズス菌の数が少ないという腸内細菌叢の異常が報告されている[53, 54]。D’Ettoreら[55]は、COVID-19患者に対して、薬剤+抗生物質のカクテル、または薬剤+経口プロバイオティクス(5種類の乳酸菌+2種類のビフィズス菌+Streptococcus thermophilus)を投与した。プロバイオティクスを投与した群では、下痢や呼吸器疾患などの他の疾患症状がよりよく改善されたことがわかった。

考察と結論

栄養は、免疫反応を決定する複数の要因の一つであり(図3)3)免疫反応をサポートするためには、良好な栄養状態が重要だ(図4)4)。高齢者、特に虚弱体質の人、肥満の人、栄養失調の人、微量栄養素の摂取量が少ない人では、免疫力が低下する可能性がある。栄養不足に伴うこれらの免疫障害は、感染症への感受性を高め、感染症を重症化させ、場合によっては死に至らしめる(図5)。また、栄養不足は、炎症や酸化ストレスの制御を妨げ、虚弱体質や感染症による転帰の悪さの原因となる(図55)。高齢者や肥満の人にSARS-CoV-2感染症の重篤な転帰のリスクが高いのは、栄養不足が炎症成分を含む免疫系に悪影響を与えていることが原因の一つであると考えられる。また、腸内細菌叢は加齢や肥満によっても影響を受けることを知っておく必要がある(参考文献:[1])。免疫反応をサポートするための良好な栄養状態の重要性は、ワクチン接種に対する良好な反応を保証することにも当てはまる。したがって、免疫反応をよりよくサポートするためには、国民に広く見られる現在の栄養不足(虚弱体質、肥満、一般的な栄養不足、微量栄養素の不足や欠如)に対処することに焦点を当てるべきである。これこそが、栄養と免疫の研究から得られる主要な教訓であり、SARS-CoV-2とその原因疾患であるCOVID-19との戦い、さらには将来のパンデミックに対する国民の備えにもつながる。

図5 栄養不足と感染症および感染症による予後不良を結びつける要因

 

倫理基準の遵守

利害の衝突

PCCはBayer Consumer Careから研究資金を得ており、BASF AS、DSM、Cargill、Smartfish、Nutrileads、Bayer Consumer Care、GSK Consumer Healthcareのアドバイザー/コンサルタントを務めている。

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